AT394716B - Verfahren zur herstellung von 4-methoxy-2'-(2(1-methyl-2-piperidyl)aethyl)benzanilid - Google Patents
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Description
I
AT 394 716 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Encainid (I)
och3
Encainid, chemisch, 4-Methoxy-2’-[2-(l-methyl-2-piperidyl)äthyl]benzanilid, ist ein Vertreter einer Reihe von antiarhythmischen 2-Phenäthylpiperidinen, die Amidsubstituenten in der Ortho-Position des Phenylrings tragen. Encainid-Hydrochlorid wird in der Literatur auch als MJ 9067-1 bezeichnet (US AN and the USP Dictionary of Drug Names, 1980, Seite 122, United States Pharmacopeal Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD. 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Derzeit erfolgt eine klinische Bewertung von Encainid als wirksames antiarhythmisches Mittel.
Bisherige Synthesen von Encainid und eng verwandten Verbindungen sind in den nachfolgenden Literaturstellen beschrieben. - Dykstra, S. J„ etal.. J. Med. Chem.. 1£, S. 1015-1020, (1973). - S. J. Dykstra und J. L. Minielli, US-Patent Nr. 3 931 195, patentiert am 6. Januar 1967; US-Patent Nr. 4 000143, patentiert am 28. Dezember 1978; US-PatentNr. 4 064 254, patentiert am 20. Dezember 1977. - Byme. J. E„ et al.. J. Pharmacologv and Experimetal Therapeutics. 200. S. 147-154(1977).
Ein anderes Verfahren, das von den in den obigen Literaturstellen beschriebenen Synthesewegen verschieden ist, ist im US-Patent Nr. 4 394 507, erteilt am 19. Juli 1983, beschrieben.
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von den vorbeschriebenen Verfahren und bietet erhebliche Vorteile, wie sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung ergibt
Die nachfolgenden Referenzen beziehen sich auf die Kondensation von aromatischen Aldehyden mit quartemärisierten a-Picoliniumhaliden. a. Horwitz. Journal of Organic Chemistry. 21. S. 1039-1041 (1956). c. Phillips, Journal or Organic Chemistry. 12. S. 333-341 (1947).
Der in den obigen Literturstellen a-c beschriebene Kondensationsprozeß läuft mit g-Nitrobenzaldehyd nicht leicht ab und fuhrt zu Ausbeuten von nur 40 % oder weniger an Kondensationsprodukt
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weder durch den Inhalt der obigen Druckschriften noch durch sonstigen Stand der Technik nahegelegt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Encainid der Formel
oder seines Hydrochlorid-Säureadditionssalzes, indem von α-Picolin, ß-Nitrobenzaldehyd und Anisoylchlorid ausgegangen wird.
Das folgende Schema 1 erläutert die Herstellung von Encainid aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. -2-
5 AT 394 716 B
Schema 1
1 -HCl Encainid-Hydrochlorid 10 15 20 25 30 35 40 45 Durch die vorliegende Erfindung wird ein Syntheseverfahren für Encainid geschaffen, das eine minimale Anzahl an Verfahrensstufen bzw. -schritten benötigt und welches von Q-Nitrobenzaldehyd ausgeht, welcher im Handel als ein in großen Mengen erhältliches Produkt zur Verfügung steht. Durch die Erfindung ist das Herstellungsverfahren wirtschaftlich gestaltet, insbesondere im Hinblick auf den Verbrauch teuerer Edelmetallkatalysatoren. Demgegenüber werden beispielsweise bei bekannten Verfahren zwei Hydrierungsstufen und/oder die Anwendung von sowohl Platin als auch Palladium erforderlich. Durch die Erfindung wird weiterhin ein Endprodukt erhalten in Form eines reinen weißen Feststoffes ohne die variierenden Grade der Rosa-Färbung, welche die Produkte der bekannten Verfahren zeigen.
Diese Vorteile und Merkmale werden durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten, welches nachfolgend detailliert beschrieben wird. 5 Die erste Stufe des im Schema 1 dargelegten Verfahrens umfaßt die Kondensation von ß-Nitrobenzaldehyd mit dem Picoliniummethylsulfat (V), welches in situ aus Dimethylsulfatund α-Picolin gebildet wird. DieQuartemärisierung unter Verwendung von Dimethylsulfat anstelle der herkömmlicherweise verwendeten Methylhalide erleichtert die -3-
AT394 716B
Aldehyd- + α-Picolin-Kondensation und führt zu sehr hohen Ausbeuten des Alkoholproduktes IV. Einfaches Mischen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, führt zu hohen Ausbeuten (92 - 94 %) des Alkoholproduktes IV, welches in einfacher Weise durch Filtrieren isoliert werden kann. Diese leichte und mit hoher Ausbeute ablaufende Kondensation, die innerhalb von zwei Stunden bei Raumtemperatur abläuft, im Vergleichzuden Bedingungen des Standes der Technik von 50 StundeninEssigsäureanhydrid unter Rückfluß, wenn α-Picolin und ß-Nitrobenzaldehyd kondensiert weiden, ist anscheinend auf die Verwendung von Dimethylsulfat als Quartemärisierungsmittel zurückzuführen.
Um diese siginifikante Verbesserung der Produktausbeute aus der Kondensationsreaktion ausnützen zu können, war es notwendig, schlechte Ergebnisse in der Dehydratisierungsstufe von IV zu ΠΙ zu überwinden. Versuche, IV zu ΙΠ (Schritt 2), in einer den quarternären Halidsalzen, insbesondere dem Bromid analogen Weise zu dehydratisieren, führten zu deutlichen Schwierigkeiten und geringen Ausbeuten. Es wurde gefunden, daß die Zugabe einer katalytischen Menge an Kaliumacetatzur Dehydratisierungsmischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid zur Bildung des Olefins QI in einer über 90 %igen Ausbeute führt. Dieses Olefin-Produkt IQ ist nun in geeigneter Weise disponiert für die gleichzeitige Reduzierung von allen drei funktionellen Gruppen (Nitro, Olefin, Pyridinium) unter Bildung der angestrebten funktionellen Gruppen (Amino, Alkylen, Piperidin) des Encainid-Moleküls. Diese Reduktionen werden gleichzeitig ausgeführt in Schritt 3 durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators unter Bildung des Diamin-Zwischenproduktes Π. Die Hydrierung wird ausgeführt unter Verwendung einer alkoholischen Lösung von III, wobei 95 %-iges Äthanol bevorzugt ist. Das Diamin-Produkt II wird als ein Öl isoliert, gefolgt von der Neutralisation und Extraktion miteinem nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Als weiterer Vorteil zeigt der aus diesem Schritt wiedergewonnene Platinkatalysator keine signifikante Vergiftung, wie dies bei bekannten Verfahren der Fall ist, und kann deshalb wieder eingesetzt werden.
Die letzte Reaktion (Schritt4) führt zum gewünschten Endprodukt, Encainid-Hydrochlorid,inForm eines weißen Feststoffes ohne die verunreinigende Rosa-Färbung, die häufig bei nach anderen Verfahren hergestellten Produkten auftritt. Es wurde gefunden, daß die Umwandlung von II in Encainid-Hydrochlorid hoher Reinheit erreicht werden kann, indem man einfach Anisoylchlorid einer Lösung des Diamin-Zwischenproduktes Π in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Actonitril oder einem Alkohol zugibt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, in dem das Zwischenprodukt II und ß-Anisoylchlorid löslich sind, jedoch nichtEncainid-HCl. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für diese Stufe ist Aceton. Unter den Alkoholen sind besonders die C2.5- Alkanoie, wie Propanol, Butanol usw. geeignet. Diese leichte Acylierungsreaktion läuft außerdem sehr sauber ab, ohne daß signifikante Mengen von Hydrochloridsalz-Produkten von II auftreten, was überraschend ist. Freigesetztes HCl wird wirksam abgefangen durch die neu gebildete Base I. Wenn erwünscht, kann die freie Base Encainid mit hoher Reinheit in üblicher Weise aus dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Encainid-Hydrochlorid erhalten werden. Unkristallisiertes Encainid-Hydrochlorid wird in 55-60 %iger Ausbeute aus Verbindung UI nach dem neuen Verfahren erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet somit die oben »wähnten Vorteile. Es ist ein neues, in vier Schritten ablaufendes Verfahren, das ß-Nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial anwendet, mit der einzigen katalytischen Hydrierungsstufe erhebliche wirtschaftliche Einsparungen bringt und zu einem reinen Produkt führt, welches die bei den bekannten Verfahren häufig auftretenden Farbunreinheiten nicht zeigt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden detaillierten Beispielen, die sich auf bevorzugte Ausführungsformen der oben beschriebenen Verfahrensschritte beziehen. Diese Beispiele sind zur Erläuterung gedacht und sollen nicht beschränkend sein.
Beispiel 1 l-f2-NitronhenvlV2-r2-('l-methvlVpvridium-methvlsulfatl-äthanol (TVl
Die Methylsulfat (59,0 ml, 78,5 g, 0,62 Mol) wurde in einer Portion einer Lösung von a-Picolin (65,3 ml, 61,6 g, 0,66 Mol) in 650 ml trockenem Methylenchlorid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, zugegeben. Es ergab sich ein leichter Rückfluß des Methylenchlorid-Lösungsmittels, und die Reaktionsmischung wurde während 18 Stunden gerührt. Der ß-Nitrobenzaldehyd (95 g, 0,63 Mol) wurde zugegeben. Nachdem die Auflösung erreicht war, wurde eine kleine Menge Piperidin (3,9 ml) ebenfalls zugefügt. Das feste Produkt bildete sich während der nächsten zwei Stunden und es wurde nach Kühlung auf 5 °C durch Filtration isoliert. Das Filtrat wurde mit einem Anteil von 350 ml Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 25 °C sechs Stunden lang getrocknet, wobei 214 - 219 g (92 - 94 %) von IV als nicht ganz weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 157,5 - 159,5 °C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol eihalten. -4-
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Berechnet für C15H18N207S (MG = 370,39): C 48,64; H 4,91; N 7,56.
Gefunden: C 48,71; H 4,91; N 7,38. ßgjgp.igi.2
2-('2-NitmstvrenvlVl -methvl-nvridinium-methvlsulfat AID
Eine Reaktionsmischung aus l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridinium-methylsulfat]-äthanol (IV; 100 g, 0,27 Mol), Eisessig (400 ml), Essigsäureanhydrid (150 ml) und Kaliumacetat (2 g) wurde während zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. (Die Reaktion ist einer Überwachung durch Dünnschicht-Chromatographie zugänglich: Silica, 10 % Essigsäure in Methanol.) Die Reaktionslösung wurde auf ungefähr 40 °C gekühlt und die Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Isopropylalkohol (600 ml) wurde dem zurückbleibenden gelben öl zugegeben, und dies führte zur Bildung eines blaßgelben Feststoffes. Diese gelbe Mischung wurde gerührt, auf 5 °C gekühlt, filtriert und das Salz dann mit zusätzlichen 250 ml Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 25 °C während sechs Stunden getrocknet, wonach 86 - 92 g (90 - 97 %) des Produktes III als blaßgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden. Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 145 -146 °C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.
Analytische Daten:
Berechnet für C15H16N206S: C 51,12; H 4,59; N 7,95.
Gefunden: C 50,82; H 4,60; N 7,90.
Beispiel 3
2-12-AminonhenethvlV 1 -methvlpiperidin (ID 2-(2-Nitrostyrenyl)-l-methylpyridinium-methylsulfat (ΠΙ; 25 g, 0,07 Mol) und 10 g von 5 % Platin auf Kohlenstoff (50 % wasser-feucht) in 300 ml 95 %igem Äthanol wurden in einen 21 Parr-Hydriertank gegeben und bei einem Wasserstoffdruck von ca. 1,38 N/cnr während 16 Stunden hydriert. Die Hydrierungsmischung schlug schnell auf Orange um und wurde dann mit Verschwinden des organischen Feststoffes langsam farblos. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und für nachfolgende Hydrierungen aufbewahrt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, welches in 50 ml Wasser gelöst undmit 50 %iger Natriumhydroxidlösung basisch (pH ca. 11) gemacht wurde. Die basische wäßrige Phase wurde mit 50 und 25 ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden kombiniert und getrocknet (wasserfreies K2CO^), filtriert, und der Feststoff wurde im Vakuum abgetrennt, wobei 143 g (92 %) von Produkt IlalsbemsteinfarbigesOl erhalten wurden. Dieses Diamin-Öl als Zwischenprodukt (vgl. US-Patent 3 931 195; Beispiel 1) wurde direkt im nächsten Verfahrensschritt verwendet.
Beispiel 4
Encainid-Hvdrochlorid (4-Methoxv-2'-r2-U-methvl-2-niperidvr>-älhvIlhenzanilid-Hvdrochlorid: I - HCl
Ungereinigtes 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin (II; 14,3 g, 0,066 Mol) wurde in 100 ml trockenem Aceton aufgelöst, und ß-Anisoylchlorid (12,1 g, 0,071 Mol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden gerührt, auf 5 °C gekühlt und filtriert. Das feste Material wurde mit 25 ml kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 25 °C sechs Stunden lang getrocknet. Der trockene Feststoff wurde aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert und ergab 15,5 g Encainid-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 183 -185 °C).
Analyse:
Berechnet für C22H29C1N202: C 67,93; H 7,53; N 7,20.
Gefunden: C 68,06; H 7,60; N 7,12. Dies entspricht einer Gesamtausbeute an Verbindung III von 56 %. -5-
Claims (3)
- AT 394 716 B PATENTANSPRÜCHE l.VerfahrenzurHersteUungvon4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)äthyl]benzanilidinFonndesHydrochlorids(I) dadurch gekennzeichnet, daß man a) α-Picolin und Dimethylsulfat unter Bildung von Picolinium-methyl-sulfat V<*3 (V) Ufo® kombiniert, welches dann mit ß-Nitrobenz-aldehyd zur Bildung von 1 -(2-Nitrophenyl)-2-[2-1 -methyl)-pyridinium-methyl-sulfat]-äthanol(IV) umgesetzt wird, b) welche Verbindung (IV) durch Erhitzen in einer Mischung von Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat unter Bildung von 2-(2-Nitrostyrenyl)-2-(l-methyl)pyridinium-methyl-sulfat•ra,so4 (DD dehydratisiert wird, -6- AT 394 716 B c) man die Verbindung (HI) unter Verwendung eines Platinkatalysators zur Bildung von 2-(2-Aminophenethyl)-l-methylpiperidin(Π) hydriert und d) die Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in einem organischen Lösungsmittel der Gruppe Aceton, Acetonitril und einem C2 S Alkanol umsetzt, um direkt Encainidhydrochlorid zu erhalten.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator 5 % Platin auf Kohlenstoff verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in acetonischem Medium durchgeführt wird. -7-
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