CS207661B2 - Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives - Google Patents
Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS207661B2 CS207661B2 CS785271A CS527178A CS207661B2 CS 207661 B2 CS207661 B2 CS 207661B2 CS 785271 A CS785271 A CS 785271A CS 527178 A CS527178 A CS 527178A CS 207661 B2 CS207661 B2 CS 207661B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- phenoxyacetyl
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 phenylacetyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000016 octadecenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- QYJQYQYOORTDHY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C(Cl)=C(N)C(Cl)=CC=1C(O)CNC(C)(C)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 QYJQYQYOORTDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNKBBMRKMLLJS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylaziridine Chemical class C1CN1C1=CC=CC=C1 YKNKBBMRKMLLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000687983 Cerobasis alpha Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 1-fenyletnooamiinových derivátů, vykazujících při místní aplikaci ni místo zánětu protiuánětlivé vlastnosti.
Je již známo, že 1-fenyleianolminová deriváty jako 1-(4-Emino-3>5-dcchlor.feuyl)-2~ -terc.butylminoetinol (známý jako clenbuterol) jsou silrými stimulátóry adrenergních beta-receptorů (Von G. Enθehci'dt, Arzneimittelforschung, 1976, 25, 1 403-1 420). Rovžxě) je známo (viz britský patentní spis δ. 1 468 156), že 1-fenyletιnoolmieové deriváty jako 1-fentl-2-(1» 1-diiettl)·2-/2-ielιyraaie0amido/etyϋno)etaeol stimulační účinky na adrenergní beta-recepto^. V souladu s vynálezem bylo nyní zjištěno, že určité 1-fenyletmolíminové deriváty, obsahující některé strukturní rysy těchto známých derivátů, překvapivě vykazují při místní aplikaci na místo záiětu užitečnou protizánětlivou účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 1-fenyleanooaMiinových derivátů obecného vzorce I
Cl
OH
I 2 3
CHCH2NH.CRZR3.A.NHQ (I)
Cl ve kterém r3 a r3 nezávisle na sobě znamennaí vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A představuje dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 4 ltom'UhLíku a
207^^1
Q znamená fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, fenylminokarbonylovou skupinu nebo . alkanoylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačujícími se tím, že se aldehyd vzorce II
nebo jeho hydrát či herniacetal nechá za redukčních podmínek reagovat s aminem obecného vzorce III
H2N . CR2R3 . A ..NHQ (III) ve kterém
H2, rJ, A a Q maaí shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná volná báze převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s k/8eli-nou o aobě známým způsobem reakcí s kalinou, postytuJíc f^ar^m^c^í^i^t^:icky upotřebitelný aniont.
Sloučeniny obecného vzorce I, v závislosti na charakteru jednotlivých substituentů, mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou proto existovat v jedné nebo několika racemLckých formách a ve dvou nebo několika opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje jak racemickou formu sloučenin obecného vzorce I, tak i všechny opticky aktivní formy vykaazujcí protizánětlivou účinnost, přičemž v daném oboru je obecně známo, jak lze připravit opticky aktivní formy rozštěpením formy racemické nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek, a jak je možno stanovit protizánětlivou účinnost standardními testy popsanými níže.
3
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R nebo RJ je například metylová skupina.
Vhodným 'zbytkem ve významu symbolu A je například' metylenová, etylenová, etylidenová nebo isopropylidenová skupina, z nichž je zvlášť'výhodná skupina metylenová.
Vhodným alkanoylovým zbytkem se 4 až 20 atomy uhlíku ve - významu symbolu Q je například oktaiekcnoylový (stearoylový) zbytek.
Výhodnou skupinu sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného vzorce I, ve kterém oba symboly r2 a r3 představuj vždy atom vodíku nebo mm tylovou skupinu,
A představuje dvojvaznou metylenovou skupinu a
Q znamená fenylacetylovou, fenoxyacetylovou, fenyliminokarbonylovou nebo oktadekdoylovou skupinu, a í^a^r^m^c^<^i^1^:icky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami ' jsou například soli odvozené od kyselin obsahujících fariaceuticky upotřebitelný aniont, například od anorganických kfeelin jako od tyetliny chlorovodíkové, bromoovodkové, fosforečné nebo sírové nebo od organických tyeelin jako od kyseliny šlavelové, vinné, mléčné, fumsarové, citrónové, octové, salicylové, benzoové, beta-nCtoové, metdsulfonové - nebo adipové. Zmíněné soli mohou obsahovat 1 nebo 2 ^oc^^a^nty kaliny·
.NHQ (IV)
ZvláSť výhodnou sloučeninou vyrobenou způsobem podle vynálezu je 1-(4-amino-3,5-dichLorfenyl)-2-[l,1-dlmetyl-2-( 2-fenylacetmiido)etylmiinoJ etanol a jeho farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselintmi.
Vhodných redukčních podmínek při práci způsobem podle vynálezu je možno dosáhnout například použitím borohydridu nebo kyanborolhylridu alkalického kovu, například natriímborohydridu nebo natrumkyanborohydridu. Reakce se účelné provádí v ředidle nebo rozpouštědle, například v tcetonOtrili, meewnolu, etanolu nebo 2-propanolu, při teplotě po^hyb^ící se například od -20 °C do 30 °C. Při pouužtí natrumkyanborolhydridu se . reakce s výhodou provádí při pH 4 nebo v okolí této hodnoty, například v přítomno ti kyseliny octové.
Způsob podle vynálezu je příkladem obecného postupu známého jako reduktivní alkylace a probíhá alespoň zčásti přes meeiprodukt obecného vzorce IV
Cl nh2
Cl takže jej lze provádět ve 2 separátních stupních, zalhmuuících přípravu meeiproduktu obecného vzorce IV _ a jeho následnici redukci.
Výchozí aldehyd vzorce II se účelně připravuje postupem popsaným v níže uvedeném příkladu 1 oxidací odppoíddaícího acetofenonu kysličníkem seleni.čitým, Alternativně je možno tento výchozí maaeeiál připravit oxidací odρpoídatícího fenacyi^b^i^c^midu dimetylxulfoxidem.
Opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce I je možno získat například běžným rozštěpením odppovdaajcí racemické formy sloučeniny obecného vzorce I. Tak je možno racemicíou formu sloučeniny obecného vzorce I podrobbt reakci s opticky aktivní kyselinou, směs diastereomerních 8olí( vzniklou při této reakci, podrobit frakční krysttliztaí z ředidla nebo rozpouštědla, například z etanolu a působením báze za mírných podmínek pak uvolnnt opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I. Zvlášť vhodnou opticky aktivní kyselinou je například (+)- nebo (-)-0,0-di-p-0oluoylvioLOá kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází je možno převádět na farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou, uvedenou vý^e, za obvyklých podmínek.
Jak již bylo řcčcoo,'ítše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I při místní aplikaci na místo zánětu protizánětlivou účinnost a jsou zvlášť užitečné k místní léčbě záně tlivých onemocnění nebo zánětliých chorob kůže.
Botizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem, spočívajícím v inhibici zánětu na uchu m^š, vyvolaného írotonovým olejem. Účinnost jednotlivých sloučenin obecného vzorce I při·tomto testu závisí sice na chemické struktuře každé sloučeniny, konkrétní sloučeniny obecného vzorce I popsané v tomto textu však při místní aplikaci v dávce 0,20 m^/ucho nebo v dávce nižší působí výraznou inhibici zánětu.
Ve shora uvedeném testu nebyly při aplikaci testovaných sloučenin v účinných dávkách pozorovány · žádné zřetelné · toxické účinky.
Při pouužtí í místnímu ošetření místa zánětlivého procesu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno sloučeninu podle vynálezu aplikovat místně v celkové denní dávce od 20 íig do 15 mg (nebo v ekvivalentní dávce v případě pouužtí ve formě farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou). Tuto celkovou dávku je možno účelně roz dělit do několika dílčích dávek. Je pochopitelná, že výše celkové denní dávky aplikované sloučeniny podle vynálezu závisí na rozsahu a závaáiooti ošetřovaného. zánětu.
Jako příklad použitelnooti látek vyrobených způsobem podle vynálezu je možno uvést použití 1-(4-amino-3,5-dichlorfeny-)-2- [i il-dimetyl-^-^-fenylacetsmido^tylsminoJetanolu k místnímu ošetření msta zánětlivého pochodu na kůži teplokrevného živočicha, například ' člověka, v celkové denní dávce od · 20 «g do 5 mg (nebo v ekvivalentní dávce v případě použití ve formě farmaceuticky upotřebitelné adiční sol!·s kyselinou).·Aplikace se provádí místně.
I když se u sloučenin obecného vzorce I uvažuje přednostně o jejich vybití k místní léčbě záištlivých chorob nebo zánětliiých stavů kůže, lze tyto sloučeniny rovněž použít k místní léčbě těchto chorob nebo stavů na jiných místech těla, jako plicních chorob.
Vynález ilustrují následnici příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuue. Pokud není uvedeno jinak, prováddjí se všechny reakce při teplotě místnooti, tj. při teplotě v rozmezí od 18 °C do 26 °C, a všechna odpařování se p^roviádd j na rotační.odparce. Uváděné výtěžky jsou pouze ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximáání dosažitelné výtěžky.
Příklady 1 a 2 4
Směs 4-amitOo-,5-dic01trftnylglytxal-hydrátu (1,18 g) a 1,03 g 1,1-dlmetyll2-(2-fenylace tamidojetylaminu ve 20 ml metanolu · se 16 hodin míchá· při teplotě míítnoosi, pak se zfiltruje a k fiirrátu se za energického míchání přikape roztok 500 mg natriimborohydridu ve 2 ml vody. Po dvouhodinovém míchání se · směs olkrsslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3 a odpář se. Pevný zbytek se suspenduje v 50 ml · vody a suspenze se extrahuje · 100 ml éteru. Vodná fáze se vodným roztokem amoniaku (hustota 0,88)·zalkalizuje na pH 12 až 13 a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml éteru. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek se rozpuutí v 5 ml 2-propanolu a k roztoku se přidává éterický chlorovodík až k dosažení pH 2 až 3. Následujícím přidáním nadbytku suchého éteru se vysráŽÍ 1,05 g (43 %) 1-(4-шnino-3,5--dchOoorfenl)---[l,1-dtm·tyl-2-(2-fenylacetímidt)etylamtno0etanol-diOydrtcOlortdu (příklad 1) o teplotě tání 105 až 108 °C.
Analogiclým postupem se za pouužtí 1,1-dimeey 1-2-( 2feono:yaaceaMido)etyaminu a 4-aminc>o3,5-dichlorf^e^ny]^gl^y^o^xal^-^l’y^drát^u jako výchozích látek získá ve výtěžku 35 % 1—(4— -aminoo->55ddchh.orfejnry)-2- [j ,1-dimetyl-2-(2ffonoJyracttamido)etylamino0etanol-Oydroclú.orid-monooydrát (příklad 2) o teplotě tání 107 až 109 °C.
látky se připraví následujícm způsobem:
a) 1,1-dimetyl-2-(2-to!yllatttmidt)ttylmin
K roztoku 15,4 g fenylacetylchloridu ve 250 ml éteru se za míchání během 2 hodin přidá roztok 8,8 g 1,1-dimetyletylondaminu ve 250 ml éteru. Výsledná směs se míchá ještě 3 hodiny, pak se vyloučený pevný maatriál oďiltruje a rozpuutí se ve 150 ml teplé vody. Roztok se zfiltruje, filtrát se zalkalizuje přidáním nadbytku nasyceného vodného roztoku uhlčitanu sodného (50 ml) a extrahuje se třikrát vždy 250 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpáří se na olejovatý zbytek, který zkrystaluje po přidání směsi stejných objemových dílů· éteru a petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se 13,1 g (63 %) 1,1-dimetyl-2-(2ftoyllattamidt)etylminu o teplotě tání 47 až 48 °C.
b) 1 ,1-dimetyl-2-(2-feno3yacetamido)etylimin
Analogickým postupem jako v odstavci a) se za použití fenoxfaccfylchloridu.jako výchozího materiálu získá produkt uvedený v názvu, ve formě pevné látky tající při 42 ai 46 °C.
c) 4-arninoo3,5-ddclh.orfenylglyoxal-hydráe %
K roztoku 12,0 g 4-aminc)-3jS-dichloracetofenonu ve smmsi 60 ml dioxanu a 2 ml vody se přidá 10,0 g kysličníku s^edčitého. Výsledný roztok se 4 hodiny zalhřívá na parní lázni na teplotu 95 °C, pak se vyloučená sraženina oddiltruje a filtrát se odpálí. Olejovitý odparek se k odstranění vody opakovaně rozpouětí v toluenu a Výsledný zbytek se rozpustí v 500 ml éteru, éterický roztok se odbsarví aktivní uhlím a po filtraci se zahuutí na objem zhruba 200 ml. Ve formě pevné látky se vyloučí 8,0 g (58 %) 4-aminoз3,5-dichlorfeoylglyoxal-hydrátu o teplotě tání 95 ai 98 °C. .
Příklad 3
1,16 g 4-aIninoo3,55clichlorfeoylglyoxal-hydrátu a 1,77 g 1,1-dimetyl-2-(stearoylιmioj)з etylaminu se ve 25 ml metanolu 16 hodin míchá, přičemž se za smmsi postupně sráží bílá pevná látka. K výsledné suspenzi se přikape roztok 500 mg natruimborohydridu v 5 ml vody. Během tohoto přidávání se bílá pevná látka rozpuutí a suspenze přejde na čirý roztok. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs okyslí kyselinou octovou na pH 5 a odpaří se.
Pevný zbytek se suspenduje v 50 ml vody a suspenze se extrahuje dvakrát vidy 50 ml éteru. Extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozpuutí ve 25 ml éteru. Po ochlazení se z roztoku vylo^^^ 0,9 g (40 %) 1-(4-aminoз3,5зdichljrfeoyl)-2-l11,1-nimftyl-2-(staaroytinOnj))etylmioj]ftaoolu o teplotě tání 74 ai 76 °C.
Výchozí derivát feylímnou se získá následujícím způsobem:
K roztoku 12,12 g stear oy^hloridu ve 250 ml éteru se za míchání během 2 hodin přidá roztok 3,6 g 1,1-dnmettlftylendilmiou ve 100 ml éteru a výsledná směs se ještě 1 hodinu míchá. Vyloučený pevný maatelál se oddiltruje a rozpuutí se ve 300 ml horké vody. Roztok se zfiltruje a filtrát se zalkalizuje přidáním nadbytku nasyceného vodného roztoku uh.ičitanu sodného (30 ml). Po odfiltrování, prostí vodou a vysuSení na vzduchu se získá 8,0 g 1,1зdimetyl-2з(sfarooylmlinj)etytaiiou o teplotě tání 56 ai 58 °C.
Příklad ' 4
Směs 1,77 g 4-a]mnoo3,5-dichlorffцylgltjχal-lt<dráeu a 1,55 g 1,1 ^^сПуУ^^ feny 1urendo)ftylmiou ve 30 ml metanolu se 30 minut míchá, načei se k ní přikape roztok 750 mg natru nmborohydridu v 5 ml vody. Po dalším dvouhodinovém míchání se směs odyseí kyselinou octovou na pH 5 a odpaří se. Pevný odparek se suspenduje v 50 ml vody a suspenze se extrahuje dvakrát vidy 100 ml éteru. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a o^j^ía^zí se na olejovitý zbytek, který se rozpuutí v ’5 ml 2-propanolu. K výsle<nnému roztoku se nejprve přidává éterický chlorovodík ai do . pH 2 ai 3, načei se přidáním suchého éteru vysráií pevný 1-(4-aminOj3,5--dihllorenoУl-2-[1 ,1-fimetylз2-(fenylш*efdo)eУyamι0no] etaool-lydrochlorid, který po překryštelování z metanolu a éteru poskytne 1,2 g (36 %) čistého produktu tajícího při 197 ai 198 °C.
Výchozí derivát et^y^l^iminu se připraví následující způsobem:
K roztoku 8,8 g 1,1-dlmetyletylendisminu ve 250 ml éteru se za míchání během 2 hodin přikape roztok 11,9 g fenylisokyanátu ve 250 ml- éteru. Po dalěím dvouhodinovém míchání se směs zfiltruje a pevný matteiál se protřepe s nadbytkem 1N kyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný derivát močoviny se odfiltruje a filtrát se zalkalizuje přidániím nadbytku nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Po odí4iltrování, promt-I vodou a vysuěení na vzduchu se získá 6,5 g 1,1-dimeeyl-2-(ienylureifo)etytminu o teplotě tání 124 až 126 °C.
Příklad 5
Směs 2,35 g 4-tminnoЗ,55dfchlorfenylglyoxal-hydrátu a 2,06 g 1',1-fimeeyl-2-(2-ienyl- , ocetamido^ty!aminu - v 50 ml a 3 ml kyseliny octové se 30 minut míchá, načež se k ní během 5 minut po částech přidá 1,26 g natrimkyanborohydridu. Po šestnácthoddnovéém míchání se směs odpaří a odparek se roztřepe mezi 100 ml 10% (objem/objem) vodné kyseliny octové a 100 ml etylacetátu. Organická fáze -se odddlí a po vysušení síranem hořečnatým se -odpatfí. Polotuhý zbytek se rozpuutí v 10 ml 2-propanolu a k roztoku se přidává éterický chlorovodík až - do pH 2 až 3. Přidáním suchého éteru se pak vysráží 2,8 g (63 %) 1-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2- [1 ,1-dime tyl-2-(2-fenylac e tamido)e tylaminoje ttnol-fihyfrochloridu o teplotě tání 105 až 108 °C.
Vnesením dthydrochlortfi do nadbytku 10% (objem/objem) vodného uhličitanu sodného a éteru, filtrací a odpařením extraktu vysušeného sírneem hořečnatým se získá odpoovídaící volná báze tající při 96 až 98 °C.
Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno z 4-tminno->55dfchlorfenylglyoxal-hydrátu a N-(2~fenгltcetyl)etyenndtmini získat ve výtěžku 30 až 40 % 1-(4-amino-3,5-ftchlorfenyl)22-£--(--fnnytaeetшtf0o)eУytадlinó] etanol-hydrochlorid o teplotě tání 118 až 120 °C.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 1-f enyletnnotмlinových derivátů obecného vzorce IHgNClOHCHCH2NH . CR2R3. A. NHQ (I) ve kterém r2 a iP nezávisle na sobě znamennaí vždy atom vofóku nebo altylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,A představuje dvojvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aQ znamená fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznnauuící se tím, že se aldehyd vzorce IIClCl nebo jeho hydrát či hemiacetal nechá za redukčních podmínek reagovat s aminem obecného vzorceIIIH2N . Cr2r3 . A . NHQ (III) ve kterémR2, R3, a a Q iij shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze reakcí s kyselinou, poskkttjící farmaceuticky upotřebitelný cniont, převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R^, r3 a A mají význam jako v bodu 1 a Q představuje fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, fenylcminokcrbonylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelrých edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí aldehyd shora uvedeného vzorce II nebo jeho či ^mliccta! a amin shora uvedeného obecného vzorce III, v němž r2, r3, a a Q mej v tomto bodu uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznaC^ící se tím, že se reakce provádí v přítómiooti borohydridu nebo kyanborolhydridu alkalického kovu, v rozpouštědle nebo ředidle vybraném ze skupiny zahrnuící ccceooittil, meeianol, etanol a 2-propanol, při teplotě v rozmezí od -20 °C do 30 °C.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznaC^ící se tím, že se reakce provádí v přítomiooti borohydridu alkalického kovu, v rozpouštědle nebo ředidle vybraném ze skupiny zahrnuící metanol, etanol a 2-propanol, při teplotě v rozmezí od -20 °C do 30 °C.
- 5. Způsob podle bodů 1 nebo 3, vyznaCnící se tím, že se použije výchozí látka shora uvedeného obecného vzorce 11^ v němž r2 a r3 představují metylové skupiny, A znamená metylovou skupinu a Q představuje fentlaeettlovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu nebo oktadekcnoylovou skupinu.
- 6. Způsob podle bodů 2 nebo 4, vyzná C^ící se tím, že se použžje výchozí látka shora uvedeném obecného vzorce v němž R2 a Rj představují metylové s^pi^^ A znamená metylenovou skupinu a Q představuje fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo fenyl cminokarbonylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3434677 | 1977-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207661B2 true CS207661B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=10364512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785271A CS207661B2 (en) | 1977-08-16 | 1978-08-11 | Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355045A (cs) |
| EP (1) | EP0000809B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5448727A (cs) |
| AR (1) | AR221704A1 (cs) |
| AT (1) | AT359481B (cs) |
| AU (1) | AU521456B2 (cs) |
| BE (1) | BE869639A (cs) |
| CA (1) | CA1108183A (cs) |
| CS (1) | CS207661B2 (cs) |
| DE (2) | DE2861733D1 (cs) |
| DK (1) | DK362178A (cs) |
| ES (1) | ES472591A1 (cs) |
| FI (1) | FI70008C (cs) |
| FR (1) | FR2400505A1 (cs) |
| GR (1) | GR66025B (cs) |
| HU (1) | HU177107B (cs) |
| IE (1) | IE47283B1 (cs) |
| IL (1) | IL55284A (cs) |
| IT (1) | IT1098051B (cs) |
| NL (1) | NL7808440A (cs) |
| NO (1) | NO145656C (cs) |
| NZ (1) | NZ188040A (cs) |
| PL (2) | PL114031B1 (cs) |
| PT (1) | PT68422A (cs) |
| SU (1) | SU820658A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA784335B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE54220B1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-07-19 | Ici Plc | Phenol esters |
| US5541188A (en) * | 1987-09-15 | 1996-07-30 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists |
| US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| FR2626878B1 (fr) * | 1988-02-10 | 1990-06-08 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl)-2-dimethylaminopropanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US6421336B1 (en) * | 1999-02-23 | 2002-07-16 | Tantivy Communications, Inc. | Variable rate orthogonally coded reverse link structure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
| US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
| GB1460593A (en) * | 1973-06-22 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
| GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
-
1978
- 1978-07-14 DE DE7878300153T patent/DE2861733D1/de not_active Expired
- 1978-07-14 EP EP78300153A patent/EP0000809B1/en not_active Expired
- 1978-07-27 IE IE1519/78A patent/IE47283B1/en unknown
- 1978-07-31 ZA ZA00784335A patent/ZA784335B/xx unknown
- 1978-07-31 CA CA308,489A patent/CA1108183A/en not_active Expired
- 1978-08-01 AU AU38505/78A patent/AU521456B2/en not_active Expired
- 1978-08-02 NZ NZ188040A patent/NZ188040A/xx unknown
- 1978-08-03 US US05/930,859 patent/US4355045A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 IL IL55284A patent/IL55284A/xx unknown
- 1978-08-09 BE BE78189800A patent/BE869639A/xx unknown
- 1978-08-10 IT IT26671/78A patent/IT1098051B/it active
- 1978-08-11 FR FR7823790A patent/FR2400505A1/fr active Granted
- 1978-08-11 CS CS785271A patent/CS207661B2/cs unknown
- 1978-08-11 GR GR56982A patent/GR66025B/el unknown
- 1978-08-14 PT PT68422A patent/PT68422A/pt unknown
- 1978-08-14 HU HU78IE844A patent/HU177107B/hu unknown
- 1978-08-14 PL PL1978215005A patent/PL114031B1/pl unknown
- 1978-08-14 DE DE19782835537 patent/DE2835537A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-14 PL PL1978209049A patent/PL113842B1/pl unknown
- 1978-08-15 NL NL7808440A patent/NL7808440A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-15 SU SU782650053A patent/SU820658A3/ru active
- 1978-08-15 AR AR273324A patent/AR221704A1/es active
- 1978-08-15 NO NO782767A patent/NO145656C/no unknown
- 1978-08-16 AT AT595378A patent/AT359481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 ES ES472591A patent/ES472591A1/es not_active Expired
- 1978-08-16 DK DK362178A patent/DK362178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-08-16 JP JP9993478A patent/JPS5448727A/ja active Pending
- 1978-08-16 FI FI782498A patent/FI70008C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3933911A (en) | 1-Aryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
| SE435837B (sv) | 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet | |
| JPS5922697B2 (ja) | ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物 | |
| PL113997B1 (en) | Process for preparing novel 4-acyloaminophenylethanoloamines | |
| PL81189B1 (cs) | ||
| US2510081A (en) | Biguanide derivatives | |
| DE2505297A1 (de) | Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
| IL24007A (en) | Substituted benzimidazoles | |
| CS207661B2 (en) | Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives | |
| US3135797A (en) | Aromatic amino antispasmodic compounds | |
| US3957870A (en) | Organic compounds | |
| US4041074A (en) | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
| US3398155A (en) | 2, 6-dichloro-isonicotinamide derivatives and a method for their preparation | |
| PL115848B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of vincane | |
| US3940441A (en) | N,N'-bisphenoxybenzyl-bridged-diamides | |
| US2778833A (en) | nrirs | |
| US2719846A (en) | 4[n-(beta-diethylaminoethyl) anilino]-pyrimidine and acid addition salts thereof | |
| DE2318575A1 (de) | Neue oxazolidinone | |
| US4152518A (en) | Halogenated thiobenzamides | |
| PL85189B1 (cs) | ||
| PL97091B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych n-/2-pirolidynyloalkilo/benzamidow | |
| US3382260A (en) | Novel sulfonamide compounds and processes | |
| EP0001266B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates, process for preparing, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| PL163988B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych stereoizomerów 4-/3-{N- etylo-N-[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2 hydroksypropoksy/benzonitrylu PL PL | |
| US3925549A (en) | 1-Substituted-quinazoline-2(1H)-thiones in the treatment of inflammation |