NO144957B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terbapeutisk virksomme cykloalkylaminer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser av difenylcykloalkylamin-typen, hvilke forbindelser har virkninger på sentralnervesystemet og dette gjør dem nyttige ved behandling av blant annet depresjon, engstelse, parkinsonisme og obesitas, og som farmakologiske midler for undersøkelse av den rolle catekolamin-neuroner har i sentralnervesystemet.

De nye forbindelsene har den generelle formel:

hvor R og R<1>, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en metylgruppe, samt terapeutisk aksep-

tabele syreaddisjonssalter derav.

Forbindelser med den generelle formel:

hvor X og Y, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogen- eller kloratom eller en metoksygruppe, n er 0 eller 1

1 2

og R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og hvilke forbindelser har psykofarmakologiske egenskaper, er beskrevet i britisk patent nr. 1.372.644.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at

a) en forbindelse med formelen:

hvor E ér ^C=NOR", r=C=NOCOR", ^=C=NOS02R", ^=C=NR,

Z^CHNRCOR", r^CHNRCOOR", :rrCHN3,' ^CHN02 eller I==C=NNHR",

hvor R har den ovenfor angitte betydning og R" er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en arylgruppe, reduseres for dannelse av en forbindelse med formel I, eller

b) en forbindelse med formelen:

hvor D er ^;C=0 eller ^CHM og hvor M er en reaktiv estérgruppe,

omsettes med en forbindelse med formelen:

R'" NRR'

hvor R og R<1> har den ovenfor angitte betydning, og R'" er et hydrogenatom, en acyl- eller en sulfonylgruppe, idet reaksjonen utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel når D er

C=0,

og, om ønsket, fremstilling fra et primært/sekundært amin fremstilt ifølge hvilket som helst av de ovenfor angitte metoder.

av det sekundære/tertiære amin ved metylering på i og for seg kjent måte.

Keton-utgangsforbindelsen under metode b) kan oppnås

ved omsetning av 1,1-difenyletylén med allen og oksydere cyklo-addisjohsproduktet eller ved omsetning av difenylketon med diazometan. Illustrerende eksempler på reaktive estergrupper M er -Cl, -Br, -I eller -OS02R", hvor R" har den ovenfor angitte betydning.

I de tilfeller hvor et acyl-mellomprodukt eller lignende oppnås ved noen av metodene a) og b), er det nødvendig å foreta hydrolyse for å oppnå forbindelser med formel I. Passende reduk-sjonsmidler i metodene er: nascerende hydrogen (natrium og noe alkohol; sink og'eddiksyre), katalytisk aktivert hydrogengass (Pb, Pd, Ni er passende katalysatorer) og hydrider slik som LiAlH4.

Fra et primært/sekundært amin fremstilt ifølge et hvilket som helst av de ovenfor angitte metoder, kan det sekundære/ tertiære amin fremstilles ved metylering på kjent måte. Således kan et primært amin omsettes med formamid og maursyre i en Eschweiler-Clarke-reaksjon.

Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for dannelse av ikke-toksiske farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I. Eksempler på syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, cykloheksylsulfaminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse salter fremstilles lett på kjent måte.

Ved klinisk anvendelse vil forbindelsene med formel I normalt bli administrert oralt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel,enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk, syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet, og lignende, i forbindelse med en farma-søytisk akseptabel bærer. De nye forbindelsene skal både generelt'og spesielt omfatte både den frie aminbase og syre-addis jonssaltene av den frie aminbase, med mindre den sammen-heng hvori disse betegnelser anvendes, f.eks. i de spesielle eksempler, ville være uoverensstemmende med oppfinnelsens begrep. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynnings-middel eller kapsel. Det aktive stoff vil vanligvis utgjøre mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater beregnet for injeksjon og mellom 2 og 50 vekt-% for preparater egnet for oral administrasjon.

Følgende eksempler hvori de kjemiske synteser følger nedenstående reaksjonsskjemaer, skal ytterligere illustrere oppfinnelsen.

I eksemplene er smeltepunktene ukorrigerte og ble bestemt

i åpne kapillarrør. Elementæranalyser er angitt ved elementenes symboler. De oppnådde analytiske resultater var innen ±0,4% av de teoretiske verdier, dersom intet annet er angitt. IR-, NMR-

og MS-data var i overensstemmelse med de angitte strukturene. Eksempel 1

3^3-difenylc<ykl>obutanon

En termisk cykloaddisjonsreaksjon ble utført ved opp-varming av en blanding av 160 g 1,1-difenyletylen, 20 g allen, 1 g hydrokinon og 50 ml toluen ved 200°C i 16 timer. Den komplekse blanding av produkter ble destillert i vakuum. En fraksjon, 13 g, som kokte ved 113-120°C/2,5 Pa var meget anriket på 1-metylen-3,3-difenylcyklobutan som vist ved NMR. En oppløsning av dette urene produkt (13 g) i 50 ml (CH3)2CO ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 107 g NaI04 i 600 ml H2<D og 300 ml (CH3)2CO og deretter ble en oppløsning av 1,3 g KMnO^ i 50 ml H20, tilsatt dråpevis ved 25°C. Etter•fortsatt omrøring i 16 timer, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ekstrahert med eter. ^Tørking (MgSO^) og inndampning av oppløsningsmidlet ga.

12,5 g av en viskøs olje som ble kromatografert på silisiumdioksyd ("Merck kieselgel", 30-70 mesh, 1,2 kg) med toluen som ,eluerings-middel. 4,7 g av det urene, ønskede keton ble oppnådd og omkrystallisert fra CH30H, utbytte 4,3 g, smp. 82-83°C.

Eksempel 2

3Z3-difenylcyklobutanon

Ovenstående forbindelse ble fremstilt fra 115 g difényl-acetylklorid, som ble redusert til difenylketen. Den urene oppløsning av difenylketen ble tilsatt til en oppløsning av 2 ekvivalenter diazometan uten filtrering. Ingen gradient-

eluering ble funnet å være nødvendig ved isolasjonen. Det ønskede keton ble isolert ved kromatografi som beskrevet i eksempel 1,. utbytte 14,4 g, smp. 82-83°C.

Eksempel 3

3^3-difenylc<ykl>obutanonoksim

En oppløsning av 3,3-difenylcyklobutanon (5,0 g, 22,5 mmol) og NH2OH-HCl (5,Og, 71,9 mmol) i 50 ml pyridin ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble helt i is-vann og omrørt i 1 time. Det hvite bunnfall ble oppsamlet og vasket med kaldt vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 4,4 g (82%) av oksimet, smp. 133-134°C. Elementæranalyse: '

(C16H15NO) C, H, N, 0.

Eksempel 4

^i^idifenylcyklobutYlamin (metode a)

En oppløsning av oksimet oppnådd i eksempel 3 (4,0 g, 16,8 mmol) i 100 ml tørr etylacetat ble tilsatt dråpevis til en

oppslemming av LiAlH^ (3,0 g, 79,0 mmol) i 100 ml tørr eter i en mengde tilstrekkelig til å opprettholde en forsiktig tilbake-løpskoking. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakéløp i 16 timer. Etter avkjøling ble overskudd av hydrid nedbrutt ved

tilsetning, av 3 ml H20, 3 ml 15% NaOH-oppløsning. og 9 ml H20.

Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og filtratet tørket (MgSO^). Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 3,6 g av en fargeløs olje som krystalliserte ved henstand.

Smp. 43-47°C, omkrystallisering av hydrokloridet fraH^Oga 3,5 g (80%) av aminhydrokloridet, smp. 273-274°C.

Elementæranalyse: (C^gH^NCl) C, H, N, Cl.

Eksempel 5

Etylklorformat (2,2 g, 20 mmol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 15 minutter til en omrørt blanding av 3,3-difenyl-,cyklobutylamin (3,3 g, 12,7 mmol) i 30 ml CHCl3 og 10 ml 2 M NaOH-oppløsning ved 0°C. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 15 minutter og deretter ble det organiske lag vasket med 1^0

og tørket (MgSO^). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 4, 2 g av en fargeløs olje som krystalliserte ved av-kjøling. Omkrystallisering fra CH^OH ga 2,8 g (75%) av den ønskede forbindelse, smp. 130-131 C.

Elementæranalyse: (CigH21N02) C, H, N, 0.

Eksempel 6

NlmetYl33i3-dif§DYic.Y3sl2!?y£Y.i5miD (metode a)

En blanding av karbamatet oppnådd i eksempel 5 (2,75 g, 7,6 mmol) og LiAlH^ (1,0 g, 26 mmol) i 50 ml tørr etylacetat ble oppvarmet under tilbakéløp i 4 timer. Isolering som beskrevet for 3,3-difenylcyklobutylamin ga 1,0 g av en fargeløs olje. Omkrystallisering av hydrokloridet fra etariol ga 1,7 g

(82%) av aminhydrokloridet, smp. 260-262°C.

Elementæranalyse: (C,'7H NC1) C, H, N, Cl.

Eksempel 7

^i5z^im§tYil3i3l^i£§DYi£Y?Si25^£Yi§miD (metode b)

En oppløsning av 3,3-difenylcyklobutahon (1,1 g, 4,9 mmol) i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt til dimetylammoniumformat (fra HCOOH (0,46 g, 10 mmol) og dimetylamin (1,6 g, 3 5 mmol) ved -10°C) og blandingen ble oppvarmet under tilbakéløp i 5 timer. Eter ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding og oppløs-ningen ble ekstrahert med 2 M HCl-oppløsning. De sure ekstraktene ble gjort alkaliske med en 50% NaOH-oppløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble kombinert og tørket over MgS04. Opp-løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den resulterende urene base (1,1 g) hadde et smeltepunkt på 57-58°C. Aminet ble om-dannet til dets hydroklorid og omkrystallisert fra etanol/ di-isopropyleter, hvilket ga 0,9 g (64%) av det ønskede amin-hydroklorid, smp. 222-224°C.

Elementæranalyse: (C^H^NCl) C, H, N, Cl.

Farmakologiske metoder

Forbindelsene ble administrert som salter intraperitonealt (i.p.) eller intravenøst (i.v.) til albino hannmus (NMRI-stammen) med en vekt på 18-22 g.

Inhibering av akkumulasjon av NA, DA og 5-HT ble målt

i hjerneskiver både in vitro og in vivo ved samtidig registrering

3 3 3

av akkumulasjon av H-noradrenalin ( H-NA) eller H-dopamin

3 14 14

( H-DA) og av C-5-hydroksytryptamin ( C-5-HT), (Eur. J. Pharmacol. _17 107 (1972) og Acta Pharmacol. Toxicol. 39 152

(1976)). I in vivo-målingene ble forsøksforbindelsene injisert 0,5 timer før dyrene ble avlivet. EC5q- og ED5Q-verdiene ble beregnet utfra log-doseresponskurver ved lineær regresjons-analyse og basert på fire konsentrasjoner eller doseringsnivåer inkludert fire bestemmelser pr. doseringsnivå.

Bestemmelsen av 5-HTP-potensiering ble utført som beskrevet i den ovenfor nevnte Acta Pharmacol. Toxicol. artikkel. EDj-Q-verdiene ble bestemt ved probit-analyse og er basert på minst fire doser med fem dyr pr. doseringsnivå.

Den motoriske aktivitet ble målt i elektroniske aktivi-tetsbur (Activity Meter type DO, Farad Electronics, Sweden). Dyrene ble testet individuelt og kontrollforsøk med saltopp-løsning ble foretatt samtidig. Aktiviteten ble registrert 20 minutter etter administrasjon av forsøksforbindelsene eller saltoppløsningen. Dyrene ble forbehandlet med følgende forbindelser (forbindelse, dose mg/kg i.p. og tid før inngivelse av forsøksforbindelse): reserpin, 2,5, 24 t; fenoksybenzamin, 5, 15 min.; pimozid, 1, 2 t; DL-ot-metyltyrosinmetylesterhydro-klorid 200, 2 t; metergolin, 2,5, 30 min.; den mydriatiske effekt ble bestemt ved å observere pupill-diameteren. etter i.v. injeksjon. Akutt toksisitet (24 timer) ble bestemt

(J. Med. Chem., 17, 65 (1974)).

Resultatene fra de farmakologiske studier er angitt i. tabell 1 og i de medfølgende diagramer som illustrerer:

Fig. 1

Lokomotorisk aktivitet hos mus etter inngivelse av forbindelsene i.p. Hver verdi representerer den midlere aktivitet for grupper av 6-8 mus. En-veisanalyse av varians.ble benyttet over hele observasjonsperioden (2 timer), fulgt av Studenfs t-test, ( " two-tailed" ) .

Kontroll •- ■ , 3,3-difenylcyklobutylamin o—; o, N-metyl-3,3-difenylcyklobutylamin □ , N,N-dimetyl-3,3-dif enylcyklobutylamin A A ,. D-amf etamin ■ M .

Fig; 2

Hyperaktivitet indusert med N,N-dimetyl-3,3-difenylcyklobutylamin . Effekter av forbehandling med fenoksybenzamin 15 min. og med reserpin 24 timer før nevnte testforbindelse. Hver kolonne representerer den midlere totale bevegelse (tellinger/2 timer) for grupper av 6-8 mus. Forlengelsene av kolonnene står for s.e.m. Statistisk analyse som beskrevet i fig. 1. mm p < 0,01, sammenlignet med N,N-dimetyl-3 , 3-dif enyl-cyklobutylamin alene (Studenfs t-test).

Fig. 3

Hyperaktivitet indusert med N,N-dimetyl-3,3-difenylcyklobutylamin og D-amfetamin. Effekter av. forbehandling med pimozid 2 timer og a-metyltyrosin 2 timer før nevnte testforbindelse og D-amfetamin. Hver kolonne representerer den midlere totale aktivitet (tellinger/2 timer) for grupper av 6-8 mus. Forlengelsene av kolonnene representerer s.e.m. Statistisk analyse som beskrevet i fig. 1. an p < 0,01; aaa p < 0,001, sammenlignet med N,N-dimetyl-3,3-difenylcyklobutylamin eller D-amf etamin alene (Studenfs t-test) .

a Inhibering av fem min.'s akkumulasjon av de merkede transmittor-aminer i skiver av hypthalamus fra mus (NA) og (5-HT) eller striatum (DA) uttrykt som den dose som gir 50% inhibering, 95% tillitsgrenser i parentes. Musene ble avlivet en halv time etter i.p. injeksjonene.

k Dosen av forsøksforbindelsen som gir hode-rykking hos 50% av dyrene ved inngivelse 1 time før 5-hydroksy-tryptofan (5-HTP) 90 mg/kg i.v., 95% tillitsgrenser i parentes.

P°200 er den dose som øker pubillediameteren med 200%.

Dødelighet innen 24 timer etter administrasjon.

e Prosent inhibering ved den høyeste undersøkte dose .er gitt i parentes.

Kommentarer til de farmakologiske forsøk

lDhik§£i22_5Y_NA;ak^umule^in^<e>^_<in_v>itro_og_in_yiyo

3,3-difenylcyklobutylaminene nedsatte akkumuleringen av 3H-NA i samme konsentrasjonsområde som de tricykliske anti-depressivt virkende desipramin og klorimipramin..

Det sekundære amin og det tertiære amin var mer aktivt enn det tilsvarende primære amin. Forbindelsene med.formel I reduserte også NA-akkumulering etter i.p. administrasjon i samme grad av effekt som i in vitro-studiene. De sekundære, og tertiære aminer var like effektive som desipramin og amfetamin.

lDi2i5§EiS2_5Y_ål5Tlå!sJSHmiii§EiS2_iD_Yi£E2_22_iD_YiY2

Cyklobutylaminene innvirker på akkumuleringen av 5-HT

i følgende effektgrad: tertiær > sekundær = primær.

iD^i2£Ei£2_5Y_5dl§ySHmHi§EiD2_il?_YiY2

Det sekundære amin og tertiære amin reduserte DA-akkumulering i striatale skiver etter i.p. administrasjon, mens derimot det primære amin bare hadde en svak effekt. Forbindelsene med formel I var imidlertid svakere inhibitorer av DA-akkumuleringen enn av NA- og 5-HT-akkumuleringen.

Potensierin2_av_53HTP_hos_mus

Forbehandling med inhibitorer av 5-HT-akkumulering potensierer adferds-effektene til 5-HTP, f.eks. hode-rykking.

De sekundære og tertiære aminer som nedsatte 5-HT-akkumulering in vivo, potensierte også adferds-effektene til 5-HTP. Nevnte to forsøksforbindelser var like virksomme som klorimipramin.

MYdriatiske_virkninger_o2_akutt_toksisitet

De nye forbindelsene hadde svakere mydriatiske effekter enn klorimipramin. Styrkegraden av de mydriatiske effekter var sekundært amin > primært > tertiært. i.v.-toksisitetene for de nye forbindelser var i samme området som de til referansefor-bindelsene.

Man fant at cyklobutylaminene forårsaket motorisk stimu-lering og adferdseffekter som var temmelig lik de til amfetamin, karakterisert ved motorisk eksitasjon, irritabilitet, snusing, skjelving, tilbaketrekning og stereotyp adferd, slik som sirkel-gåing og gjentagende bevegelser med hodet. Dyr som mottok de tre cyklobutylaminene viste betydelig forøket bevegelse sammenlignet med kontrolldyrene under særlig den siste fase av observasjonsperioden (fig. 1). Det tertiære amin (N,N-dimetyl-3,3-difenylcyklobutylamin) var kraftigst og dets effekt på bevegelse ble derfor ytterligere studert.

Forbehandling med det NA-reseptorblokkerende fenoksybenzamin (fig..2) motvirket ikke den hyperaktivitet som ble forårsaket av det tertiære amin og heller ikké det som ble forårsaket av amfetamin. Det 5-HT-reseptorblokkerende metergolin hindret ikke hyperaktiviteten forårsaket av det tertiære amin. Disse resultater med fenoksybenzamin og metergolin demonstrerer at det tertiære amin ikke direkte samvirker med sentrale NA- og 5-HT-reseptorer.. ,

Forbehandling med det DA-reseptorblokkerende pimozid reduserte aktiviteten forårsaket av det tertiære amin og under-trykket nesten fullstendig den amfetaminbevirkede hyperaktivitet (fig. 3). Etter behandling med tyrosinhydroksylase-inhibitoren, a-metyltyrosin, som reduserer både: NA- og DA-nivået i hjernen, ble amfetamin-indusert hyperaktivitet betydelig redusert, men ikke hyperaktiviteten forårsaket av det tertiære amin (fig. 3). Reserpin-behandling, som resulterer i en senkning av både NA-, DA-, samt 5-HT-nivået i hjernen ved svekkelse av granula-bindingen av monoaminer, reduserte aktiviteten til det tertiære amin i sterk grad (fig. 2), men reduserte ikke den amfetamin-induserte hyperaktivitet.

Det resultat at hyperaktiviteten indusert av forbindelsene av formel I ikke blokkeres av tyrosin-hydroksylase-inhibitoren a-metyltyrosin, i motsetning til hyperaktiviteten indusert med D-amfetamin, tyder på, at økningen i aktivitet av forbindelsene av formel I er resistent overfor katekolaminsyntese-inhibering. Dette viser at forbindelsene kan ha særlig verdi ved behandling av sykdommer som kjennetegnes ved en nedsatt katekolaminsyntese i hjernen slik som depressjoner og Parkinson's sykdom.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalkylaminer med den generelle formel: hvor R og R', som.kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en metylgruppe, samt terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen: hvor E er ^rC=NOR", 7~C=N0C0R", 7^C=NOS02R" , ^=C=NR, ^CHNRCOR", "^CHNRCOOR" , ~TrCHN3, ^rCHN02 eller ;^C=NNHR", hvor R har den ovenfor angitte betydning og R" er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en arylgruppe, reduseres for dannelse av en forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med formelen:. hvor D er ^C=0 eller !^CHM og hvor M er en reaktiv estergruppe, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R og R' har den ovenfor angitte betydnin, og R'" er et hydrogenatom, en acyl- eller en sulfonylgruppe, idet reaksjonen utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel når D er ^C=0, og, om ønsket, fremstilling fra et primært/sekundært amin fremstilt ifølge hvilket som helst av de ovenfor angitte metoder, av det sekundære/tertiære amin ved metylering på i og for seg kjent måte.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N,N-dimetyl-3,3-difenylcyklobutylamin .