KR820000776B1

KR820000776B1 - 1-페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820000776B1
Application number: KR7802632A
Authority: KR
Inventors: 프레스톤 존; 존 리이브 오스틴
Original assignee: 퍼시 시드니 죠지 플린트; 임페리알 케미칼 인더스트리스 리미티드
Priority date: 1978-08-30
Filing date: 1978-08-30
Publication date: 1982-05-10

Abstract

내용 없음.

Description

1-페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법

본 발명은 염증부위에 국소 투여했을때 항 염증성을 나타내는, 다음 일반식(1)의 신규 1-페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

식증, R²및 R³는 각각 수소 또는 C_1-4-알킬기, A는 C_1-4-알킬렌디라디칼, Q는 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 페닐 아미노 카보닐 또는 C_4-20-알카노일기이다.

1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-t-부틸아미노 에탄올(크렌부테롤로서 공지된)과 같은 1-페닐에탄올아민 유도체가 아드레날린 β-수용체 흥분작용(Von G Engelhardt, Arzneimittelforschung, 1976, 26, 1403-1420)을 가짐은 공지되어 있다. 또한 1-페닐-2-〔1,1-디메틸-2-(2-페닐아세트아미노)에틸아미노〕에탄올과 같은 1-페닐에탄올아민 유도체가 아드레날린 β-수용체 흥분작용을 가짐이 공지(영국특허 제1,468,156호)되어 있다.

본 발명자들은 이들 공지 유도체의 구조적 특성을 가진 혹종의 1-페닐에탄올아민 유도체를 염증부위에 국소투여했을때 놀라웁게도 유용한 항 염증작용을 나타냄을 발견하게 되었다.

본 발명에 따라, 다음 일반식(2)의 알데히드 또는 그의 수화물 또는 헤미 아세탈을 다음 일반식(3)의 아민과 환원 조건하에 반응시킴을 특징으로 하는, 상술한 일반식(1)의 1-페닐 에탄올 아민 유도체 또는 그의 제약제적으로 허용되는 산부가염의 제조방법이 제공된다.

일반식(1)의 화합물은 그 치환기의 성질에 따라 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가지며, 따라서 하나이상의 라세미체 및 둘 이상의 광학 활성체가 존재할 수 있음을 알게 되었다.

본 발명은 항 염증작용을 갖는 일반식(1) 화합물의 라세미체 및 여하한의 광학 활성체에 관한 것으로서 라세미체를 분해하거나, 또는 광학 활성 출발물질로부터 합성하여 광학 활성체를 제조하는 방법, 및 후술되는 표준시험에 의해 항 염증 작용을 측정하는 방법 등은 본 분야에 공지된 것이다.

R²또는 R³가 C_1-4-알킬기 일때의 특정예는 메틸기이다.

A에 대한 특정예는, 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴 또는 이소필리덴 디 라디칼, 이중 메틸렌 디라디칼이 특히 바람직하다.

Q에 대한 특정예는, C_4-20-알카노일기, 예컨데 옥타데카노일(스테아로일)기이다.

일반식(1) 화합물의 바람직한 그룹은 R²및 R³가 모두 수소 또는 메틸기, A가 메틸렌 디라디칼, Q가 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 페닐아미노 카보닐 또는 옥타데카노일기인 일반식(1) 화합물 및, 그의 제약적으로 허용되는 산 부가염으로 구성된다.

일반식(1) 화합물의 특별한 산 부가염은, 예컨대 제약적으로 허용되는 음이온을 갖는 산으로부터 유도된 염, 예컨대, 염산, 브롬산, 인산 또는 황산과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 또는 예컨대 옥살산, 주석산, 젖산, 푸마린산, 구연산, 아세트산, 살리실산, 벤조산, β-나트톨산, 메탄 설폰산 또는 아디핀산과 같은 유기산으로부터 유도된 염들이다. 이들 염은 산의 하나이상의 분자 당량을 함유할 수 있다.

특히 바람직한 화합물은 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(2-페닐아세트아미도)-에틸아미노〕에탄올, 또는 그의 제약적으로 허용되는 산 부가염이다.

특히 적합한 환원조건은 예컨대, 알카리 금속 보로하이드라이드 또는 사아노보로 하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로 하이드라이드 또는 시아노 보로 하이드라이드를 사용함으로서 제공된다.

방법은, 예컨대, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 희석제 또는 용매 중에서, 예컨대 -20℃ 내지 30℃의 온도 범위내에서 편리하게 수행된다. 나트륨 시아노 보로 하이드라이드를 사용하는 경우, 반응은 pH4에서 또는 그 근처에서, 예컨대 아세트산의 존재하에 바람직하게 수행된다.

본 발명의 방법은 환원성 알킬화로서 공지된 일반적인 방법의 일예이며, 다음 일반식(4)의 중간물질을 통해서 최소한 부분적으로 진행되는 바, 일반식(4) 중간물질의 제조 및 연속 환원을 포함하는 분리단계에 의해 수행될 수 있음은 물론이다.

일반식(2)의 출발물질인 알데히드는 상응하는 아세토페논을 셀레늄 디옥사이드 산화시켜 실시예 1에 후술된 바와 같이 편리하게 얻어진다. 이와는 달리, 상용하는 페나실 브로마이드를 디메틸설폭사이드 산화시켜 얻을 수 있다.

일반식(1) 화합물의 광학 활성체는 예컨대 일반식(1)의 상응하는 라세미체의 통상적인 분해에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 일반식(1) 화합물의 라세미체를 광학 활성산과 반응시키고, 이렇게하여 얻어진 염의 투공입체 이성체 혼합물을 예컨대 에탄올과 같은 희석제 또는 용매로부터 분별 결정화시킨 후, 일반식(1) 화합물의 광학 활성체를 온화한 조건하에 염기로 처리하여 유리시킨다. 특히 적합한 광학 활성산은 예컨대 (＋)- 또는 (-)-0, 0-디-p-톨루오일 주석산이다.

유리염기형태인 일반식(1)의 화합물은 통상적인 조건하에서 상술한 바와 같은 적합한 산과 반응시킴으로서 제약적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.

상술한 바와 같이, 일반식(1) 화합물은 염증부위에 국소 투여했을때 항 염증작용을 나타내며 국소 투여에 의해 피부의 염증질환 또는 염증상태를 치료하는데 특히 유용하다.

일반식(1) 화합물의 항 염증작용은 생쥐귀에서 크로톤유에 의해 야기된 염증을 억제시키는 표준시험에서 증멸될 수 있다. 이 시험에서 일반식(1)의 각 화합물의 작용은 그의 특별한 화학구조에 따르지만, 본 명세서에 기술된 바와 같은 일반식(1)의 특정 화합물은 귀에 대하여 0.20mg, 또는 그 이하의 국소투여량에서 상당한 염증 억제작용을 나타낸다.

상술한 시험중 유효투여량에서 어떠한 명백한 독성효과도 나타나지 않았다.

온혈동물, 예컨대, 인간의 피부에 발생된 염증부위를 국소 치료하는데 사용될때, 본 발명의 화합물은 20μ-15mg의 1일 총 투여량 또는 이의 제약적으로 허용되는 산 부가염의 동일량을 국소 투여할 수 있으며, 분할 투여할 수 있다. 투여된 본 발명 화합물의 1일 총 투여량은 처리될 염층의 범위 및 정도에 따라 좌우된다.

본 발명 화합물이 어떻게 사용될 수 있는가의 일예로서, 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(2-페닐아세트아미도)에틸아미노〕-에탄올이 온혈동물, 예컨대 인간의 피부에 발생된 염증 부위의 국소치료에 사용되는 경우, 20㎍-5mg 범위의 1일 총 투여량, 또는 제약적으로 허용되는 그의 산 부가염의 동일량을 국소 투여할 수 있다.

[실시예 1-2]

메탄올(20ml)중의 4-아미노-3,5-디클로로페닐-글리옥살하이드레이트(1.18g) 및 1,1-디메틸-2-(2-페닐아세트아미도)에틸아민(1.03g)을 상온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 물(2ml)에 용해시킨 나트륨 보로하이드라이드의 용액을 적가하면서 여액을 맹렬히 교반하였다. 2시간동안 교반한후 혼합물을 농염산을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시킨 다음 증발시켰다. 고체잔사를 물(50ml)에 현탁시킨 다음 얻어진 현탁액을 에테르(100ml)로 추출하였다. 수성층을 암모니아수용액(밀도 0.88)을 가하여 pH 12-13으로 염기성으로 한 다음 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 추출물을 모아서 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시켰다. 얻어진 오일을 프로판-2-올(5ml)에 용해시키고, 염화수소의 에테르성 용액을 가하여 pH 2-3으로 하였다. 과잉의 무수에테르를 더 가한 결과 1-(4-아미노-3,5-디-클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(2-페닐-아세트아미도)에틸아미노〕-에탄올디하이드로클로라이드(실시예1)의 침전물(1.05g, 43%)이 얻어졌다. 융점：105-8℃

유사한 방법에 의햐여, 단 출발물질로서 1,1-디메틸-2-(2-페녹시아세트아미도)에틸아민 및 4-아미노-3,5-디클로로페닐글리옥살 하이드레이트를 사용하여 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(2-페녹시아세트아미도)에틸아미노〕에탄올(실시예 2)이 얻어졌다. 수율：35%

융점：107-9℃(하이드로클로라이드, 모노하이드레이트).

출발물질은 다음 방법에 의하여 제조하였다.

[(a) 1,1-디메틸-2(2-페닐아세트아미도)에틸아민]

에테르(250ml)에 용해시킨 1,1-디메틸에틸렌디아민(8.8g)의 용액을 2시간동안 에테르(250ml)에 용해시킨 페닐아세틸 클로라이드(15.4g)의 교반용액에 가하였다. 이 혼합물을 2시간동은 더 교반하였다. 고체를 여과하여 분리시킨 다음 온수(150ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 여과하고 여액을 과잉의 포화 탄산나트륨 수용액(50ml)을 가하여 염기성으로 한 다음 클로로포름(3×250ml)으로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시킨 결과 오일이 얻어졌으며, 이것을 에테르와 페트롤(60-80℃)의 혼합물(1：1V/V)을 가하여 결정시킨 결과 1,1-디메틸-2-(2-페닐아세트아미도)에틸아민(13.1g, 63%)이 얻어졌다. 융점：47-48℃

[(b) 1,1-디메틸-2-(2-페녹시아세트아미도)-에틸아민]

이 화합물은 출발물질로서 페녹시아세틸클로라이드를 사용하여 (a)에 기술한 방법과 유사한 방법에 의하여 고체로서 제조하였다. 융점：42-46℃

[(c) 4-아미노-3,5-디클로로페닐글리옥살하이드레이트]

디옥산(60ml) 및 물(2ml)의 혼합물에 용해시킨 4-아미노-3,5-디클로로아세토페논(12.0g)의 용액에 셀레늄디옥사이드(10.1g)을 가하였다. 용액을 4시간 동안 증기욕에서 95℃에서 가열하였다. 침전물을 여과하여 분리시킨 다음 여액을 증발시켰다. 얻어진 오일을 톨루엔에 반복시킨 다음 증발시켜 물을 제거한후 잔사를 에테르(500ml)에 용해시켰다. 탈색용 목탄올 에테르성 용액에 가한 다음 여과한후 용액을 약 200ml의 용량까지 농축시킨 결과 4-아미노-3,5-디클로로페닐글리옥살하이드레이트가 고체(8.0g, 58%)로서 분리되었다. 융점：95-98℃

[실시예 3]

메탄올(25ml)중의 4-아미노-3,5-디클로로페닐-글리옥살-하이드레이트(1.16g) 및 1,1-디메틸-2-(스테아로일아미노)에틸아민(1.77g)의 혼합물을 16시간 동안 교반하였는데, 이때 백색고체가 서서히 침전하였다. 교반현탁액을 물(5ml)에 용해시킨 나트륨 보로하이드라이트(500mg)의 용액으로 적절히 처리하였다. 첨가하면서 고체를 용해시킨 결과 투명용액이 얻어졌다. 2시간동안 교반한후 혼합물을 초산으로 산성화시켜 pH5로 만든 다음 증발시켰다.

얻어진 고체잔사를 물(50ml)에 현탁시킨 다음 현탁액을 에테르(2×50ml)로 추출하였다. 추출물을 모아 건조(MgSO₄)시키고 증발시킨 결과 오일이 얻어졌으며, 이것을 에테르(25ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 냉각시킨 결과 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(스테아로일아미노)에틸아미노〕에탄올(0.9g, 40%)이 얻어졌다. 융점 : 74-76℃

출발물질 에틸아민 유도체는 다음과 같이 제조하였다.

에테르(100ml)에 용해시킨 1,1-디메틸에틸렌디아민(3.6)의 용액을 에테르(250ml)에 용해시킨 스테아로일클로라이드(12.12g)의 교반용액에 2시간 동안 가한 다음 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 형성되는 고체를 분리시키고 가열한 물(300ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 여과한 다음 여액을 과잉의 탄산나트륨 포화수용액(30ml)을 가하여 염기성으로 만든 결과 1,1-디메틸-2-(스테아로일아미노)아틸아민(8.0g)이 얻어졌다.

융 점：56-58℃(물로 세척시킨 다음 공기로 건조시킨후).

[실시예 4]

메탄올(30ml)중의 4-아미노-3,5-디클로로페닐-글리옥살하이드레이트(1.77g) 및 1,1-디메틸-2-(페닐우레이도)에틸아민(1.55g)의 혼합물을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 물(5ml)에 용해시킨 나트륨 보로하이드라이드(750mg)의 용액으로 적절히 처리하였다. 2시간 더 교반한후 혼합물을 초산을 가하여 pH를 5로 산성화시킨 다음 증발시켰다. 고체잔사를 물(50ml)에 현탁시킨 다음 현탁액을 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 추출물을 모아 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시킨 결과 오일이 얻어졌으며, 이것을 프로판-2-올(5ml)에서 용해시켰다. 에테르성 염화수소를 얻어진 용액에 가하여 pH를 2-3으로 만든 다음 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(페닐우레이도)에틸아미노〕에탄올 하이드로클로라이드가 고체로서 침전할때까지 무수 에테르를 가한 다음 메탄올 및 에테르로 재결정시킨 결과 순수한 물질(1.2g, 36%)이 얻어졌다. 융점：197-198℃.

출발물질 에틸아민 유도체는 다음과 같이 제조하였다.

에테르(250ml)에 용해시킨 페닐이소시아네이트(11.9g)의 용액을 에테르(250ml)에 용해시킨 1,1-디메틸에틸렌 디아민(8.8g)의 교반용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 더 교반해준후 혼합물을 여과하여 분리한 다음 고체 생성물을 과잉의 N-염산과 함께 진탕하였다. 불용성 디-우레아 유도체를 여과하여 제거시켰다. 여액을 과잉의 탄산나트륨 포화수용액을 가하여 염기성으로 한 결과 1,1-디메틸-2(페닐우레이도)에틸아민(605g)이 얻어졌다. 융점：125-126℃(물로 세척하고 공기로 건조시킨후).

[실시예 5]

아세토니트릴(50ml)과 초산(3ml) 중에서 4-아미노-3,5-디클로로페닐글리옥살하이드레이트(2.35g) 및 1,1-디메틸-2-(2-페닐아세트아미도)에틸아민(2.06g)의 혼합물을 30분동안 교반하였다. 나트륨 시아노 보로하이드라이드(1.26g)을 반응혼합물에 5분에 걸쳐 적절히 가하였다. 16시간 교반후 혼합물을 증발시킨후 잔사를 10%V/V의 초산용액(100ml)과 에틸아세테이트(100ml) 사이로 분할하였다. 유기상을 분리시키고 건조(MgSO₄)시킨 다음 증발시켰다. 반-고체 잔사를 프로판-2-올(10ml)에 용해시킨 다음 에테르성 염화수소를 가하여 pH를 2-3으로 조정한후 무수에테르를 첨가한 결과 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔1,1-디메틸-2-(2-페닐-아세트아미도)에틸아미노〕에탄올 디하이드로클로라이드의 침전물(2.8g, 63%)이 얻어졌다. 융점：105-108℃.

유리염기형테(융점：96-98℃)는 디하이드로 클로라이드를 과잉의 10%V/V 탄산나트륨 수용액 및 에테르를 가하고 분리시킨 다음 건조(MgSO₄)된 추출물을 증발시켜 제조하였다.

[실시예 6]

4-아미노-3,5-디클로로-페닐글리옥살 하이드레이트 및 N-(2-페닐아세틸)에틸렌 디미민으로부터, 실시예 1에 기술된 바와 유사한 공정을 사용하여, 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-〔2-(2-페닐-아세트아미도)-에틸아미노〕에탄올 하이드로 클로라이드(융점：118-120℃)를 30-40% 수율로 얻을 수 있다.

Claims

본문에 상술한 바와 같이 다음 일반식(2)의 알데히드, 또는 그의 수화물 또는 헤미-아세탈을 환원조건하는 다음 일반식(3)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식(1)의 1-페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법.

식중, R²및 R³는 각각 수소 또는 C_1-4-알킬기, A는 C_1-4-알킬렌 디 라디칼, Q는 페닐아세틸, 페녹시, 아세틸, 페닐 아미노 카보닐 또는 C_4-20-알카노일기이다.