HU177107B

HU177107B - Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity

Info

Publication number: HU177107B
Application number: HU78IE844A
Authority: HU
Inventors: John Preston; Austin J Reeve
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1977-08-16
Filing date: 1978-08-14
Publication date: 1981-07-28
Also published as: NO145656B; FI782498A; IL55284A0; NL7808440A; EP0000809A1; SU820658A3; DE2835537A1; AR221704A1; EP0000809B1; IL55284A; NO145656C; ZA784335B; US4355045A; IT1098051B; DK362178A; FI70008C; FR2400505B1; AT359481B; IE781519L; FI70008B

Description

Találmányunk a gyulladás körzetébe helyileg alkalmazva gyulladásgátló hatással rendelkező új 1 fenil-etanolamin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására valamint gyulladásoknak a fenti készítményekkel történő kezelésére vonatkozik.

Ismeretes, hogy l-fenil-etanolamin-származékok [pl. az l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-tercier butilamino-etanol-Clenbuterol] erős adrenerg ^-receptor serkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. [Von G. Engelhardt: Arzneimittelforschung 26, 1403-1420 (1976)] Ugyancsak ismert, hogy 1-fenil-etanolamin-származékok [pl. az l-fenil-2-| l,l-dimetil-2-(2-fenil-acetamido)-etilamino |etanol] adrenerg /3-receptor serkentő hatást mutatnak (1 468 156 sz. angol szabadalom).

Azt találtuk, hogy a fenti ismert származékok szerkezeti elemeit magukban foglaló bizonyos l-fenil-etanolamin-származékok a gyulladás környezetébe helyileg felvive meglepő módon gyulladásgátló hatást fejtenek ki.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű l-fenil-etanolamin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

R³ jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoil-csoport;

R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;

A jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport a jelentése 16-20 szénatomos alkanoil-csoport vagy az aromás gyűrűben adott esetben halogén-, metil-, metoxi- és/vagy trifluormetil-helyettesítőt hordozó fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy fenilaminokar10 bonil-csoport).

Az (1) általános képletű vegyületek a szubsztituensek jellegétől függően egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznál és ezért egy vagy 15 több racem illetve két vagy több optikailag aktív alakban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és gyulladásgátló hatást kifejtő optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív formák 20 előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik a racemát rezolválása vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználása útján. A gyulladásgátló hatás meghatározása a későbbiekben ismertetésre kerülő standard módszerekkel történik.

Amennyiben R¹ 2—6 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel, jelentése pl. 2,2-dimetil-propionil(pivaloil-) vagy 3,3-dimetil-butiril-csoport.

Amennyiben R² vagy R³ 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, jelentésük előnyösen metil-cso30 port.

A jelentése előnyösen ir.etilén-, etilén-, etilidénvagy izopropilidén-csoport, különösen előnyösen metilén-csoport.

Amennyiben Q 16—20 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen oktadekanoil(sztearoil-) -csoport.

Q jelentése előnyösen oktadekanoil-, fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy fenilaminokarbonil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjait képezik azok a származékok, melyekben 10

a) R¹ jelentése hidrogénatom; R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy metil-csoport; A jelentése metilén-csoport és

Q jelentése a korábbiakban megadott; 15

b) R¹ jelentése hidrogénatom; R² és R³ egy- aránt hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel; A jelentése metilén-csoport és Q jelentése fenilacetil-, fenoxiacetil-, fenilaminokarbonil- vagy oktadekanoil-csoport; 20

c) R¹ jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport és R², R³, A és Q jelentése a korábbiakban megadott, és a fenti vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói. 25

Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a b) csoportba tartozó vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas aniont tartalmazó szer- 30 vetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval vagy kénsavval) vagy szerves savakkal (pl. oxálsawal, borkősawal, tejsawal, fumársawal, citromsawal, ecetsavval, szalicilsavval, benzoesawal, 0-naftoesawal, metánszulfonsawal vagy adipin- 35 savval) képezett sók lehetnek. A sók egy vagy két ekvivalens savat tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a példákban leírt származékok. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az 40 1 -(4-amino-3,5-diklór-fenil>2-[l ,l-dimetil-2-(2-fenil-acetamido)- etilaminoj-etanol és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.

Az (I) általános képletű vegyületeket kémiailag hasonló szerkezetű vegyületek előállítására ismert 45 eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy 50

a) valamely (II) általános képletű aríl-ketont redukálunk (mely képletben R¹, R², R³, A és Q. jelentése a fent megadott); vagy

b) valamely (V) általános képletű aldehidet 55 (ahol R¹ jelentése a fent megadott) vagy hidrátját vagy hemiacetálját valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R², R³, A és Q jelentése a fent megadott) reduktív körülmények között; vagy _βθ

c) valamely (VII) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R¹, R², R³ A és Q jelentése a fent megadott; U jelentése karbonilvagy hidroximetilén-csoport és W jelentése reduktív úton eltávolítható csoport); 65 majd kívánt esetben egy kapott racém (I) általános képletű vegyületet rezolválunk, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk.

Eljárásunk a) változata szerint egy (II) általános képletű aríl-ketont redukálunk. A redukciót az aromás ketonok redukciójára alkalmas, a (II) általános képletű vegyületben jelenlevő többi szubsztituenssel kompatibilis bármely ismert redukálószerrel elvégezhetjük. így pl. a redukciót alkálifémbórhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel) megfelelő hígító- vagy oldószerben (pl. metanol, etanol, vagy 2-propanol) vagy katalitikus hidrogénezéssel (pl. hidrogénnel palládium, platina vagy nikkel jelenlétében megfelelő hígító- vagy oldószerben pl. etanolban vagy ecetsavban) hajthatjuk végre. A hőmérséklet mindkét esetben pl. — 20 °C és 50 °C közötti érték lehet, előnyösen szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten dolgozhatunk (pl. 15-30 °C-on).

A · (II) általános képletű kiindulási anyagokat egy (III) általános képletű fenacilhalogenid (ahol Hal jelentése klór- vagy brómátom és R¹ jelentése a fent megadott) és egy (IV) általános képletű amin reakciójával (ahol R², R³, A és Q jelentése a fent megadott) állíthatjuk elő. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (pl. 15—30°C-on) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol, dioxán, kloroform vagy acetonitril) végezhetjük el. Adott esetben savmegkötőszer jelenlétében dolgozhatunk; e célra pl. piridint, trietilamint vagy alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat vagy a (IV) általános képletű amin feleslegét alkalmazhatjuk.

A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő acetofenon-származék [azaz a (III) általános képletű vegyületnek megfelelő, de Hal helyén-hidrogénatomot tartalmazó vegyület] halogénezéséveí állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű aminokat a megfelelő diaminoknak [azaz Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek] egy Q-OH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel történő szelektív acilezésével állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a diamint oldószeres közegben (pl. éter) fölös mennyiségű acilezőszerhez csepegtetjük. Olyan oldószert alkalmazunk, melyben a (IV) általános képletű vegyület hidrokloridja oldhatatlan.

Eljárásunk a) változatának előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet izolálás és tisztítás nélkül, az előállításánál alkalmazott reakcióedényben alakítjuk tovább az (I) általános képletű vegyületté.

Eljárásunk b) változata szerint egy (V) általános képletű aldehidet (ahol R¹ jelentése a fent megadott) vagy hidrátját vagy hemiacetálját egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk reduktív körülmények között.

A reduktív körülményeket pl. alkálifémbórhidridekkel vagy -cianobórhidridekkel, mint pl. nátriumbórhidriddel vagy -cianobórhidriddel, biztosíthatjuk.

A reakciót előnyösen hígító- vagy oldószerben (placetonitril, metanol, etanol vagy 2-propanol)

-20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Nátriumciánbórhidrid alkalmazása esetén előnyösen 4 körüli pH-η dolgozhatunk (pl. ecetsav jelenlétében).

Megjegyezzük, hogy eljárásunk b) változata a „reduktív alkilezés” néven ismert módszer és legalábbis részben egy (VI) általános képletű közbenső terméken keresztül játszódik le (mely képletben R¹, R², R³ , A és Q jelentése a fent megadott). Eljárásunk b) változatát ezért kívánt esetben két lépésben is elvégezhetjük, azaz előbb elkészítjük a (VI) általános képletű közbenső terméket, majd redukciónak vetjük alá.

Az (V) általános képletű kiindulási aldehideket előnyösen a példákban leírt módon a megfelelő acetofenon-származékokból [Hal helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület] szeléndioxidos oxidációval vagy a megfelelő fenacilbromidokból [Hal helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyület] dimetilszulfoxidos oxidációval állíthatjuk elő. Az utóbbi reakciókat önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre.

Eljárásunk c) változata szerint egy (VII) általános képletű vegyületet redukálunk. U előnyösen benzil-csoportot képvisel. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium, platina vagy nikkel jelenlétében) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol vagy víz vagy elegyeik) hajthatjuk végre. A redukciót pl. 15—35 °C-on, adott esetben hidrogén-nyomás alatt (pl. 5 kg/cm² értékig teijedő nyomáson) végezhetjük el.

A fenti reakció során a W helyén levő védő-csoport eltávolításához szükséges reduktív körülmények hatására az U helyén adott esetben jelenlevő karbonil-csoport is redukálódik.

Az U helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű aril-ketonok (ahol R¹, R², R³, A, Q és W jelentése a fent megadott) nátriumbórhidrides redukciójával állíthatjuk elő az a) eljárás-változatnál ismertetett körülmények között. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az így előállított, U helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket izolálás és tisztítás nélkül ugyanabban a reakcióedényben alakítjuk tovább a c) eljárás-változatunk szerint.

A (VIII) általános képletű aril-ketonokat [melyek U helyén karbonilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási anyagok] a megfelelő (III) általános képletű fenacilhalogenid és egy (IX) általános képletű amino-vegyület (mely képletben W, R², R³, A és Q jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárást az a) eljárás-változatnál a (II) általános képletű vegyületek előállítására közölt eljárással analóg módon végezhetjük el.

A (IX) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű aminoknak (mely képletben W, R², R³ és A jelentése a fent megadott) egy Q-OH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel (pl. savkloriddal vagy -bromiddal) történő szelektív acilezésével állíthatjuk elő. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végez hetjük el. A (X) általános képletű aminok standard módszerekkel állíthatók elő. W helyén benzil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő (IV) általános 5 képletű amin és benzaldehid nátriumbórhidrid jelenlétében végrehajtott reduktív alkilezésével, b) eljárás-változatunkkal analóg módon állíthatjuk élő. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit pl. a megfelelő racemát rezolválásával 10 állíthatjuk elő. A rezolválást szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű racemátot valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, majd a kapott diasztereomer-sópár tagjait hígítóvagy oldószerből (pl. etanol) történő frakcionált 15 kristályosítással szétválasztjuk, végül az (I) általános képletű optikailag aktív antipódot sójából valamely bázissal enyhe körülmények között történő kezeléssel felszabadítjuk. Optikailag aktív savként előnyösen pl. (+)- vagy (-)-0,0-di-p-toluoil-borkősavat 20 alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savval szokásos módon történő reagáltatással gyógyászat ilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — a gyulladás körzetébe helyileg felvive gyulladásgátló hatást fejtenek ki és gyulladásos bőrbetegségek vagy bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátió tulajdonságait standard tesztekkel egérfülön kroton-olaj által előidézett gyulladás gátlásával igazolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonysága az adott teszt-vegyület kémiai szerkezeté35 tői függ; azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a fenti tesztnél 0,20 mg/fül vagy ennél kisebb helyileg alkalmazott dózisban szignifikáns gyulladásgátlást mutatnak.

A fenti tesztben hatékony dózisok nem okoztak 40 toxikus tüneteket.

Az (I) általános képletű vegyületeket ember és melegvérű állatok bőrén fellépő gyulladások helyi kezelésére általában napi 20 pg és 15 mg közötti dózisban alkalmazhatjuk; a gyógyászatilag alkalmas 45 savaddíciós sók ezzel ekvivalens dózisban kerülnek felhasználásra.· A fenti hatóanyag-dózist előnyösen több részletekben alkalmazzuk. A napi hatóanyag-dózis az adott vegyület hatékonyságától valamint a gyulladás elteijedésétől és súlyosságától függ.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásának bemutatása céljából megemlítjük, hogy az 1 -(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt ember és melegvérű 55 állatok bőrén fellépő gyulladások helyi kezelésére napi 20 pg és 5 mg közötti mennyiségben alkalmazhatjuk - a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókból ezzel ekvivalens mennyiséget veszünk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és 60 gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó, helyi alkalmazásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,1—10 súly% (I) általános képletű vegyület vagy ezzel ekvivalens gyógyászatilag' alkalmas savaddíciós só.

A gyógyászati készítményeket pl. kenőcs, gél, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió vagy aeroszol alakjában formulázhatjuk. A 5 készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Az e célra szokásos hígító- vagy hordozóanyagokat, színező kelátképző és tartósítószereket alkalmazhatjuk.

A kenőcsöket előnyösen oly módon készíthet- 10 jük, hogy a hatóanyagot megfelelő szerves hígítószerben (pl. vazelinben) diszpergáljuk adott esetben emulgeálószer és/vagy sűrítőszer (pl. szorbitánmonosztearát) jelenlétében.

Gélek készítése előnyösen oly módon történik, 15 hogy a hatóanyag megfelelő szerves oldószerrel (pl. izopropilalkohol) képezett oldatához gélképző szert (pl. karboxi-polimetüén) adunk.

Az emulziós készítményeket (pl. krémek vagy öblítőfolyadékok) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy 20 a hatóanyagot megfelelő szokásos emulge'áló-rendszerrel és vízzel összekeveijük.

A fenti gyógyászati készítmények - különösen gyulladásos bőrbetegségek és bőrgyulladások kezelésére történő felhasználás esetén — az (I) általános 25 képletű vegyületen kívül kívánt esetben egy vagy több további ismert gyógyászatilag hatásos vegyületet is tartalmazhatnak. További hatóanyagként pl. az alábbi anyagok alkalmazhatók: kortikoszteroidok pl. flucinolon-acetonid, prednizolon, - flumetazon- 30 -pivalát, betametazon-valerát, hidrokortizon vagy dexametazon; foszfodiészteráz gátló szerek pl. teofillin vagy koffein; antibakteriális szerek pl. oxitetraciklin, gentamicin, neomicin, gramicidin, klórhexidin vagy cetiltrimetilammóniumbromid; 35 gombaellenes szerek pl. grizeofulvin vagy nisztatin; antihisztaminok pl. defínhidramin vagy klórfenamin; helyi érzéstelenítő szerek pl. amilokain, benzokain vagy prokain; vagy lágyítószerek pl. kalomin. 40

Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban gyulladásos bőrbetegségek és bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmazhatók, azonban a test más részein (pl. tüdőben) fellépő fenti betegségek és állapotok helyi kezelésére is felhasználhatók. 45

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az alábbi megjegyzések valamennyi példára vonatkoznak:

a) A reakciókat - feltéve, hogy mást nem közlünk - szobahőmérsékleten (azaz 18-26 °C-on) végezzük el és a bepárlási műveleteket forgó bepárlóban hajtjuk végre.

b) A petroléteres frakciók után a forráspont- 55 -tartományt zárójelben tüntetjük fel.

c) A megadott kitermelések csupán tájékoztató jellegűek és nem jelentik találmányunk korlátozását.

1—2. példa

1,18 g 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál-hidrát és

1,03 g 1,1-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamin ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsék- ¢5 létén 16 órán át keveijük. A reakcióelegyet szüljük, majd a szűrlethez erős keverés közben S00 mg nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keveijük, majd tömény sósavval pH = 2-3 értékre savanyítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját vizes ammóniumhidroxid-oldattal (fajsúly 0,88) 12—13 értékre állítjuk be, majd 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml propan-2-ol-ban oldjuk és a ρΗ-t éteres sósavval 2-3-ra állítjuk be. Fölös mennyiségű vízmentes éter hozzáadásával 1,05 g (43%) l-(4-amin o - 3,5 - d iklór-fe nil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenil-acetamidoj-etilaminoj-etanol-dihidrokloridot kapunk. (1. példa). Op.: 105-8 °C.

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként l,l-dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamint és 4-amino-3,5-diklór-fenilglioxál-hidrátot alkalmazunk. 35%-os kitermeléssel l-(4-amino-3,5 -diklór-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanolt kapunk. (2. példa). Op.: 107—9 °C, (hidroklorid-monohidrát).

A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamin előállítása

8,8 g 1,1-dimetil-etiléndiamin és 250 ml éter oldatát keverés közben 15,4 g fenilacetilkloridnak 250 ml éterrel képezett oldatához adjuk 2 óra alatt. A reakcióelegyet további 2 órán át keveijük, majd a kiváló szilárd anyagot leszűijük és 150 ml meleg vízben oldjuk. A képződő oldatot leszűijük. A szűrletet fölös mennyiségű telített vizes nátriumkarbonát-oldattal (50 ml) meglúgosítjuk, majd x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1 :1 térfogatarányú éter-petroléter (fp.;· 60—80 °C) elegy hozzáadásával kristályosítjuk, 13,1 g (63%) 47—48°C-on olvadó 1,1 -dimetil-2-(2-fenÜacetamido)-etilamint kapunk.

b) 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamin előállítása

Ezt a vegyületet az a) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy fenilacetilklorid helyett fenoxiacetilkloridot alkalmazunk, A kapott termék 42—46 °C-on olvadó szilárd anyag.

c) 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál előállítása

12,0 g 4-amino-3,5-diklór-acetofenonnak 60 ml dioxán és 2 ml víz elegyével képezett oldatához 10,0 g szeléndioxidot adunk. Az oldatot gőzfürdőn órán át 95 °C-on melegítjük. A kiváló terméket szüljük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot toluolban oldjuk, a víz eltávolítása céljából bepároljuk és a maradékot 500 ml éterben oldjuk. Az éteres oldathoz aktívszenet adunk, majd az oldatot szögük és a szűrletet kb. 200 ml-re bepároljuk. 8,0 g (58%) 4-amino-3,5-diklór-fenil-gIioxál-hidrátot kapunk. Op.: 95-98 °C.

3. példa

2,42 g 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamin-hidroklorid, 1,4 ml trietilamin és 50 ml kloroform elegyét 5 percen át keverjük. Ezután 1,42 g 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofenont adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 16 órán át keverjük, bepároljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot fölös mennyiségű 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott a-[l,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-4-amino-3,5-diklór-acetofenont további tisztítás nélkül 20 ml metanolban oldjuk.

A metanolos oldathoz 0,5 g nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd tömény sósavval pH-2—3 értékre savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk, majd 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist vizes ammóniumhidroxid-oldattal (fajsúly 0,88) pH= 12—13 értékre lúgosítjuk, majd 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)etüaminoj-etanolt kapunk (3. példa). A lassan kristályosodó olaj szilárd szabad bázissá alakul (0,8 g, 39%). Op.: 96—98 °C. A terméket oly módon tisztítjuk, hogy az 1. példában leírt módon dihidrokloriddá alakítjuk, majd a bázist a sósavas só vizes oldatának meglúgosításával felszabadítjuk és oldószeres extrakciónak vetjük alá.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofenont a következőképpen állítjuk elő:

21,1 g 4-amino-3,5-diklór-acetofenon és 300 ml kloroform oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egyidejűleg 16,5 g bróm és 20 ml kloroform oldatát és 20 ml vízmentes etanolt csepegtetünk be.

Az adagolás befejezése után az oldatot visszafolyató hűtő alatt 15 percen át forraljuk, majd a nyitott lombik melegítésével kb. 50 ml-re bepároljuk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük. Kristályos szilárd anyag alakjában 19,5 g (66%) 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofenont kapunk. Op.: 150—152°C.

4. példa

0,85 g 4-amino-3,5-diklór-a-bróm-acetofénon és 25 ml dioxán oldatához 1,61 g N-benzil-N’-(feniiacetil)-etiléndianiint adunk és az oldatot 16 órán át keverjük. Az oldatot 50 ml éterrel hígítjuk, egymásután 2 x 50 ml 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, 2 x 50 ml vízzel és 50 ml telített nátriumklorid-oldatial mossuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában a-[N-benzil-2-(2-feniIacetainjdo)-etiiaminoj-4-amino- 3,5-diklór-acetofenont kapunk.

A fenti maradékot 25 ml metanolban oldjuk, majd eró'teljes keverés közben 0,25 g nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát adjuk hozzá. A képződő oldatot 2 órán át keveijük, majd a pH-t tömény 5 sósav hozzáadásával 2-3 értékre állítjuk be. Az elegyet bepároljuk és a szilárd terméket 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 100 ml éterrel extraháljuk és az extraktumot elöntjük. A vizes réteget vizes ammóniumhidroxid-oldattal (faj súly 0 0,88) meglúgosítjuk, majd ismét 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1 -(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-benzil-2(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk.

Az ily módon nyert olajat 50 ml etanolban oldjuk és 50 mg 30 súly%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidro0 génezzük. A katalizátort leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. Féligszilárd anyag alakjában l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2- [2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk hidrokloridja alakjában (0,54 g, 43%, op.: 118-120 °C). E maradékot 5 ml pro5 pan-2-olban oldjuk, vízmentes éteres sósavval pH = 2—3 értékre savanyítjuk, majd a hidrokloridot fölös mennyiségű éter hozzáadásával kicsapjuk.

Az N-benzil-N’-(fenilacetil)-etiléndiamin előállí0 tása:

100 g (0,61 mól) fenilecetsav-etilészter és •120 ml (1,86 mól) etiléndiamin elegyét gőzfürdőn 4 napon át melegítjük. Az etiléndiamin feleslegét 5 vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml vízben oldjuk és a jelenlevő oldhatatlan anyagot szűgük. A szűrletet bepároljuk. 96,8 g nyers N-(2-fenil-acetil)-etiléndiamint kapunk, melyet tisztítás nélkül alakítunk tovább.

)

67,5 g (0,637 mól) benzaldehidet 113,5 g (0,637 mól) N-(2-fenil-acetil)-etiléndiamin oldatához adunk és az elegyet 18 órán át keveijük. Ezután 24,2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá 5 részletekben és a reakcióelegyet további 1,5 órán át keveijük. A fölös mennyiségű nátriumbórhidrid megbontása céljából ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 n vizes nátriumhídroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x500 ml etilacetáttal extrahál- > juk. Az extraktumokat 300 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és leszűijűk. Az etilacetátos szűrletet sósav-gáz átbuborékoltatásával pH 2-3 értékre savanyítjuk. Az elegyet 0°C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd a > kiváló csapadékot szüljük. 46,2 g N-benzil-N’-(fenilacetil)-etiléndiamin-hidrokloridot kapunk. Op.: 183-185 °C.

A szabad bázis felszabadítása céljából 15 g hidrokloridot 150 ml vízben oldunk és az oldatot I szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Lassan kristályosodó olaj alakjában 13,0 g N-benzil-N’-(fenilacetiI)-etiléndiamint kai púnk.

5. példa

1,16 g 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál-hidrát és 1,77 g l,l-dimetü-2<sztearoilamino)-etilamin 25 ml metanollal képezett elegyét 16 órán át keveijük, ⁵miközben fokozatosan fehér szilárd anyag válik ki: A szuszpenzióhoz keverés közben 500 mg nátriumbórhidrid és 5 ml víz oldatát csepegtetjük. Az adagolás alatt a fehér szilárd anyag feloldódik és átlátszó oldatot kapunk. Az elegyet 2 órán át keveijük, majd ecetsavval pH = 5 értékre savanyítjuk és bepároljuk.

A kapott szilárd maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 x 50 ml éterrel extraháljük. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 25 ml éterben oldjuk. Az oldatot lehűtjük. 0,9 g (40%) l-(4-ammo-3,5-diklór-fenil)-2 -[ 1,1 -dimetil-2-(sztearoilamino)-etilamino]-etanolt kapunk. Op.: 74-76 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált etilamin-származékot a következőképpen állítjuk elő:

3,6 g 1,1-dimetil-etiléndiamin és 100 ml éter oldatát keverés közben lassan 12,12 g sztearoilkloridnak 250 ml éterrel képezett'oldatához adjuk és a reakcióelegyet 1 órán át tévéijük. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk és 300 ml forró vízben oldjuk. A kapott oldatot szüljük és a szűrletet fölös mennyiségű (30 ml) telített vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. 8,0 g l,l-dimetil-2-(sztearoilamino)-etilamint i kapunk, op.: 56—58 °C (vizes mosás és levegőn történő szárítás után).

6. példa

I, 77 g 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál-hidrát és 1,55 g 1,1-dimetil2-(fenilkarbamido)-etilamin 30 ml metanollal képezett elegyét 30 percen át keveijük. A reakcióelegyhez keverés közben 750 mg nátriumbórhidrid és 5 ml víz oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át keveijük, majd ecetsawal pH = 5 értékre savanyítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 50 ml vízben szuzszpendáljuk és a kapott szuszpenziót 2x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml propan-2-olban oldjuk. Az oldatot éteres sósav hozzáadásával pH = 2—3 értékre savanyítjuk, majd vízmentes étert adunk hozzá. A kiváló szilárd l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[l,l-dimetil-2- (2-fenilkarbamido)-etilamino]-etanol-hidrokloridot metanolból és éterből átkristályosítjuk.

1,2 g tiszta terméket kapunk, op.: 197—198 °C, kitermelés: 36%.

A kiindulási anyagként felhasznált etilamin-származékot a következőképpen állíthatjuk elő:

II, 9 g iénilizocianát és 250 ml éter oldatát keverés közben 2 óra alatt 8,8 g 1,1-dimetil-etiléndiamin és 250 ml éter oldatához csepegtetjük, A reakcióelegyet további 2 órán át keveijük, majd a kiváló szilárd anyagot leszűqük és fölös mennyisé gű n sósavval kirázzuk. Az oldhatatlan di-karbamidszármazékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet fölös mennyiségű telített vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. 6,5 g l,l-dimetil-2-(2-fenilkar· bamido)-etilamint kapunk, op.: 124—126 °C (vizes mosás és levegőn történő szárítás után).

7. példa

1,03 g l,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamint

1,6 g 4-(pivaloilamino)-3,5-diklór-fenil-glioxál-hidrát és 50 ml metanol oldatához adunk. Az oldatot 2 órán át keveijük, majd 500 mg nátriumbórhidrid és 5 ml víz oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át keveijük, majd ecetsavval pH = 4-5 értékre savanyítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, majd 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. 0,8 g(32%) l-[4-(pivaloilamino)-3,5-diklór· -fenil]-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)· etilamino]-etanolt kapunk. Op.: 83—85 °C.

2,6 g 4-(pivaloilamino)-3,5-diklór-acetofenont

2,5 g szeléndioxidnak 30 ml dioxán és 1 ml víz elegyével képezett oldatához adunk. Az oldatot 3 órán át 90°C-on melegítjük, lehűtjük és a kiváló fémszelént kiszűqük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 3 tf% etanolt tartalmazó kloroform-etanol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 1,2 g 4-(pivaloilamino)-3,5-diklór-fenil-glioxál-hidrátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.

A fenti acetofenon-származék előállítása a következőképpen történik:

2,0 g 4-amÍno-3,5-diklór-acetofenont 15 ml pivalinsavanhidrid és 2 ml pivaloilklorid elegyéhez adunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és fölös mennyiségű (100 ml) 10 súly%-os vizes nátriumkarbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet 2 órán át keverjük, majd 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml éterben oldjuk. A kapott oldatot 450 ml petroléterrel (fp.: 60-80 °C) hígítjuk. 2,6 g 4-(pivaloilamino)-3,5-diklór-acetofenont kapunk. Op.: 137—139 °C.

8. példa

2,35 g 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál-hidrát, 2,06 g 1,1 -dimetil- 2-(2-fenilacetamido)-etilamin ml acetonitril és 3 ml ecetsav elegyét 30 percen át keveijük. A reakcióelegyhez kis részletekben perc alatt 1,26 g nátriumcianobórhidridet adunk.

A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, majd bepáro^uk és a maradékot 100 ml 10 % tf%^os vizes ecetsav és 100 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A félszilárd maradékot 10 nd propan-2-ol-ban oldjuk és a pH-t éteres sósavval 2—3 értékre állítjuk be. Ezután vízmentes étert adunk hozzá. 2,8 g (63%) l-(4-amino-3,5-dikló r -fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2- (2-fenilacetamido)-etilaminoj-etanol-dihidrokloridot kapunk. Op.: 105-108 °C.

A szabad bázist (op.: 96—98°C) oly módon állítjuk elő, hogy a dihidrokloridot fölös mennyiségű 10 tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldat és éter elegyéhez adjuk, majd az extraktumot elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

9. példa

0,5 súlyrész finoman porított l-(4-amino-3,5-dikló r -fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido> etilaminoj-etanol-hidroklorid és 10 súlyrész folyékony paraffin elegyét 89,5 súlyrész megolvasztott vazelinhez adjuk. A kapott keveréket erős keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott egységesen diszpergált kenőcs gyógyászati felhasználásra alkalmas.

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként a 2., 4.,5., 6. vagy 7. példa szerinti vegyületet vagy a 8. példa vegyületét szabad bázis alakjában alkalmazzuk.

példa

0,1 súlyrész l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenil-acetamido)-etilamino]- etanol-hidroklorid (vagy a szabad bázis) és 30 súlyrész propánból oldatát erős keverés közben 66,9 súlyrész vízzel elegyítjük, miközben 3 súlyrész „Carbopol” 940-et adunk hozzá [a „Carbopol” 940 karboxipolimetilén gélképző anyag: forgalombahozó cég: B.F. Goodison Chemical Co. Cleveland, Ohio, USA]. Igen finoman diszpergált, gyógyászati célokra alkalmas gélt kapunk.

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként a 2., 4., 5., 6. vagy 7. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk.

11. példa súlyrész ketosztearilalkohol, 7 súlyrész folyékony paraffin, 2 súlyrész szorbitánmonosztearát, 60 súlyrész poliszorbát és 0,1 súlyrész finoman porított l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[l ,l-dimetii-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanol-hidroklorid vagy a szabad bázis elegyét 65—70^eC-on összeömlesztjük. Az elegyhez erős keverés közben 79,9 súlyrész vizet adunk, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Gyógyászati felhasználásra alkalmas homogén krémet kapunk.

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként a 2., 4., 5., 6. vagy 7. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) általános képletű 1-fenil-etanolamin-származékok (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport;

R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport;

A jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport és

Q jelentése 16-20 szénatomos alkanoil-, fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy fenilamino¹⁵ -karbonil-csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű aril-ketont ²⁰ (mely képletben R¹, R², R³, A és Q jelentése a tárgyi körben megadott) redukálunk - előnyösen valamely alkálifém-bórhidriddel, megfelelő hígítóvagy oldószerben, — 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten; vagy ²⁵ b) valamely (V) általános képletű aldehidet (mely képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott) vagy hidrátját vagy hemiacetálját valamely (IV) általános képletű aminnal (mely képletben R², R³, A és Q. jelentése a tárgyi körben meg30 adott) reagáltatunk reduktív körülmények között - előnyösen valamely alkálifém-bórhidrid vagy ciano-bórhidrid jelenlétében, megfelelő hígító- vagy oldószerben, — 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten; vagy

35 c) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben U jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport; W jelentése reduktív úton eltávolítható csoport, előnyösen benzil-csoport és R¹, R², R³, A és Q jelentése a tárgyi körben meg40 adott) redukálunk - előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében, megfelelő hígító- vagy oldószerben, 15—35 °C hőmérsékleten végrehajtott hidrogénezéssel és U helyén karbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási anyagok felhasz45 nálása esetén (ahol W, Q, A, R¹, R² és R³jelentése a tárgyi körben megadott) előnyösen 5 kg/cm² értéknél kisebb hidrogénnyomás alatt; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas aniont biz50 tosító savval önmagában ismert módon történő reagáltatással savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R¹ helyén hidrogénatomot, R² és R³ helyén hidrogénatomot vagy metil-csoportot, A he-

55 lyén metilén-csoportot és Q helyén fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (IV), (V) és (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, 60 melyekben R^l, R , R³, Q és A jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és W és U jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal

65 jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű

IS vegyületet (mely képletben R^-R², R³, A és Q jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint ható anyagot iners, szilárd vagy' folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

2 lap képletekkel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824393 - Zrínyi Nyomda, Budapest

Nemzetközi osztályozás: C 07 C 91/08