DE2811955A1

DE2811955A1 - Cycloalkylamine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2811955A1
Application number: DE19782811955
Authority: DE
Inventors: Bernt Sigfrid Emanuel Carnmalm; Sven Ove Oegren; Sten Ingvar Raemsby; Svante Bertil Ross; Nils Erik Stjernstroem
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1978-03-18
Publication date: 1978-10-05
Also published as: NO780993L; FI780682A; FR2384742A1; NO144957B; BE865288A; GB1575593A; NO144957C; FR2384742B1; SE7703427L; AU517701B2; LU79311A1; JPS53119853A; DK130378A; AU3427178A; NL7803216A

Description

Cycloalkylainine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen vom Diphenylcycloalkylamintyp.

Ein Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen für therapeutische Verwendung zu bekommen. Ein weiteres Ziel ist es, Verbindungen mit einer therapeutischen Aktivität im Zentralnervensystem zu erhalten. Ein anderes Ziel ist es, Verbindungen zu bekommen, die als experimentelle Substanzen beim Studium des Zentralnervensystems von Tieren brauchbar sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder Chloratom oder eine Methoxygruppe be-

1 2
deuten, η 0 oder 1 ist und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sind als Verbindungen mit psychopharmakologischen Eigenschaften in der GB-PS 1 372 644 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung liefert eine neue Klasse.von Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten. Die Verbindungen haben Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie nachfolgend weiter diskutiert werden wird. Die Wirkungen der Verbindungen können sie brauchbar für die Behandlung unter anderem von Depressionen, Beklemmungen, Parkinsonismus und Obesitas machen, und die Verbindungen können als pharmakologische Werkzeuge zur Ermittlung der Rolle von Catecholaminneuronen im Zentralnervensystem dienen.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden:

a) Die Verbindung nach der Erfindung mit der Formel

II

NH,

kann nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

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z.B. ^H2^N0H.

Reduktionsmittel

NOH

Das Ausgangsketon kann durch Umsetzung von 1,1-Diphenyläthylen und Allen sowie Oxidation des Cycloadditionsproduktes oder aber durch Umsetzung von Diphenylketon mit Diazomethan erhalten werden.

Die Oximgruppe in dem Zwischenprodukt kann durch andere reduzierbare Gruppen ersetzt werden, und so kann eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin E =C=NDR'', =C=NOCOR'', =C=NOSO₂R'', =C=NR, =CHNRCOR'', =CHNRCOOR'', =CHN₃, =CHNO₂ oder =C=NNHR^I' bedeutet, worin R die obige Bedeutung hat und R¹' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, oder einen Arylrest, wie den Phenyl- oder Tolylrest bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel I verwendet werden.

b) Die Verbindungen nach der Erfindung können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: ■·

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Reduktions mittel

worin R und R¹ die obige Bedeutung haben und R¹'' ein Wasserstoff atom, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet. Stattdessen kann auch, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin M eine reaktive Estergruppe bedeutet, als das Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei ein Reduktionsmittel nicht erforderlich ist.

Erläuternde Beispiele reaktiver Estergruppen sind -Cl, -Br, -I oder -OSO₂R¹*, worin R¹' die obige Bedeutung hat. So kann im allgemeinen eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin D die Gruppe =C=O oder =CHM bedeutet und darin M eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹'¹NRR¹ umgesetzt werden, worin R, R¹ und R¹'' die obige Bedeutung haben. Dabei wird die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt, wenn D die Gruppe =C=0„bedeutet.

c) Eine Säure oder ein Säurederivat der allgemeinen Formel

C = O

worin Z eine Hydroxylgruppe oder einen Säurerest bedeutet, wie beispielsweise einen organischen Säurerest der Formel R¹¹COO-, worin R¹¹ die obige Bedeutung hat, oder einen anorganischen Säurerest, wie Cl, Br oder I, kann unter Bildung eines primären Amins der obigen Formel II in einer Schmidt-Reaktion abgebaut werden. Der Abbau erfordert ein Erhitzen mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem anorganischen Salz derselben, zweckmäßig in Gegenwart einer starken Mineralsäure. Modifikationen dieser Methode, wobei das primäre Amin aus einem Säureamid der obigen Formel, worin Z NH„ bedeutet, in einer Hofmann-Reaktion oder aus einem Säureazid der obigen Formel, worin Z N_ bedeutet, in einer Curtius-Reaktion oder aus einer Verbindung der obigen Formel, worin Z die Gruppe -N-O-CO-R¹· bedeutet, in der R¹' die obige Be-

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deutung hat, in einer Lossen-Reaktion erhalten wird, können ebenfalls angewendet werden. Die Hofmann-Reaktion kann durch Behandlung des Amids mit Br„ oder Cl„ unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Curtius-Reaktion kann durch Erhitzen des Azids in einem inerten Lösungsmittel und anschließende Hydrolyse des gebildeten Zwischenproduktes durchgeführt werden. Die Lossen-Reaktion kann durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in einer wäßrigen Lösung, gegebenenfalls unter alkalischen Bedingungen und, falls erforderlich, Hydrolyse .der gebildeten Verbindung durchgeführt werden.

In den Fällen, in denen als Zwischenprodukt ein Acylderivat oder dergleichen nach einer der Methoden a) bis c) erhalten wird, ist eine Hydrolyse erforderlich, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten.

Einige der obigen Methoden sind reduktive Methoden. Geeignete Reduktionsmittel, die bei diesen Verfahren zu verwenden sind, sind: Wasserstoff in naszierendem Zustand (Natrium und irgendein Alkohol; Zink und Essigsäure), katalytisch aktiviertes Wasserstoffgas (Pb, Pd, Ni sind geeignete Katalysatoren) und Hydride, wie LiAlH..

Aus dinem primären/sekundären Amin, das nach einer der oben beschriebenen Methoden hergestellt wurde, kann das sekundäre/tertiäre Amin durch Methylierung auf bekannte Weise hergestellt werden. So kann ein primäres Amin mit Formamid und Ameisensäure in einer Eschweiler-Clarke-Reaktion umgesetzt werden.

Sowohl organische als auch anorganische Säuren können verwendet werden, um nicht giftige pharmazeutisch verträgliche Säureadditonssalze der Verbindungen nach der Erfindung zu bilden.

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Beispiele solcher Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Salzesäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Furmarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach soll die Nennung der neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base einschließen, es sei denn, das der Begleittext, wo solche Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, mit einer solchen Breitenauslegung nicht in Übereinstimmung steht. Das Trägermaterial bzw. der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichts-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Um pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale

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Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinkörnigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann unter Bildung von Tabletten komprimiert werden. Wenn überzogenen Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Stattdessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Substanzen oder unterschiedlichen Mengen der aktiven Substanz zu unterscheiden.

Für die Herstellung von weichen Gelatinekapseln (perlförmigen geschlossenen Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise

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/73

als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdicktungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können durch Auflösen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz in Wasser, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichts-% erhalten werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten, und sie können bequemerweise in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheit abgefüllt werden.

Bei der therapeutischen Behandlung sind die Tagendosen der Verbindungen nach der Erfindung 5 bis 500 mg for orale Verabreichung, vorzugsweise 50 bis 250 mg, sowie 1 bis 100 mg für parenterale Verabreichung, vorzugsweise 10 bis 50 mg.

Die folgenden Beispiele, in denen die chemischen Synthesen den nachfolgenden Reaktionssehernen folgen, dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 7

N(CH₃I₂

Beispiel -3 Beispiel 4

NOH

Beispiel 5

NHCOOC₂H₅

NHCHa

In den Beispielen sind die Schmelzpunkte unkorrigiert und wurden in offenen Kapillarröhrchen bestimmt. Die Elementaranalysen sind durch Symbole der Elemente angegeben. Die erhaltenen analytischen Ergebnisse lagen innerhalb +0,4 % der theoretischen Werte, wenn nichts anderes angegeben ist. Die IR-, NMR- und MS-spektroskopischen Werte waren in Übereinstimmung mit der angenommen Struktur.

Beispiel 1

Eine thermische Cycloaddition wurde durchgeführt, indem ein Ge misch von 160 g 1,1-Diphenyläthylen, 20 g Allen, 1 g Hydrochi-

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non und 50 ml Toluol 16 Stunden auf 200° C erhitzt wurde. Das komplexe Gemisch von Produkten wurde im Vakuum destilliert. Eine Fraktion von 13 g, die bei 113 bis 120° C/2,5 Pa siedete, war stark an 1-Methylen-3,3-diphenylcyclobutan angereichert, wie durch NMR-Spektroskopie gezeigt wurde. Eine Lösung dieses Rohproduktes (13 g) in 50 ml (CH₃) JlO wurde zu einer gerührten Lösung von 107 g NaIO. in 600 ml Η»0 und 300 ml (CH₃) JZO zugesetzt, und dann wurde eine Lösung von 1,3 g KMnO. in 50 ml H~0 tropfenweise bei 25° C zugegeben. Nach fortgesetztem Rühren während 16 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Trocknen (MgSO₄) und Verdampfen des Lösungsmittels ergab 12,5 g eines viskosen Öls, das auf Kieselsäure (Merck-Kieselgel 30 bis 70 Maschen, 1,2 kg) mit Toluol als Eluiermittel chromatographiert wurde. 4,7 g des erwünschten Rohketons wurden erhalten und aus CH₃OH umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g, F. = 82 bis 83° C.

Beispiel 2

3 _L 3 -Dip_hen y_l c Yclobu tanon

Die obige Verbindung wurde aus 115 g Diphenylacetylchlorid hergestellt, das zu Diphenylketen reduziert wurde. Die Rohlösung von Diphenylketen wurde zu einer Lösung von 2 Äquivalenten Diazomethan ohne Filtration zugegeben. Bei dem Isolierverfahren erwies sich eine Gefälleelution als unnötig. Das erwünschte Keton wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Chromatographie isoliert. Ausbeute 14,4 g, F. = 82 bis 83° C.

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Beispiel 3

5x3-,

Eine Lösung von 3,3-Dxphenylcyclobutanon (5_fO g_f 22,5 itiMol) und NH₂OH.,HCl (5,Og, 71,9 mMol} in 5O ml Pyridin wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und 1 Stunde gerührt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, Umkristallisation aus Äthanol ergab 4,4 g (82 %> des Oxim, F. =- 133 bis 134° C. Elementar analyse: CC^ ^E _% ^HOi C, H, N-, O.

Beispiel 4

Eine Lösung des nach Beispiel 3 erhaltenen Oxims (4,O g, 16,8 HiMoI) in 1OQ ml trockenen Äthylacetats wurden tropfenweise zu einem Schlamm von LiÄlH, C 3,0 g, 75 _rO mMol) in tOO ml trockenen Äthers mit ausreichender Geschwindigkeit, um mäßigen Rückfluß aufrechtzuerhalten.,, zugesetzt. Das Gemisch wurde dann unter Rückflußbedingungen 16 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Überschuß an Hydrid zerstört, indem 3 ml H₂Qv 3 ml einer 15 %-igen Natronlauge und 9 ml H₂O zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit fither gewaschen, und das Filtrat wurde getrocknet (MgSO^i- Das Lösungsmittel wurde iitL Vakuum verdampft und ergab 3,6 g eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisierte. F. = 43 bis 47° C. Umkristallisieren des Hydrochloride aus Wasser ergab 3,5 g (SO %J des Aminhydrochlorids, F. = 273 bis 274° C- Elementaranalysei (C^gH^ C, H, N, Cl.

Beispiel 5

Äthylchlorformiat {2,2 g, 20 mMol} wurde tropfenweise während 15 Minuten zu einem gerührten Gemisch von 3,3-Diphenylcyclobutylamin <3„3 g, 12,7 mMol) in 30 ml CHCl₃ Tind 10 ml einer 2 M Natronlauge bei O° C zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 15 Minuten fortgesetzt, und dann wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet {MgSO^)· Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 4,2 g farbloses ΰΐ, das beim Abkühlen kristallisierte. Umkristallisation aus CEUOH ergab 2,8 g {75 %) der erwünschten Verbindung, F. = 130 bis 131° C. E lernen tar analyse: iC_igH₂₁N0₂) C, H, N, O.

Beispiel 6

Ein Gemisch des nach Beispiel 5 erhaltenen Carbamates {2,75 g, 7,6 mMol} und LiAlH₄ (1,O g, 26 mMol) in 50 ml trockenen Sthyl acetats wurden unter Eückfluß 4 Stunden erhitzt. Die Isolierung, wie für 3*3-Diphenylcyeiobutylamin beschrieben, ergab 1,Og eines farbloses Öls* Umkristallisation des Hydrochlorids aus Äthanol ergab 1,7 g i82 %} des Aminhydrochlorids, F. = 26Ό bis 262° C. Elementaranalysei XC₃₇H₂₀NCl) C, H, N, Cl.

Beispiel 7

Eine Lösung des 3,3-Diphenylcyclubutanons Ϊ1,1 g, 4,3 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurde zu Dimethylammoniumformiat /aus HCOOH (0,46 g, 10 mMol) void Dimethylamin (1,6 g, 35 mMol) bei -10° c7 zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß

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ORIGINAL INSPECTED

5 Stunden erhitzt. Äther wurde zu dem gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben, und die Lösung wurde mit 2 M HCl-Lösung extrahiert- Die sauren Extrakte wurden mit einer 50 %-igen Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und die resultierende Rohbase (1/1 g) hatte einen Schmelzpunkt F. = 57 bis 58° C. Das Amin wurde in sein Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol/Diisopropylather umkristallisiert und ergab 0,9 g {64 %) des erwünschten Aminhydrochlorids_, F. = 222 bis 224° C E lernen tar analyse:

₁₈₂₂ C, H, N, Cl.
Beispiel 8

a) Jede Tablette enthielt:

3,3-Diphenylcyciobuty1amin.HCl 1O mg

Lactose 60 mg

Stärke 29 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Die Pulver wurden vermischt und direkt zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm komprimiert.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden,

b) 3,3-Diphenylcyclobutylamin 50 mg Aerosol^Vv--' (Siliciumdioxid) 20 mg Lactose 1OO mg Stärke . 30 mg Magnesiumstearat 2 mg

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ORiGlNALINSPECTED

/βλ

BIe aktive Komponente wurde mit dem ÄerosilV-' vermischt. Dieses Gemisch wurde zu den anderen Pulvern zugesetzt. Tabletten wurden mit einem Durchmesser von 10 mm komprimiert.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch'verträgliche' Säureädditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.

Beispiel 9

ai NHKethyl-SrS-öiphenylcyclobutylamin ' 2O mg Erdnußöl 6O mg

Sie Lösung wurde in weiche Gelatinekapseln gefüllt_r von denen jede 2O mg der aktiven Substanz- enthielt.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch.verträgliehe Säureaffdi tionssalze-nach -der -Erfindung. ersetzt werden.

bi K-Methyl-^S-diphenylcyclobutyjLamin 10 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 1OO mg

Die Kapseln wurden wie oben beschrieben gefüllt.

Die oben gezeigte aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden*

Pfearmakologlsche Methoden

Die Verbindungen wurden als Salze intraperitoneal (i.p. Ϊ oder intravenös Ci.v«> männlichen Älbinomäusen ^NMRX-Stammj mit einem Gewicht von f S bis 2£ g verabreicht.

HO

Die Hemmung der Ansammlung von NA, DA und 5-HT wurde in Gehirnscheiben in vitro wie auch in vivo durch gleichzeitige Auf-

3 3

zeichnung der Ansammlung von H-Noradrenalin ( H-NA) oder

³H-Dopamin (³H-DA) und von C-5-Hydroxytryptamin (¹⁴C-5-HT) gemessen /Eur. J. Pharmacol. 17, Seite 107 (1972) und Acta Pharmacol. Toxicol. 39, Seite 152 (1976)/· Bei den Messungen in vivo wurden die Testverbindungen O,5 Stunden vor dem Töten der Tiere injiziert. Die EC₅₀- und ED₅ -Werte wurden aus logarithmischen Dosis-Ansprechkurven durch lineare Regressionsanalyse und auf der Basis von vier Konzentrationen oder Dosiswerten einschließlich vier Bestimmungen je Dosiswert berechnet.

Die Bestimmung der 5-HTP-Potenzierung erfolgte, wie in dem oben zitierten Artikel in Acta Pharmacol. Toxicol. beschrieben. Die EDt- -Werte wurden durch Analyse bestimmt und beruhten auf wenigstens vier Dosen mit 5 Tieren je Dosiswert.

Die motorische Aktivität wurde in elektronischen Aktivitätskäfigen gemessen (Activity Meter type DO, Farad Electronics, Schweden). Die Tiere wurden einzeln getestet, und gleichzeitig liefen Kontrollversuche mit Kochsalzlösung. Die Aktivität wurde 20 Minuten nach Verabreichung der Testverbindungen oder der Kochsalzlösung aufgezeichnet. Die Tiere wurden mit den folgenden Verbindungen vorbehandelt (Verbindung, Dosis mg/kg i.p. und Zeit vor Verabreichung der Testverbindung): Reserpin, 2,5, 24 Stunden; Phenoxybenzamin, 5, 15 Minuten? Pimozid, 1,2 Stunden; DL- C^.-methylfeyrosinmethylesterhydrochlorid, 200, 2 Stunden; Methergolin, 2,5, 30 Minuten. Der mydriatisehe Effekt wurde durch Beobachtung des Pupillendurchmessers nach intravenöser Injektion geschätzt. Die akute Toxizität (24 Stunden) wurde bestimmt (J. Med. Chenu, 17, Seite. 65, 1974).

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SiA

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der Tabelle und in den anliegenden Diagrammen aufgeführt. In

diesen erläutern

Fig. 1 die lokomotorische Aktivität bei Mäusen nach Verabreichung der Testverbindungen i.p. Jeder Wert bedeutet die mittlere Aktivität für Gruppen von 6 bis 8 Mäusen. Einweganalyse der Veränderung wurde während der gesamten Beobachtungsperiode (2 Stunden) angewendet, dann folgte der Student¹s t-Test (mit zwei Zweigen).

Kontrollversuch ·—· 3,,3-Diphenylcyclobutylainin O O,

N-Methyl-SjS-diphenylcyclobutylamin Q G, Ν,Ν-Dime-

thyl-3,3-diphenylcyclobutylamin L·.—A₇ D-Amphetamin H fl,

Fig. 2 die durch NyN-Dimethyl-S^-diphenylcyclobutylamin induzierte Hyperaktiv!tat. Effekte einer Vorbehandlung von Phenoxybenzamin 15 Minuten vor dieser Testverbindung und mit Reserpin 24 Stunden vor dieser Testverbindung. Jede Spalte repräsentiert die mittlere Gesamtbewegung (Zählungen je 2 Stunden) für Gruppen von 6 bis 8 Mäusen. Die Zusätze zu den Spalten stehen für s.e.m. Statistische Analyse, wie in Fig. 1 beschrieben, xxx ρ <^_ 0,01 , verglichen mit NjN-Dimethyl-BjS-diphenylcyclobutylamin allein (Student^ t-Test) ,

Fig. 3 die durch N,N-Dimethy1-3,3-diphenylcyclobutylamin und D-Amphetamin induzierte Hyperaktivität. Effekte einer Vorbehandlung mit Pimozid 2 Stunden vor dieser Testverbindung und D-Amphetamin und mit o^-MethyItyrosin 2 Stunden vor dieser Testverbindung und D-Amphetamin. Jede Spalte repräsentiert die mittlere Gesamtaktivität (Zäh-

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lungen je 2 Stunden) für Gruppen von 6 bis 8 Mäusen. Die Zusätze zu den Spalten bedeuten s.e.m. Statistische Analyse, wie in Fig. 1 beschrieben, sa ρ ( 0,01; sxs ρ < 0,001, verglichen mit N,N-Dimethyl-3,3-diphenylcyclobutylamin oder D-Amphetamin allein (Students t-Test)

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Tabelle

	Verbindung	pharmakologische Wirkungen von 3,3-Diphenylcyclobutylaminen	Hemmung	der Ansammlung	44 (20-56)	t-HT	g i.p. DA	Potenzie- rung von 5HTP^b	Mydria- tische Wirkung⁰	Akute To-
	3,3-Diphenyl- butylamin		EC_5o/uMol t-HT	in vivo, NA	162 (116-309)	154^Θ (7 %)	ED₅₀ ,uMol/kg i.p.	^PD200 , ,uMol/kg ¹ i.V.	LD50 ,uMol/kg ' i.V.
	N-Methyl-3,3- diphenylcyclo- butylamin	in vitro, NA	2,8 (1,4-5,1)	103 (78-151)	95 (61-194)	91	38	15	192
	N,N-Dimethy1- 3,3-dijphenyl- cyclobutylamin	2,2 (1,0-3,9)	3,0 (1,3-6,4)	31 (15-55)	48 (34-72)	104	9 (5-14)		128
09 Q CJD	Desipramin	0,8 (0,4-1,6)	0,9 (0,6-1,4)	32 (22-44)	66^e (23 %)	100^e (0 %)	17 (9-30)	24	014
tx> •fr·*	Chlorimipramin	0,8 (0,4-1,4)	9,3 (4,9-16)	34 (25-51)	20 (16-25)	113^e (9 %)	170	63	116
077	DL-Amphetamin	1,6 (0,7-5,1)	0,07 109 (0,04-0,10)(75-439)	100^e (0 %)	60	8 (5-11)	6	142
es	0,9 (0,6-1,8)	45 (33-72)		27
	1,0 (0,7-1,3)

a) Hemmung von 5 Minuten der Ansammlung der markierten Sonderamine in Scheiben von Mäusehypothalamus (NA) und (5-HT) oder Striatum (DA), ausgedrückt als die Dosis, die 50 % Hemmung ergibt,

95 %-Abweichungsgrenzen. Die Mäuse wurden 1/2 Stunde nach den i.p.Injektionen getötet.

b) Die Dosis der Testverbindung, die KopfZuckungen bei 50 % der Tiere ergab, wenn sie 1 Stunde vor 5-oq Hydroxytryptophan (5-HTP) 90 mg/kg i.v. die Substanz verabreicht erhielten, 95 %-Abweichungsgrenze_*

c) PD200 ^S^ ^^e Dosis, die den Pupillendurchmesser um 200 % vergrößerte. ^

d) Die Sterblichkeit innerhalb 24 Stunden nach Verabreichung. U"i

e) Die prozentuale Hemmung mit der höchsten getesteten Dosis ist in Klammern angegeben.

Kommentare zu den pharmakologischen Versuchen

Hemmun2_der_NA-Ansammlun2_in_vitro_und_in_vivo Die 3,3-Diphenylcyclobutylamine senkten die Ansammlung von

3
H-NA in dem gleichen Konzentrationsbereich wie die trizykli-

schen Antidepressiva Desipramin und Chlorimipramin.

Das sekundäre Amin und das tertiäre Amin waren aktiver als das entsprechende primäre Amin. Die Verbindungen nach der Erfindung setzten auch die NA-Ansammlung nach Verabreichung i.p. in der gleichen Reihenfolge der Aktivität wie in den Versuchen in vitro herab. Die sekundären und tertiären Amine waren gleich wirksam wie Desipramin und Amphetamin.

Hemmun2_der_Ansainmlun2_von_5-HT_in_vitro_und_in_vivo Die Cyclobutylamine stören die Ansammlung von 5-HT in der folgenden Reihenfolge der Aktivitätsstärke: Tertiär >- sekundär = primär.

Hemmun2_der_DA-Ansammlun2_in_vivo

Das sekundäre Amin und das tertiäre Amin verminderten die DA-Ansammlung in Striatumscheiben nach Verabreichung i.p., während das primäre Amin nur eine schwache Wirkung hatte. Die Verbindungen nach der Erfindung waren jedoch schwächere Inhibitoren für die DA-Ansammlung als für die Ansammlung von NA und von 5-HT.

Potenzierun2_von_5-HTP bei_Mäusen

Vorbehandlung mit Inhibitoren für die 5-HT-Ansammlung potenziert die Verhaltenswirkungen von 5-HTP, wie KopfZuckungen. Die sekundären und tertiären Amine, die die 5-HT-Ansammlung .in vivo herabsetzten, potenzierten auch die Verhaltenswirkungen von 5-HTP. Diese beiden Testverbindungen waren ebenso wirksam wie Chlorimipramin.

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IS

Die neuen Verbindungen hatten schwächere mydriatische Wirkungen als. Chlorimlpramin. Die Reihenfolge der Stärke der mydriatischen Wirkung war sekundäres Amin y primäres Amin y tertiäres Amin. Die Toxizitäten i.v. der neuen Verbindungen lagen im gleichen Bereich wie jene der Bezugsverbindungen.

Motorische Aktivität

Die Cyclobutylamine verursachten eine motorische Stimulierung und Verhältenswirkungen, die ziemlich ähnlich jenen von Amphetamin sind und durch motorische Erregung, Erregbarkeit, Schnuppern, Tremor/ Umdrehen und stereotypes Verhalten, wie Imkreisdrehen und wiederholte Bewegungen des Kopfes gekennzeichnet sind. Tiere, die die drei Cyclobutylamine erhielten, zeigten wesentlich erhöhte Lokomotorik im Vergleich mit Kontro11tieren, besonders während der späteren Phase der Beobachtungsperiode (Fig. 1). Das tertiäre Amin (NjN-Dimethyl-SjS-diphenylcyclobutylamin) war am stärksten aktiv, und seine Wirkung auf die Lokomotorik wurde daher weiter untersucht.

Vorbehandlung mit dem NA-Rezeptorblockiermittel Phenoxybenzamin (Fig. 2) antagonisierte die Hyperaktivität _f die durch das tertiäre Amin verursacht war, nicht, noch jene, die durch Amphetamin verursacht war. Das 5-HT-Rezeptorblockiermittel Methergolin verhinderte nicht die Hyperaktivität, die durch das tertiäre Amin verursacht wurde. Die Ergebnisse mit Phenoxybenzamin und Methergolin demonstrieren, daß das tertiäre Amin nicht direkt in Wechselwirkungen mit den zentralen NA- 6-HT-Rezeptoren tritt.

Vorbehandlung mit dem DA-Rezeptorblockiermittel Pimozid verminderte die Aktivität, die durch das tertiäre Amin verursacht wur-

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de, und unterdrückte fast vollständig die durch Amphetamin verursachte Hyperaktivität (Fig. 3). Nach Behandlung mit dem Tyrosinhydroxylaseinhibitor, C^-Methyltyrosin, welches sowohl den NA-Spiegel als auch den DA-Spiegel im Gehirn vermindert, wurde die durch Ämphetamin induzierte Hyperaktivität wesentlich vermindert, nicht jedoch die durch das tertiäre Amin verursachte Hyperaktivität (Fig. 3). Reserpinbehandlung, die zu einer Senkung des NA-Spiegels, des DA-Spiegels wie auch des 5-HT-Spiegels im Gehirn durch Schwächung der Granulabindung von Monoaminen führt, verminderte die Aktivität des tertiären Amins stark (Fig. 2), senkte aber die durch Ämphetamin induzierte Hyperaktivität nicht.

Die Erkenntnis, daß die durch die Verbindungen nach der Erfindung induzierte Hyperaktivität nicht durch den Tyrosinhydroxylaseinhibitor (λ-Methyltyrosin blockiert wird, und zwar im Gegensatz zu der durch D-Amphetamin induzierten Hyperaktivität, zeigt, daß die Steigerung der Aktivität der Verbindungen nach der Erfindung beständig gegen die Catecholaminsynthesehemmung ist. Dies zeigt, daß die Verbindungen von besonderem Wert bei der Behandlung von Krankheiten sein können, die durch eine verminderte Catecholaminsynthese im Gehirn gekennzeichnet sind, wie Depressionen und Parkinsonsche Krankheit.

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Claims

Dr. Hans-Heinridi Willrath t Dr. Dieter Weber DipL-Phys. Klaus Seiffert PATENTANWÄLTE D-62 WIESBADEN 15. MärZ 1978 Postfadi 6145 Gustav-Freytag-StraSe ts Dr . / S (06121) 37Ϊ7 TeleRrammadrrsse: WILLPATENT Telex: 4-186247 KA-^5- Astra Läkeinedel Aktiebolag, S-151 85 Södertälje Cycloalkylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Priorität; Schwedische Patentanmeldung Nr. 77O3427-O vom 25. März 1977 Patentansprüche

1. Cycloalkylamine der allgemeinen Formel

worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylaminen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin E eine der Gruppen =C=NOR"', =C=NOCOR'', =C=NOSO₂R'', =C=NR, =CHNRCOR'', MZHNRCOOR¹¹, =CHN₃, =CHNO₂ oder =C=NNHR'' bedeutet, in denen R die obige Bedeutung hat und R¹' ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin D die Gruppe =C=0 oder die Gruppe =CHM bedeutet, worin M eine reaktive Estergruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R¹ ' ¹NRR¹ umsetzt, worin R und R¹ die obige Bedeutung haben und R¹ '' ein Wasserstoff atom, eine Acylgruppe oder eine SuIfony!gruppe bedeutet, wobei die Um-

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setzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt, wenn D die Gruppe =C=0 ist, oder
c) eine Säure oder ein Säurederivat der allgemeinen Formel

C=O

worin 2 eine Hydroxylgruppe oder einen Säurerest bedeutet, unter Bildung eines primären Amins der allgemeinen Formel

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in einer Schmidt-Reaktion oder über ein Säureamid in einer Hofmann-Reaktion, über ein Säureazid in einer Curtius-Reaktion oder über ein Hydroxamsäurederivat in einer Lossen-Reaktion abbaut

und gegebenenfalls aus einem so erhaltenen primären/sekundären Amin in an sich bekannter Weise durch Methylierung ein sekundäres/tertiäres Amin herstellt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die so gewonnenen Cycloalkylamine durch Umsetzung mit einer Säure in die Säureadditionssalze überführt.

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3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Cycloalkylaitiin oder Säureadditionssalz desselben nach Anspruch 1, vorzugsweise in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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