KR900001203B1 - 엔카이니드의 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents

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내용 없음.

Description

엔카이니드의 제조방법 및 그 중간체

본 발명은 하기 구조식(1)으로 표시되는 엔카이니드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

4-메톡시-2'[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]벤즈아닐리드란 화학명을 가진 엔카이니드는 페닐고리의 올토위치에 일련의 항부정맥 2-페네틸피페리딘을 가진 아미드의 일종이다. 또한 엔카이니드 하이드로클로라이드에 대해서는 MJ-9067-L(USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1980, P.122, United States Pharmacopeal Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Md.20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571)이란 문헌에 기술되어 있다. 현재 엔카이드는 효과적인 항부정맥제로서의 임상학적인 평가를 받고 있다.

엔카이니드 및 이와 관련된 화합물에 대한 종래의 합성법은 다음의 참고문헌에 기재되어 있다. 즉, Dykstra, S.J., et al., J.Med.Chem., 16, 1015-1020, (1973).

S.J.Dykstra and J.L.Minielli, U.S. Pat.No.3,931,195(1967. 1. 6 특허 등록) ; U.S.Pat.No.4,000,143 (1978.12.28 특허등록) ; U.S.Pat.No.4,064,254(1977.12.20 특허등록).

Byrne, J.E., et al., J.Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154(1977).

상기 문헌에 기재된 합성법과 다른 또 한가지 방법이 1983년 7월 19일자 특허된 미합중국 특허 제4,394,507호에 기재되어 있다.

본 발명의 방법은 상기 종래의 방법과는 다르며 후술하는 바와 같은 여러 가지 이점을 갖는다.

다음의 참고문헌에는 방향족 알데히드와 4급α-피콜리늄할라이드와의 축합 반응에 관하여 기재되어 있다.

a. Horwitz, Journal of Organic Chemistry, 21, 1039-1041(1956).

b. Stanek, et al., Chem, Abstracts, 49, 314h(1955).

c. Phillips, Journal of Organic Chemistry, 12, 333-341(1947).

상기 문헌 a-c에 기재되어 있는 축합반응은 º-니트로 벤즈할데히드로써 쉽게 진행되지 아니하며 그 축합 반응 생성물의 수율이 40% 또는 그 이하에 지나지 않는다.

그리고 상기 문헌 또는 기타 종래의 기술중의 어느것도 후술되는 본 발명의 새로운 제조방법에 대하여 언급한바 없다.

본 발명은 α-피콜린, º-니트로벤즈알데히드 및 아니소일 클로라이드를 출발물질로 하여 하기 구조식을 가진 엔카이니드 또는 그의 하이드로클로라이드 부가염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

다음의 반응식 1은 본 발명의 방법에 따라 쉽게 얻을 수 있는 출발물질로써 엔카이니드를 제조하는 방법을 예시한 것이다.

본 발명은 엔카이니드의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 현재 상업적으로 대량 구입할 수 있는 º-니트로벤즈알데히드를 출발물질로 하여 최소한의 반응단계로써 엔카이니드의 합성방법을 개발하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 예컨데, 2단계 수소첨가 반응과 (또는) 백금과 팔라듐의 2가지 값비싼 귀금속을 필요로 하는 종래의 방법에 비하여 경제적으로 더 유리한 방법을 창안하는데 있다. 끝으로 본 발명의 목적은 종래의 방법에 의해서 생산된 제품이 나타내는 여러가지 색도의 핑크색이 나타나지 않는 순백색의 고체상의 최종제품을 얻는 것이다.

이와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위한 방법을 다음에 상세히 설명하고자 한다.

상기 반응식 1에서 기재된 방법중의 제1단계는 º-니트로 벤즈알데히드와 피콜리늄 메틸 술페이트염(V; 디메틸술페이트와 α-피콜린으로 부터 생성됨)과의 축합반응을 포함한다. 일반적으로 사용되는 메틸할라이드 대신 4급 디메틸술페이트를 사용하므로서 알데히드 +α-피콜린 축합반응을 촉진시켜 알코올 생성물(IV)의 수율을 크게 높여준다. 메틸렌클로라이드와 같은 비반응성 유기용매 중에 반응물질을 간단히 혼합시키면 여과에 의해서 간단히 분리시킬 수 있는 알코올 생성물(IV)을 높은 수율(92-94%)로 얻을 수 있다. 실온에서 2시간 내에 얻을 수 있는 이 간편하고 고수율의 축합반응은 4급화제인 디메틸술페이트를 사용하는 것에 기인된 것으로 생각되며, 이 사실은 종래의 환류무수초산중에서 50시간이 요구되는 것과는 대조적이다.

축합반응으로부터 생산수율에 있어서 뚜렷한 개선에 편성하기 위하여 (IV)에서 (III)으로하는 탈수 단계에서의 좋지않는 결과를 극복하는 것이 요구되고 있다. 4급할로겐화물염, 특히 브롬화물에서와 같은 방법으로 (IV)에서 (III)로 탈수 (단계 2)시키기 위한 시도는 상당히 복잡하고 수율이 낮다. 따라서 초산과 초산 무수물의 탈수혼합물에 초산칼륨의 촉매적량을 첨가 시킴으로써 90% 이상의 수율로 올레핀(III)을 생산할 수 있었다. 예상한 것과 같은 이 올레핀 생성물(III)은 엔카이니드 분자의 요구되는 관능기 성분(아미노, 알킬렌, 피페리딘)을 형성하기 위하여 세 개의 관능기 성분 전체(니트로, 올레핀, 피리디늄)를 동시에 환원시킬 수 있도록 적당히 배려하여야 한다. 이러한 환원반응은 디아민 중간체(II)를 얻기 위하여 백금촉매를 사용하는 촉매적 수소첨가 반응에 의해서 제3단계에서 동시에 수행되었다. 이 수소첨가 방법은 (III)의 알코올 용액(95% 에탄올이 적합함)을 사용하여 수행된다. 디아민 생성물(II)은 오일로서 중화하여 메틸렌 클로라이드와 같은 비혼합성 용매로써 추출하여 단리시킨다. 부수적 이점으로서는 이 단계에서 회수된 Pt 촉매가 종래의 방법에서와 같이 현저한 악 영향을 끼치지 않고 재순환 시킬 수 있다.

최종반응(단계 4)은 기타 방법에서 생산된 생성물에서 가끔 나타나는 핑크색체를 나타내지 않고 백색 고체상으로 요구되는 최종제품인 엔카이니드 하이드로클로라이드를 유도한다. 화합물(II)를 고순도의 엔카이니드 하이드로클로라이드로 전환시키는 것은 아세톤, 아세토니트릴 또는 알코올과 같은 적당한 유기용매중의 디아민 중간체(II)의 용액에 아니소일 클로라이드를 간단히 첨가시킴으로서 수행될 수 있다는 것을 알았다. 적합한 용매는 화합물(II)과 p-아니소일 클로라이드는 용해시키고 엔카이니드 HCl은 용해시키지 않는 것이다. 이 단계에서 가장 적합한 용매는 아세톤이다. 알코올, 즉 프로판올, 부탄올 등과 같은 알칸올을 사용할 수도 있다. 또한 이와 같이 편리한 아실화 반응은 하이드로클로라이드염 생성물(II)의 상당량이 갑자기 없어지므로 매우 깨끗하게 진행된다. 유리된 HCI은 새로 형성된 (I)의 염기 형태로 배기된다. 만약 필요하다면 고순도의 엔카이니드 유리염기는 본 발명의 방법에 의해서 생산된 엔카이니드 하이드로클로라이드로 부터 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 재결정화된 엔카이니드 하이드로클로라이드는 새로운 방법인 화합물(III)로 부터 55-60% 수율로 얻어진다.

간단히 말해서 본 발명의 방법에 의해서 상기와 같은 목적을 달성할 수 있었다. 출발물질로서 º-니트로벤즈알데히드를 사용하는 새로운 4단계 방법은 사용된 단일 촉매적 수소첨가 단계로서 경제적인 이점을 얻을 수 있으며 종래의 방법에 빈번히 발생되는 색체 불순물을 함유하지 않는 순수한 생성물을 얻는다.

본 발명을 실시예를 들어 더욱 자세히 설명하면 다음과 같으며 본 발명의 범위를 본 실시예들로써 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-(2-니트로페닐)-2-[2-(1-메틸)-피리디늄 메틸 술페이트]-에탄올(IV)

디메틸술페이트(59.0㎖, 78.5g, 0.62몰)를 질소 대기중에 교반시킨 건조 메틸렌 클로라이드 650㎖중의 α-피콜린 용액(65.3㎖, 61.6g, 0.66몰)의 일부에 첨가시켰다. 생성된 메틸렌 클로라이드 용매의 약한 환류액과 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. º-니트로벤즈알데히드(95g, 0.63몰)을 첨가하여 용액을 얻은 후에 소량의 피페리딘(3.9㎖)을 첨가시켰다. 그후 2시간 동안 고체 생성물이 생성되었으며, 5℃로 냉각시킨다음 여과하여 단리시켰다. 여과물을 메틸렌 클로라이드 350㎖로 세척하여 25℃에서 6시간동안 건조시킨 결과 백색고체 결정체인 화합물(IV) 214-219g (92-94%)을 얻었다. 이소프로판올-메탄올에서 재결정시켜 분석학적으로 순수한 물질(융점, 157.5-159.5℃)을 얻었다.

C₁₅H₁₈N₂O₇S (MW=370.39)에 대한 분석치 :

이론치(%) : C; 48.64, H; 4.91, N; 7.56

실측치(%) : C; 48.71, H; 4.91, N; 7.38

[실시예 2]

2-(2-니트로스티레닐)-1-메틸-피리디늄 메틸 술페이트(III).

1-(2-니트로페닐)-2-[2-(1-메틸)피리디늄 메틸 술페이트]에탄올 (IV; 100g, 0.27몰), 빙초산(400㎖), 무수초산(150㎖)과 초산칼륨(2g)의 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다(이 반응은 실리카와 메탄올 중의 10% 초산을 이용한 TLC에 의해서 검사할 수 있다). 반응용액을 약 40℃로 냉각하여 진공상태에서 용매를 제거하였다. 이소프로필 알코올(600㎖)을 잔유 황색오일에 첨가시킨 결과 담황색 고체가 생성되었다. 이 황색 혼합물을 교반하여 5℃로 냉각한 다음 여과하고 염을 이소프로필 알코올 250㎖로써 세척하여 25℃에서 6시간동안 진공상태에서 건조시켜 담황색 고체 결정체인 생성물(III) 86-92g (90-97%)을 얻었다. 이소프로판올-메탄올로 부터 재결정화시켜 분석학적으로 순수한 물질(융점, 145-146℃)을 얻었다.

C₁₅H₁₆N₂O₆S에 대한 분석치 :

이론치(%) : C; 51.12, H; 4.59, N; 7.95

실측치(%) : C; 50.82, H; 4.60, N; 7.90

[실시예 3]

2(2-아미노페네틸)-1-메틸피페리딘 (II)

95% 에탄올 300㎖중에 2-(2-니트로스티레닐)-1-메틸 피리디늄 메틸 술페이트 (III ; 25g, 0.07몰)와 탄소(50% 수분함유)상에 5% Pt 10g을 2ℓ들이 파르(Parr)식 수소첨가 반응 플라스크에 넣고 약 2psi 수소압력하에서 16시간 동안 수소첨가 반응을 진행시켰다. 수소첨가 반응 혼합물은 신속히 오렌지 색으로 변한다음 오렌지색 고체가 용해되어 무색으로 변했다. 촉매는 여과에 의해서 분리시켜 다음 공정에 사용하였다. 여과액을 진공상태에서 농축시켜 오일 상태로 하여 물 50㎖에 용해시켜 50% 수산화나트륨용액으로 염기성(pH - 11)용액을 만들었다. 이 염기성 액상을 메틸렌 클로라이드 50 및 25㎖로서 각각 추출하고 이 추출물을 모아서 건조시켜 (무수 K₂CO₃) 여과하여 진공상태에서 고체를 제거하여 황갈색의 오일 상태의 생성물(II) 14.3g(92%)을 얻었다. 이 중간체 디아민 오일 (미합중국 특허 제3,931,195호, 실시예 1 참조)을 다음 단계에 직접사용 하였다.

[실시예 4]

엔카이니드 하이드로클로라이드 (4-메톡시-2'-[2-(1-메틸-2-피페리딜)-에틸]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드, (1)-HCl)

정제하지 아니한 2-(2-아미노페네틸)-1-메틸피페리딘(II; 14.3g, 0.066몰)을 100㎖순수 아세톤에 용해시켜 p-아니소일 클로라이드(12.1g, 0.071몰)를 첨가 시켰다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 5℃로 냉각시켜 여과하였다. 고체물질을 냉각 아세톤 25㎖로서 세척하여 25℃ 진공상태에서 6시간동안 건조시켰다. 건조한 고체를 이소프로판올-메탄올에서 재결정화시켜 엔카이니드 하이드로클로라이드 (융점, 183-185℃) 15.5g을 얻었다.

C₂₂H₂₉ClN₂O₂에 대한 분석치 :

이론치(%) : C; 67.93, H; 7.53, N; 7.20

실측치(%) : C; 68.06, H; 7.60, N; 7.12

화합물(III)로부터 얻은 전체수율은 56%였다.

Claims (4)

1. (a) α-피콜린과 디메틸술페이트를 결합시켜서 하기 구조식(V)의 피콜리늄 메틸 술페이트염을 제조한 다음,

   

   º-니트로벤즈알데히드와 반응시켜 하기 구조식(IV)의 1-(2-니트로페닐)-2[2-(1-메틸)피리디늄메틸 술페이트]-에탄올을 제조하고,

   

   (b) 상기 구조식(IV)의 화합물을 초산 무수초산 및 초산칼륨의 혼합물 중에서 가열하여 탈수시켜 하기 구조식(III)의 2-(2-니트로스티레닐)-[2-(1-메틸)피리디늄 메틸 술페이트를 얻은 다음,

   

   (c) 백금촉매를 사용하여 상기 구조식(III)의 화합물을 수소첨가 반응시켜 하기 구조식(II)의 2-(2-아미노페네틸)-1-메틸피페리딘을 제조하고,

   

   (d) 상기 구조식(II)의 화합물을 아세톤, 아세토니트릴 및 C_2-5알칸올 중에서 선택된 유기용매 중에서 아니소일 클로라이드와 반응시켜 직접 엔카이니드 하이드로클로라이드를 얻는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 4-메톡시-2'-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드염을 제조하는 방법.

   
2. 제1항에 있어서, 백금촉매가 탄소를 기초로 하여 5% 백금인 것이 특징인 방법.
3. 제1항에 있어서, 구조식(II)의 화합물과 아니소일 클로라이드와의 반응을 아세톤 매질 중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
4. 하기 구조식(IV)의 1-(2-니트로페닐)-2-[2-(1-메틸)피리디늄 메틸 술페이트]-에탄올.