FI59793B - Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten - Google Patents

Description

•33^71 Tr! KUULUTUSJULKAISU

i ) UTLÄGGNINGSSKRIFT 59793 •S® c ttSUe.Lti r:y inn L;· 11 10 1.:.1 ^ (51) Kv Jk?/lnt.CI. ^ C 07 D 207/09 SUOMI—Fl N LAN D («) Patvimlhalcamu* — Patcntansttknlng 1997/73 (22) Hak«mlipllvi — Ansdknlngtdag 20.06.73 * * (23) Alkupllvi — Glltigheudag 20.06.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offtntllg 2U-12-73

Patentti· ja rekisterihallitus ....

- . . . . ^ (44) Nlhtivikilpanon Ja kuuLJulkalsun pvm. —

Patent· oeh registerstyreisen Aniökan utlagd och utl.tkrlftan publlccrad 30.06.8l (32)(33)(31) Pyydetty atuoikaus—Baglrd prtorltat 23.06.72 USA(US) 265801+, 06.12.72 Iso-Britannia-

Storbritannien(GB) 562UO

(71) Canada Packers Inc., 95 St. Clair Avenue West, Toronto, Ontario MUV 1P2, Kanada(CA) (72) Ctirad Podesva, Montreal, Quebec, William T. Scott, Ville de Lery, Quebec, Milada M. Navratil, Montreal, Quebec, Kanada(CA) (7^) Berggren Oy Ab (5I+) Välituote farmakologisesti aktiivisen heterosyklisen bentsamidin valmistamiseksi ja menetelmä välituotteen valmistamiseksi - Mellanprodukt för fram-ställning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och för-farande för framställning av mellanprodukten Tämä keksintö kohdistuu yhdisteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa farmakologisesti aktiivista heterosyklistä bentsamidyhdistettä, jolla on yleinen kaava O -1 ]r— C - NH - ch2 -ku/ OCH3 ^2H5 jossa X tarkoittaa sulfamoyyli-, N-alempialkyylisulfamoyyli-tai N,N-di-(alempi alkyyli)-sulfamoyyliryhmää, sekä menetelmään tällaisten välituotteiden valmistamiseksi. Keksinnössä on kysymys myös näiden heterosyklisten yhdisteiden happo-additiosuoloista.

Kanadalaisessa patentissa 801 043 selostetaan heterosyklisiä bentsamidiyhdisteitä, jotka ovat yleiskaavan: 2 59793 (CH2}m

Z--sr %-CO - NH - (CH2) --- I JJ

y—J—or y R'

X

mukaisia, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, X, Y ja Z ovat kukin vety, halogeeni, alempi alkoksi, nitro, amino, alempi alkyyliamino, di(alempi alkyyli)amino, alempi alkanoyyliami-no, alempi asyyli, syaano, sulfamoyyli, N-alempi alkyylisul-famoyyli, N,N-di(alempi alkyyli)sulfamoyyli, trihalogeeni-metyyli, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfonyyli, poly-fluori-alempi alkyylitio tai polyfluori-alempi-alkyylisulfo-nyyli, R' on alempi alkyyli tai allyyli, m on 1, 2 tai 3 ja n on 0 tai 1.

Mainitussa patenttijulkaisussa edellä sanotun yleiskaavan II tarkoittamien yhdisteiden on selostettu olevan biologisesti aktiivisia siten, että niitä voidaan käyttää oksetusta estävinä aineina sekä sielullisten sairauksien hoidossa. Otaksuttavasti parhaiten tunnettu tällaisista yhdisteistä on nykyisin l-etyyli-2-(2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidometyy-li) pyrrolidiini tai vaihtoehtoisesti N-i/Tl-etyyli-2-pyrro-lidinyyli)-metyyli7“5-sulfamoyyli-o-anisamidi, jota yleisesti mainitaan nimityksellä sulpiridi, jota käytetään kemiallisessa lääkinnässä depressiota estävänä aineena, kuumetta alentavana ja oksetusta estävänä aineena sekä tavallisimmin ruuansulatustoimintaa säätävänä aineena.

Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusia hetero-syklisiä välituotteita, joita ei ole selostettu edellä sanotussa patenttijulkaisussa.

Tämän keksinnön tarkoituksena on näin ollen aikaansaada uusia heterosyklisiä bentsamidiyhdisteitä, joita voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa tunnettuja, kaavan II mukaisia heterosyklisiä bentsamidiyhdisteitä.

59793 3 Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan heterosyklisiä bentsamidiyhdisteitä, joiden yleiskaava on: H ^T^jT" ' NH ' ch2—1 i2«5 jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää. Tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolat kuuluvat myös keksinnön piiriin.

Käsite "alempi", jota tässä on käytetty alkyyliryhmistä puhuttaessa, tarkoittaa alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa ei ole hiiliatomeja kuutta enempää.

Tämän keksinnön mukaiset vapaat emäkset voivat huoneen lämpötilassa olla joko nestemäisiä tai kiinteitä aineita.

Vapaat emäkset ovat yleensä suhteellisen liukenemattomia veteen, mutta liukenevat useimpiin orgaanisiin liuottimiin, kuten alempiin alkyylialkoholeihin ja estereihin, asetoniin, kloroformiin ja niiden tapaisiin. Nämä yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja vahvojen happojen kanssa, kuten esimerkiksi suolahapon, rikkihapon, per-kloorihapon sekä niiden tapaisten kanssa. Yhdisteet muodostavat suoloja myös orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi fumaari- ja maleiinihappojen, kanssa. Nämä suolat ovat yleensä vesiliukoisia, liukenevat metanoliin ja etanoliin, mutta ovat suhteellisen liukenemattomia bentsee-niin, eetteriin, petrolieetteriin ja niiden tapaisiin.

Tämän keksinnön mukaisia heterosyklisiä bentsamidiyhdis-teitä voidaan valmistaa useammilla eri tavoilla. Ja tällöin eräitä yleiskaavan I mukaisia heterosyklisiä bentsamidiyh-disteitä saadaan saman yleiskaavan omaavien muiden yhdisteiden kautta, jotka tässä yhteydessä toimivat välituotteina toisten saman yleiskaavan omaavien heterosyklisten bentsami-diyhdisteiden synteesissä.

4 59793 Tässä selityksessä käytetään termiä "aminolyysi" vaihtelevasti termin "amidoiminen" kanssa.

Eräässä edullisessa menetelmässä 2-metoksi-yhdisteiden valmistamiseksi kulloinkin kysymykseen tulevat 2-substituoitu bentsoehappo ja heterosyklinen amiini saatetaan reagoimaan keskenään, kun läsnä on piitetrakloridia kondensoimisaineena. Tämä reaktio esitetään seuraavassa:

Reaktion kulku I

-C02H I

| + nh2ch2-IsN ) J—OCH f c2h5

SiCl4 - C -NH-CH,—k ) I y (i·) OCH3 i2H5

Reagoivat aineet sekoitetaan sopivasti kylminä ja reaktio suoritetaan noin huoneen lämpötilassa. Reaktio suoritetaan edullisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi pyridiinissä, tai sellaisessa liuottimessa kuin bentseenissä tai tolueenissa, kun läsnä on happoa sitovaa ainetta, kuten trietyyliamiinia.

Menetelmässä lähtöaineena käytettävät 2-substituoidut bentsoehappoyhdisteet, esim. 2-metoksibentsoehappo, edellä esitetyissä reaktiokaavoissa ovat tunnettuja yhdisteitä, joita eräitä saadaan ostaa ja muita saadaan helposti tavallisilla kemiallisilla menetelmillä. Näissä menetelmissä käytetty heterosyklinen amiiniyhdiste*l-etyyli-2-amino-metyylipyrrölidiini on kirjallisuudesta tunnettu.

5 59793

Kaavan I esittämä 2-hydroksiyhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi 2-alemmaksi alkoksiyhdisteeksi alkyloimalla, mikä voidaan· suorittaa jollakin useista tunnetuista menetelmistä, kuten esimerkiksi Williamson'in synteesillä käyttäen alkyy-lihaloidia alkalimetallifenoksidin kanssa taikka reaktiolla suorien alkylointiaineiden kanssa, kuten dialkyylisulfaatti-en tai alkyylibentseenien taikka alkyylitolueenisulfonaattien.

Niin kuin aikaisemmin on esitetty, edellä sanotun yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina muiden heterosyklisten bentsamidiyhdisteiden synteesissä vastaavia 5-sulfamoyyli-, N-alempi alkyyli-sulfamoyyli- ja N,N-di-(alempi alkyyli)-sulfamoyylijohdannaisia valmistettaessa.

Useat näistä yhdisteistä ovat tunnettuja, ja niitä on selostettu kanadalaisessa patentissa n:o 801 043 sekä muissa vanhemmissa julkaisuissa. Niitä voidaan kaikkia saada yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä uudella ja edullisella menetelmällä, jota on täydellisemmin selostettu suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o 1998/73.

Tämän keksinnön mukaiset heterosykliset bentsamidiyhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi tavallisilla menetelmillä. Kun yhdisteitä on tarkoitus käyttää välituotteina farmaseuttisten yhdisteiden valmistuksessa, niitä käytetään sopivimmin vesiliukoisten myrkyttömien happoadditiosuolojen muodossa. Edullisten myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistukseen käyttökelpoiset hapot ovat sellaisia, joista yhdistettyinä vapaiden emästen kanssa saadaan suoloja, joiden anionit ovat suhteellisen vaarattomia eläinelimistölle. Tarkoitukseen sopivia happoadditiosuoloja ovat mineraali-happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, typpihapon, rikkihapon ja fosforihapon suolat, sekä orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, sitruunahapon, maitohapon, viinihapon ja maleiinihapon suolat.

Happoadditiosuoloja valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs vesiliuokseen, joka sisältää tarkoitukseen sopivaa happoa, ja eristämällä suola haihduttamalla liuotin, taikka saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan ja voidaan saada väkevöimällä liuos.

6 59793

Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut kuvaamaan tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta käyttämällä edellä tarkemmin kuvattua menetelmää sekä muitakin käyttökelpoisia menetelmiä. Näissä esimerkeissä esitetyt sulamispisteet on saatu kapillaariputkimenetelmällä.

Esimerkki 1

1- etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiini Osa A

Liuos, joka sisälsi 31 g (0,182 moolia) 2-metoksibentsoyyli-kloridia liuotettuna 157 ml:aan metyylietyyliketonia, lisättiin hitaasti 1 tunnin aikana hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 23,2 g (0,182 moolia) l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia liuotettuna 22,5 ml:aan metyylietyyliketonia ja jota pidettiin lämpötilassa 0-5°C. Saatua suspensiota sekoitettiin 0,5°C:ssa 6 tunnin ajan. Muodostunut valkea kiteinen saostuma suodatettiin ja kuivattiin 60°C:ssa, jolloin saatiin 41,4 g (saalis 85 %) haluttua tuotetta. Osa siitä muutettiin kloorivedyllä käsittelemällä hydrokloridi-suolaksi metyylietyyliketonissa ja kiteytettiin samasta liuottimesta.

Sulamispiste: 174-176°C.

Alkuaineanalyysi: C(%) H(%) N(%) Cl(%) lasketut arvot 60,29 7,*75 9,37 11,86

Kaavalle ci5H23ClN2°2 : saatu 60,53 7,65 9,56 12,05

Osa B

2- metoksibentsoyylikloridi Lähtöaine 2-metoksibentspyylikloridi saatiin seuraavasti:

Seosta, joka sisälsi 73,4 g (0,48 moolia) 2-metoksibentsoe-happoa ja 125,5 g (1,05 moolia) tionyylikloridia, kuumennettiin palauttaen 2,5 tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu liuos tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 71,6 g (saalis 87,3 %) haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.

Kiehumispiste: 95-97°C/l mm.

7 59793

Esimerkki 2 1- etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiini 2.8 g (0,0165 moolia) piitetrakloridia lisättiin pieninä annoksina hyvin sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 6 g (0,0396 moolia) 2-metoksibentsoehappoa ja 4,22 g (0,033 moolia) 1-etyyli- 2- aminometyylipyrrolidiinia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä py-ridiiniä. Reaktioseosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen pyridiini tislattiin pois. Jäännös uutettiin me-tyylikloridin ja 2-prosenttisen natriumhydroksidiliuoksen välillä. Metyleenikloridiuutteet kuivattiin ja metyleenikloridi tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,4 g (saalis 86 %) haluttua tuotetta vaaleanharmaanruskeana öljynä. Tuote osoitettiin identtiseksi autenttisen näytteen kanssa ohutkerros-kromatografian avulla sekä vertaamalla infrapuna-liuosspektrejä.

Esimerkki 3 l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidometyyli)pyrrolidiini Seosta, joka sisälsi 2,1 g (0,012 moolia) metyyli-2-metoksibent-soaattia, 9,6 g ( 0,075 moolia) l-etyyli-2-aminometyylipyrroli-diinia ja 0,85 g ( 0,0041 moolia) alumiini-isopropoksidia, kuumennettiin 110°C:ssa 16 tunnin ajan. Ylimääräinen amiini tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin seos, joka sisälsi 5 ml väkevää suolahappoa ja 20 ml vettä. Liuoksen pH säädettiin 30-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella arvoon 10, hieno kiinteä aine suodatettiin pois ja emäliuos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,95 g (saalis 90 %) haluttua tuotetta vaalean kellanruskeana öljynä. Tämä tuote osoitettiin identtiseksi autenttisen näytteen kanssa ohutkerroskroma-tografian avulla ja vertaamalla infrapunaspektrejä.

Esimerkki 4 l-etyyli-2-(2-metoksibentsämidometyyli)pyrrolidiini 2.8 g silikonitetrakloridia (0,0165 moolia) lisättiin hitaasti hyvin sekoitettavaan liuokseen, joka sisälsi 6 g 2-metoksibentsoehappoa (0,0396 moolia, 6,7 g trietyyliamiinia (0,066 moolia) ja 4,22 g N-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. (0,033 moolia 225 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen saostuneet kiinteät aineet erotettiin 3 59793 suodattamalla ja pestiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueenisuo-dokset ja pesuvedet pestiin 100 ml:11a 2-prosenttista natrium-hydroksidin vesiliuosta, 100 ml:11a vettä sekä kuivattiin ja tolueeni tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7.9 g (saalis 91 %) haluttua tuotetta vaaleankellanruskeana öljynä. Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyllä metyylietyyliketonissa sekä kitetytettiin analysoimista varten samasta liuottimesta.

Sulamispiste: 174-176°C.

Alkuaineanalyysi: C (%) H (%) N (%) Cl (%)

Lasketut arvot kaavalle C15H23C1N2°2: 60,29 7,75 9,37 11,86 saatu: 60,53 7,65 9,56 12,05

Esimerkki 5 l-etyyli-2-(2-hydroksibentsamidometyyli)pyrrolidiini Liuos, joka sisälsi 23,2 g (0,181 moolia) N-etyyli-2-aminometyy-lipyrrolidiinia 360 mlsssa metyleenikloridia, lisättiin hitaasti, pitäen lämpötila välillä 10-15°C, liuokseen, joka sisälsi 36 g (0,181 moolia) asetyylisalisyylikloridia 180 ml:ssa metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten siihen lisättiin 225 ml 18-prosenttista ammoniumhydroksidin vesiliuosta. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, metyleenikloridifaasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli tislattu pois, saatiin 40.9 g (saalis 91 %) haluttua tuotetta, vaaleankeltaisena öljynä.

Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloori-vedyllä isopropanolissa ja kiteytettiin analysoimista varten samasta liuottimesta.

Sulamispiste: 134-138°C.

Alkuaineanalyysi: C (%) H (%) N (%)

Lasketut arvot kaavalle C14H21ClN2°2: 59,04 7,43 9,83 saatu: 59,30 7,27 9,37

Esimerkki 6 l-etyyli-2-(2-hydroksibentsamidometyyli)pyrrolidiini 25 g tionyylikloridia (0,21 moolia) lisättiin suspensioon, joka sisälsi 28 g salisyylihappoa (0,203 moolia) 150 ml:ssa petroli-eetteriä (30-60°C), jossa oli 0,1 g pyridiiniä. Seosta 9 59793 kuumennettiin 40°C:ssa 2 1/2 tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena öljynä, joka puhdistettiin ja saatiin väritöntä öljyä hyvänä saaliina.

Kiehumispiste: 55-60°C/l mm Hg.

Liuos, joka sisälsi 6,2 g salisyylikloridia (0,039 moolia) 33 mlrssa kloroformia, lisättiin hitaasti lämpötilassa 0-5°C liuokseen, joka sisälsi 5 g l-etyyli-2-äminometyylipyrrolidiinia (0,039 moolia) 5 ml:ssa kloroformia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, ja sitten se tehtiin emäksiseksi (pH 10-11) väkevällä ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja kloroformi tislattiin pois, jolloin saatiin haluttua tuotetta vaaleankellanharmaana öljynä 100-prosenttisena saaliina. Tämä 2-hydroksiyhdiste muutettiin sitten vastaavaksi 2-metoksiyhdisteeksi seuraavalla tavalla. 5,5 g dimetyylisulfaat-tia (0,044 moolia) lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa suspensioon, joka sisälsi 9,7 g l-etyyli-2-(2-hydroksibentsamictome-tyyli)pyrrolidiinia ja 10,9 g vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,078 moolia) 150 ml:ssa asetonia. Seosta keitettiin palauttaen 18 tunnin ajan ja asetoni tislattiin pois mahdollisimman täydellisesti. Jäännös erotettiin metyleenikloridin ja veden välille, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä sekä kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella. Metyleenikloridi tislattiin pois, jolloin saatiin tuote vaaleankeltaisena öljynä hyvänä saaliina.

Osa siitä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloori-vedyllä metanolissa ja kitetytettiin analyysiä varten metyylie-tyyliketonista.

Sulamispiste: 176-179°C.

Alkuaineanalyysi: C (%) H (%) N (%) Cl (%)

Lasketut arvot kaavalle C15H23C1N2°2: 60,29 7,75 9,37 11,86 saatu: 60,53 7,65 9,56 12,05

Esimerkki 7 l-etyyli-2-(2-metoksi-5-kloorisulfonyylibentsamidometyyli)pyrro- lidiini_ '_' _ 2,4 g (0,008 moolia) l-etyyli-2-(2-metoksibentsamidomhtyyli)-pyrrolidiinihydrokloridia lisättiin hitaasti 23,3 g:aan 59793 ίο (Or2 moolia) kloorisulfonihappoa lämpötilan ollessa 20-30°C.

Saatua liuosta kuumennettiin 75°C:ssa 4 tuntia ja, jäähdytyksen jälkeen, kaadettiin jääveteen, jolloin lämpötila pidettiin 0-5°C: ssa happoylimäärän hajoamisen aikana. Saatu liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla (pH 10) ja uutettiin sen jälkeen perusteellisesti kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin tuote vaaleanruskean öljyn muodossa. Saanto oli 2 g (39 % teoreettisesta) .

Claims (2)

11 59793

1. Välituote farmakologisesti aktiivisen heterosyklisen bentsamidiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava _[ ] N— C - NH - CH2 - och3 c2h5 jossa X tarkoittaa sulfamoyyli-, N-alempialkyylisulfamoyy-li- tai N,N-di-(alempi alkyyli)-sulfamoyyliryhmää, tunnettu siitä, että se on heterosyklinen bentsamidiyh-diste, jolla on yleinen kaavä γ-c - NH - ch2—(I) 0RX C2H5 jossa tarkoittaa vetyä tai metyyliä.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen välituotteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että bentsoehappo-yhdiste, jolla on yleinen kaava —(Ϊ - OH (II) -0Κχ saatetaan piitetrakloridin läsnäollessa reagoimaan heterosyklisen amiinin kanssa, jolla on kaava H2N " CH2 ^ (III) ^2H5 12 59793 joissa kaavoissa R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, minkä jälkeen tarvittaessa tai haluttaessa: (i) alkyloidaan 2-hydroksiyhdiste vastaavaksi 2-metoksi-yhdisteeksi, tai (ii) saatetaan näin saatu yhdiste reagoimaan vastaavaksi happoadditiosuolaksi orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Paten tkrav