DE2835537A1 - Antiinflammatorische 1-phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

U. AUG. 1978 '

Wi«- -irnnyerstr. 46 - O

D-SOOO MÜNCHEN 22
Tel. 0891295125

Mappe 24499

ICI Case PH 29748/DT

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Antiinflammatorische 1-Phenyläthanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Priorität: 16. August 1977 - Großbritannien

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BESCHREIBUNG:

Die Erfindung bezieht sich auf 1-Phenyläthanolaminderivate, die eine antiinflammatorische Aktivität besitzen, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen .

Es ist bekannt, daß 1-Phenyläthanolaminderivate, wie z.B. 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-t-butylaminoäthanol (welches als Clenbuterol bekannt ist), kräftige adrenergetisehe ß-Rezeptorstimulierungseigenschaften besitzen (G. Engelhardt, Arzneimittelforschung, 1976, 2!6.<- 1403-1420). Es ist außerdem bekannt (GB-PS 1 468 156), daß 1-Phenyläthanolaminderivate wie 1-Phenyl-2-/"1 , i-dimethyl-2- (2-phenylacetamido)äthylaminq7äthanol adrenergetische ß-Rezeptorstimulierungseigenschaften besitzen. Es wurde.nunmehr gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daß gewisse 1-Phenyläthanolaminderivate, die strukturelle Merkmale dieser bekannten Derivate enthalten, überraschenderweise eine brauchbare antiinflammatorische Aktivität besitzen, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind also 1-Phenyläthanolaminderivate der Formel:

C >— CHCH₂NH . CR²R³. A.NHQ

Cl

worin R für Wasserstoff oder ein C₁ -Alkanoylradikal

2 3

steht; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C, .-Alkylradikale stehen; A für ein C, .-Alkylendiradikal steht; und Q für ein C.__2o-Alka-

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noylradikal oder ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder Phenylaminocarbonylradikal, das ggf. einen aus Halogenatomen und Methyl-, Methoxy- und Trifluoromethvlradikalen ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

Es' ist zu beobachten, daß je nach der Natur der Substituenten eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt und deshalb in ein oder mehreren racemischen und zwei oder mehr optisch aktiven Formen existieren kann. Die Erfindung bezieht sich auf die racemische Form einer Verbindung der Formel I und auf jede optisch aktive Form, welche eine antiinflaminator ische Aktivität besitzt. Es ist allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden können und wie die antiinflammatorische Aktivität durch Standardtests, die weiter unten beschrieben sind, bestimmt werden kann.

Ein besonderer Wert für R , wenn es für ein C₂__f--Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise ein 2,2-Dimethylpropionyl-(Pivaloyl-) oder 3,3-Dimethylbutyrylradikal.

2 "3

Ein besonderer Wert für R oder R , wenn es für ein C^₄-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.

Ein besonderer Wert für A ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Isopropylidendiradikal, von denen ein Methylendiradikal besonders bevorzugt wird.

Ein besonderer Wert für Q, wenn es für ein C₄_₂₀~Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise ein Octadecanoyl- (Stearoyl-) -Radikal.

Ein besonderer Wert für ein Halogenatom, wenn ein solches

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als fakultativer Substituent als Teil eines Radikal Q vorliegt, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatorn.

Ein spezieller Wert für Q ist beispielsweise ein Octadecanoyl-, Phenylacetyl-, 4-Methylphenylacetyl-, 4-Chlorophenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, 3-(Trifluoromethyl)phenoxyacetyl-_r 4-Methoxyphenoxyacetyl- oder Phenylaminocarbonylradikal.

Besondere Gruppen von Verbindungen der Formel I umfassen:

(a) diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Methylradikale stehen, A für ein Methylendiradikal steht und Q eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt;

(b) diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, R und R^J beide für Wasserstoff oder Methylradikale stehen, A für ein Methylendiradikal steht und Q für ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylaminocarbonyl- oder Octadecanoylradikal steht;

(c) diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein C_?__fi-Alkanoylradikal steht und R , R , Ά und Q eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

sowie in jeder Gruppe die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

Von den obigen Gruppen wird die unter (b) definierte Gruppe besonders bevorzugt.

Besondere Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Salze, die sich von Säuren mit einem pharmazeutisch zulässigen Anion ableiten, wie z.B. von einer anorganischen Säure, beispielsweise Salz-, Hydrobrom-,

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Phosphor- oder Schwefelsäure, oder von einer organischen Säure, beispielsweise Oxal-, Wein-, Milch-, Fumar-,. Citronen-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, ß-Naphthoe-, Methansulf on- oder Adipinsäure. Diese Salze können ein oder zwei molekulare Äquivalente der Säure enthalten.

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den beigefügten Beispielen beschrieben. Von diesen werden besonders 1- (4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-/Ί,T-dimethyl-2-(2-phenylacetamido)-äthylaminq/äthanol sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I können durch alle bekannten Verfahren hergestellt werden, die sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignen. Diese Verfahren stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar und

1 ? 3 werden in der Folge erläutert, wobei R , R , R , A und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

(a)	Ein Arylketon der	Formel:
	Cl ^
	R1NH — f	Vco
	Cl <^~	J
kann	reduziert werden	m

CO.CH₂NH.CR²R³.A.NHQ II

Die Reduktion kann unter Verwendung eines für die Reduktion von aromatischen Ketonen allgemein bekannten Mittels ausgeführt werden, welches aber mit den anderen im Ausgangsmaterial der Formel II vorliegenden Substituenten verträglich ist. So kann die Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid, in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, oder mit Hilfe von -katalytischer Hydrierung, beispielsweise mit Wasserstoff in Ge-

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genwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Essigsäure, und in beiden Fällen bei einer Temperatur von beispielsweise -20 bis 50°C und zweckmäßigerweise in der Nähe der Raumtemperatur, beispielsweise 15 bis 30 C, ausgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können dadurch erhalten werden, daß man ein Phenylacylhalogenid der Formel:

CO, CH₂.Hal. HI

Cl

worin Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einer Aminoverbindung der Formel:

H₂N.CR²R³.A,NHQ IV

umsetzt.

Diese Reaktion wird zweckmäßig in der Nähe der Raumtemperatur, beispielsweise bei 15 bis 30OC, und in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Dioxan, Chloroform oder Acetonitril, ausgeführt. Sie kann außerdem in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, oder aber in einem Überschuß der Aminoverbindung der Formel IV ausgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III können ihrerseits dadurch erhalten werden, daß man das entsprechende Acetophenon der Formel III, worin jedoch Hai* durch Wasserstoff ersetzt ist, einer herkömmlichen Halogenierung unterwirft, wie es beispielsweise in den beigefügten Beispielen beschrieben ist. Die Aminoausgangsmaterialien der Formel IV können dadurch erhalten werden, daß man ein Diamin der Formel IV, worin jedoch Q durch Wasserstoff ersetzt ist, mit einem

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Acylierungsmittel, das sich strukturell von einer Säure der Formel Q.OK ableitet, einer herkömmlichen selektiven Acylierung unterwirft, indem man das Diamin zu einem Überschuß des Acylxerungsmittels in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, in welchem das Hydrochlorid der Verbindung der Formel IV unlöslich ist, tropfenweise zugibt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können in herkömmlicher Weise erhalten und im Verfahren (a) im gleichen Reaktionsbehälter verwendet werden, ohne daß eine gesonderte Isolierung oder Reinigung durchgeführt wird.

(b) Ein Aldehyd der Formel:

Cl
R¹NH // \\ CO. CHO - * V

oder ein Hydrat oder ein Halbacetal davon kann mit einem Amin der Formel IV unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt werden.

Besonders geeignete reduzierende Bedingungen , werden dadurch erhalten, daß man beispielsweise ein Alkalimetallborohydrid oder -cyanoborohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid oder -cyanoborohydrid, verwendet. Das Verfahren wird zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, und bei einer Temperatur von beispielsweise -20 bis 30 C ausgeführt. Wenn Natriumcyanoborohydrid verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei oder in der Nähe von pH 4, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure, ausgeführt.

Es wird darauf hingewiesen, daß das Verfahren (b) ein Beispiel für das allgemeine Verfahren ist, das als reduktive

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Alkylierung bekannt ist. Es verläuft zumindest teilweise über ein Zwischenprodukt der Formel:

Cl

CO.CH=N-CR²R³.A.NHQ VI

Das Verfahren (b) kann deshalb durch gesonderte Stufen ausgeführt werden, bei denen ein Zwischenprodukt der Formel VI hergestellt und anschließend reduziert wird.

Die Ausgangsaldehyde der Formel V können zweckmäßig so erhalten werden, wie es in den beigefügten Beispielen beschrieben ist, nämlich durch Selendioxidoxydation des entsprechenden Acetophenons der Formel III (Hai = H) oder durch Dimethylsulfoxxdoxydation des entsprechenden Phenacylbromids der Formel III (Hai = Br), und zwar in jedem Fall unter herkömmlichen Bedingungen.

(c) Eine Verbindung der Formel:

Cl

U.CH₂.N.CR²R⁵.A.NHQ VII

worin U für ein Carbonyl- oder Hydroxymethylendiradikal steht und W für eine reduktiv entfernbare Schutzgruppe steht, kann reduziert werden.

Eine besonders geeignete reduktiv en-tfernbare Schutzgruppe ist beispielsweise ein Benzylradikal. Die Reduktion v/ird vorzugsweise mit Hilfe von katalytischer Hydrierung ausgeführt, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators, in einem Ver-

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dünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Wasser, oder in einem Gemisch daraus. Die Reduktion kann bei beispielsweise 15-35 C und ggf. unter einem Wasserstoff-

2
druck von beispielsweise bis zu 5 kg/cm ausgeführt werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die zur Entfernung der Schutzgruppe W im obigen Verfahren nötigen Bedingungen auch die Reduktion eines Carbonylradikals U, sofern dieses im Ausgangsmaterial der Formel VII anwesend ist, zur Felge haben.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel VII, worin ü für ein Hydroxymethylendiradikal steht, können beispielsweise durch Natriumborohydridreduktion des entsprechenden Arylketons der Formel:

Cl
R¹NH / \__ CCCH₂N. CR²R³. A.NKQ VIII

ei' w

worin W die oben definierte Bedeutung besitzt, erhalten
werden, wobei ähnliche Bedingungen, wie sie oben unter (a) beschrieben wurden, verwendet werden. Sie werden zweckmäßigerweise im Verfahren (c) im gleichen Behälter verwendet, ohne daß die Notwendigkeit einer Isolation oder Reinigung besteht.

Die Arylketone der Formel VIII (welche auch Ausgangsmaterialien der Formel V-I, worin U für ein Carbonylradikal
steht, sind) werden ihrerseits erhalten durch Umsetzung
des entsprechenden Phenacylhalogenids der Formel III mit einer Aminoverbindung der Formel:

HN.CR²R³.A.NHQ IX

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worin W die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei analo ge Bedingungen verwendet werden, wie sie oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel II unter (a) oben beschrieben werden. Die Aminoausgangsmaterialien der Formel IX können dadurch erhalten werden, daß man ein Amin der Formel:

HN.CR²R³.A.NH₂ X

(das selbst durch ein in der Technik bekanntes Standardverfahren erhalten wird) unter Verwendung eines Acylierungsmittels, das sich strukturell von einer Säure der Formel Q.OH ableitet, wie z.B. einem Säurechlorid oder -bromid, und unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren einer selektiven Acylierung unterwirft. Wenn alternativ W für ein Benzylradikal steht, dann v/erden die Ausgangsmaterialien der Formel IX vorzugsweise durch reduktive Alkylierung eines Amins der Formel IV unter Verwendung von Benzaldehyd und Natriumborohydrid und durch Analogie mit dem Verfahren

(b) oben erhalten.

Optisch aktive Formen einer Verbindung der Formel I können beispielsweise durch herkömmliche Trennung der entsprechenden racemischen Form einer Verbindung der Formel I erhalten werden. So kann eine racemische Form einer Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt werden, worauf dann eine fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, vorgenommen wird, worauf dann die optisch aktive Form der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer Base unter milden Bedingungen in Freiheit gesetzt wird. Eine besonders geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure.

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Eine Verbindung der Formel I in der freien Basenform kann in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer geeigneten oben definierten Säure unter herkömmlichen Bedingungen umgewandelt werden.

Wie oben bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine antiinflammatorische Aktivität, wenn sie topisch auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden. Insbesondere eignen sie sich für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder entzündlichen Zuständen der Haut durch topische Anwendung.

Die antiinflammatorisehen Eigenschaften einer Verbindung der Formel I können in einem Standardtest demonstriert werden, bei dem eine Inhibierung einer durch Crotonöl induzierten Entzündung am Mäuseohr erfolgt. Die Aktivität einer einzelnen Verbindung der Formel I häng ν ^on^x fler™ speziellen chemischen Struktur ab. Jedoch ergeben spezielle Verbindungen der Formel I, die oben beschrieben sind, eine beträchtliche Inhibierung der Entzündung bei einer topischen Dosis von 0,20 mg je Ohr oder weniger.

■ Bei den aktiven Dosen wurden im obigen Test keine offensichtlichen toxischen Effekte festgestellt.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die topische Behandlung eines Entzündungsherds auf der Haut eines Warmblüters verwendet wird, darm kann sie topisch in einer gesamten täglichen Dosis im Bereich von 20 pg bis 15 mg (oder in einer äquivalenten Dosis eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes derselben) und zweckmäßigerweise in einer unterteilten Dosis angewendet werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die gesamte täglich verabreichte Menge vom Ausmaß und von der Stärke der zu behandelnden Entzündung abhängt.

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• . · - yf -

Beispielsweise wird bei der Anwendung der Erfindung, wenn 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-/Ί,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido) äthylamino_7äthanol für die topische Behandlung eines Entzündungsherds auf der Haut eines Warmblüters, beispielsweise eines Menschen, verwendet wird, eine gesanvte tägliche Dosis im Bereich von 20 pg bis 5 mg oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes topisch verabreicht.

Die Verbindungen der. Formel I können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden. Deshalb betrifft die Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form enthalten. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann 0,1 bis 10 % (G/G) einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon als aktiven Bestandteil enthalten.

Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine Salbe, ein Gel, einö wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, eine Emulsion oder ein Aerosol sein. Die Zusammensetzungen können durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren erhalten werden, wobei herkömmliche- pharmazeutisch zulässige Verdünnungsmittel oder Trägermittel zusammen mit herkömmlichen Färbe-, GeIatisierungs- und Konservierungsmitteln verwendet werden.

Ein geeignetes Salbenpräparat kann dadurch erhalten werden, daß man den aktiven Bestandteil in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, wie z.B. weichem Paraffin, ggf. in Anwesenheit eines Emulgierungs- und/oder Eindikkungsmittels, wie z.B. Sorbitanmonostearat, dispergiert.

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Ein geeignetes Gelpräparat kann beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Gelierungsmittel, wie z.B. Carboxypolymethylenf zu einer Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Isopropylalkohol, zugibt.

Ein geeignetes Emulsionspräparat, wie z.B. eine Creme oder 'eine Lotion, kann dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil mit einem geeigneten herkömmlichen Emul gierungssystem und Wasser mischt. \

Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen speziell für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder Zuständen der Haut verwendet werden, dann können sie zusätzlich zu dem oben definierten aktiven Bestandteil ein oder mehrere pharmazeutische Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus Corticosteroiden, wie z.B. Flucinolonacetonid, Prednisolon, Flumethasonpivalat, Betamethasonvalerat, Hydrocortison oder Dexamethason; Phosphodiesteraseinhibitoren, wie z.B. Theophyllin oder Caffein; antibakteriellen Mitteln, wie z.B. Oxytetracyclin, Gentamicin, Neomycin, Gramicidin, Chlorhexidin oder Cetyltrimethylammoniumbromid; antifungalen Mitteln, wie z.B. Griseofulvin oder Nystatin; antihistaninischen Mitteln, wie z.B. Diphenliydramin oder Chlorphenamin; Lokalanästhetika, wie z.B. Ämylocain, Benzocain oder Procain; und Emollienzien, wie z.B. Calomin.

Zwar eignen sich die Verbindungen der Formel I in erster Linie für die topische Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder Zuständen der Haut, sie können jedoch auch zur topischen Behandlung von solchen Erkrankungen oder Zuständen verwendet werden, die andere Bereiche des Körpers beeinflussen, wie z.B. die Lunge.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin :

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(1) wenn nichts anderes angegeben ist, alle Verfahren bei Raumtemperatur ausgeführt wurden, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-26⁰C, und alle Eindampfungen durch Rotationsverdampfung durchgeführt wurden;

(2) Petrolätherfraktionen als "Petrol'¹ bezeichnet werden und die entsprechenden Siedebereiche in Klammern beigefügt sind; und

(3) die Ausbeuten, sofern angegeben, rein illustrativ sind und nicht als Beschränkung aufzufassen sind.

Beispiele 1-2

Ein Gemisch aus 1,18 g 4-Amino-3,5-dichlorophenylglyoxalhydrat und 1,03 g 1,i-Dimethyl-2-(2-phenylacetamico)äthylamin in 20 ml Methanol wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde während der tropfenweisen -Zugabe einer Lösung von 500 mg Natriumborohydrid in 2 ml Wasser heftig gerührt. Nach einem 2stündigen Rühren wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert und dann eingedampf ■. Der feste Rückstand wurde in 50 ml Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde mit 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung (Dichte 0,88) auf pH 12-13 alkalisch gemacht und 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 5 ml Propan-2-cl aufgelöst, und eine ätherische Chlorwasserstofflösung wurde zugegeben, um den pH auf 2-3 zu bringen. Weitere Zugabe eines Überschusses an trockenem Äther ergab eine Fällung von 1,05 g (43 %) 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-/"1 ,1-dimethyl-2-(2-phenylacetamido) äthylamino_7äthanoldihydrochlorid (Beispiel 1), Fp 1O5-1O8°C.

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In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von 1,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamin und 4-Amino—3>5-dichlorophenylglyoxalhydrat als Ausgangsmaterialisn wurde 1-(4-Amino-3,5-dichlOrophenyl)-2-/Ί , 1 -diraethyl-2- (2-phenoxyacetamido) äthylaminq7äthanol (Beispiel 2) in einer Ausbeute von 35 %, Fp 1O7-1O9°C (Hydrochlorid, Monohydrat), erhalten.

Die Ausgangsmaterialien wurden in der folgenden Weise erhalten:

(a) 1 , i-Dimethyl-2- (2-phenylacetamido) äthylamin:

Eine Lösung von 8,Sg 1,1-Dimethyläthylendiamin in 250 ml Äther wurde während 2 st zu einer gerührten Lösung von
15,4 g Phenylacetylchlorid in 250 ml Äther zugegeben. Dieses Gemisch wurde v/eitere 2 st gerührt. Der Feststoff wurde, durch Filtration abgetrennt und in 150 ml v/armem Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert. Das FiI-trat wurde durch Zusatz eines Überschusses (50 ml) einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlosung alkalisch gemacht und dann 3mal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Zusatz eines 1:1-Vcluraengemischs aus Äther und Petrol (60-80 ) kristallisierte, wobei 13,1 g (63 %) 1,1-Dimethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylamin, Fp 47-48°C, erhalten wurden.

(b) 1,1-Dimethyl-2-(2-phenoxyacetamido)äthylamin:

Diese Verbindung wurde als Feststoff mit einem Fp von 42-46OC in analoger Weise wie oben unter (a) beschrieben erhalten, wobei jedoch Phenoxyacetylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. .

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(c) 4-Amino-3,5-dichlorophenylglyoxalhydrat:

Zu einer Lösung von 12,0 g 4-Araino-3,S-dichloroacetophenon in einem Gemisch aus 60 ml Dioxan und 2 ml Wasser wurden 10,0 g Selendioxid zugegeben. Die Lösung wurde 4 st auf einem Dampfbad auf 9 5°C erhitzt. Die Ausfällung wurde dann durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde wiederholt in. Toluol aufgelöst und eingedampft, wobei Wasser entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 500 ml Äther aufgelöst. Entfärbungskohle wurde der ätherischen Lösung zugegeben, und nach Filtration wurde die Lösung auf ein Volumen von annähernd 200 ml konzentriert, worauf sich 8,0 g (58 %) 4-Amino-3,5-dichlorophenylglyoxalhydrat, Fp 9 5-98°C, als Feststoff abschieden.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2,42 g 1,i-Dimethyl-2-(2-phenylacetamido)-äthylaminhydrochlorid und 1,4 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform wurde 5 min gerührt. 1,42 g 4-Amino-3, 5-dichloro-OL-bromoacetophenon wurden dann zugegeben. Das Gemisch wurde v/eitere 16 st gerührt und eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung v/urde durch Zusatz eines Überschusses einer 10%igen (G/V) wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 0C-/*1 ,1-Dimethyl-2- (2-phenylacetamido) äthylamino_7-4-amino-3,5-dichloroacetophenon erhalten wurde, das ohne v/eitere Reinigung in 20 ml Methanol aufgelöst wurde.

Eine Lösung von 0,5 g Natriumborohydrid in 2 ml "Wasser wurde der methanolischen Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 2 st gerührt. Das Gemisch wurde dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert und im Vakuum konzentriert.

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- nt -

Die zurückbleibende Lösung wurde mit Wasser verdünnt und dann 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die v/Sßrige Phase wurde dann durch Zusatz einer wäßrigen Aruaoniaklcsung (Dichte 0,88) auf pE 12-13 alkalisch gemacht und 3mal rät je 100 ml Äther extrahiert. Die vsrcinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 1-(4-Aninc-3,5-dichlorophenyl)-2-/"1 , i-üimethyl-2- (2 -phenyl acetamido) äthylaminq/äthanol (Beispiel 3) als Öl erhalten wurde, das langsam kristallisierter wobei 0,3 g (39 %} der festen freien Base erhalten wurden, die nach Reinigung durch ürwandlung in das Dihydrochloridsalz (wie in Beispiel 1 beschrieben) und anschließende Freisetzung der freien Base durch Basischmachen einer wäßrigen Lösung des Dihydrochloride und Lösungsmittelextraktion einen Fp von 96-9S⁰C aufwies.

Das 4-Amino-3, S-dichloro-Ct-bromoacetophenon wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 21,1 g 4-Ämino~3,.5-dichloroacetophenon in 300 ml Chloroform wurde unter Rückfluß erhitzt und gleichzeitig tropfenv/eise mit einer Lösung von 16,5 g Brom in 20 ml Chloroform und mit 20 ml absolutem Äthanol behandelt.

Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 15 min auf Rückfluß erhitzt und dann durch Erhitzen in einem offenen Kolben auf ein Volumen von ungefähr 50 ml konzentriert. Diese Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, worauf sich 19,5 g (66 %) 4-Amino-3,S-dichloro-Ä-bromoacetophenon längsan als kristalliner Feststoff, Fp 15O-152°C, abschieden.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,85 g 4-Amino-3,5-dichloro-ct-bromoacetophenon in 25 ml Dioxan wurden 1,61 g N-Benzyl-N¹-(phenylacetyl)äthylendiamin zugegeben, und die Lösung wurde 16 st gerührt. Die Lösung wurde dann mit 50 ml Äther

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• - yi -

verdünnt und aufeinanderfolgend 2iual mit 50 ml einer 10%-igen (G/V) wäßrigen Natriumcarbonatlösung, 2mal nit 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann über MgSO,, getrocknet und eingedampft, wobei Ci-/lM-B3nzyl-2~ (2-pher.yiacetamido)äthylaminc_7-4-amino-3,S-dichloroacetophenon. als öliger Rückstand erhalten wurde.

Der Rückstand wurde in 25 ral Methanol aufgelöst, und eir.e Lösung von 0,2 5 g Natriumborohydrid in 2 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 st gerührt, dann wurde ausreichend konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den pH der Lösung auf 2-3 zu bringen. Das Gemisch wurde eingedampft, und das faste Produkt wurde in 50 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 100 Eil Äther extrahiert,, und der Extrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit wäßriger AmmoniakIosung (Dichte 0,88) alkalisch gemacht und wieder 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl) -2- £N-£qt\zy~L-2- (2-phenylacetamido) äthylaniinoj⁷-äthar.ol als Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst, und dann wurden 50 mg SOsiges(G/G) Pailadium-auf-Holzkohle zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die theoretische Gasaufnahme stattgefunden hatte. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 1 -(4-Amino-3 _e 5-dichlorophenyl)-2- [2- (2-phenylacetamido) äthylamino_7äthanol als Haibfeststoff erhalten wurde, der in Form von 0,54 g (43 %) seines Hydrochlorids, Fp 118-12O⁰C, isoliert wurde, indem der Halbfeststoff in 5 ml Propan-2-ol aufgelöst "wurde, eine ausreichende Menge Chlorwasserstoff in trockenem Äther zugegeben wurde, um den pH auf 2-3 zu bringen, und dann das Hydrochloridsalz durch Zugabe eines Überschusses an trockenem Äther ausgefällt wurde.

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Das N-Benzyl-N¹- (phenylacetyl) äthylendiamin wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 100 g (0_r61 Mol) Äthylphenylacetat und 120 ml (1,86 Mol) Äthylendiamin wurde 4 Tage auf einen Dampfbad erhitzt, überschüssiges Äthylendiamin wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand "wurde in 500 ml Wasser aufgelöst. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Eindampfen des Filtrats ergab 9 5,8" g rohes N-(2-Phenylacetyl)äthylendiamin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

67,5 g (0,637 Mol) Benzaldehyd wurden zu einer Lösung von 113,5 g (0,637 Mol) N^(2-PhenylacetyI)äthylendiamin zugegeben, und das Gemisch wurde 18 st gerührt. Dann wurden 24,2 g Natriumborohydrid in Portionen zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch weitere 1,5 st gerührt wurde. Dann wurde Essigsäure zugesetzt, bis der Borohydridüberschuß zerstört war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von 2 η Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und 3mal mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Chlorwasserstoffgas wurde in das Ächylacetatfiltrat eingeblasen, bis es sauer war (pK 2). Nach 4 st bei 0°C wurde die Ausfällung gesammelt,'wobei 46,2 g N-Benzyl-N¹-(phenylacetyl)äthylendiaminhydrochlorid_r Fp bis 185°C, erhalten wurden.

Die freie Base wurde aus 15g des Hydrochlorids in Freiheit gesetzt, indem eine Lösung desselben in 150 ml Wasser mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht wurde. Das wäßrige Gemisch wurde 3mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 13,0 g N-Benzyl-N'-(phenylacetyl)-äthylendiamin als Öl erhalten wurden, das langsam kristallisierte.

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Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,16 σ 4-Amir!O-3,5-dichlorophenyigIyoxalhydrat und 1,77 g 1, i-Diir.ethyl-2- (stearoylamino) äthylamin in 25 ml Methanol wurde 16 st gerührt, währenddessen ein weißer Feststoff allmählich ausfiel. Die gerührte Suspension wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von 5OG mg Natriumborohydrid in 5 ml Wasser behandelt. Während dieser Zugabe löste sich der wei.3e Feststoff, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Nach einem 2stündigen Rühren wurde das Gemisch mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und dann eingedampft.

Der erhaltene feste Rückstand wurde in 50 ml Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde 2mal mit 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das in 25 ml Äther aufgelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, wobei 0,9 g (40 %) 1- (4-Araino-3,5-dichlorophenyl)-2-/Ί,1-dimethyl-2-(stearoylamino)äthylamino/äthanol, Fp 74-76°C, erhalten wurden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthylaminderivat wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 3,6 g 1,1-Dimethyläthylendiamin in 100 ml Äther wurde während 2 st zu einer gerührten Lösung von 12,12 g Stearoylchlorid in 250 ml Äther zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abgetrennt und in 300 ml heißem Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, und das FiI-trat wurde durch Zusatz eines Überschusses (30 ml) gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, wobei 8,0 g 1,1-Dirnethyl-2-(stearoylamino)äthylamin, Fp 56 bis 58°C (nach Waschen mit Wasser und Trocknen in Luft) erhalten wurden.

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Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1,77 g 4-Ämino-3_f 5~dichloropheriylgiyoxalhydrat und 1,55 g 1,1-Dimethy1-2-(phenylursido)äthylamin in 30 ml Methanol wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von 7 50 ng Natriurobo.rohydrid in 5 ml Wasser behandelt. Nach einem weiteren 2stündigen Rühren wurde das Gemisch mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und dann eingadampft. Der feste Rückstand wurde in 50 ml Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte warden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das in 5 ml Propan-2-ol aufgelöst wurde. Ätherischer Chlorv/asser stoff vurds dann der erhaltenen Lösung zugegeben, um den pH auf 2-3 zu bringen, worauf dann trockener Äther zugegeben wurde, bis 1 - (4-JiXino-3,5-dichlorophenyi)-2-/1 ,1-dimethyl-2-(phenylureido)äthyiaminq/äthanoihydrochiorid als Feststoff ausfiel, der aus Methanol und Äther umkristallisiert wurde. Dabei warden 1,2 g (36 %) des reinen Materials, Fp 197-198°C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthylarr.inderivat wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 11,9 g Phenyiisocyanat "in 250 ni Äther wurde tropfenweise v/ährend 2 st zu einer gerührten Lösung von S,3 g 1,1-Dimethyläthylendiamin in 250 ml Äther zugegeben. Nach einem weiteren 2stündigen Rühren wurde das Gemisch durch Filtration getrennt, und das feste Produkt wurde mit einem Überschuß von η-Salzsäure geschüttelt. Das unlösliche Diharnstoffderivat wurde durch Filtration entfernt. Das FiI-trat wurde durch Zusatz eines Überschusses einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei 6,5 g. 1 ,1-Dimethyl-2- (phenylureido) äthylamin, Fp 124--126°C (nach Waschen mit Wasser und Trocknen in Luft), erhalten wurden.

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Beispiel 7

1,03 g 1 _f 1-Dimethyl-2- (2-phenylacctamido) äthylanin wurden zu einer Lösung von 1,6 g 4-i?ivaloyla:nir:O) -3,5-dichlcrophenylglyoxe.lhydrat in 50 ml Methanol zugegeben. Dis Lcsur.cwurde 2 st gerührt_r worauf dann eine Lösung von 500 rvg Natriumborohydrid in 5 ml Tvasser zugegeben wurde. Nach einem weiteren 2stündigen Rühren wurde ausreichend üssicrsäure .zugegeben, urn den pH auf 4-5 zu bringen. Die Lösung wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Nasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde 2raal nie je 50 nl Äther extrahiert und dann unter Verwendung von ICSigsr (G/V) wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch ger.acht. Dabei warden 0,8 g (32 %) 1-/4-(Pivaloylanino)-3,5-dichlorophenyl/-2-/~1 ,1-dinethyl-2- (2-phenylacetairido) äthyianinc/-äthanol, Fp 33~85°C_r erhalten.

Das nötige Äthylaninderivat wurde wie folgt erhalten:

2,6 g 4-(Pivaloylamino)-3,5-dichloroacetophenon wurden zu einer Lösung von 2,5 g Selendioxid in einem Gemisch aus 30 ml Dioxan und 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 3 st auf 90 C erhitzt und abgekühlt, und das ausgefällte Selenir.etall wurde durch Filtration entfernt., worauf das erhaltene FiItrat eingedampft wurde. Das erhaltene öl wurde durch Chromatografie auf einer Silicagelkolonne untsr Verwendung von 3 % (V/V) Äthanol in Chloroform als Eluiermittel gereinigt, wobei 1,2 g 4-(Pivaloylarrinc)-3,5-dichlorophenylgiyoxalhydrat als Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Das Acetcphenonderivat selbst wurde wie folgt erhalten:

2,0 g 4-Amino-3,5-dichlorcacetophenon wurden zu einem Gemisch aus 15 ml Pivalinsäureanhydrid und 2 ml Pivaloylchlorid zugegeben, und die Lösung wurde 3 st auf Rückfluß

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erhitzt, dann abgekühlt und in einen Überschuß (100 ml) einer 10%igen (G/v) wäßrigen Natriumcarbonatlösung geschüttet. Das erhaltene Gemisch wurde 2 st gerührt und dann 3raal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO getrocknet und eingedampft, wo- bei ein Öl erhalten wurde, das in 20 irl Äther aufgelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 150 ml Petrol (50-80) verdünnt. Dabei wurden 2,6 g 4-(Pivaloylamino)-3_f5-dicriioroacetophenon, Fp 137-139°C, erhalten.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 2,35 g 4-Aiaino-3,5-dichiorophenylglyoxalhydrat und 2,06 g 1 ,-i-Dimethyl-2- (2-phenylacetamidc) äthylamin in 50 ml Acetonitril und 3 ml Essigsäure wurde 30 min gerührt. 1,26 g Natriumcyanoborohydrid wurden dann aera Reaktionsgemisch in Portionen während 5 min zugegeben. Nach einem 16 st dauernden Rühren wurde das Gemisch eingedampft, worauf der Rückstand zwischen 100 ml 10%iger (V/V) wäßriger Essigsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO> getrocknet und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in 10 rcl Propan-2-ol aufgelöst, und ätherischerChlorwasserstoff wurde zugegeben, um den pH auf 2-3 zu bringen. Zugabe von trockenem Äther ergab 2,8 g (63 %) einer Fällung von 1-(4-Amino-3_r5-dichlorophenyl) -2-Z~1 , i-dimethyl-2- (2-phenylacetamido) äthylamino/äthanoldihydrochlorid, Fp 105-1OS⁰C,

Die freie Basenform (Fp 96-98°C) wurde dadurch erhalten, daß das Dihydrochlorid zu einem Überschuß von 10%igem (V/V) wäßrigem Natriumcarbonat und Äther zugegeben wurde und die über MgSO₄ getrockneten Extrakte abgetrennt und eingedampft wurden.

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- ys -

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 0,5 Gew.-Teilen fein pulverisiertem 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-/Ί,1-dimethyl-2-(2-phenyiacetamido)äthylaniinq7äthanolhydrochlorid in 10 Gew.-Teilen flüssigem Paraffin wurde zu 89,5 Gew.-Teilen geschmolzenen weißeⁿ weichen"Paraffin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter heftigem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, bis eine gleichförmig dispergierte Salbe erhalten worden war, die sich für therapeutische Anwendung eignete.

In ähnlicher Weise kann eine Salbe erhalten werden, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Beispiele 2,4, 5, 6 oder 7 oder die freie Base des Beispiels 8 enthält.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,1 Gew.-Teil 1-(4-Amino-3,5-dichiorophenyl)-Z-[Λ,1-dinethyl-2-(2-phenylacetamido)äthylaminq/-äthanolhydrochlorid (oder der freien Base) in 30 Gew.-Teilen Propan-2-ol wurde mit 66,9 Gew.-Teilen Wasser unter heftigem Rühren gemischt, wobei weiterhin "Carbopoi"¹ 9 40 (3 Gew.-Teile) zugegeben wurde, bis ein hochdispergiertes Gel erhalten wurde, das sich für therapeutische Anwendung eignete.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens kann ein Gel erhalten werden, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung eines der Beispiele 2, 4, 5, 6 oder 7 enthält.

+ "Carbopoi" 9 40 ist eine Sorte von Carboxypolyiaethylengeliermittel, das von der B.F. eoodison Chemical Co., Cleveland, Ohio, USA, erhalten werden kann; "Carbopoi" ist ein Warenzeichen.

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- yr -

Beispiel Π

Ein Gemisch aus 9 Gew.-Teilen Cetostearylalkohoi, 7 Gew,-Teilen flüssigem Paraffin, 2 Gev.-Teilen Scrbitanroncstearat, 60 Gev/.-Teilen Poiysorbat und 0,1 Gew.-Teil fein pulverisiertem 1- (4- -Amino-3 ,5-dichlorophenyl) -2-/Ί _fi-dimethyl-2-(2-phenylacetamido) äthylaiainq/äthanolhydrcchlorid (oder der freien Ease) wurde bei 65-73°C zusammen geschmolzen. Dann wurden 79,9 Gev/.-Teile Wasser unter raschem Rühren zugsgeben, und das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, v/o bei eine homogene Crerr.e erhalten wurde, die sich für therapeutische Anwendung eignete.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens kann eine Creme erhalten werden, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Beispiele 2, 4, 5, 6 oder 7 enthält.

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Claims (10)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   f \— CH GH₂NH. CR²R⁵

   worin R für Wasserstoff oder ein C₀ ^-Alkanoylradikal

   2 3 z-D

   steht; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C, ,-Alkylradikale stehen; A für ein C, --Alkylendiradikal steht; und Q für ein μ λ λ ΛΧ JS. CiIHJ y Xi etCIxJvclX vJUcXT ti XIl Jr ilGIiy XaC-C T-V X ^ Jr iIcIlL/λ. V

   acetyl- oder Phenylaminocarbonylradikal, das ggf. einen aus Halogenatomen und Methyl-, Methoxy- und Trifluoromethylradikalen ausgewählten aromatischen Substituenten trägt, steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
2. 2. 1-Phenyläthanolaminderivate nach Anspruch 1, worin R

   für Wasserstoff oder ein 2,2-Dimethylpropionyl- oder

   2 3

   3,3-Dimethylbutyrylradikal steht; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Methylradikale stehen; A für ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Isopropylidendiradikal steht; und Q für ein Octadecanoylradikal oder ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl- oder Phenylaminocarbonylradikal, das ggf. einen aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und Methyl-, Methoxy- und Trifluoromethylradikalen ausgewählten aromatischen Substitu'enten trägt, steht.
3. 3. 1-Phenyläthanolaminderivate nach Anspruch 1 oder 2, worin Q für ein C_4-1„-Alkanoy!radikal steht.

   909809/0889 ORIGINAL INSPECTED
4. 4. 1-Phenyläthanolaminderivate nach einem der Ansprüche

   1 9 "3

   1 bis 3, worin R für Wasserstoff steht; R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Methylradikale stehen; und A für ein Methylendiradikal steht.
5. 5.- 1-Phenyläthanolaminderivate der Formel I, worin r1

   2 3

   für Wasserstoff steht; R und R beide für Wasserstoff oder Methylradikale stehen; A für ein Methylendiradikal steht; und Q für ein Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylaminocarbonyl- oder Octadecanoylradikal steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
6. 6. Das 1-Phenyläthanolaminderivat 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-/~1, 1 -dimethyl-2- (2-phenylacetamido) äthylamino/-äthanol sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.
7. 7. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich von Salz-, Hydrobrom-, Phosphor-, Schwefel-, Oxal-, Wein-, Milch-, Fumar-, Citronen-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, ß-Naphthoe-, Methansulfon- oder Adipinsäure ableiten.
8. 8. Verfahren zur Herstellung der 1-Phenyläthanolaminderivate der Formel I sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man:

   (a) ein Arylketon der Formel:
   Cl

   CO.CH₂NH.CR²R³.A.NHQ II Cl ·

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   -χ-

   reduziert;

   (b) einen Aldehyd der Formel:

   Cl

   R¹NH (f Λ— CO. CHO V

   mit einem Amin der Formel:

   .CR²R³.A.NHQ IV

   umsetzt; oder

   (c) eine Verbindung der Formel:
   Gl

   R¹NH (' ^)—U. CH₀.N. CR²R³. A.NHQ VlI

   C. I

   worin U für ein Carbonyl- oder Hydroxymethylendiradikal steht und W für eine reduktiv entfernbare Schutz-

   1 2 λ gruppe steht, reduziert; wobei R , R , .R , A und Q die in einem der Ansprüche 1 bis 5 .angegebenen Bedeutungen besitzen; worauf man ggf. ein racemisches 1-Phenyläthanolaminderivat in seine optisch aktive Form trennt; und worauf man ggf. ein 1-Phenyläthanolaminderivat in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz umwandelt.
9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 1-Phenyläthanolaminderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gemein-

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   sam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel in einer für topische Verab reichung geeigneten Form enthalten.
10. 10. Zusammensetzungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer Salbe, eines Gels, einer wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Emulsion oder eines Aerosols aufweisen.

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