Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanoloaminy, uzy¬ tecznych do miejscowego stosowania w stanach lub chorobach zapalnych.Znany jest fakt, ze pochodne 1-fenyloetanoloami¬ ny, takie jak np. l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- -2-t-butyloaminoetanol (tzw. clenbuterol), sa sil¬ nymi stymulatorami /^-receptorów adrenergicznych (Von G. Engeldhardt, Arzneimittelforschung, 1976, 26, 1403—1420). Wiadomo równiez (np. z brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1468 156), ze pochodne takie jak np. l-fenylo-2-(l,l-dwumetylo-2-(2-fe- nyloacetyloamido(etyloamino)etanol posiadaja wlas¬ nosci stymulowania ^-receptorów adrenergicznych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa pochodnych 1-fenyloetanoloaminy o podobnej budowie chemicznej do zwiazków wyzej podanych wykazuje uzyteczne wlasciwosci przeciwzapalne przy stasowaniu miejscowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Cl.4 -alkilowy, A oznacza rodnik C,_4 -alkilenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fenylo- aminokarbonylowy lub C4.20 -alkanoilówy,. Wzór 1 obejmuje takze te zwiazki w postaci farmace¬ utycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami. 20 29 Zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju podstawników, zawieraja jeden lub wiecej asy¬ metrycznych atomów wegla, wobec czego moga wystepowac w jednej lub wielu postaciach race- micznych i w dwóch lub wiecej postaciach optycz¬ nie czynnych. Zatem wynalazek swym zakresem obejmuje wytwarzanie tych zwiazków w dowolnej postaci racemicznej lub optycznie czynnej, wyka¬ zujacej wyzej wspomniane wlasnosci uzyteczne.Wiadomo przy tym, ze postacie optycznie czynne otrzymuje sie przez rozdzielanie znanymi metodami racematów lub stosujac do syntezy zwiazki wyj¬ sciowe optycznie czynne. Znane sa równiez typowe badania, w których oznacza sie dzialanie przeciw¬ zapalne zwiazków. Badania te beda opisane w dal¬ szej czesci opisu.Gdy R2 i R3 oznaczaja rodniki C^ -alkilowe, korzystnie sa to rodniki metylowe.A oznacza korzystnie rodnik metylenowy, etyle¬ nowy, etylidenowy lub izopropylidenowy, z których najkorzystniejszy jest rodnik metylenowy. Gdy Q oznacza rodnik C4.20 -alkanoilówy, korzystnie jest to rodnik oktadekanoilowy (stearoilowy).Korzystna grupe zwiazków stanowia pochodne o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, oba R2 i R3 oznaczaja badz atomy wodoru badz rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacety¬ lowy, fenyloaminokarbonylowy lub oktadekanoilo- 113 842113 wy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami tych zwiazków.Jako korzystne sole zwiazków o wzorze 1, pocho¬ dzace od kwasów zawierajacych anion dopuszczal¬ ny pod wzgledem farmaceutycznym, wymienia sie sole kwasów nieorganicznych, jak kwas chlorowo¬ dorowy, bromowodorowy, fosforowy lub siarkowy, lub sole kwasów organicznych, jak np. kwas szcza¬ wiowy, winowy, mlekowy, fumarowy, cytrynowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, beta-naftoesowy, metanosulfonowy lub adypinowy. Sole te moga zawierac jeden lub dwa równowazniki molowe kwasu.Szczególnie korzystny jest l-(4-amino-3,5-dwu- chlorofenylo)-2-(l,l-dwumetylo-2 - (2-fenyloacetami- do)-etyloamino)etanol oraz jego sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nych 1-fenyloetanploaminy o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 polega na tym, ze redukuje sie keton arylowy o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 A i Q maja wyzej podane znaczenie.Redukcje mozna przeprowadzic przy uzyciu ogól¬ nie znanego srodka redukujacego, który zdolny jest zredukowac keton aromatyczny, lecz nie wplywa na inne grupy obecne w zwiazku wyjsciowym o wzorze 2. Tak wiec redukcje mozna przeprowa¬ dzic borowodorkiem metalu alkalicznego, np. boro¬ wodorkiem sodowym, w odpowiednim rozpuszczal¬ niku lub rozcienczalniku, np. w metanolu, etanolu lub propanolu-2, albo przez uwodornianie katali¬ tyczne, np, stosujac wodór w obecnosci katalizatora palladowego, platynowego lub niklowego, w roz¬ cienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu lub kwasie octowym. W obydwu przypadkach redukcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od —20 do 50°C, korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej, np. w zakresie 15—30°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytworzyc syntetyzujac halogenek fenacylowy o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R1 oznacza atom wodoru, ze zwiazkiem amino¬ wym H2N.CR*R*.A.NHQ, w którym R2, R1 A i Q maja wyzej podane znaczenia. Reakcje te korzyst¬ nie prowadzi sie w temperaturze pokojowej, np. w 15—30°C, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu, dioksanie, chloroformie lub aceto- nitrylu. Mozna takze stosowac srodek wiazacy kwas, np. pirydyne, trójetyloamine, weglan lub wo¬ doroweglan metalu alkalicznego, albo nadmiar uzy¬ tego aminozwiazku wyjsciowego H2N.CR*R*.A.NHQ.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac z odpowied¬ niego zwiazku o tym samym wzorze, w którym zamiast Hal wystepuje wodór, stosujac konwencjo¬ nalne chlorowcowanie, jak opisano w przytoczo¬ nych przykladach. Równiez wyjsciowe amino- zwiazki H2N.CR2RSA.NAQ otrzymuje sie przez kon¬ wencjonalne selektywne acylowanie odpowiednich dwuamin, stosujac srodek acylujacy o wzorze Q.OH. Na przyklad dwuamine wkrapla sie do srodka acylujacego, uzytego w nadmiarze, w roz¬ puszczalniku, np. w eterze, w którym chlorowodo¬ rek wytworzonego produktu jest nierozpuszczalny.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna dogodnie wytwarzac w tym samym reaktorze, w którym 842 4 z tego zwiazku, bez wyodrebniania i oczyszczania, otrzymuje sie produkt o wzorze 1.Postacie optycznie czynne zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac konwencjonalnymi metodami, np. * rozdzielajac odpowiedni racemat zwiazku o wzorze lj Tak wiec mozna racerniczny zwiazek poddac reakcji z optycznie czynnym kwasem, a nastepnie wytwo¬ rzona tak mieszanine óiastereoizomerycznych soli rozdzielic przez krystalizacje frakcyjna z odpowied- 10 niego rozpuszczalnika, np. z etanolu. Z oddzielonej soli zadany zwiazek optycznie czynny o wzorze 1 otrzymuje sie przez potraktowanie zasada w lagod¬ nych warunkach. Do tego celu jako kw.s optycznie czynny odpowiedni jest zwlaszcza kwas (+) lub is (—) -0,0-dwu-p-toluilowinowy.Zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w dopuszczalna far¬ maceutycznie sól addycyjna, poddajac ten zwiazek reakcji z odpowiednim pod wzgledem farmaceu- *• tycznym kwasem, w typowych warunkach.Jak juz wspomniano na wstepie, zwiazki o Wzo¬ rze 1 przy stosowaniu miejscowym wykazuja dzia¬ lanie przeciwzapalne i wobec tego sa szczególnie uzyteczne do miejscowego leczenia chorób zapal¬ nych lub usuwania stanów zapalnych skóry.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac w typowym badaniu, polegajacym na inhibitowaniu stanu zapalnego w uchu myszy, 30 wywolanego olejem krotonowym. Zwiazki o wzo¬ rze 1 w tym badaniu wykazuja aktywnosc zalezna cd budowy chemicznej danego zwiazku, przy tym wyrazne inhibitowanie stwierdzono przy dawce miejscowej 0,20 mg lub mniej do jednego ucha. 35 W badaniu tym nie stwierdzono szkodliwego dzia¬ lania ubocznego.Do miejscowego stosowania u zwierzat cieplo- krwistych, np. u ludzi, w celu usuniecia stanu za¬ palnego skóry, dawka dzienna zwiazku o wzorze 1 40 moze wynosic od 20 mikrogramów do 15 miligra¬ mów, lub równowazna ilosc farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli tego zwiazku, przy tym te calko¬ wita dawke odpowiednio sie dzieli na mniejsze dawki. Zrozumiale jest, ze calodzienna dawka 41 zwiazku o wzorze 1 zalezec bedzie od tego, jak powazny jest stan zapalny oraz jak duzy obszar skóry obejmuje.Dla przykladu mozna podac, ze wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku l-(4-amino-3,5-dwuchlo- 51 rofenylo)- 2-(l,l-dwumetylo-2 - (2 - fenyloacetamido)- -etyloamino)etanol w odniesieniu do zwierzat ciep- lokrwistych, np. ludzi, stosuje sie miejscowo na obszar objety stanem zapalnym w calkowitej dawce dziennej od 20 mikrogramów do 5 miligra- 55 mów, lub równowazna ilosc soli tego zwiazku.Zwiazki o wzorze 1 mozna miejscowo stosowac do chorób i stanów zapalnych nie tylko skóry, lecz równiez innych powierzchni ciala, np. tych którs wplywaja na pluca. 60 Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których: a) jesli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czynnosci przeprowadzono w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18—26°C; -5 b) frakcje eteru naftowego, stosowane jako roz-113 842 puszczalnik, okreslano podaniem w nawiasach temperatury wrzenia; c) wydajnosci maja wylacznie charakter ilustra¬ cyjny i nie oznaczaja wydajnosci maksymal¬ nych.Przyklad I. Przez 5 minut mieszano 2,42 g chlorowodorku l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido) etyloaminy i 1,4 ml trójetyloaminy w 50 ml chloro¬ formu, nastepnie dodano 1,42 g 4-amino-3,5-dwu- chloro-alfabromoacetofenonu i calosc mieszano dalej przez 16 godzin. Nastepnie mieszanine odpa¬ rowano, a pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wody.Roztwór ten zalkalizowano dodajac w nadmiarze 10% wag./obj. roztwór weglanu sodu, po czym ekstrahowano eterem (2X100 ml). Polaczone ek¬ strakty wysuszono (MgS04) i odparowano, uzysku¬ jac alfa(l,l-dwumetylo-2-)2-fenyloacetamido(etylo- amino)-4-amino-3,5-dwuchloroacetofenon, który bez dalszego oczyszczania rozpuszczono w 20 ml meta- n:l.:.Do tak otrzymanego roztworu metanolowego do¬ dano roztwór .0,5 g borowodorku sodu w 2 ml wody i calosc mieszano przez 2 godziny. Nastepnie mie¬ szanine zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 2—3, zatezono pod próznia, rozcienczono woda i poddano ekstrakcji eterem (3X100 ml). Faze wodna zalkalizowano do pH 12—13 przez dodanie roztworu amoniaku (0,88) i ekstrahowano ponow¬ nie eterem (3X100 ml). Polaczone ekstrakty wysu¬ szono (MgS04) i odparowano, otrzymujac l-(4- amino-3, 5 - dwuchlorofenylo) - 2-(l,l-dwumetylo-2-)- -2-fenyloacetamido(etyloamino)etanol w postaci ole¬ ju, który powoli wykrystalizowal jako wolna zasada (0,3 g, 39%). Produkt ten po oczyszczeniu, polega¬ jacym na przeprowadzeniu w dwuchlorowodorek, uwolnieniu z niego zasady przez zalkalizowanie wodnego roztworu i ekstrakcji rozpuszczalnikiem, wykazywal t.t. 96—98°C.Uzyty do reakcji 4-amino-3,5-dwuchloro-alfa- -bromoacetofenon otrzymano nastepujaco: Roztwór 21,1 g 4-amino-3,5-dwuchloroacetofenonu w 300 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna i równoczesnie wkroplono roztwór 16,5 g bromu w 20 ml chloroformu, a takze 20 ml etanolu . absolutnego. Calosc ogrzewano jeszcze przez 15 mi¬ nut, a nastepnie zatezono do okolo 50 ml przez ogrzewanie w otwartej kolbie. Z roztworu tego podczas oziebiania w lazni lodowej powoli wy¬ krystalizowal 4-amino-3,5-dwuchloro-alfa-bromo- acetofenon (19,5 g, 66%) t. t. 150—152°C.Przyklady II—V. Postepowano, jak w przy¬ kladzie I, stosujac redukcje odpowiedniego ketonu o wzorze 2 i otrzymano z wydajnosciami 20—40% nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przy tym A ozna¬ cza rodnik metylenowy): c. d. tabeli Przyklad 1 II III R2 i R3 2 metyl wodór Tabela Q 3 fenyloacetyl fenyloacetyl Temp. topn. (0O 4 107—109 (a) 118—120 (b) 10 II 20 25 30 35 40 45 55 60 03 1 1 IV 1 v 2 metyl metyl 3 oktanodeka- noil (stearoil) fenyloamino- karbonyl 4 74—76 (c) 197—198 (d) Uwagi: (a) jednowodzian chlorowodorku (b) chlorowodorek (c) wolna zasada (d) chlorowodorek krystalizowany z metanolu- -eteru Wyjsciowe aminy stosowane w powyzszych przy¬ kladach I—V otrzymano nastepujaco: a) 1,1 - dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido)etyloami- na. Roztwór 8,8 g 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy w 250 ml eteru dodano w ciagu 2 godzin do miesza¬ nego roztworu 15,4 g chlorku fenacetylowego w 250 ml eteru i calosc mieszano dalej przez 2 go¬ dziny. Nastepnie substancje stala odsaczono i roz¬ puszczono w 150 ml cieplej wody. Tak otrzymany roztwór przesaczono, zalkalizowano dodajac nad¬ miar (50 ml) nasyconego roztworu wodnego wegla¬ nu sodowego i ekstrahowano chloroformem (3X X250 ml). Polaczone ekstrakty wysuszono (MgSOi) i odparowano otrzymujac olej, do którego dodano mieszanine 1 : 1 (obj.) eteru i eteru naftowego (60—80°), co spowodowalo wykrystalizowanie 1, 1 - dwumetylo - 2 - (2 - fenyloacetamido)etyloamine (13,1 g, 63%) o t.t. 47—48°C. b) 1,1 - dwumetylo - 2 - (2-fenoksyacetamido)etylo- amina. Zwiazek ten otrzymano w postaci ciala sta¬ lego, 1.1. 42—46°C, postepujac analogicznie jak w (a), lecz stosujac chlorek fenoksyacetylu jako zwia¬ zek wyjsciowy. c) 2-(2-fenyloacetamido)etyloamina. Mieszanine 100 g fenylooctanu etylu i 120 ml etylenodwuaminy ogrzewano przez 4 dni na lazni parowej, nadmiar etylenodwuaminy odparowano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 500 ml wody i odsaczono czesci nierozpuszczalne. Po odpa¬ rowaniu przesaczu otrzymano 96,8 g N-(2-amino- -etylo)-2-fenyloacetamidu, który stosowano bez oczyszczania. d) 1,1-dwumetylo - 2 - (stearoiloamino)etyloamina.Roztwór 3,6 g 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy w 100 ml eteru dodano w ciagu 2 godzin do miesza¬ nego roztworu 12,12 g chlorku steroilu w 250 ml eteru i calosc mieszano jeszcze przez godziwe.Wytworzony osad odsaczono, rozpuszczono w 300 ml goracej wody, przesaczono i zalkalizowano dodajac 30 ml nasyconego roztworu wodnego weglanu sodu.Otrzymano 8,0 g l,l-dwumetylo-2-(steroiloamino) etyloamine, która po przemyciu woda i wysuszeniu na powietrzu wykazywala temperature topnienia 56—58°C. e) l,l-dwumetylo-2-(fenyloureido)etyloamina.Do mieszanego roztworu 8,8 g 1,1-dwumetyloety¬ lenodwuaminy w 250 ml eteru wkroplono w ciagu dwóch godzin roztwór 11,9 g izocyjanianu fenylo- wego w 250 ml eteru i mieszano nadal przez dalsze dwie godziny. Nastepnie odsaczono osad, który wytrzasano z nadmiarem In kwasu solnego. Nie- rozpuszczona pochodna dwumocznika odsaczono,7 113 812 8 a przesaoz zalkalizowano nadmiarem nasyconego roztworu wodnego weglanu potasu, otrzymujac l,l-dwumetylo-2-(fenyloureido)etyloamine (6,5 g) o t.t. 124—126°C (po przemyciu woda i wysuszenia na powietrzu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanoloaminyi o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik CM -alki¬ lowy, A oznacza rodnik C].i -alkilenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fenyloaminokarbonylowy lub C4.,2 -alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie aryloketon o wzorze 2, w którym R1, R2, R8, A i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten sposób z kwasem, dostarczajacym farmaceutycznie dopuszczalnego anionu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku takim, jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze w zakresie od —20°C do 50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R8 < oznaczaja rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodr.ik fenylooctowy, fenoksyoctowy lub fenyloaminokarbonylowy. 5 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik CY4 - -alkilowy, A oznacza rodnik C_, -alkilenowy, a Q ie oznacza rodnik C, 3_m(J -alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redu¬ kuje sie aryloketon o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, A i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, 15 gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten w postaci zasady poddaje sie reakcji w znany sposób z kwa¬ sem, dostarczajacym farmaceutycznie ^dopuszczal¬ nego anionu. 20 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku takim, jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze w zakresie od —20°C do 50°C.M 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik oktadekanoilowy.-CHCH2NH.CR2R3.A.NHQ WZdR 1 C0.CH2NH. CR2R3.A. NHQ WZ0R 2 R1NH-Q)-CO.CH2.Hal.WZdR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 145 (90+15) 8.82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL