FI85853C - Foerfarande foer framstaellning av 4- metoxi-2'-/2-(1-metyl-2-piperidyl) etyl/bentsanilidhydroklorid och 1-(2-nitrofenyl)-2-/2-(1-metyl) pyridiniummetylsulfat/etanol. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4- metoxi-2'-/2-(1-metyl-2-piperidyl) etyl/bentsanilidhydroklorid och 1-(2-nitrofenyl)-2-/2-(1-metyl) pyridiniummetylsulfat/etanol. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85853C FI85853C FI870767A FI870767A FI85853C FI 85853 C FI85853 C FI 85853C FI 870767 A FI870767 A FI 870767A FI 870767 A FI870767 A FI 870767A FI 85853 C FI85853 C FI 85853C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyridinium
- give
- nitrophenyl
- piperidyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 85853
Menetelmä 4-metoksi-2'-[2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli ] bentsanilidihydrokloridin valmistamiseksi ja l-(2-nit-rof enyyli) -2- [ 2- (1-metyyli )pyridiniummetyylisul f aatti ] etanoli 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää enkainidin valmistamiseksi hydrokloridisuolana. Enkainidilla on kaava (I)
NH
15 '-/
Enkainidi, systemaattiselta nimeltään 4-metoksi-2'—[2—(1-metyyli-2-piperidyyli)etyyli]bentsanilidi, kuuluu sarjaan antiarytmisiä 2-fenetyylipiperidiinejä, jotka sisältävät amidisubstituentteja fenyylirenkaan orto-asemassa. Enkai-20 nidi-hydrokloridista käytetään kirjallisuudessa myös nimeä MJ 9067-1 (USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1980, s. 122, United States Pharmacopeal Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD. 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Viimeaikoina enkaini-25 di on läpikäynyt kliinistä arviointia tehokkaana arytmian vastaisena aineena.
Aikaisempia enkainidin ja sille läheisten yhdisteiden synteesejä on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: Dykstra, S. J., et ai., J. Med. Chem., Ij6 (1973), s.
..30 1015 - 1020; S. J. Dykstra ja J. L. Minielli, US-patent- ti 3 931 195, myönnetty 6.1.1967; US-patentti 4 000 143, myönnetty 28.12.1978; US-patentti 4 064 254, myönnetty 20.12.1977; Byrne, J. E., et ai., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200 (1977), s. 147 - 154.
35 Edellä mainituissa julkaisuissa esitetyistä syn- 2 85853 teeseistä poikkeava menetelmä on kuvattu US-patentissa 4 394 507, julkaistu 19.7.1983.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä eroaa näistä aiemmin esitetyistä menetelmistä ja tarjoaa etuja, jotka 5 käyvät ilmi jäljempänä esitetystä keksinnön kuvauksesta.
Seuraavat julkaisut koskevat aromaattisten aldehy-dien kondensaatiota kvaternisoitujen a-pikoliniumhalogeni-dien kanssa: a. Horwitz, Journal of Organic Chemistry, 21 10 (1956), s. 1039 - 1041; b. Stanek et ai., Chem. Abstracts, 49 (1955), 314h; c. Phillips, Journal of Organic Chemistry, 12 (1947), s. 333 - 341.
15 yllämainitussa julkaisuissa a - c kuvattu konden- saatiomenetelmä ei etene helposti o-nitrobentsaldehydin kanssa, ja sillä saadaan vain 40 %:n tai sitä pienempiä kondensaatiotuotten saantoja.
Yllämainituissa julkaisuissa tai muussa aiemmassa 20 kirjallisuudessa ei ole mitään ehdotuksia tai viitteitä tämän keksinnön mukaisen uuden menetelmän suuntaan.
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää enkainidin valmistamiseksi hydrokloridisuolana, jolla on kaava
O
: 0T L, - 30 AO-"- lähtien α-pikoliinista, o-nitrobentsaldehydistä ja aniso-yylikloridista.
Seuraava kaavio 1 kuvaa enkainidihydrokloridin val-35 mistusta helposti saatavista lähtöaineista käyttäen tätä menetelmää.
il 3 85853
Kaavio 1 (ϋ) *ν°*, ο «SO e * HC Ν 4 "3 8a© 5 3
V
^Y^CHO
Vaihe 1 κο2 10
Vaihe 2 ./-ν.
HOAc .. ?* iTj] AC2° -MeSO, © (JL ri © <—2- LJJL ra© 4 CH3 KQAc ^''So, ra3 15 NO, Θ A 2 2 •HeSO.*-'
Ill H, Pt 20 *
Vaihe 3 Γ 1 anisoyyli- / kloridi fivl ? -EC1 (ΓλΓ ’ -* Ik^k σ3
25 ch3 Vaihe 4 SH
: »1 «Λ0. OCH, ;.·.· Ix ' I «Cl *...' enkainidi- "· _ hydrokloridi 4 8 5 C 53 Tämä keksintö koskee uutta enkainidisynteesiä. Tämän keksinnön tavoitteena oli kehittää menetelmä enkai-nidin syntetisoimiseksi, jossa synteesissä olisi minimi-lukumäärä vaiheita ja joka alkaisi o-nitrobentsaldehydis-5 tä, jota on nyt saatavana kaupallisesti kemiallisena massatuotteena. Keksinnön toisena tavoitteena oli kehittää menetelmä, joka olisi taloudellisempi kalliiden jalometal-likatalyyttien kulutuksen suhteen, esim. alan aikaisemmat menetelmät vaativat kaksi hydrausvaihetta ja/tai sekä pla-10 tinan että palladiumin käyttöä. Lopuksi keksinnön tavoitteena oli valmistaa lopputuote puhtaana valkeana kiinteänä aineena, jossa ei olisi niitä erilaisia vaalean punaisen sävyjä, jotka ovat luonteenomaisia alan aikaisemmilla menetelmillä valmistetulle tuotteelle.
15 Tämän keksinnön tavoitteet on saavutettu menetel mällä, jota kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa.
Kaaviossa 1 kuvatun menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää o-nitrobentsaldehydin kondensaation pikolinium-metyylisulfaattisuolan kanssa (V; valmistettu in situ di-20 metyylisulfaatista ja α-pikoliinista). Dimetyylisulfaatin kvaternisoiva käyttö tavallisesti käytettyjen metyylihalo-genidien sijasta edistää aldehydin ja α-pikoliinin konden-saatiota ja johtaa alkoholituotteen IV hyvin korkeisiin saantoihin. Reagenssien yksinkertainen sekoittaminen iner-25 tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridis-sa, johtaa korkeaan saantoon (92 - 94 %) alkoholituotetta IV, joka voidaan mukavasti eristää suodattamalla. Tämä helppo, korkeasaantoinen kondensaatio, joka saavutetaan kahdessa tunnissa huoneen lämpötilassa verrattuna 50 tun-30 tiin aikaisemmin käytetyissä olosuhteissa refluksointi etikkahappoanhydridissä, kun α-pikoliini ja o-nitrobents-·' aldehydi kondensoidaan näyttää johtuvan dimetyylisulfaa tin käytöstä kvaternisointiaineena.
Jotta voitiin hyötyä tästä merkittävästä parannuk-35 sesta tuotteen saannossa kondensaatioreaktiossa, oli voi- li 5 85ό53 tettava huonot tulokset yhdisteen IV dehydratoinnissa yhdisteeksi III. Yritykset dehydratoida yhdiste IV yhdisteeksi III (vaihe 2) tavalla, joka olisi analoginen kva-ternaarisille halogenidisuoloille, erityisesti bromidille 5 käytetylle tavalle, kohtasivat merkittäviä vaikeuksia ja niillä saatiin alhainen saanto. Sitten havaittiin, että lisäämällä katalyyttinen määrä kaliumasetaattia etikkaha-pon ja etikkahappoanhydridin muodostamaan dehydratointi-seokseen saavutettiin olefiinin III muodostuminen yli 90 10 %:n saantona. Tästä olefiinituotteesta III pelkistetään sitten sopivasti samanaikaisesti kolme funktionaalista osaa (nitro, olefiini, pyridinium) haluttujen funktionaalisten osien (amino, alkyleeni, piperidiini) muodostamiseksi enkainidimolekyyliin. Nämä pelkistykset toteutetaan 15 samanaikaisesti vaiheessa 3 katalyyttisellä hydrauksella käyttämällä platinametalli-katalyyttiä, jolloin saadaan diamiinivälituote II. Hydrausprosessissa käytetään yhdisteen III alkoholiliuosta, ja edullinen liuotin on 95 %-:inen etanoli. Diamiinituote II eristetään öljynä sen jäl-20 keen, kun reaktioseos on neutraloitu ja sitä on uutettu sekoittumattoman liuottimen, kuten metyleeni kloridin kanssa. Lisäetuna on, että tästä vaiheesta talteenotettu Pt-katalyytti ei ole merkittävästi myrkyttynyt, kuten aikaisemmissa prosesseissa, vaan sitä voidaan kierrättää.
25 Viimeinen reaktio (vaihe 4) johtaa haluttuun loppu tuotteeseen, enkainidihydrokloridiin valkeana kiinteänä aineena, josta puuttuu kontaminoiva vaaleanpunainen väritys, joka usein näkyy muilla menetelmillä valmistetussa tuotteessa. Havaittiin, että tämä yhdisteen II konversio 30 puhtaaksi enkainidihydrokloridiksi voitiin saavuttaa yksinkertaisesti lisäämällä anisoyylikloridia diamiiniväli-tuotteen II liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa, kuten asetoni, asetonitriili tai alkoholi. Sopiva liuotin on sellainen, johon yhdiste II ja p-anisoyyliklo-: : : 35 ridi ovat liukoisia, mutta enkainidi-HCl ei ole. Edullisin 6 8 5 C 5 3 liuotin tähän vaiheeseen on asetoni. Alkoholeista ovat sopivia C2_5-alkanolit, kuten propanoli, butanoli jne. Tämä helppo asylointireaktio etenee myös hyvin puhtaasti, ja siitä puuttuvat yllättävästi merkittävät määrät yhdisteen 5 II hydrokloridisuolatuotteita. Vapautunut HC1 sitoutuu tehokkaasti juuri muodostuneen yhdisteen I emäsmuotoon. Haluttaessa voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetusta enkainidihydrokloridista saada erittäin puhdasta enkainidia vapaana emäksenä tavallisen tapaan. Uudel-10 leenkiteytettynä enkainidihydrokloridia saadaan 55 - 60 %:n saantona yhdisteestä III tällä uudella menetelmällä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän keksinnön mukainen menetelmä täyttää edellä esitetyt tavoitteet. Se on uusi nelivaiheinen menetelmä, jossa käytetään lähtöai-15 neena o-nitrobentsaldehydiä, ja sillä saavutetaan taloudellisia säästöjä, kun käytetään vain yhtä katalyyttistä hydrausvaihetta, ja tuloksena saadaan puhdas tuote, josta puuttuvat väriepäpuhtaudet, joita syntyi usein aikaisemmissa menetelmissä.
20 Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraavilla esimerkeillä, jotka korvaavat edellä esitettyjen menetelmävaiheiden edullisia toteutustapoj a.
Esimerkki 1 25 1 — ( 2-nitrofenyyli )-2-[2-( 1-metyyli )pyridiniummetyy- lisulfaatti]etanoli (IV)
Dimetyylisulfaattia (59,0 ml, 78,5 g, 0,62 mol) lisättiin yhtenä annoksena α-pikoliinin liuokseen (65,3 ml, 61,6 g, 0,66 mol) 650 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, - 30 jota sekoitettiin typpiatmosfäärissä. Tuloksena oli mety-leenikloridiliuottimen lievä refluksoituminen, ja reaktio-seosta sekoitettiin 18 tuntia. Lisättiin o-nitrobentsaldehydiä (95 g, 0,63 mol), ja kun oli muodostunut liuos, lisättiin myös pieni määrä piperidiiniä (3,9 ml). Kiinteä 35 tuote muodostui seuraavien kahden tunnin aikana, ja kun i: 7 85C53 seos oli jäähdytetty 5 eC:seen, kiinteä aine eristettiin suodattamalla. Suodos pestiin 350 ml:n erällä metyleeni-kloridia ja kuivattiin tyhjössä 25 °C:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin 214 - 219 g (92 - 94 %) yhdistettä IV luon-5 nonvalkoisena kiteisenä kiinteänä aineena. Analyyttisesti puhdasta ainetta, s.p. 157,5 - 159,5 °C, saatiin uudel-leenkiteyttämällä isopropanolimetanoliseoksesta.
Analyysi, laskettu C15H18N207S:lie (MP = 370,39): C 48,64; H 4,91; N 7,5. Havaittu: C 48,71; H 4,91, N 7,38. 10 Esimerkki 2 2-( 2-nltrostyryyli)-l-metyylipyridiummetyylisul-faattl (III)
Reaktioseosta, jossa oli l-(2-nitrofenyyli)-2-[2-(1-metyyli)pyridiniummetyylisulfaatti]etanolia (IV; 100 g, 15 0,27 mol), jääetikkaa (400 ml), etikkahapon anhydridiä (150 ml) ja kaliumasetaattia (2 g), refluksoitiin 2 tuntia. (Reaktiota seurataan sopivasti TLC:n avulla: piidioksidi, 10 % etikkahappoa metanolissa). Reaktioliuos jäähdytettiin noin 40 °C:seen ja liuottimet poistettiin tyh-20 jössä. Isopropyylialkoholia (600 ml) lisättiin jäännöksenä olevaan keltaiseen öljyyn, ja tästä muodostui kalpeankel-taista kiinteää ainetta. Tätä keltaista seosta sekoitettiin, jäähdytettiin 5 °C:seen ja suodatettiin, ja suola pestiin 250 ml:11a isopropyylialkoholia ja kuivattiin tyh-25 jössä 25 eC:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin 86 - 92 g (90 -97 %) tuotetta III kalpeankeltaisena kiteisenä kiinteänä aineena. Analyyttisesti puhdasta ainetta, s.p. 145 - 146 ° C, saatiin uudelleenkiteyttämällä isopropanoli-metanoli-seoksesta.
30 Analyysi, laskettu C15H16N206S:lie: C 51,12; H 4,59; N 7,95. Havaittu: C 50,82; H 4,60; N 7,90.
Esimerkki 3 2-(2-aminofenetyyli)-l-metyylipiperidiini (II) 2-(2-nitrostyryyli)-l-metyylipyridiniummetyylisul-35 faattia (III; 25 g, 0,07 mol) ja 10 g 5-prosenttista Pt s 85G53 hiilellä -katalyyttiä (50 % vesikastelu) 300 mltssa 95 %-:ista etanolia pantiin 2 litran Parr-hydrauspulloon ja hydrattiin vedyn paineessa noin 0,14 bar (2 psi) 16 tuntia. Hydrausseos muuttui nopeasti oranssiksi ja tuli sit-5 ten hitaasti värittömäksi, kun orgaaninen kiinteä aine liukeni. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja säilytettiin seuraavia ajoja varten. Suodos väkevöitiin tyhjössä öljyksi, joka liuotettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi (pH n. 11) 50-%:isella natriumhydroksidiliuoksel-10 la. Emäksistä vesifaasia uutettiin 50 ml:n ja 25 ml:n erillä metyleenikloridia, uutteet yhdistettiin, kuivattiin (vedetön K2C03) ja suodatettiin, ja kiinteä aine poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 14,3 g (92 %) tuotetta II kullanruskeana öljynä. Tätä diamiiniöljy-välituotetta vrt. 15 (US-patentti 3 931 195, esimerkki 1) käytettiin suoraan menetelmän seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 4 Enkainidihydrokloridi (4-metoksi-2'—[2—(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli]-20 bentsanilidi-hydrokloridi; I-HC1)
Puhdistamatonta 2-(2-aminofenyyli)-l-metyylipipe-ridiiniä (II; 14,3 g, 0,066 mol) liuotettiin 100 ml:aan kuivaa asetonia ja p-anisoyylikloridia (12,1 g, 0,071 mol) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia, jäähdy-25 tettiin 5 °C:seen ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin 25 ml:11a kylmää asetonia ja kuivattiin tyhjössä 25 °C:ssa 6 tuntia. Kuivattu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin iso-propanoli-metanoiiseoksesta, jolloin saatiin 15,5 g enkai-nidi hydrokloridia, s.p. 183 - 185 °C.
30 Analyysi, laskettu C22H29C1N202: lie: C 67,93; H 7,53; N 7,20. Havaittu: C 68,06; H 7,60; N 7,12. Tämä edustaa - : kokonaissaantoa 56 % yhdisteestä III laskettuna.
«I
Claims (4)
1. Menetelmä 4-metoksi-2'-[2-(l-metyyli-2-piperi-dyyli)etyyli]bentsanilidin (I) valmistamiseksi hydroklori-5 disuolana .· oc1? “ tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vai-15 heet: a) yhdistetään α-pikoliini ja dimetyylisulfaatti, jolloin muodostuu pikoliniummetyylisulfaattisuola (V) 20 *ch3S0® V ch3 joka saatetaan sitten reagoimaan o-nitrobentsaldehydin kanssa, jolloin saadaan l-(2-nitrofenyyli)-2-[2-(l-metyy-25 li)pyridiniummetyylisulfaatti]etanoli (IV) ρ >· 0Cl,® “'”'θ b) dehydratioidaan saatu yhdiste (IV) lämmittämällä sitä etikkahapon, etikkahappoanhydridin ja kaliumasetaatin seoksessa, jolloin saadaan 2-(2-nitrostyryyli)-l-metyyli- 35 pyridiniummetyylisulfaatti (III) 10 8 5 053 0 . , QL w “"· N02 c) hydrataan saatu yhdiste (III) käyttäen platina-katalyyttiä, jolloin saadaan 2-(2-aminofenetyyli)-l-metyy-lipiperidiini (II) ori 15 d) saatetaan saatu yhdiste (II) reagoimaan anisoyy-likloridin kanssa orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluvat asetoni, asetonitriili ja C2_5-al-kanoli, jolloin saadaan suoraan enkainidihydrokloridi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että platinakatalyytti on 5 % Pt hiilellä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen II reaktio anisoyy- 25 likloridin kanssa suoritetaan asetoniväliaineessa.
4. 1-(2-nitrofenyyli)-2-[2-(1-metyyli)pyridinium-metyylisulfaatti]etanoli, jolla on kaava (IV) °H - 30 ^ iv Q “ -CHjSOp. CH3® li 11 8 5 o 5 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/833,295 US4675409A (en) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | Process for the preparation of encainide |
| US83329586 | 1986-02-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870767A0 FI870767A0 (fi) | 1987-02-23 |
| FI870767A FI870767A (fi) | 1987-08-26 |
| FI85853B FI85853B (fi) | 1992-02-28 |
| FI85853C true FI85853C (fi) | 1992-06-10 |
Family
ID=25264016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870767A FI85853C (fi) | 1986-02-25 | 1987-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av 4- metoxi-2'-/2-(1-metyl-2-piperidyl) etyl/bentsanilidhydroklorid och 1-(2-nitrofenyl)-2-/2-(1-metyl) pyridiniummetylsulfat/etanol. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675409A (fi) |
| JP (1) | JPS62240659A (fi) |
| KR (1) | KR900001203B1 (fi) |
| AT (1) | AT394716B (fi) |
| AU (1) | AU597939B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000112A5 (fi) |
| CA (1) | CA1291483C (fi) |
| CH (1) | CH671223A5 (fi) |
| DE (1) | DE3705664A1 (fi) |
| DK (1) | DK94487A (fi) |
| ES (2) | ES2002637A6 (fi) |
| FI (1) | FI85853C (fi) |
| FR (1) | FR2595353B1 (fi) |
| GB (1) | GB2187189B (fi) |
| GR (1) | GR870281B (fi) |
| HU (1) | HU196960B (fi) |
| IL (1) | IL81657A0 (fi) |
| IT (1) | IT1203501B (fi) |
| LU (1) | LU86785A1 (fi) |
| NL (1) | NL8700452A (fi) |
| PT (1) | PT84348B (fi) |
| SE (1) | SE464301B (fi) |
| ZA (1) | ZA871334B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800226A (en) * | 1986-02-25 | 1989-01-24 | Bristol-Myers Company | Process intermediate for the preparation of encainide |
| CA2629836A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-10-04 | Novartis Ag | Benzeneszkfibate salts and their use as intermediates for the synthesis of 2-[2-(1-alkyl-2-piperidyl)ethyl] cinnamanilides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000143A (en) * | 1971-03-03 | 1976-12-28 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| CA961038A (en) * | 1971-03-03 | 1975-01-14 | Joseph L. Minielli | Substituted piperidines |
| US4064254A (en) * | 1971-03-03 | 1977-12-20 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines therapeutic process and compositions |
| US4394507A (en) * | 1981-12-14 | 1983-07-19 | Mead Johnson & Company | Process for production of encainide |
-
1986
- 1986-02-25 US US06/833,295 patent/US4675409A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-19 GB GB8703882A patent/GB2187189B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-20 GR GR870281A patent/GR870281B/el unknown
- 1987-02-21 DE DE19873705664 patent/DE3705664A1/de active Granted
- 1987-02-23 FI FI870767A patent/FI85853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 CA CA000530387A patent/CA1291483C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 ZA ZA871334A patent/ZA871334B/xx unknown
- 1987-02-24 KR KR1019870001563A patent/KR900001203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 IL IL81657A patent/IL81657A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 DK DK094487A patent/DK94487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-24 ES ES8700482A patent/ES2002637A6/es not_active Expired
- 1987-02-24 FR FR878702406A patent/FR2595353B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 IT IT19475/87A patent/IT1203501B/it active
- 1987-02-24 JP JP62039320A patent/JPS62240659A/ja active Pending
- 1987-02-24 LU LU86785A patent/LU86785A1/fr unknown
- 1987-02-24 BE BE8700171A patent/BE1000112A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 SE SE8700776A patent/SE464301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 PT PT84348A patent/PT84348B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 CH CH693/87A patent/CH671223A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 NL NL8700452A patent/NL8700452A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-02-25 AU AU69246/87A patent/AU597939B2/en not_active Ceased
- 1987-02-25 AT AT0041287A patent/AT394716B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-25 HU HU87722A patent/HU196960B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 ES ES8701848A patent/ES2007062A6/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1116611A (en) | Imidazole derivatives exhibiting anticonvulsant activity | |
| Biel et al. | Antispasmodics. I. Substituted Acetic Acid Esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1 | |
| US8318942B2 (en) | Process for preparing Donepezil and its derivatives | |
| KR19990013522A (ko) | 치환된 퍼히드로이소인돌의 제조 방법 | |
| FI85853C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4- metoxi-2'-/2-(1-metyl-2-piperidyl) etyl/bentsanilidhydroklorid och 1-(2-nitrofenyl)-2-/2-(1-metyl) pyridiniummetylsulfat/etanol. | |
| IE49339B1 (en) | New 3h-naphth(1,2-d)imidazoles,processes for preparing them,compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them | |
| US4800226A (en) | Process intermediate for the preparation of encainide | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| US4388463A (en) | 6-Keto-morphinan analgesics | |
| JPH0154341B2 (fi) | ||
| US5432284A (en) | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives | |
| US5126457A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| FI70008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat | |
| AU613589B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanols | |
| US4555573A (en) | Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives | |
| FI76561B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av enkainid. | |
| US5104990A (en) | Process for the preparation of 3-aryl-3-aminoalkyl-2,6-dioxohexahydropyridines | |
| US4454324A (en) | Process for production of encainide | |
| US4656285A (en) | Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine | |
| Dillon et al. | Condensation reactions of activated picolines with anthranilate esters and o‐nitrobenzaldehyde: Improved syntheses of the antiarrhythmic drug encainide | |
| SU527134A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| US5220019A (en) | Process for the preparation of diethyl 2-]2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]propandioate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |