LU86785A1 - Procede de preparation d'encainide - Google Patents
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Description
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Procédé de préparation d'encainide.
La présente invention a pour objet un nouveau procédé d'obtention d'encainide de formule (I) Ûfï
CH0 I
NH 3 o<îVQhch3 10 L'encainide, ou 4-méthoxy-2’- 2-(l-méthyl-2- pipéridyl)éthylj benzanilide, est un composé de la famille des antiarrhythmiques 2-phénéthylpipéridines portant des 15 substituants amides en position ortho sur le noyau phényle. L 'hydrochlorure d'encainide est également référencé dans la littérature comme MJ 9067-1 (USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1980, p. 122 , United States Pharmacopeal Convention, Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD.
20 20852, Library of Congress Catalog Card N° 72-88571).
Couramment, l'encainide a été évalué cliniquement comme antiarrhythmique ou régulateur des contractions cardiaques efficace.
Des synthèses antérieures de l'encainide ou de 25 composés très proches sont décrites dans les références suivantes.
Dykstra, S. J., et autres, J. Med. Chem., 16, 2 1015-1020, (1973).
S. J. Dykstra et J. L. Minielli, brevet américain N° 3 931 195 délivré le 6 Janvier 1967; brevet américain N0 4 000 143 délivré le 28 Décembre 1978; brevet américain 5 N° 4 064 254 délivré le 20 Décembre 1977.
Byrne, J. E., et autres, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
Un autre procédé, différent des synthèses révélées dans les documents précités, est décrit dans le brevet 10 américain N° 4 394 507 qui a été délivré le 19 Juillet 1983.
Le présent procédé diffère des procédés révélés précédemment et offre des avantages qui deviendront évidents à la lecture de la description de l'invention.
Les références suivantes concernent des procédés 15 de condensation d'aldéhydes aromatiques avec des halogénures d' -picolinium quaternisé .
a. Horwitz, Journal of Organic Chemistry, 21, 1039-1041 (1956).
b. Stanek, et autres, Chem. Abstracts, 49, 314h 20 (1955).
c. Phillips, Journal of Organic Chemistry, 12, 333-341 (1947).
Le procédé de condensation révélé et discuté dans les références précitées a-c ne se déroule pas facilement 25 avec les ortho-nitrobenzaldéhyces, conduisant à des rendements de 40% ou moins seulement en produit de condensation.
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'encainide présentant la formule ^ 3 ocî 5 of^Q}-OCH3 10 ou de son sel d'addition à l'acide chlorhydrique en partant d' o(-picoline, o-nitrobenzaldéhyde, et chlorure d'anisoyle.
Le Schéma 1 suivant illustre la préparation d'encainide à partir de matériaux de départ facilement 15 disponibles, utilisant le présent procédé.
4
Schéma 1 Η3σΌ Η3ίθ ·Με8°4Θ ch3®
V
Etape 1 y\;HO 1 N02
Etape 2 oÆ
N02 CH3 KOAc CH3U
• MeSOp Δ
III 4 IV
h2 Pt
Etape 3 ▼ chlorure 0CT, OCK “
^ nh2 yH
°CH3
II
I -HCl hydrochlorure d'encainide 5
La présente invention concerne une nouvelle synthèse d'encainide. Un objet de la présente invention est de développer un procédé de synthèse d'encainide présentant un nombre minimal d'étapes avec comme produit 5 de départ le o-nitrobenzaldéhyde qui est actuellement facilement disponible dans le commerce comme produit chimique de base. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé qui soit plus économique en terme de consommation de catalyseur à base de métal noble, 10 puisque des procédés de l'art antérieur nécessitaient deux étapes d'hydrogénation et/ou l'utilisation simultanée de platine et de de palladium. Enfin, un objet de l'invention est de fournir un produit final sous forme d'un solide blanc pur, sans trace de couleur rose caractérisant les 15 produits obtenus par les procédés de l'art antérieur.
Ces objectifs ont été atteints par le procédé qui sera décrit ci-après plus en détail.
La première étape du procédé schématisé précédemment implique la condensation de l'o-nitrobenzaldéhyde 20 avec le sel méthyl sulfate de' picolinium (V; préparé iin situ à partir de diméthyl sulfate et d'‘X'-picoline) . L'utilisation du diméthyl sulfate induisant un composé quaternaire, à la place d'halogénures de méthyle employés couramment facilite la condensation aldéhyde + -picoline et conduit 25 à des rendements très élevés en alcool IV. Par simple mélange des réactifs dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, on obtient un rendement élevé (92-94%) en alcool IV qui peut être isolé de façon convenable par filtration. Cette condensation à rendement 30 élevé facile, réalisée en deux heures à température ambiante (comparée aux conditions antérieures : 50 heures au reflux dans de l'anhydride acétique lorsque 1'ΐΛ - picoline et le o-benzaldéhyde étaient condensés) semble être due à l'utilisation de diméthyl sulfate comme agent de 6 quaternisation .
Afin de profiter de l'amélioration significative du rendement de la réaction de condensation, il a été nécessaire de surmonter les inconvénients dûs aux résultats 5 médiocres de l'étape de déshydratation de IV en III. Des tentatives pour déshydrater IV en III (étape 2) de façon analogue à celle des sels d'halogénure quaternaire, spécifiquement du bromure, ont conduit à des complications importantes ainsi qu'à un faible rendement. On a découvert 10 subséquemment que l'addition d'une quantité catalytique d'acétate de potassium au mélange de déshydratation d'acide acétique et d'anhydride acétique conduisait à la production de l'oléfine III en rendement supérieur à 90%. Cette oléfine III, ainsi obtenue, est prête pour une réduction 15 simultanée des trois parties fonctionnelles (nitro, oléfine, pyridinium) pour former les parties fonctionnelles requises (amino, alcoylène, pipéridine) de la molécule d'encainide. Ces réductions sont simultanément réalisées dans l'étape 3 par hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur à 20 base de platine pour conduire à la diamine intermédiaire II. Le procédé d'hydrogénation est réalisé en utilisant une solution alcoolique de III, l'éthanol à 95% étant préféré.
Le produit II est isolé sous forme d'une huile après neutralisation et extraction avec un solvant non miscible 25 tel que le chlorure de méthylène. Comme avantage supplémentaire, le catalyseur à base de platine récupéré lors de cette étape ne souffre pas d'empoisonnement significatif , comme lors des procédés antérieurs, mais peut être recyclé.
La réaction finale (étape 4) conduit au produit 30 final souhaité, 11 hydrochlorure d'encainide, sous forme d'un solide blanc sans coloration rose apparaissant souvent dans les produits obtenus par les procédés antérieurs, et démontrant la présence d'agents contaminants. On a découvert que cette conversion de II en hydrochlorure 35 d'encainide de pureté élevée pouvait être réalisée en 7 ajoutant simplement du chlorure d'anisoyle à une solution de diamine intermédiaire II dans un solvant organique approprié tel que acétone, acétonitrile, ou un alcool.
Un solvant approprié est un solvant dans lequel le composé II 5 et le chlorure de p-anisoyle sont solubles mais dans lequel 1'encainide.HCl ne l'est pas. Le' solvant préférentiel pour cette étape est l'acétone. Dans le cas de l'utilisation d'alcool, on utilisera de préférence les alcanols en tels que propanol, butanol, etc. Certe 10 réaction d'acylation facile se déroule également de façon très propre puisqu'elle conduit de façon surprenante à une absence de quantités significatives de sel d'hydrochlorure de produit II. Le HCl libéré est efficacement emprisonné par la forme basique du nouveau composé formé I.
15 Si on le souhaite, l'encainide sous forme de base libre, de grande pureté peut être obtenu de façon habituelle à partir de 1'hydrochlorure d'encainide produit dans le procédé décrit précédemment. L ' hydrochlorure d'encainide recristallisé est obtenu avec un rendement de 55 è 60% à 20 partir du composé III dans ce nouveau procédé.
En résumé, le procédé de la présente invention permet de parvenir aux objectifs précités.C'est un nouveau procédé à quatre étapes qui utilise le o-nitrobenzaldéhyde comme composé de départ, permet des gains en utilisant une 25 étape unique d'hydrogénation catalytique, et fournit un produit pur exempt d'impuretés colorées souvent présentes dans les procédés de l'art antérieur.
L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caractéristiques, détails et avantages de celle-ci 30 apparaîtront plus clairement au cours de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples détaillés suivants.
8 EXEMPLE 1 1- (2-nitrophényl)-2- [,2-(l-méthyl)- pyridinium méthyl sulfate! -éthanol (IV)
On a ajouté du diméthyl sulfate (59,0 ml, 78,5 g, 5 0,62 mole) en une partie à une solution d ' oc-picoline (65,3 ml, 61,6 g, 0,66 mole) dans 650 ml de chlorure de méthylène sec sous agitation dans une atmosphère d'azote. Un léger reflux du chlorure de méthylène s'est produit et le mélange de réaction a été agité pendant 18 heures. Le o-nitrobenz-10 aldéhyde (95 g, 0,63 mole) a été ajouté et lorsque la solution s'est formée, on a également ajouté une faible quantité de pipéridine (3,9 ml). Le produit solide s'est formé lors des deux heures consécutives et, après refroidissement à 5°C, il a été isolé par filtration. Le filtrat 15 a été lavé avec une partie de 350 ml de chlorure de méthylène et séché sous vide à 25°C pendant 6 heures pour conduire à 214-219 g (92-94%) de IV sous forme d'un solide cristallin blanc. Par recristallisation à partir d'iso-propanol-méthanol on a obtenu une matière analytiquement 20 pure de point de fusion 157,5-159,5°C.
Analyse Calculé pour C^H^g^OyS (poids moléculaire 370,39) : C : 48,64; H : 4,91; N : 7,56 Découvert : C : 48,71; H : 4,91; N : 7,38 25 EXEMPLE 2 2- (2-nitrostyrényl)-1-méthyl-pyridinium méthyl sulfate (III)
Un mélange réactionnel de 1-(2-nitrophényl)-2-L2-(1-méthyl) pyridinium méthyl sulfate]! -éthanol (IV; 100 g, 30 0,27 mole), d'acide acétique glacial (400 ml), d'anhydride acétique (150 ml), et d'acétate de potassium (2 g) a été mis sous reflux pendant 2 heures. (La réaction peut être contrôlée par chromatographie sur couche mince : silice, acide acétique à 10% dans du méthanol). La solution de 9 réaction a été refroidie à environ 40°C et les solvants ont été éliminés sous vide. On a ajouté de l'alcool isopropylique (600 ml) au résidu huileux jaune et s'est alors forme un solide jaune pâle. Ce mélange jaune a été 5 agité, refroidi à 5°C, filtré, et le sel a été lavé avec une quantité additionnelle de 250 ml d’alcool isopropylique et séché sous vide à 25°C pendant 6 heures pour obtenir 86-92 g (90-97%) du produit III sous forme d’un solide cristallin jaune pâle. On a obtenu par recristallisation 10 avec isopropanol-méthanol une matière analytiquement pure de point de fusion 145-146°C.
Analyse : Calculé pour C^H^g^OgS : C : 51,12; H : 4,59; N : 7,95. Découvert : C : 50,82; H : 4,60; N : 7,90.
15 EXEMPLE 3 2-(2-aminophénéthyl)-l-méthylpipéridine (II)
Du méthyl sulfate de 2-(2-nitrostyrényl)-1-méthyl-pyridinium (III; 25 g, 0,07 mole) et 10 g de platine sur charbon à 5% (50% d'eau) dans 300 ml d'éthanol à 95% ont 20 été introduits dans un flacon d'hydrogénation de Parr et hydrogénés à environ 13780 Pa d'hydrogène pendant 16 heures. Le mélange d'hydrogénation est devenu rapidement orange et ensuite est devenu doucement sans couleur au fur et à mesure que le solide organique s'est dissous. Le 25 catalyseur a été éliminé par filtration et récupéré pour des essais subséquents. Le filtrat a été concentré sous vide en une huile qui a été dissoute dans 50 ml d'eau et rendue basique (pH environ 11) avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50%. La phase aqueuse basique a été extraite 30 avec 50 et 25 ml de chlorure de méthylène, les extraits ont été combinés et séchés (KgCOg anhydre), filtrés et le solide a été récupéré sous vide pour donner 14,3 g (92%) du produit II sous forme d'une huile ambre. Cette huile de diamine intermédiaire (voir brevet US 3 931 195; 10
Exemple 1) a été utilisée directement dans l'étape suivante du procédé.
EXEMPLE 4
Hydrochlorure d'encainide 5 (4-méthoxy-2'-L2-(l-méthyl-2-pipéridyl)- éthyl 1 benzanilide hydrochlorure ; I - HCl On a dissousdela 2-(2-aminophénéthyl)-1-méthyl-pipéridine non purifiée (II; 14,3 g, 0,066 mole) dans 100 ml d'acétone sèche et on a ajouté du chlorure de p-anisoyle 10 (12,1 g, 0,071 mole) . Le mélange réactionnel a été agité pendant 16 heures, refroidi à 5°C , et filtré. La matière solide a été lavée avec 25 ml d'acétone froid et séchée sous vide à 25°C pendant 6 heures. Le solide séché a été recristallisé par de 1'isopropanol-méthanol pour donner 15 15,5 g d'hydrochlorure d'encainide de point de fusion 183-185°C.
Analyse :Calculé pour C22H29C1N2°2 : : 67>93> H : 7,53; N : 7,20. Découvert : C : 68,06; H : 7,6; N : 7,12. Ceci représente un rendement global en composé III 20 de 56%.
Claims (3)
1,- Procédé de préparation de 4-méthoxy-2'-£ 2-(1-méthyl-2-pipéridyl)éthyl ] benzanilide (I) sous forme du sel hydrochlorure 5 -HCl I (HCl) ^>^NH CH 15 caractérisé en ce qu'il comprend : a) la combinaison d' c^-picoline et de diméthyl sulfate pour former un sel de méthyl sulfate de picolinium (V) JD -CH3SO40 V ch3 25 qui est ensuite mis en réaction avec du o-nitrobenzaldéhyde pour produire du 1- (2-nitrophényl) - 2- £ 2-(l-méthyl) pyridinium méthyl sulfate ] -éthanol (IV) 4 12 0H /-vAJUI q -CH3S04U IV M\o2 ch3© 5 b) la déshydratation de (IV) par chauffage dans un mélange d'acide acétique, d'anhydride acétique et d'acétate de potassium pour donner du méthyl sulfate de 2-(2-nitrostyrényl)-£ 2-(1-méthyl)pyridinium (III); 15 - . (01 on® -ch^0 ^>J02 υΜ3 III 20 c) l'hydrogénation de (III) à l'aide d'un catalyseur de platine pour donner de la 2-(2-amino-phénéthyl)-1-méthylpipéridine (II) ; et 25 n ÛT r ^\h2 -3 4 13 d) la réaction de (II) avec du chlorure d'anisoyle dans un solvant organique choisi parmi le groupe consistant de l'acétone, 1 'acétonitrile et d'un alcanol en Cg ^ , pour obtenir 5 directement 1 ' hydrochlorure d'encainide.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de platine est ou platine sur charbon à 5%
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction de (II) 10 avec le chlorure d'anisoyle est réalisée dans de l'acétone.
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