PL113842B1 - Process for preparing novel derivatives of 1-phenylethanolamine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 1-phenylethanolamine Download PDFInfo
- Publication number
- PL113842B1 PL113842B1 PL1978209049A PL20904978A PL113842B1 PL 113842 B1 PL113842 B1 PL 113842B1 PL 1978209049 A PL1978209049 A PL 1978209049A PL 20904978 A PL20904978 A PL 20904978A PL 113842 B1 PL113842 B1 PL 113842B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compound
- hydrogen atom
- acid
- Prior art date
Links
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VKQCLPIEZOYNKL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-2-methylpropyl)-3-phenylurea Chemical compound CC(C)(N)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 VKQCLPIEZOYNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- DUVVKZQEZWPDOD-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamide Chemical compound CC(C)(N)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 DUVVKZQEZWPDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMOHSZCIYGHAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-phenylacetamide Chemical compound NCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZIMOHSZCIYGHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazinane-3,6-dione Chemical class O=C1NNC(=O)NN1 XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPKZJDZXIKSCP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 JLPKZJDZXIKSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UISUEFRISDPFLA-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamide Chemical compound CC(C)(N)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 UISUEFRISDPFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATFZJUODZHMPV-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(N)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 KATFZJUODZHMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWNPLJATOLWGI-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCC(C)(C)N JNWNPLJATOLWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanoloaminy, uzy¬ tecznych do miejscowego stosowania w stanach lub chorobach zapalnych.Znany jest fakt, ze pochodne 1-fenyloetanoloami¬ ny, takie jak np. l-(4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)- -2-t-butyloaminoetanol (tzw. clenbuterol), sa sil¬ nymi stymulatorami /^-receptorów adrenergicznych (Von G. Engeldhardt, Arzneimittelforschung, 1976, 26, 1403—1420). Wiadomo równiez (np. z brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1468 156), ze pochodne takie jak np. l-fenylo-2-(l,l-dwumetylo-2-(2-fe- nyloacetyloamido(etyloamino)etanol posiadaja wlas¬ nosci stymulowania ^-receptorów adrenergicznych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa pochodnych 1-fenyloetanoloaminy o podobnej budowie chemicznej do zwiazków wyzej podanych wykazuje uzyteczne wlasciwosci przeciwzapalne przy stasowaniu miejscowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Cl.4 -alkilowy, A oznacza rodnik C,_4 -alkilenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fenylo- aminokarbonylowy lub C4.20 -alkanoilówy,. Wzór 1 obejmuje takze te zwiazki w postaci farmace¬ utycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami. 20 29 Zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju podstawników, zawieraja jeden lub wiecej asy¬ metrycznych atomów wegla, wobec czego moga wystepowac w jednej lub wielu postaciach race- micznych i w dwóch lub wiecej postaciach optycz¬ nie czynnych. Zatem wynalazek swym zakresem obejmuje wytwarzanie tych zwiazków w dowolnej postaci racemicznej lub optycznie czynnej, wyka¬ zujacej wyzej wspomniane wlasnosci uzyteczne.Wiadomo przy tym, ze postacie optycznie czynne otrzymuje sie przez rozdzielanie znanymi metodami racematów lub stosujac do syntezy zwiazki wyj¬ sciowe optycznie czynne. Znane sa równiez typowe badania, w których oznacza sie dzialanie przeciw¬ zapalne zwiazków. Badania te beda opisane w dal¬ szej czesci opisu.Gdy R2 i R3 oznaczaja rodniki C^ -alkilowe, korzystnie sa to rodniki metylowe.A oznacza korzystnie rodnik metylenowy, etyle¬ nowy, etylidenowy lub izopropylidenowy, z których najkorzystniejszy jest rodnik metylenowy. Gdy Q oznacza rodnik C4.20 -alkanoilówy, korzystnie jest to rodnik oktadekanoilowy (stearoilowy).Korzystna grupe zwiazków stanowia pochodne o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, oba R2 i R3 oznaczaja badz atomy wodoru badz rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacety¬ lowy, fenyloaminokarbonylowy lub oktadekanoilo- 113 842113 wy, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami tych zwiazków.Jako korzystne sole zwiazków o wzorze 1, pocho¬ dzace od kwasów zawierajacych anion dopuszczal¬ ny pod wzgledem farmaceutycznym, wymienia sie sole kwasów nieorganicznych, jak kwas chlorowo¬ dorowy, bromowodorowy, fosforowy lub siarkowy, lub sole kwasów organicznych, jak np. kwas szcza¬ wiowy, winowy, mlekowy, fumarowy, cytrynowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, beta-naftoesowy, metanosulfonowy lub adypinowy. Sole te moga zawierac jeden lub dwa równowazniki molowe kwasu.Szczególnie korzystny jest l-(4-amino-3,5-dwu- chlorofenylo)-2-(l,l-dwumetylo-2 - (2-fenyloacetami- do)-etyloamino)etanol oraz jego sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nych 1-fenyloetanploaminy o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 polega na tym, ze redukuje sie keton arylowy o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 A i Q maja wyzej podane znaczenie.Redukcje mozna przeprowadzic przy uzyciu ogól¬ nie znanego srodka redukujacego, który zdolny jest zredukowac keton aromatyczny, lecz nie wplywa na inne grupy obecne w zwiazku wyjsciowym o wzorze 2. Tak wiec redukcje mozna przeprowa¬ dzic borowodorkiem metalu alkalicznego, np. boro¬ wodorkiem sodowym, w odpowiednim rozpuszczal¬ niku lub rozcienczalniku, np. w metanolu, etanolu lub propanolu-2, albo przez uwodornianie katali¬ tyczne, np, stosujac wodór w obecnosci katalizatora palladowego, platynowego lub niklowego, w roz¬ cienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu lub kwasie octowym. W obydwu przypadkach redukcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od —20 do 50°C, korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej, np. w zakresie 15—30°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytworzyc syntetyzujac halogenek fenacylowy o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R1 oznacza atom wodoru, ze zwiazkiem amino¬ wym H2N.CR*R*.A.NHQ, w którym R2, R1 A i Q maja wyzej podane znaczenia. Reakcje te korzyst¬ nie prowadzi sie w temperaturze pokojowej, np. w 15—30°C, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu, dioksanie, chloroformie lub aceto- nitrylu. Mozna takze stosowac srodek wiazacy kwas, np. pirydyne, trójetyloamine, weglan lub wo¬ doroweglan metalu alkalicznego, albo nadmiar uzy¬ tego aminozwiazku wyjsciowego H2N.CR*R*.A.NHQ.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac z odpowied¬ niego zwiazku o tym samym wzorze, w którym zamiast Hal wystepuje wodór, stosujac konwencjo¬ nalne chlorowcowanie, jak opisano w przytoczo¬ nych przykladach. Równiez wyjsciowe amino- zwiazki H2N.CR2RSA.NAQ otrzymuje sie przez kon¬ wencjonalne selektywne acylowanie odpowiednich dwuamin, stosujac srodek acylujacy o wzorze Q.OH. Na przyklad dwuamine wkrapla sie do srodka acylujacego, uzytego w nadmiarze, w roz¬ puszczalniku, np. w eterze, w którym chlorowodo¬ rek wytworzonego produktu jest nierozpuszczalny.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna dogodnie wytwarzac w tym samym reaktorze, w którym 842 4 z tego zwiazku, bez wyodrebniania i oczyszczania, otrzymuje sie produkt o wzorze 1.Postacie optycznie czynne zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac konwencjonalnymi metodami, np. * rozdzielajac odpowiedni racemat zwiazku o wzorze lj Tak wiec mozna racerniczny zwiazek poddac reakcji z optycznie czynnym kwasem, a nastepnie wytwo¬ rzona tak mieszanine óiastereoizomerycznych soli rozdzielic przez krystalizacje frakcyjna z odpowied- 10 niego rozpuszczalnika, np. z etanolu. Z oddzielonej soli zadany zwiazek optycznie czynny o wzorze 1 otrzymuje sie przez potraktowanie zasada w lagod¬ nych warunkach. Do tego celu jako kw.s optycznie czynny odpowiedni jest zwlaszcza kwas (+) lub is (—) -0,0-dwu-p-toluilowinowy.Zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w dopuszczalna far¬ maceutycznie sól addycyjna, poddajac ten zwiazek reakcji z odpowiednim pod wzgledem farmaceu- *• tycznym kwasem, w typowych warunkach.Jak juz wspomniano na wstepie, zwiazki o Wzo¬ rze 1 przy stosowaniu miejscowym wykazuja dzia¬ lanie przeciwzapalne i wobec tego sa szczególnie uzyteczne do miejscowego leczenia chorób zapal¬ nych lub usuwania stanów zapalnych skóry.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac w typowym badaniu, polegajacym na inhibitowaniu stanu zapalnego w uchu myszy, 30 wywolanego olejem krotonowym. Zwiazki o wzo¬ rze 1 w tym badaniu wykazuja aktywnosc zalezna cd budowy chemicznej danego zwiazku, przy tym wyrazne inhibitowanie stwierdzono przy dawce miejscowej 0,20 mg lub mniej do jednego ucha. 35 W badaniu tym nie stwierdzono szkodliwego dzia¬ lania ubocznego.Do miejscowego stosowania u zwierzat cieplo- krwistych, np. u ludzi, w celu usuniecia stanu za¬ palnego skóry, dawka dzienna zwiazku o wzorze 1 40 moze wynosic od 20 mikrogramów do 15 miligra¬ mów, lub równowazna ilosc farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli tego zwiazku, przy tym te calko¬ wita dawke odpowiednio sie dzieli na mniejsze dawki. Zrozumiale jest, ze calodzienna dawka 41 zwiazku o wzorze 1 zalezec bedzie od tego, jak powazny jest stan zapalny oraz jak duzy obszar skóry obejmuje.Dla przykladu mozna podac, ze wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku l-(4-amino-3,5-dwuchlo- 51 rofenylo)- 2-(l,l-dwumetylo-2 - (2 - fenyloacetamido)- -etyloamino)etanol w odniesieniu do zwierzat ciep- lokrwistych, np. ludzi, stosuje sie miejscowo na obszar objety stanem zapalnym w calkowitej dawce dziennej od 20 mikrogramów do 5 miligra- 55 mów, lub równowazna ilosc soli tego zwiazku.Zwiazki o wzorze 1 mozna miejscowo stosowac do chorób i stanów zapalnych nie tylko skóry, lecz równiez innych powierzchni ciala, np. tych którs wplywaja na pluca. 60 Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, w których: a) jesli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czynnosci przeprowadzono w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18—26°C; -5 b) frakcje eteru naftowego, stosowane jako roz-113 842 puszczalnik, okreslano podaniem w nawiasach temperatury wrzenia; c) wydajnosci maja wylacznie charakter ilustra¬ cyjny i nie oznaczaja wydajnosci maksymal¬ nych.Przyklad I. Przez 5 minut mieszano 2,42 g chlorowodorku l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido) etyloaminy i 1,4 ml trójetyloaminy w 50 ml chloro¬ formu, nastepnie dodano 1,42 g 4-amino-3,5-dwu- chloro-alfabromoacetofenonu i calosc mieszano dalej przez 16 godzin. Nastepnie mieszanine odpa¬ rowano, a pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wody.Roztwór ten zalkalizowano dodajac w nadmiarze 10% wag./obj. roztwór weglanu sodu, po czym ekstrahowano eterem (2X100 ml). Polaczone ek¬ strakty wysuszono (MgS04) i odparowano, uzysku¬ jac alfa(l,l-dwumetylo-2-)2-fenyloacetamido(etylo- amino)-4-amino-3,5-dwuchloroacetofenon, który bez dalszego oczyszczania rozpuszczono w 20 ml meta- n:l.:.Do tak otrzymanego roztworu metanolowego do¬ dano roztwór .0,5 g borowodorku sodu w 2 ml wody i calosc mieszano przez 2 godziny. Nastepnie mie¬ szanine zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 2—3, zatezono pod próznia, rozcienczono woda i poddano ekstrakcji eterem (3X100 ml). Faze wodna zalkalizowano do pH 12—13 przez dodanie roztworu amoniaku (0,88) i ekstrahowano ponow¬ nie eterem (3X100 ml). Polaczone ekstrakty wysu¬ szono (MgS04) i odparowano, otrzymujac l-(4- amino-3, 5 - dwuchlorofenylo) - 2-(l,l-dwumetylo-2-)- -2-fenyloacetamido(etyloamino)etanol w postaci ole¬ ju, który powoli wykrystalizowal jako wolna zasada (0,3 g, 39%). Produkt ten po oczyszczeniu, polega¬ jacym na przeprowadzeniu w dwuchlorowodorek, uwolnieniu z niego zasady przez zalkalizowanie wodnego roztworu i ekstrakcji rozpuszczalnikiem, wykazywal t.t. 96—98°C.Uzyty do reakcji 4-amino-3,5-dwuchloro-alfa- -bromoacetofenon otrzymano nastepujaco: Roztwór 21,1 g 4-amino-3,5-dwuchloroacetofenonu w 300 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna i równoczesnie wkroplono roztwór 16,5 g bromu w 20 ml chloroformu, a takze 20 ml etanolu . absolutnego. Calosc ogrzewano jeszcze przez 15 mi¬ nut, a nastepnie zatezono do okolo 50 ml przez ogrzewanie w otwartej kolbie. Z roztworu tego podczas oziebiania w lazni lodowej powoli wy¬ krystalizowal 4-amino-3,5-dwuchloro-alfa-bromo- acetofenon (19,5 g, 66%) t. t. 150—152°C.Przyklady II—V. Postepowano, jak w przy¬ kladzie I, stosujac redukcje odpowiedniego ketonu o wzorze 2 i otrzymano z wydajnosciami 20—40% nastepujace zwiazki o wzorze 1 (przy tym A ozna¬ cza rodnik metylenowy): c. d. tabeli Przyklad 1 II III R2 i R3 2 metyl wodór Tabela Q 3 fenyloacetyl fenyloacetyl Temp. topn. (0O 4 107—109 (a) 118—120 (b) 10 II 20 25 30 35 40 45 55 60 03 1 1 IV 1 v 2 metyl metyl 3 oktanodeka- noil (stearoil) fenyloamino- karbonyl 4 74—76 (c) 197—198 (d) Uwagi: (a) jednowodzian chlorowodorku (b) chlorowodorek (c) wolna zasada (d) chlorowodorek krystalizowany z metanolu- -eteru Wyjsciowe aminy stosowane w powyzszych przy¬ kladach I—V otrzymano nastepujaco: a) 1,1 - dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido)etyloami- na. Roztwór 8,8 g 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy w 250 ml eteru dodano w ciagu 2 godzin do miesza¬ nego roztworu 15,4 g chlorku fenacetylowego w 250 ml eteru i calosc mieszano dalej przez 2 go¬ dziny. Nastepnie substancje stala odsaczono i roz¬ puszczono w 150 ml cieplej wody. Tak otrzymany roztwór przesaczono, zalkalizowano dodajac nad¬ miar (50 ml) nasyconego roztworu wodnego wegla¬ nu sodowego i ekstrahowano chloroformem (3X X250 ml). Polaczone ekstrakty wysuszono (MgSOi) i odparowano otrzymujac olej, do którego dodano mieszanine 1 : 1 (obj.) eteru i eteru naftowego (60—80°), co spowodowalo wykrystalizowanie 1, 1 - dwumetylo - 2 - (2 - fenyloacetamido)etyloamine (13,1 g, 63%) o t.t. 47—48°C. b) 1,1 - dwumetylo - 2 - (2-fenoksyacetamido)etylo- amina. Zwiazek ten otrzymano w postaci ciala sta¬ lego, 1.1. 42—46°C, postepujac analogicznie jak w (a), lecz stosujac chlorek fenoksyacetylu jako zwia¬ zek wyjsciowy. c) 2-(2-fenyloacetamido)etyloamina. Mieszanine 100 g fenylooctanu etylu i 120 ml etylenodwuaminy ogrzewano przez 4 dni na lazni parowej, nadmiar etylenodwuaminy odparowano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 500 ml wody i odsaczono czesci nierozpuszczalne. Po odpa¬ rowaniu przesaczu otrzymano 96,8 g N-(2-amino- -etylo)-2-fenyloacetamidu, który stosowano bez oczyszczania. d) 1,1-dwumetylo - 2 - (stearoiloamino)etyloamina.Roztwór 3,6 g 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy w 100 ml eteru dodano w ciagu 2 godzin do miesza¬ nego roztworu 12,12 g chlorku steroilu w 250 ml eteru i calosc mieszano jeszcze przez godziwe.Wytworzony osad odsaczono, rozpuszczono w 300 ml goracej wody, przesaczono i zalkalizowano dodajac 30 ml nasyconego roztworu wodnego weglanu sodu.Otrzymano 8,0 g l,l-dwumetylo-2-(steroiloamino) etyloamine, która po przemyciu woda i wysuszeniu na powietrzu wykazywala temperature topnienia 56—58°C. e) l,l-dwumetylo-2-(fenyloureido)etyloamina.Do mieszanego roztworu 8,8 g 1,1-dwumetyloety¬ lenodwuaminy w 250 ml eteru wkroplono w ciagu dwóch godzin roztwór 11,9 g izocyjanianu fenylo- wego w 250 ml eteru i mieszano nadal przez dalsze dwie godziny. Nastepnie odsaczono osad, który wytrzasano z nadmiarem In kwasu solnego. Nie- rozpuszczona pochodna dwumocznika odsaczono,7 113 812 8 a przesaoz zalkalizowano nadmiarem nasyconego roztworu wodnego weglanu potasu, otrzymujac l,l-dwumetylo-2-(fenyloureido)etyloamine (6,5 g) o t.t. 124—126°C (po przemyciu woda i wysuszenia na powietrzu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanoloaminyi o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik CM -alki¬ lowy, A oznacza rodnik C].i -alkilenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fenyloaminokarbonylowy lub C4.,2 -alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie aryloketon o wzorze 2, w którym R1, R2, R8, A i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten sposób z kwasem, dostarczajacym farmaceutycznie dopuszczalnego anionu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku takim, jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze w zakresie od —20°C do 50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R8 < oznaczaja rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodr.ik fenylooctowy, fenoksyoctowy lub fenyloaminokarbonylowy. 5 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik CY4 - -alkilowy, A oznacza rodnik C_, -alkilenowy, a Q ie oznacza rodnik C, 3_m(J -alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redu¬ kuje sie aryloketon o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, A i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, 15 gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten w postaci zasady poddaje sie reakcji w znany sposób z kwa¬ sem, dostarczajacym farmaceutycznie ^dopuszczal¬ nego anionu. 20 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku takim, jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze w zakresie od —20°C do 50°C.M 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik oktadekanoilowy.-CHCH2NH.CR2R3.A.NHQ WZdR 1 C0.CH2NH. CR2R3.A. NHQ WZ0R 2 R1NH-Q)-CO.CH2.Hal.WZdR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 145 (90+15) 8.82 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (6)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanoloaminyi o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik CM -alki¬ lowy, A oznacza rodnik C].i -alkilenowy, a Q oznacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy, fenyloaminokarbonylowy lub C4.,2 -alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie aryloketon o wzorze 2, w którym R1, R2, R8, A i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten sposób z kwasem, dostarczajacym farmaceutycznie dopuszczalnego anionu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku takim, jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze w zakresie od —20°C do 50°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R8 < oznaczaja rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodr.ik fenylooctowy, fenoksyoctowy lub fenyloaminokarbonylowy. 5
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik CY4 - -alkilowy, A oznacza rodnik C_, -alkilenowy, a Q ie oznacza rodnik C, 3_m(J -alkanoilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redu¬ kuje sie aryloketon o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, A i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, 15 gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten w postaci zasady poddaje sie reakcji w znany sposób z kwa¬ sem, dostarczajacym farmaceutycznie ^dopuszczal¬ nego anionu. 20
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku takim, jak metanol, etanol lub 2-propanol, w temperaturze w zakresie od —20°C do 50°C. M
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, A oznacza rodnik metylenowy, a Q oznacza rodnik oktadekanoilowy. -CHCH2NH.CR2R3.A.NHQ WZdR 1 C0.CH2NH. CR2R3.A. NHQ WZ0R 2 R1NH-Q)-CO.CH2.Hal. WZdR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 145 (90+15) 8.82 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3434677 | 1977-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209049A1 PL209049A1 (pl) | 1979-08-27 |
| PL113842B1 true PL113842B1 (en) | 1981-01-31 |
Family
ID=10364512
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978215005A PL114031B1 (en) | 1977-08-16 | 1978-08-14 | Process for preparing novel derivatives of 1-phenylethanolamine |
| PL1978209049A PL113842B1 (en) | 1977-08-16 | 1978-08-14 | Process for preparing novel derivatives of 1-phenylethanolamine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978215005A PL114031B1 (en) | 1977-08-16 | 1978-08-14 | Process for preparing novel derivatives of 1-phenylethanolamine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355045A (pl) |
| EP (1) | EP0000809B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5448727A (pl) |
| AR (1) | AR221704A1 (pl) |
| AT (1) | AT359481B (pl) |
| AU (1) | AU521456B2 (pl) |
| BE (1) | BE869639A (pl) |
| CA (1) | CA1108183A (pl) |
| CS (1) | CS207661B2 (pl) |
| DE (2) | DE2861733D1 (pl) |
| DK (1) | DK362178A (pl) |
| ES (1) | ES472591A1 (pl) |
| FI (1) | FI70008C (pl) |
| FR (1) | FR2400505A1 (pl) |
| GR (1) | GR66025B (pl) |
| HU (1) | HU177107B (pl) |
| IE (1) | IE47283B1 (pl) |
| IL (1) | IL55284A (pl) |
| IT (1) | IT1098051B (pl) |
| NL (1) | NL7808440A (pl) |
| NO (1) | NO145656C (pl) |
| NZ (1) | NZ188040A (pl) |
| PL (2) | PL114031B1 (pl) |
| PT (1) | PT68422A (pl) |
| SU (1) | SU820658A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA784335B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE54220B1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-07-19 | Ici Plc | Phenol esters |
| US5552442A (en) * | 1987-09-15 | 1996-09-03 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| FR2626878B1 (fr) * | 1988-02-10 | 1990-06-08 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl)-2-dimethylaminopropanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US6421336B1 (en) * | 1999-02-23 | 2002-07-16 | Tantivy Communications, Inc. | Variable rate orthogonally coded reverse link structure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
| US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
| GB1460593A (en) * | 1973-06-22 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
| GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
-
1978
- 1978-07-14 DE DE7878300153T patent/DE2861733D1/de not_active Expired
- 1978-07-14 EP EP78300153A patent/EP0000809B1/en not_active Expired
- 1978-07-27 IE IE1519/78A patent/IE47283B1/en unknown
- 1978-07-31 ZA ZA00784335A patent/ZA784335B/xx unknown
- 1978-07-31 CA CA308,489A patent/CA1108183A/en not_active Expired
- 1978-08-01 AU AU38505/78A patent/AU521456B2/en not_active Expired
- 1978-08-02 NZ NZ188040A patent/NZ188040A/xx unknown
- 1978-08-03 US US05/930,859 patent/US4355045A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 IL IL55284A patent/IL55284A/xx unknown
- 1978-08-09 BE BE78189800A patent/BE869639A/xx unknown
- 1978-08-10 IT IT26671/78A patent/IT1098051B/it active
- 1978-08-11 CS CS785271A patent/CS207661B2/cs unknown
- 1978-08-11 FR FR7823790A patent/FR2400505A1/fr active Granted
- 1978-08-11 GR GR56982A patent/GR66025B/el unknown
- 1978-08-14 PL PL1978215005A patent/PL114031B1/pl unknown
- 1978-08-14 DE DE19782835537 patent/DE2835537A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-14 PT PT68422A patent/PT68422A/pt unknown
- 1978-08-14 HU HU78IE844A patent/HU177107B/hu unknown
- 1978-08-14 PL PL1978209049A patent/PL113842B1/pl unknown
- 1978-08-15 NO NO782767A patent/NO145656C/no unknown
- 1978-08-15 AR AR273324A patent/AR221704A1/es active
- 1978-08-15 SU SU782650053A patent/SU820658A3/ru active
- 1978-08-15 NL NL7808440A patent/NL7808440A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-16 ES ES472591A patent/ES472591A1/es not_active Expired
- 1978-08-16 JP JP9993478A patent/JPS5448727A/ja active Pending
- 1978-08-16 AT AT595378A patent/AT359481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 FI FI782498A patent/FI70008C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 DK DK362178A patent/DK362178A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5030640A (en) | Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| CH618170A5 (pl) | ||
| CA2731215A1 (en) | Imidazole carboxamide derivatives and their use in treatment of conditions associated with the mglur2 receptor | |
| HU197293B (en) | Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| AU645698B2 (en) | 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5780642A (en) | Imidazole derivatives as therapeutic agents | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| PL161362B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 1-/1H-imidazolilo-4/alkilobenzamidów PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| PL113842B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1-phenylethanolamine | |
| JPH1067753A (ja) | 新規ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物 | |
| Maduskuie et al. | Design, synthesis, and structure-activity relationship studies for a new imidazole series of J774 macrophage specific acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors | |
| US4563467A (en) | Derivatives of N-iminopyridinium betaines having anti-hypertensive and salidiuretic activity and their preparation | |
| NZ196829A (en) | Certain 3,8-disubstituted-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-diones | |
| CA1277669C (en) | Guanidinobenzoic ester derivative | |
| HU197563B (en) | Process for producing new dopamin-beta-hydroxilase inhibitors and pharmaceuticals comprising such compounds as active ingredient | |
| CA1118445A (en) | N,n'-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives | |
| PT98372A (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas | |
| EP0319170A2 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| PL148867B1 (en) | Method of obtaining novel n-substituted derivatives of azidrine-2-carboxylic acid | |
| JPS6039273B2 (ja) | ナフタレン誘導体およびその製造方法 | |
| US4598149A (en) | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents | |
| US5837718A (en) | Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor | |
| JPS5993050A (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| PL93795B1 (en) | 3-amino-(delta)*su2-pyrazoline derivatives and process for the preparation of same[ca954518a] |