FI66590B - Foerfarande foer framstaellning av 5'-alkanoylamino-2'-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)-acetofenon - Google Patents

Description

' 66590

Menetelmä 5’-alkanoyyliamino-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyliami-nopropoksi)-asetofenonin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 5,-alkanoylamino-2,-(2~hydroxi-3-isopropyl-aminopropoxi)-acetofenon 5 Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä terapeutti sesti arvokkaiden 5,-alkanoyyliamino-2,-(2-hydroksi-3-isopro-pyyliaminopropoksi)-asetofenonien, joiden kaava on ch3

C = O

R - CONH—/ V- OCH2 - CHCH2NH CH-(CH3)2 I

oh jossa R tarkoittaa 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

10 Mainitut yhdisteet ovat tunnettuja kardioselektiivisiä β-adrenergisten reseptorien salpaajia.

Yhdisteitä ja niiden valmistusta on aikaisemmin kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa 49 290, jossa kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla epoksidi, jonka 15 kaava on CH3 »

.c = o II

_/~ζ R - CONH ( y—OCH2 - CH-CH2 reagoimaan ylimäärän kanssa isopropyyliamiinia etanolin toimiessa liuottimena. Riippuen käytetyistä isopropyyliamiini-määristä ja reaktio-olosuhteista on tuotteena tällöin amiini-seos, jossa yhdisteen I ohella on myös N-alkylointisivureak-20 tioiden tuloksena muodostunutta tertiääristä amiinia, ja josta haluttu tuote on vaikeasti eristettävissä. Mainitussa patenttijulkaisussa on kuvattu esimerkki (esimerkki 4), jossa kaavan I mukaisen 5'-butyramido-2'-(2-hydroksi-3-isopropyy-liaminopropoksi)-asetofenonin saanto kuvatulla menetelmällä 66590 on vain 15 % teoreettisesta.

Menetelmä, jossa saatetaan 1-aryylioksi-2,3-epoksipro-paanityyppinen yhdiste reagoimaan N-bentsyyli-N-alkyyliaraii-nin kanssa yhdisteen N-bentsyyli-N-alkyyliamino johdannaisen val-5 mistamiseksi, josta bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti hydraamalla, on tunnettu julkaisusta Kemia-Kemi, no 5, 1978, s. 186, FI-patenttijulkaisusta 40 904 ja DE-hakemusjulkaisusta 21 06 209.

Tunnettu menetelmä ei kuitenkaan sovi sellaisten yhdis-10 teiden yhteydessä, jossa aryyliryhmän substituenttina on asyyliryhmä. Toisin sanoen fenonityyppisiä β-salpaajia ei voida valmistaa hydrogenolyyttisesti vastaavista N-bentsyyliyh-disteistä asyyliryhmän pelkistymättä alkyyliryhmäksi (Fieser & Fieser, Organische Chemie, Verlag Chemie, 2. Auflage, 1968, 15 s. 800).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste saattamalla kaavan II mukainen epoksidi reagoimaan N-bentsyyli-N-isopropyyliamiinin kanssa liuottimessa, sopivasti alemmassa alkanolissa, kuten etanolissa, jolloin 20 hyvällä saannolla saadaan yhdistettä, jonka kaava on Γ3 / c = o

t-( ^CHICHjIj III

R - C0NH~\ _J~ 0CH2 - ^ - CH2 - N\Ch2^TA

ja saatu kaavan III mukainen yhdiste pelkistetään katalyyttisellä hydratsiinipelkistyksellä käyttäen palladiumia katalysaattorina vedettömässä etanolissa bentsyyliryhmän poistamiseksi ja kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

25 Reaktio N-bentsyyli-N-isopropyyliamiinin kanssa suori tetaan, liuottimesta riippuen, noin 50-160°C:n lämpötilassa. Reaktioaika on yleensä noin 1-10 tuntia.

Käyttämällä reaktiossa N-bentsyyli-N-isopropyyliamiinia isopropyyliamiinin asemesta, vältytään tunnetussa menetelmäs-30 sä esiintyvistä N-alkylointisivureaktioista ja sivutuotteiden 66590 muodostumisesta, minkä ansiosta saadaan oleellisesti korkeampia saantoja.

Pelkistyminen tapahtuu palladiumin katalysoimana, jolloin kantaja-aineena voivat olla esimerkiksi aktiivihiili, 5 bariumsulfaatti tai kalsiumkarbonaatti. Reaktio tapahtuu etanolissa lämpötila-alueella 40-80°C. Reaktioaika on noin 4-12 tuntia. Bentsyyliryhmän purkamista katalyyttisella hydratsii-nipelkistyksellä ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa (Chem.Rev. 65 (1965), s. 51).

10 Hydratsiini hajoaa platinaryhmän metallien (ja wolfra- min) katalysoimana ammoniakiksi ja vedyksi. Keksinnön mukaisessa menetelmässä hajotetaan hydratsiini palladiumin katalysoimana, jolloin hajottamisen jälkeen jalometalliin absorboitunut vety pelkistää vain bentsyyliryhmän. Menetelmän oleel-15 lisin ero katalyyttiseen hydraukseen nähden on, ettei palladium kuvatuissa reaktio-olosuhteissa, so. hydratsiinin ja ammoniakin läsnäollessa, alkoholiliuoksessa kykene pelkistämään aromaattisen renkaan viereistä karbonyyliryhmää.

Haluttaessa voidaan reaktio suorittaa myös peräkkäin 20 eristämättä välituotetta III, jolloin molemmissa reaktioissa käytetään samaa liuotinta, nimittäin etanolia. Tämä tarjoaa huomattavan edun suurmittakaavavalmistuksessa.

Lähtöaineena käytettävä kaavan II mukainen 5'-alkanoyy-liaminoepoksiyhdiste voidaan valmistaa p-aminofenolista asy-25 loinnin ja Friesin toisiintumisen kautta (M. Julia & M.Bail-large, Bull.Soc.chim.Fr., 1952, 629).

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä: Esimerkki 1: a) Liuotetaan 27,2 g 2'-(2,3-epoksipropoksi)-5'-butyr-30 amino-asetofenonia 150 ml:aan vedetöntä etanolia.

Lisätään reaktioastiaan 14,9 g N-bentsyyli-N-isopropyy-liamiinia ja keitetään seosta palauttaen 5,5 tuntia, jolloin lähtöaine on hävinnyt reaktioseoksesta. Reaktiota voidaan seurata käyttäen ohutkerroskromatografiaa (liuotin EtOH:AcOH: 35 heksaani 3:2:4). Tuote voidaan haluttaessa kiteyttää reaktio-seoksesta jäähdyttämällä.

b) Edellä saatuun reaktioseokseen lisätään kuumana se- 4 66590 koittaen 1,0 g aktiivihiiltä. 10 minuutin kuluttua seos suodatetaan ja jäähdytetään lämpötilaan 60°C. Lisätään reaktio-seokseen 0,25 g 5 % Pd/C-katalysaattoria etanolilla kostutettuna ja 15 ml hydratsiinihydraattia. Sekoitetaan 6 tuntia, 5 minkä jälkeen lisätään 5 ml hydratsiinihydraattia ja 0,25 g katalysaattoria ja sekoitetaan seosta edelleen 6 tuntia. Tämän jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja etanoli haihdutetaan suodoksesta. öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml: aan vettä, joka tehdään happamaksi rikkihapolla. Liuos kuu-10 mennetaan kiehuvaksi, jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi.

Saostunut 5'-butyramido-2'-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopro-poksi)-asetofenoni uutetaan kahdesti 100 ml:11a kloroformia, joka kuivataan ja haihdutetaan. Kellertävä kiinteä jäännös kiteytetään etyyliasetaatista (35 ml). Saadaan 23,1 g (koko-15 naissaanto noin 70 %) kellertävää emästä (sp. 120-123°C), NMR-ja IR-spektrit ovat identtisiä vertailuaineen spektrien kanssa.

Saatu emäs voidaan muuttaa hydrokloridiksi johtamalla emäksen asetoniliuokseen kloorivedyllä kyllästettyä dietyyli-eetteriä, hydrokloridin sp. 138,5-140°C.

20 Esimerkki 2: a) Liuotetaan 12,45 g 2'-(2,3-epoksipropoksi)-5'-aset-amidoasetofenonia 25 ml:aan abs. etanolia. Lisätään reaktio-astiaan 7,45 g N-bentsyyli-N-isopropyyliamiinia ja keitetään seosta palauttaen 5,5 tuntia, jolloin lähtöaine on hävinnyt 25 reaktioseoksesta. Reaktiota voidaan seurata käyttäen ohutker-roskromatografiaa (liuotin EtOH:AcOH:heksaani 3:2:4). Tuote voidaan haluttaessa kiteyttää reaktioseoksesta.

b) Edellä saatuun reaktioseokseen lisätään 100 ml abs. etanolia ja 1,0 g aktiivihiiltä. Seos suodatetaan kuumana ja 30 jäähdytetään lämpötilaan 70°C. Lisätään reaktioseokseen 150 mg Pd/C katalysaattoria (10 %) ja 7,5 ml hydratsiinihydraattia ja sekoitetaan 6 tuntia, minkä jälkeen lisätään 150 mg katalysaattoria ja sekoitetaan edelleen 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Etanolia haih-35 dutetaan tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotetaan laimeaan rikkihappoon (200 ml). Hapan liuos kuumennetaan kiehuvaksi, jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi. Saostunut 5'-asetamido-

Claims (1)

1. 5 66590 2 * -(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-asetofenoni uutetaan kahdesti 100 ml:11a kloroformia, joka kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 12,5 g kellertävää raakatuotetta (81 %), joka voidaan kiteyttää etyyliasetaatista. Sp. 130-133°C. NMR-5 ja IR-spektrit ovat identtisiä vertailuaineen spektrien kanssa. Patenttivaatimus: Menetelmä 5'-alkanoyyliamino-2'-(2-hydroksi-3-isopro-pyyliaminopropoksi)-asetofenonien, joiden kaava on CH3 f C = O R - CONH—^ OCH2 - CHCH2NH CH-(CH3>2 I ^-=-/ OH jossa R tarkoittaa 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 10 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jonka mukaan 51-alkanoyyliamino-epoksidi, jonka kaava on CH3 » .c = o II _j~C R - CONH ( }—OCH2 - CH-CH2 saatetaan reagoimaan liuottimessa, sopivasti alemmassa alka-nolissa N-bentsyyli-N-isopropyyli-amiinin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on Γ3 /C = O ,-( CH (CH-5) 9 III /V / R - CONH—( )— OCH~ - CH - CH0 - N /. \ W 2 OH ™2-\S) 15 joka sitten pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistys suoritetaan hydratsiinipelkistyksenä käyttäen palladiumia katalysaattorina vedettömässä etanolissa ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio- \ suolaksi.