FI70008C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70008C FI70008C FI782498A FI782498A FI70008C FI 70008 C FI70008 C FI 70008C FI 782498 A FI782498 A FI 782498A FI 782498 A FI782498 A FI 782498A FI 70008 C FI70008 C FI 70008C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- nhq
- ether
- cr2r3
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
f^F^l ΓΒ1 Mil KUULUTUSjULKAISU 7 n n n o
^ '1 UTLÄGGNINGSSKRIFT / U U U O
C latentti ,.;y "jii· - -ty (45) Pc. tent ft 1:2 PO 1300 (51) Kv.ik.*/Int.ci.* C 07 C 103/44, 103/82, 127/19 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782498 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 16.08.78 ' (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 16.08.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig iy Q2 73
Patentti- ia rekisterihallitus * . /44I Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.01.86 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 16.08.77 Englanti-England(GB) 34346/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Mill bank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) John Preston, Knutsford, Cheshire, Austin John Reeve, Congelton,
Cheshire, Englanti-England(GB) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyylietanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeu-tiskt användbara 1-fenyletanolaminderivat Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa sellaisia tulehduk-senvastaisia 1-fenyylietanoliamiinijohdannaisia, joita voidaan käyttää paikallisesti tulehduspaikalla.
On tunnettua, että 1-fenyylietanoliamiinijohdannaisilla, kuten 1 -(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-tert.-butyyliaminoetanolilla (tunnettu nimellä klenbuteroli) on vahvoja adrenergisia β -reseptoristi-muloivia ominaisuuksia. (Von G. Engelhardt, Arzneimittelforschung, 1976, 26, 1403-1420). Samoin on tunnettua (FI-patenttijulkaisu 62 529), että 1 -fenyylietanoliamiinijohdannaisella, 1-fenyyli-2-/"1 ,1 -
—I
dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)-etyyliamino7etanolilla on adrener-gista β -reseptoristimuloivaa vaikutusta. Nyt on keksitty, että tietyillä 1-fenyylietanoliamiinijohdannaisilla, jotka sisältävät näiden tunnettujen johdannaisten rakennepiirteitä, on yllättäen käyttökelpoista tulehduksenvastaista aktiivisuutta paikallisesti käytettyinä.
2 70008
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyylietanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
Cl.
h- OH
R1NH (> —CHCH NH . CpIpI . A. NHQ I
X=J 2
Cl 1 2 3 jossa R on vety tai C2_g-alkanoyyli, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai _^-alkyyliä, A on _4~alkyleeni, ja Q on C4_20-alkanoyyli, fenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli tai fenyy-liaminokarbonyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-addltiosuolojen valmistamiseksi.
On huomattava, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä on sen substituenteista riippuen yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja, ja että se siten voi esiintyä yhtenä tai useampana raseemisena ja kahtena tai useampana optisesti aktiivisena muotona.
R :n ollessa C2_g-alkanoyyli se on erityisesti esimerkiksi 2,2-dimetyylipropionyyli (pivaloyyli) tai 3,3-dimetyylibutyryyli.
2 3 R :n tai R :n ollessa C^_^-alkyyli ne ovat erityisesti metyyli-ryhmiä .
A merkitsee varsinkin esimerkiksi metyleeniä, etyleeniä, etyli-deeniä tai isopropylideeniä, joista metyleeni on erityisen edullinen.
Q:n ollessa C^_2Q-alkanoyyli se on varsinkin esimerkiksi okta-dekanoyyli (stearoyyli).
Q on varsinkin esimerkiksi oktadekanoyyli, fenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli, tai fenyyliaminokarbonyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisryhmiä ovat seuraavat: 1 2 3
a) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, R ja R
ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai metyyliä, A on metyleeni, ja Q:lla on jokin edellä määritellyistä merkityksistä; 1 2 3 b) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, R ja R ovat molemmat vetyatomeja tai metyyliryhmiä, A on metyleeni, ja Q:lla on jokin edellä määritellyistä merkityksistä; c) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on C2_g-alkanoyyli, 3 70008 2 3 ja R :11a, R :11a, A:lla ja Qtlla on jokin edellä määritellyistä merkityksistä; sekä kunkin ryhmän yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Näistä erityisryhmistä varsinkin ryhmä (b) on edullinen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloista mainittakoon sellaisten happojen suolat, joilla on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety- tai rikkihapon suolat, tai orgaanisten happojen, kuten oksaali-, viini-, maito-, fumaari-, sitruuna-, etikka-, salisyyli-, bentose-, 7-naftoe-, metaanisulfoni- tai adipiinihapon suolat. Nämä suolat voivat sisältää yhden tai kaksi ekvivalenttia happoa.
Keksinnön mukaisia erityisiä yhdisteitä on kuvattu jäljempänä suoritusesimerkeissä. Näistä on edullinen varsinkin 1 -(4-amino-3,5-dikloorifenyyli) -2-/71 , 1 -dimetyyli-2- (2-fenyyliasetamido) -etyyliami-no7etanoli ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, jolla valmistetaan kemiallisesti analogisia yhdisteitä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) pelkistetään aryyliketoni, jonka kaava on C1\,_
R1NH—//^ V^~C0.CH2NH.CR2R3.A.NHQ II
Cl b) aldehydi, jonka kaava on C1>~\ R1NH—{V y— CO.CHO v
Cl saatetaan pelkistävissä olosuhteissa reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on
h2n.cr2r3.a.nhq IV
4 70008 tai c) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on C1>~\
R1NH-^ U.CH2.N.CR2R3.A.NHQ VII
/ w
Cl jossa U on karbonyyli tai hydroksiraetyleeni, ja W on pelkistämällä 12 3 poistettavissa oleva suojaryhmä, jolloin R , R , R , A ja Q merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen haluttaessa vapaana emäksenä oleva 1-fenyylietanoliamiinijohdannainen muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen pelkistys voidaan suorittaa millä tahansa aromaattisten ketonien pelkistyksessä käytetyllä, yleisesti tunnetulla pelkistysaineella, jonka kuitenkin tulee olla yhteensopiva kaavan II mukaisen lähtöaineen muiden substituenttien kanssa. Pelkistys voidaan siten suorittaa alkalimetal1iboorihydridillä, esimerkiksi natriumboorihydridillä, sopivassa laimennus- tai liuotinaineessa, kuten metanolissa, etanolissa tai 2-propanolissa, tai katalyyttisestä hydraamalla esimerkiksi vedyllä palladium-, platina-tai nikkelikatalysaattorin läsnäollessa laimennus- tai liuotinaineessa, esimerkiksi etanolissa tai etikkahapossa, jolloin kummassakin tapauksessa lämpötila on esimerkiksi -20 - 50°C, sopivasti noin huoneen lämpötila, esimerkiksi 15-30°C.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa saattamalla fenasyylihalogenidi, jolla on kaava:
Cl^_ R1NH_/^ V^co CH Hal m . Cl jossa Hai on kloori tai bromi, reagoimaan kaavan: 5 70008
H n.cr2r3.a.nhq IV
2 mukaisen aminoyhdisteen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan sopivasti noin huoneen lämpötilassa, esimerkiksi 15-30°C:ssa, laimennus- tai liuotinaineessa, esimerkiksi etanolissa, dioksaanissa, kloroformissa tai asetonitriilissä. Se voidaan myös suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi pyridiinin, trietyyliamiinin tai alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa tai käyttäen ylimäärin kaavan IV mukaista aminoyhdistettä.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada halogenoimalla tavallisella tavalla, esimerkiksi suoritusesimerkeissä kuvatulla tavalla, vastaavista asetofenoneista, joilla on kaava III, jossa Hai on kuitenkin korvattu vedyllä. Samoin kaavan IV mukaisia lähtö-yhdisteitä voidaan saada tavanomaisella selektiivisellä asyloinnilla diamiineista, joilla on kaava IV, jossa Q kuitenkin on korvattu vedyllä, käyttämällä asylointiainetta, joka on johdettu kaavan Q.OH mukaisesta haposta. Asylointi suoritetaan esimerkiksi lisäämällä ti-poittain diamiinia asylointiaineen ylimäärään liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, johon kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrokloridi on liukenematon.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan sopivasti valmistaa ja käyttää menetelmässä (a) samassa reaktioastiassa ilman eristämistä ja puhdistamista.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan V ja kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa varsinkin käyttämällä alkalimetalliboorihydridiä tai -syaaniboorihydridiä, esimerkiksi natriumboorihydridiä tai -syaaniboorihydridiä. Menetelmä suoritetaan yleensä laimennus- tai liuotinaineessa, esimerkiksi asetonitriilissä, metanolissa, etanolissa tai 2-propanolissa, lämpötila-alueella esimerkiksi noin -20 - 30°C. Kun käytetään natriumsyaani-boorihydridiä, niin reaktio suoritetaan edullisesti noin pH 4:ssä, esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa.
On huomattava, että menetelmä b) on esimerkki yleisestä pelkistävästä alkyloinnista, jossa ainakin osittain muodostuu kaavan: 6 70008
Cl _
R NH—CO.CH=N-CR2R3.A.NHQ VI
Cl mukaista välituotetta, ja että menetelmä (b) voidaan siten suorittaa erillisinä vaiheina, joissa ensin valmistetaan kaavan VI mukaista välituotetta, joka sitten pelkistetään.
Kaavan V mukaisia lähtöainealdehydejä valmistetaan sopivasti suoritusesimerkeissä kuvatulla tavalla hapettamalla tavanomaisissa olosuhteissa seleenidioksidilla sopiva kaavan III (Hai = H) mukainen asetofenoni, tai hapettamalla tavanomaisissa olosuhteissa dimetyyli-sulfoksidilla sopiva kaavan III (Hai = Br) fenasyylibromidi.
Menetelmävaihtoehdossa c) erityisen sopiva pelkistämällä poistettava suojaryhmä on esimerkiksi bentsyyli. Pelkistys suoritetaan edullisesti katalyyttisesti hydraamalla palladium-, platina- tai nikkelikatalysaattorin läsnäollessa laimennus- tai liuotinaineessa, esimerkiksi etanolissa tai vedessä tai niiden seoksessa. Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi 15-35°C:ssa ja mahdollisesti korotetus- 2 sa vedyn paineessa, esimerkiksi aina paineeseen 5 kg/cm asti.
On huomattava, että edellä olevassa menetelmässä suojaryhmän W poistamiseen tarvittavissa olosuhteissa lähtöaineessa VII mahdollisesti oleva karbonyyliryhmä U myös pelkistyy.
Sellaisia kaavan VII mukaisia lähtöaineita, joissa U on hydr-oksimetyleeni, voidaan saada esimerkiksi pelkistämällä natriumboori-hydridillä vastaavia aryyliketoneja, joilla on kaava:
Cl ^_
R NH_^ ^—COCH2N.CR2R3.A.NHQ VIII
/ w
Cl jossa W merkitsee samaa kuin edellä, käyttämällä samankaltaisia reak tio-olosuhteita kuin edellä menetelmässä (a), ja ne valmistetaan ja 7 70008 niitä käytetään edullisesti menetelmässä (c) samassa astiassa ilman eristämistä tai puhdistamista.
Kaavan VIII mukaisia aryyliketoneja (jotka ovat myös sellaisten kaavan VI mukaisten yhdisteiden lähtöaineita, joissa U on karbo-nyyli) saadaan reaktiossa sopivan kaavan III mukaisen fenasyylihalo-genidin ja aminoyhdisteen kesken, jolla on kaava:
hn.cr2r3.a.nhq IX
w jossa W merkitsee samaa kuin edellä, jolloin reaktio-olosuhteet ovat samankaltaiset kuin edellä menetelmän (a) yhteydessä kuvatussa kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa. Kaavan IX mukaisia lähtöaineita voidaan saada selektiivisesti asyloimalla kaavan:
HN.CR2R3.A.NH0 X
I 2
W
mukaisia amiineja (joita saadaan alalla tunnetuin standardimenetelmin) käyttämällä asylointiainetta, joka on johdettu kaavan Q.OH mukaisesta haposta, esimerkiksi happokloridia tai -bromidia, ja yleisesti tunnettuja menetelmiä. Vaihtoehtoisesti sellaisia kaavan IX mukaisia lähtöaineita, joissa W on bentsyyli, valmistetaan edullisesti pelkistävästi alkyloimalla kaavan IV mukaisista amiineista siten kuin edellä menetelmän (b) yhteydessä kuvattiin käyttäen bentsalde-hydiä tai natriumboorihydridiä.
Vapaana emäksenä oleva kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan sopivissa olosuhteissa sopivan, edellä määritellyn hapon kanssa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tulehduksenvastaista aktiivisuutta paikallisesti käytettynä tulehduspaikalla, ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia ihon tulehdussairauksien tai tulehdustilojen paikalliseen käsittelyyn.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tulehduksenvastaiset ominaisuudet voidaan osoittaa standardikokeilla, joissa krotoniöljyllä aiheutettu hiiren korvan tulehdus estetään. Kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisuus riippuu kulloinkin sen kemiallisesta rakenteesta, mutta 8 70008 määrätyillä tässä kuvatuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadaan merkitsevä tulehduksen esto paikallisella annoksella 0,20 mg korvaa kohti tai pienemmälläkin annoksella.
Edellä olevassa kokeessa ei aktiivisilla annoksilla voitu havaita mitään haitallisia myrkkyvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä voidaan käyttää paikallisesti ihon tulehduskohdalla lämminverisellä eläimellä, kuten ihmisellä päivittäin annoksena 20 jag - 15 mg, sopivasti jaettuna useammaksi annokseksi. Yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää hap-poadditiosuolaa käytetään ekvivalenttinen määrä. On huomattava, että keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen kokonaisannos vuorokaudessa riippuu käsiteltävän tulehduksen laajuudesta ja vakavuudesta.
Esimerkkinä siitä, miten keksintöä sovelletaan, mainittakoon, että käytettäessä 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino/etanolia tulehtuneen ihon paikalliseen käsittelyyn kokonaisannos vuorokaudessa on 20 ^ug - 5 mg tai ekvivalenttinen määrä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisina koostumuksina, jotka voivat lisäksi sisältää yhtä tai useampaa korti-kosteroidia, fosfodiesteraasi-inhibiittoria, antibakteerista ainetta, antifungaalista ainetta, antihistamiinia, paikallispuudutusainetta ja/tai pehmittävää ainetta.
Vaikka kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat lähinnä käytettäviksi ihon tulehdussairauksien tai tulehdustilojen paikalliseen hoitoon, niin niitä voidaan kuitenkin myös käyttää muiden kehon alueiden kuten keuhkojen vastaavien tautitilojen hoitoon.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa: i) jollei muuta mainita, niin reaktiot suoritetaan huoneen lämpötilassa, so. alueella 18-26°C, ja kaikki haihdutukset suoritettiin rotaatiohaihduttimessa; ii) petrolieetterifraktiosta käytetään nimitystä "petroli", ja sen sopiva kiehuma-alue on ilmoitettu suluissa; ja iii) ilmoitetut saannot ovat pelkästään esimerkkeinä mainittuja, eikä niitä tule pitää rajoittavina.
Esimerkit 1-2
Seosta, jossa oli 4-amino-3,5-dikloorifenyyliglyoksaalihyd-raattia (1,18 g) ja 1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamiinia 9 70008
(1,03 g) metanolissa (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten seos suodatettiin, ja suodokseen lisättiin voimakkaasti sekoittaen tipoittain natriumboorihydridin (500 mg) vedessä (2 ml). 2 tunnin sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 2-3, sitten se haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös suspendoitiin veteen (50 ml), ja saatu suspensio uutettiin eetterillä (100 ml). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi (pH
12-13) ammoniakin vesiliuoksella (tiheys 0,88) ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin. Saatu öljy liuotettiin propan-2-oliin (5 ml), ja liuokseen lisättiin HCl-eetteriliuosta pH-arvoon 2-3. Lisättäessä vielä ylimäärin kuivaa eetteriä saostui 1 -(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino7-etanolidihydrokloridi (1,05 g, 43 %) (esimerkki 1), sp. 105-108°C.
Vastaavalla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,1-dimet-yyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyliamiinia ja 4-amino-3,5-dikloorifen-yyliglyoksaalihydraattia, saatiin 35 %:n saannolla 1-(4-amino-3,5-di-kloorifenyyli)-2-/1,1-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyliamino7“ etanolia (esimerkki 2), sp. 107-109°C (hydrokloridi, monohydraatti).
Lähtöaineet valmistettiin seuraavasti: a) 1,1-dimetyylietyleenidiamiinin (8,8 g) liuos eetterissä (250 ml) lisättiin 2 tunnin aikana fenyyliasetyylikloridin (15,4 g) sekoitettuun liuokseen eetterissä (250 ml). Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin ja liuotettiin lämpimään veteen (150 ml). Saatu liuos suodatettiin. Suodos tehtiin emäkseksi lisäämällä ylimäärin kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta (50 ml), ja uutettiin sitten kloroformilla (3 x 250 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka lisättäessä 1:1-seosta (v/v)eetteri-petroli (60-80°) kiteytyi, jolloin saatiin 1,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamiinia (13,1 g, 63 %), sp. 47-48°C.
b) 1,1-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyliamiini Tämä yhdiste saatiin kiinteänä, sp. 42-46°C, analogisesti edellä kohdassa a) kuvatun kanssa käyttämällä lähtöaineena fenoksiasetyy-likloridia.
c) 4-amino-3,5-dikloorifenyyliglyoksaalihydraatti 4-amino-3,5-diklooriasetofenonin (12,0 g) liuokseen dioksaanin 10 70008 (60 ml) ja veden (2 ml) seoksessa lisättiin seleenidioksidia (10,0 g). Liuosta kuumennettiin höyryhautee1 la 95°C:ssa 4 tuntia. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin tolueeniin ja haihdutettiin, ja sama toistettiin veden poistamiseksi. Saatu jäännös liuotettiin eetteriin (500 ml). Eetteriliuokseen lisättiin värin-poistohiiltä, liuos suodatettiin ja haihdutettiin noin 200 ml:ksi, jolloin 4-amino-3,5-dikloorifenyyliglyoksaalihydraatti erottui kiinteänä aineena (8,0 g, 58 %), sp. 95-98°C.
Esimerkki 3 1,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)-etyyliamiinihvdrokloridin (2,42 g) ja trietyyliamiinin (1,4 ml) seosta kloroformissa (50 ml) sekoitettiin 5 minuuttia. Sitten lisättiin 4-amino-3,5-dikloori- * -bromiasetofenonia (1,42 g). Seosta sekoitettiin sitten vielä 16 tuntia, se haihdutettiin, ja saatu jäännös liuotettiin veteen (50 ml). Vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin 10-%:ista (w/v) natriumkarbonaatin vesiliuosta ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin i —[Λ ,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)-etyyliamino7-4-amino- 3,5-diklooriasetofenonia, joka ilman enempää puhdistusta liuotettiin metanoliin (20 ml).
Metanoliliuokseen lisättiin natriumboorihydridin (0,5 g) liuos vedessä (2 ml), ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Seos tehtiin sitten happamek.si (pH 2-3) väkevällä kloorivetyhapolla ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin sitten eetterillä (3 x 100 ml). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi (pH 12-13) lisäämällä ammoniakin vesiliuosta (tiheys 0,88) ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-/Ί,1-dimetyy li-2- (2-fenyyliasetamido)etyyliamino7etanolia (esimerkki 3) öljynä, joka kiteytyi vähitellen, jolloin saatiin vapaata emästä (0,8 g, 39 %). Se puhdistettiin muuttamalla hydrokloridisuolaksi (samoin kuin esimerkissä 1) ja vapauttamalla emäs tekemällä dihydrokloridin vesiliuos emäksiseksi ja uuttamalla liuottimella. Sp. 96-98°C.
4-amino-3,5-dikloori- '-bromiasetofenoni valmistettiin seuraavasti : 4-amino-3,5-diklooriasetofenonin (21,1 g) liuosta kloroformissa (300 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen samalla lisäten siihen li 70008 tipoittain bromin (16,5 g) liuosta kloroformissa (20 ml) ja absoluuttista etanolia (20 ml).
Lisäyksen päätyttyä liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, sitten se haihdutettiin avoimessa kolvissa noin 50 ml: ksi. Tämä liuos jäähdytettiin jäähauteessa, jolloin 4-amino-3,5-di-kloori- iX -bromiasetofenoni erottui hitaasti kiteisenä (19,5 g, 66 %), sp. 150-152°C.
Esimerkki 4 4-amino-3,5-dikloori- x -bromiasetofenonin (0,85 g) liuokseen dioksaanissa (25 ml) lisättiin N-bentsyyli-N'-(fenyyliasetyyli)-ety-leenidiamiinia (1,61 g), ja liuosta sekoitettiin 16 tuntia. Sitten liuos laimennettiin eetterillä (50 ml) ja pestiin peräkkäin 10-%:isel-la (w/v) natriumkarbonaatin vesiliuoksella (2 x 50 ml), vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml).
Eetteriliuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin V-/N-bentsyyli-2- ( 2-fenyyliasetamido) etyyliamino.7-4-amino-3,5-diklooriasetofenonia öljymäisenä jäännöksenä.
Tämä jäännös liuotettiin metanoliin (25 ml), ja liuokseen lisättiin voimakkaasti sekoittaen natriumboorihydridin (0,25 g) liuos vedessä (2 ml). Saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten siihen lisättiin riittävästi väkevää kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 2-3. Seos haihdutettiin, ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen (50 ml). Vesiliuos uutettiin eetterillä (100 ml). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella (tiheys 0,88) ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Viimeksi saadut uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-/N-bentsyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyy-liaminojetanolia öljynä. Tämä öljy liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuokseen lisättiin 30-paino-%:ista palladiumhiiltä (50 mg). Seosta ravisteltiin vetykehässä normaalipaineessa, kunnes kaasun sitoutuminen oli päättynyt. Katalysaattori poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1 - (4-amino-3,5-dikloorifenyyli) -2-/"2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino7etanolia puolikiinteänä aineena, joka eristettiin hydrokloridina (0,54 g, 43 %), sp. 118-120°C, liuottamalla puolikiinteä emäs propan-2-oliin (5 ml), lisäämällä HCl-eetteri-liuosta pH:n saattamiseksi arvoon 2-3, ja saostamalla sitten hydro-kloridisuola lisäämällä ylimäärin kuivaa eetteriä.
12 70008 Lähtöaineena käytetty N-bentsyyli-N'-(fenyyliasetyyli)etylee-nidiamiini valmistettiin seuraavasti:
Etyylifenyyliasetaatin (100 g, 0,61 moolia) ja ety]eenidiamii-nin (120 ml, 1,86 moolia) seosta kuumennettiin höyryhauteella 4 vrk. Ylimääräinen diamiini poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin veteen (500 ml), mahdollinen liukenematon aine suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin epäpuhdasta N-(2-fenyyliasetyy-li)etyleenidiamiinia (96,8 g), jota käytettiin puhdistamatta.
N-(2-fenyyliasetyyli)etyleenidiamiinin (113,5 g, 0,637 moolia) liuokseen lisättiin bentsaldehydiä (67,5 g, 0,637 moolia), ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Sitten seokseen lisättiin annoksittain nat-riumboorihydridiä (24,2 g), ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia. Ylimääräisen natriumboorihydridin hajottamiseksi lisättiin etikkahappoa. Sitten reaktioseos tehtiin emäksiseksi 2-n natriumhydr-oksidiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin. Etyyliasetaattisuodokseen johdettiin kloorivetykaasua, kunnes liuoksen pH oli 2. 4 tunnin seisotuksen jälkeen 0°C:ssa saostunut N-bentsyyli-N (fenyyliasetyyli)etyleenidiamiinihydrokloridi (46,2 kg) koottiin, sp. 183-185°C.
Vapaa emäs saatiin hydrokloridista (15 g) tekemällä suolan liuos vedessä (150 ml) emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), ja uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-bentsyyli-N ’-( fenyyliasetyyli) etyleenidiamiinia öljynä (13,0 g), joka hitaasti kiteytyi.
Esimerkki 5 4-amino-3,5-dikloorifenyyliglyoksaalihydraatin (1,16 g) ja 1,1-dimetyyli-2-(stearoyyliamino)etyyliamiinin (1,77 g) seosta meta-nolissa (25 ml) sekoitettiin 16 tuntia, jolloin siitä vähitellen saostui valkeata kiinteätä ainetta. Sekoitettuun suspensioon lisättiin sitten tipoittain natriumboorihydridin (500 mg) liuos vedessä (5 ml). Lisäyksen kuluessa valkea kiinteä aine liukeni, ja saatiin kirkas liuos. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happameksi (pH 5) etikkahapolla ja haihdutettiin kuiviin.
Saatu kiinteä jäännös uutettiin eetterillä (2 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13 70008 öljy, joka liuotettiin eetteriin (25 ml). Saatu liuos jäähdytettiin, jolloin saatiin 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyvli)-2-/J ,1-dimetyyli-2-(stearoyyliamino)etyyliamino7etanolia (0,9 g, 40 %), sp. 74-76°C.
Lähtöaineena käytetty etyyliamiinijohdannainen valmistettiin seuraavasti: 1.1- dimetyylietyleenidiamiinin (3,6 g) liuos eetterissä (100 ml) lisättiin sekoittaen 2 tunnin kuluessa stearoyylikloridin (12,12 g) liuokseen eetterissä (250 ml), ja sekoitusta jatkettiin vielä tunnin ajan. Muodostunut kiinteä aine erotettiin ja liuotettiin kuumaan veteen (300 ml). Saatu liuos suodatettiin, ja suodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta (30 ml), jolloin saatiin 1,1-dimetyyli-2-(stearoyyliamino)etyyli-amiinia (8,0 g), sp. 56-58°C (vesipesun ja ilmakuivatuksen jälkeen).
Esimerkki 6 4-amino-3,5-dikloorifenyyligyoksaalihydraatin (1,77 g) ja 1,1— dimetyyli-2-(fenyyliureido)etyyliamiinin (1,55 g) seosta metanolissa (30 ml) sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin sitten tipoittaan natriumboorihydridin (750 mg) liuos vedessä (5 ml). Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia, sitten seos tehtiin happameksi (pH 5) etikkahapolla ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös suspendoitiin veteen (50 ml), ja saatu suspensio uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin propan-2-olin (5 ml). Liuokseen lisättiin HC1-eetteriliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 2-3 ja sitten kuivaa eetteriä, kunnes 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-/Ί,1-dimetyyli-2-(fenyyliureido) etyyliamino7etanolihydrokloridi saostui kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen metanolista ja eetteristä, jolloin saatiin puhdasta tuotetta (1,2 g, 36 %) , sp. 197-198°C.
Lähtöaineena käytetty etyyliamiinijohdannainen valmistettiin seuraavasti: 1.1- dimetyylietyleenidiamiinin (8,8 g) liuokseen eetterissä (250 ml) lisättiin tipoittain ja sekoittaen 2 tunnin aikana fenyyli-isosyanaatin (11,9 g) liuos eetterissä (250 ml). Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia, ja sitten kiinteä aine suodatettiin, ja sitä ravisteltiin ylimäärän kanssa 1-n kloorivetyhappoa. Liukenematon diureajohdannainen suodatettiin pois. Suodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta, joi- 70008 14 loin saatiin, 1,1-dimetyyli-2-(fenyyliureido)-etyyliamiinia (6,5 g), sp. 124-126°C (vesipesun ja ilmakuivatuksen jälkeen).
Esimerkki 7 4-(pivaloyyliamino)-3,5-dikloorifenyyliglyoksaalihydraatin (1,6 g) liuokseen metanolissa (50 ml) lisättiin 1,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamiinia (1,03 g). Liuosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten siihen lisättiin natriumboorihydridin (500 mg) liuos vedessä (5 ml). Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia, sitten seokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4-5. Liuos haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin veteen (50 ml). Vesiliuos uutettiin eetterillä (2 x 50 ml) ja tehtiin sitten emäksiseksi 10-%:isella (w/v) natriumkarbonaatin vesiliuoksella, jolloin saatiin 1-/4-(pivaloyyliamino) -3,5-dikloorifenyyli.7-2-/"1 , 1 -dimetyyli-2- (2-fenyyliaseta-mido)etyyliamino/etanolia (0,8 g, 32 %), sp. 83-85°C.
Tarvittava etyyliamiinijohdannainen valmistettiin seuraavasti: 4-(pivaloyyliamino)-3,5-diklooriasetofenonia (2,6 g) lisättiin seleenidioksidin (2,5 g) liuokseen dioksaanin (30 ml) ja veden (1 ml) seoksessa. Liuosta kuumennettiin 90°C:ssa 3 tuntia, se jäähdytettiin, saostunut seleeni suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin kro matografoimalla silikageelipylväällä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 3 % (v/v) etanolia kloroformissa, jolloin saatiin 4-(pivaloyyliamino)-3,5-dikloorifenyyliglyoksaa-lihydraattia öljynä (1,2 g), jota käytettiin puhdistamatta.
Asetonijohdannainen valmistettiin seuraavasti: 4-amino-3,5-diklooriasetofenonia (2,0 g) lisättiin pivaliini-happoanhydridin (15 ml) ja pivaloyylikloridin (2 ml) seokseen, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin ylimäärään 10-%:ista (w/v) natriumkarbonaatin vesiliuosta (100 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten se uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, ja saatu öljy liuotettiin eetteriin (20 ml). Liuos laimennettiin petrolilla (60-80) (150 ml), jolloin saatiin 4-(pivaloyyliamino)-3,5-diklooriasetofenonia (2,6 g), sp. 137-139°C.
Esimerkki 8 4-amino-3,5-dikloorifenyy1iglyoksaalihydraatin (2,35 g) ja 1 ,1 -(jimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido) etyyliamiinin (2,06 g) seosta asetonitriilissä (50 ml) ja etikkahapossa (3 ml) sekoitettiin 30 mi- is 70008 nuuttia. Reaktioseokseen lisättiin sitten annoksittain 5 minuutin kuluessa natriumsyaaniboorihydridiä (1,26 g). Seosta sekoitettiin 16 tuntia, sitten seos haihdutettiin, ja jäännös jaettiin 10-%risen (v/v) vesipitoisen etikkahapon (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Puolikiinteä jäännös liuotettiin propan-2-oliin (10 ml), ja liuokseen lisättiin HCl-eetteriliuosta pHrn säätämiseksi arvoon 2-3. Lisäämällä kuivaa eetteriä saostettiin 1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliaminp7-etanoli-dihydrokloridi (2,8 g, 63 %), sp. 105-108°C.
Vapaa emäs (sp. 96-98°C) saatiin lisäämällä dihydrokloridi ylimäärään 10-%:ista (v/v) natriumkarbonaatin vesiliuosta ja eetteriä, erottamalla faasit, kuivaamalla eetterifaasi (MgSO^) ja haihduttamalla kuiviin.
Claims (1)
16 70008 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyylietanolismiini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava Cl "V_ OH R1NH—Λ CHCH-NH.CR2R3.A.NHQ I w 2 / Cl 1 2 3 jossa R on vety tai C2_6-alkanoyyli, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C^_4~alkyy1iä, A on C^ ^-alkyieeni, ja Q on c4_20-alkanoyyli, fenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli tai fenyy-liaminokarbonyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään aryyliketoni, jonka kaava on C1 \ R^NH—/J CO.CH NH.CR2R3.A.NHQ II \ ^ ^ Cl b) aldehydi, jonka kaava on Cl R1NH —// ^ V-CO.CHO V Cl saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa amiinin kanssa, jonka kaava on H2N.CR2R3.A.NHQ IV tai 17 70008 c) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on Cl R1NH—\--U.CH0.N.CR2R3.A.NHQ VII V_ / 1 w Cl jossa U on karbonyyli tai hydroksimetyleeni, ja W on pelkistämällä 12 3 poistettavissa oleva suojaryhmä, jolloin R , R , R , A ja Q merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen haluttaessa vapaana emäksenä oleva 1-fenyylietanoliamiinijohdannainen muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni. 18 70008 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1-fenyletanolaminderivat raed formeln C]\________ OH 1 /i ^ 2 3 R NH— // ')----CHCH2NH.CR R .A.NHQ I CX 1 2 3 väri R är väte eller C2_6-alkanoyl, R och R är lika eller oiika, och betecknar väte eller C^^-alkyl, A är _4~alkyIen, och Q är C4_2o“alkan°yl, fenylacetyl, fenoxiacetyl eller fenylaminokarbonyl, eller deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, k ä n - netecknat därav, att man a) reducerar ett arylketon med formeln R1NH —ν' Λ CO.CH„NH.CR2R3.A.NHQ II Cl b) omsätter i reducerande förhällanden en aldehyd med formeln ch_ R1NH—CO.CHO V Cl med en amin med formeln H2N.CR2R3.A.NHQ IV eller
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3434677 | 1977-08-16 | ||
GB3434677 | 1977-08-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI782498A FI782498A (fi) | 1979-02-17 |
FI70008B FI70008B (fi) | 1986-01-31 |
FI70008C true FI70008C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=10364512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI782498A FI70008C (fi) | 1977-08-16 | 1978-08-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4355045A (fi) |
EP (1) | EP0000809B1 (fi) |
JP (1) | JPS5448727A (fi) |
AR (1) | AR221704A1 (fi) |
AT (1) | AT359481B (fi) |
AU (1) | AU521456B2 (fi) |
BE (1) | BE869639A (fi) |
CA (1) | CA1108183A (fi) |
CS (1) | CS207661B2 (fi) |
DE (2) | DE2861733D1 (fi) |
DK (1) | DK362178A (fi) |
ES (1) | ES472591A1 (fi) |
FI (1) | FI70008C (fi) |
FR (1) | FR2400505A1 (fi) |
GR (1) | GR66025B (fi) |
HU (1) | HU177107B (fi) |
IE (1) | IE47283B1 (fi) |
IL (1) | IL55284A (fi) |
IT (1) | IT1098051B (fi) |
NL (1) | NL7808440A (fi) |
NO (1) | NO145656C (fi) |
NZ (1) | NZ188040A (fi) |
PL (2) | PL114031B1 (fi) |
PT (1) | PT68422A (fi) |
SU (1) | SU820658A3 (fi) |
ZA (1) | ZA784335B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE54220B1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-07-19 | Ici Plc | Phenol esters |
US5552442A (en) * | 1987-09-15 | 1996-09-03 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
FR2626878B1 (fr) * | 1988-02-10 | 1990-06-08 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl)-2-dimethylaminopropanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US6421336B1 (en) * | 1999-02-23 | 2002-07-16 | Tantivy Communications, Inc. | Variable rate orthogonally coded reverse link structure |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
GB1460593A (en) * | 1973-06-22 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
-
1978
- 1978-07-14 DE DE7878300153T patent/DE2861733D1/de not_active Expired
- 1978-07-14 EP EP78300153A patent/EP0000809B1/en not_active Expired
- 1978-07-27 IE IE1519/78A patent/IE47283B1/en unknown
- 1978-07-31 ZA ZA00784335A patent/ZA784335B/xx unknown
- 1978-07-31 CA CA308,489A patent/CA1108183A/en not_active Expired
- 1978-08-01 AU AU38505/78A patent/AU521456B2/en not_active Expired
- 1978-08-02 NZ NZ188040A patent/NZ188040A/xx unknown
- 1978-08-03 US US05/930,859 patent/US4355045A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 IL IL55284A patent/IL55284A/xx unknown
- 1978-08-09 BE BE78189800A patent/BE869639A/xx unknown
- 1978-08-10 IT IT26671/78A patent/IT1098051B/it active
- 1978-08-11 FR FR7823790A patent/FR2400505A1/fr active Granted
- 1978-08-11 GR GR56982A patent/GR66025B/el unknown
- 1978-08-11 CS CS785271A patent/CS207661B2/cs unknown
- 1978-08-14 PL PL1978215005A patent/PL114031B1/pl unknown
- 1978-08-14 PL PL1978209049A patent/PL113842B1/pl unknown
- 1978-08-14 HU HU78IE844A patent/HU177107B/hu unknown
- 1978-08-14 DE DE19782835537 patent/DE2835537A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-14 PT PT68422A patent/PT68422A/pt unknown
- 1978-08-15 SU SU782650053A patent/SU820658A3/ru active
- 1978-08-15 AR AR273324A patent/AR221704A1/es active
- 1978-08-15 NO NO782767A patent/NO145656C/no unknown
- 1978-08-15 NL NL7808440A patent/NL7808440A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-16 DK DK362178A patent/DK362178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-08-16 FI FI782498A patent/FI70008C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 AT AT595378A patent/AT359481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 ES ES472591A patent/ES472591A1/es not_active Expired
- 1978-08-16 JP JP9993478A patent/JPS5448727A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
EP0773937A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
US4048314A (en) | Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives | |
FI70008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat | |
DE69310391T2 (de) | Neue Naphthalin-Amide und Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
FI85015B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat. | |
US4840967A (en) | Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
FI85138C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. | |
FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
US5053409A (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivatives | |
US4645778A (en) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use | |
FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
AU613589B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanols | |
DE3788207T2 (de) | Indol-Carboxamid-Derivate und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammenstellungen, die sie enthalten. | |
FI85853C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4- metoxi-2'-/2-(1-metyl-2-piperidyl) etyl/bentsanilidhydroklorid och 1-(2-nitrofenyl)-2-/2-(1-metyl) pyridiniummetylsulfat/etanol. | |
FI74461B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensimidazolderivat med diuretisk och antihypertensiv verkan. | |
JPS6042795B2 (ja) | カルバモイルピペラジン誘導体 | |
FI78291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. | |
FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
KR820000776B1 (ko) | 1-페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법 | |
FI66590B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5'-alkanoylamino-2'-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)-acetofenon | |
JPS62500168A (ja) | 新規ド−パミン誘導体、その製法及び医薬としてのその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED |