DE3705664C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Encainid (I)
Encainid, chemisch, 4-Methoxy-2′-[2-(1-methyl-2-piperidyl) äthyl]benzanilid, ist ein Vertreter einer Reihe von antiarhythmischen 2-Phenäthylpiperidinen, die Amidsubstituenten in der Ortho-Position des Phenylrings tragen. Encainid- Hydrochlorid wird in der Literatur auch als MJ 9067-1 bezeichnet (USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1980, Seite 122, United States Pharmacopeal Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD. 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Derzeit erfolgt eine klinische Bewertung von Encainid als wirksames antiarhythmisches Mittel.
Bisherige Synthesen von Encainid und eng verwandten Verbindungen sind in den nachfolgenden Literaturstellen beschrieben.
  • - Dykstra, S.J., et al., J. Med. Chem., 16, S. 1015-1020, (1973).
  • - S.J. Dykstra und J.L. Minielli, US-Patent Nr. 39 31 195, patentiert am 6. Januar 1967; US-Patent Nr. 40 00 143, patentiert am 28. Dezember 1978; US-Patent Nr. 40 64 254, patentiert am 20. Dezember 1977.
  • - Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, S. 147-154 (1977).
Ein anderes Verfahren, das von den in den obigen Literaturstellen beschriebenen Synthesewegen verschieden ist, ist im US-Patent Nr. 43 94 507, erteilt am 19. Juli 1983, beschrieben.
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von den vorbeschriebenen Verfahren und bietet erhebliche Vorteile, wie sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung ergibt.
Die nachfolgenden Referenzen beziehen sich auf die Kondensation von aromatischen Aldehyden mit quarternärisierten α-Picoliniumhalogeniden.
  • a. Horwitz, Journal of Organic Chemistry, 21, S. 1039-1041 (1956).
  • b. Stanek, et al., Chem. Abstracts, 49, 314h (1955).
  • c. Phillips, Journal of Organic Chemistry, 12, S. 333-341 (1947).
Der in den obigen Literaturstellen a-c beschriebene Kondensationsprozess läuft mit o-Nitrobenzaldehyd nicht leicht ab und führt zu Ausbeuten von nur 40% oder weniger an Kondensationsprodukt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weder durch den Inhalt der obigen Druckschriften noch durch sonstigen Stand der Technik nahegelegt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Encainid der Formel
oder seines Hydrochlorid-Säureadditionssalzes, indem von α-Picolin, o-Nitrobenzaldehyd und Anisoylchlorid ausgegangen wird.
Das folgende Schema 1 erläutert die Herstellung von Encainid aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Schema 1
Durch die vorliegende Erfindung wird ein Syntheseverfahren für Encainid geschaffen, das eine minimale Anzahl an Verfahrensstufen bzw. -schritten benötigt und welches von o-Nitrobenzaldehyd ausgeht, welcher im Handel als ein in großen Mengen erhältliches Produkt zur Verfügung steht. Durch die Erfindung ist das Herstellungsverfahren wirtschaftlich gestaltet, insbesondere im Hinblick auf den Verbrauch teuerer Edelmetallkatalysatoren. Demgegenüber werden beispielsweise bei bekannten Verfahren zwei Hydrierungsstufen und/oder die Anwendung von sowohl Platin als auch Palladium erforderlich. Durch die Erfindung wird weiterhin ein Endprodukt erhalten in Form eines reinen weißen Feststoffes ohne die variierenden Grade der Rosa-Färbung, welche die Produkte der bekannten Verfahren zeigen.
Diese Vorteile und Merkmale werden durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten, welches nachfolgende detailliert beschrieben wird.
Die erste Stufe des im Schema 1 dargelegten Verfahrens umfaßt die Kondensation von o-Nitrobenzaldehyd mit dem Picoliniummethylsulfat (V), welches in situ aus Dimethylsulfat und α-Picolin gebildet wird. Die Quarternärisierung unter Verwendung von Dimethylsulfat anstelle der herkömmlicherweise verwendeten Methylhalogenide erleichtert die Aldehyd-α-Picolin- Kondensation und führt zu sehr hohen Ausbeuten des Alkoholproduktes IV. Einfaches Mischen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, führt zu hohen Ausbeuten (92-94%) des Alkoholproduktes IV, welches in einfacher Weise durch Filtrieren isoliert werden kann. Diese leichte und mit hoher Ausbeute ablaufende Kondensation, die innerhalb von zwei Stunden bei Raumtemperatur abläuft, im Vergleich zu den Bedingungen des Standes der Technik von 50 Stunden in Essigsäureanhydrid unter Rückfluß, wenn α-Picolin und o-Nitrobenzaldehyd kondensiert werden, ist anscheinend auf die Verwendung von Dimethylsulfat als Quarternärisierungsmittel zurückzuführen.
Um diese signifikante Verbesserung der Produktausbeute aus der Kondensationsreaktion ausnützen zu können, war es notwendig, schlechte Ergebnisse in der Dehydratisierungsstufe von IV zu III zu überwinden. Versuche, IV zu III (Schritt 2), in einer den quarternären Halogenidsalzen, insbesondere dem Bromid analogen Weise zu dehydratisieren, führten zu deutlichen Schwierigkeiten und geringen Ausbeuten. Es wurde gefunden, daß die Zugabe einer katalytischen Menge an Kaliumacetat zur Dehydratisierungsmischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid zur Bildung des Olefins III in einer über 90%igen Ausbeute führt. Dieses Olefin-Produkt III ist nun in geeigneter Weise disponiert für die gleichzeitige Reduzierung von allen drei funktionellen Gruppen (Nitro, Olefin, Pyridinium) unter Bildung der angestrebten funktionellen Gruppen (Amino, Alkylen, Piperidin) des Encainid-Moleküls. Diese Reduktionen werden gleichzeitig ausgeführt in Schritt 3 durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators unter Bildung des Diamin- Zwischenproduktes II. Die Hydrierung wird ausgeführt unter Verwendung einer alkoholischen Lösung von III, wobei 95%iges Äthanol bevorzugt ist. Das Diamin-Produkt II wird als ein Öl isoliert, gefolgt von der Neutralisation und Extraktion mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Als weiterer Vorteil zeigt der aus diesem Schritt wiedergewonnene Platinkatalysator keine signifikante Vergiftung, wie dies bei bekannten Verfahren der Fall ist, und kann deshalb wieder eingesetzt werden.
Die letzte Reaktion (Schritt IV) führt zum gewünschten Endprodukt, Encainid-Hydrochlorid, in Form eines weißen Feststoffes ohne die verunreinigende Rosa-Färbung, die häufig bei nach anderen Verfahren hergestellten Produkten auftritt. Es wurde gefunden, daß die Umwandlung von II in Encainid- Hydrochlorid hoher Reinheit erreicht werden kann, indem man einfach Anisoylchlorid einer Lösung des Diamin-Zwischenproduktes II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonnitril oder einem Alkohol, zugibt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, in dem das Zwischenprodukt II und p-Anisoylchlorid löslich sind, jedoch nicht Encainid- HCl. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für diese Stufe ist Aceton. Unter den Alkoholen sind besonders die C2-5-Alkanole, wie Propanol, Butanol usw., geeignet. Diese leichte Acylierungsreaktion läuft außerdem sehr sauber ab, ohne daß signifikante Mengen von Hydrochloridsalz-Produkten von II auftreten, was überraschend ist. Freigesetztes HCl wird wirksam abgefangen durch die neu gebildete Base I. Wenn erwünscht, kann die freie Base Encainid mit hoher Reinheit in üblicher Weise aus dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Encainid-Hydrochlorid erhalten werden. Umkristallisiertes Encainid-Hydrochlorid wird in 55-60%iger Ausbeute aus Verbindung III nach dem neuen Verfahren erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet somit die oben erwähnten Vorteile. Es ist ein neues, in vier Schritten ablaufendes Verfahren, das o-Nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial anwendet, mit der einzigen katalytischen Hydrierungsstufe erhebliche wirtschaftliche Einsparungen bringt und zu einem reinen Produkt führt, welches die bei den bekannten Verfahren häufig auftretenden Farbunreinheiten nicht zeigt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden detaillierten Beispielen, die sich auf bevorzugte Ausführungsformen der oben beschriebenen Verfahrensschritte beziehen. Diese Beispiele sind zur Erläuterung gedacht und sollen nicht beschränkend sein.
Beispiel 1 1-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(1-methyl)- pyridinium-methylsulfat]-äthanol (IV)
Dimethylsulfat (59,0 ml, 78,5 g, 0,62 Mol) wurde in einer Portion einer Lösung von α-Picolin (65,3 mL), 61,6 g, 0,66 Mol) in 650 mL trockenem Methylenchlorid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, zugegeben. Es ergab sich ein leichter Rückfluß des Methylenchlorid-Lösungsmittels, und die Reaktionsmischung wurde während 18 Stunden gerührt. Der o-Nitrobenzaldehyd (95 g, 0,63 Mol) wurde zugegeben. Nachdem die Auflösung erreicht war, wurde eine kleine Menge Piperidin (3,9 mL) ebenfalls zugefügt. Das feste Produkt bildete sich während der nächsten zwei Stunden, und es wurde nach Kühlung auf 5°C durch Filtration isoliert. Das Filtrat wurde mit einem Anteil von 350 mL Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 25°C sechs Stunden lang getrocknet, wobei 214-219 g (92-94%) von IV als nicht ganz weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 157,5-159,5°C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.
Analyse:
Berechnet für C15H18N2O7S (MG = 370,39):  C 48,64; H 4,91; N 7,56.
Gefunden: C 48,71; H 4,91; N 7,38.
Beispiel 2 2-(2-Nitrostyrenyl)-1-methyl- pyridinium-methylsulfat (III)
Eine Reaktionsmischung aus 1-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(1- methyl)pyridinium-methylsulfat]-äthanol (IV; 100 g, 0,27 Mol), Eisessig (400 mL), Essigsäureanhydrid (150 mL) und Kaliumacetat (2 g) wurde während zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. (Die Reaktion ist einer Überwachung durch Dünnschicht-Chromatographie zugänglich: Silica, 10% Essigsäure in Methanol.) Die Reaktionslösung wurde auf ungefähr 40° gekühlt und die Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Isopropylalkohol (600 mL) wurde dem zurückbleibenden gelben Öl zugegeben, und dies führte zur Bildung eines blaßgelben Feststoffes. Diese gelbe Mischung wurde gerührt, auf 5° gekühlt, filtriert und das Salz dann mit zusätzlichen 250 mL Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 25° während sechs Stunden getrocknet, wonach 86-92 g (90-97%) des Produktes III als blaßgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden. Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 145-146°) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.
Analytische Daten:
Berechnet für C15H16N2O6S: C 51,12; H 4,59; N 7,95.
Gefunden: C 50,82; H 4,60; N 7,90.
Beispiel 3 2-(2-Aminophenethyl)-1-methylpiperidin (II)
2-(2-Nitrostyrenyl)-1-methylpyridinium-methylsulfat (III; 25 g, 0,07 Mol) und 10 g von 5% Platin auf Kohlenstoff (50% wasser-feucht) in 300 ml 95%igem Äthanol wurden in einen 2 l Parr-Hydriertank gegeben und bei einem Wasserstoffdruck von ca. 140 hPa während 16 Stunden hydriert. Die Hydrierungsmischung schlug schnell auf Orange um und wurde dann mit Verschwinden des organischen Feststoffes langsam farblos. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und für nachfolgende Hydrierungen aufbewahrt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, welches in 50 mL Wasser gelöst und mit 50%iger Natriumhydroxidlösung basisch (pH ca. 11) gemacht wurde. Die basische wäßrige Phase wurde mit 50- und 25-mL-Portionen von Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden kombiniert und getrocknet (wasserfreies K2CO3), filtriert, und der Feststoff wurde im Vakuum abgetrennt, wobei 14,3 g (92%) von Produkt II als bernsteinfarbiges Öl erhalten wurden. Dieses Diamin-Öl als Zwischenprodukt (vgl. US-Patent 39 31 195; Beispiel 1) wurde direkt im nächsten Verfahrensschritt verwendet.
Beispiel 4 Encainid-Hydrochlorid (4-Methoxy-2′-[2-(1-methyl-2-piperidyl)- äthyl]benzanilid-Hydrochlorid; I-HCl)
Ungereinigtes 2-(2-Aminophenäthyl)-1-methylpiperidin (II; 14,3 g, 0,066 Mol) wurde in 100 mL trockenem Aceton aufgelöst, und p-Anisoylchlorid (12,1 g, 0,071 Mol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden gerührt, auf 5° gekühlt und filtriert. Das feste Material wurde mit 25 mL kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 25° sechs Stunden lang getrocknet. Der trockene Feststoff wurde aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert und ergab 15,5 g Encainid-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 183-185°C).
Analyse:
Berechnet für C22H29ClN2O2: C 67,93; H 7,53; N 7,20.
Gefunden: C 68,06; H 7,60; N 7,12.
Dies entspricht einer Gesamtausbeute an Verbindung III von 56%.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxy-2′- [2-(1-methyl-2-piperidyl)äthyl]benzanilid (I) in Form des Hydrochlorids dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) α-Picolin und Dimethylsulfat unter Bildung von Picolinium- methyl-sulfat (V) kombiniert, welches dann mit o-Nitrobenz-aldehyd zur Bildung von 1-(2-Nitrophenyl)-2-[2-1-methyl)pyridinium- methyl-sulfat]-äthanol (IV) umgesetzt wird,
  • b) welches (IV) durch Erhitzen in einer Mischung von Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat unter Bildung von 2-(2-Nitrostyrenyl)-2-(1-methyl)pyridinium- methyl-sulfat (III) dehydratisiert wird,
  • c) man die Verbindung (III) unter Verwendung eines Platinkatalysators zur Bildung von 2-(2-Aminophenethyl)- 1-methylpiperidin (II) hydriert und
  • d) die Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in einem organischen Lösungsmittel der Gruppe Aceton, Acetonitril und einem C2-5 Alkanol umsetzt, um direkt Encainidhydrochlorid zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator 5% Platin auf Kohlenstoff verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in acetonischem Medium durchgeführt wird.
4. Pyridiniumsalz der Formel IV
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man α-Picolin und Dimethylsulfat unter Bildung von Picoliniummethyl- sulfat V kombiniert, welches dann mit o-Nitrobenzaldehyd zur Bildung der Verbindung nach Anspruch 4 mit der Formel IV umgesetzt wird.
DE19873705664 1986-02-25 1987-02-21 Verfahren zur herstellung von 4-methoxy-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl)aethyl)benzanilid Granted DE3705664A1 (de)

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