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PERFECTIONNEMENTS APPORTES A LA PREPARATION DE TRIPHENYL-ETHYLENES SUBS-
TITUES. - Page 9, lignes 25 et 32, la lettre "Y" doit être remplacée par la lettre "#".
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L'invention est relative à la préparation de triphényléthylènes substitués qui se caractérisent en général par leur activité anti-estrogénique dans le système endocrinien, par leur activité anti-inflammatoire, leur activité gonadotrophique et/ou leur activité qui leur permet d'abaisser les niveaux du cholestérol dans le sang.
Les triphényléthylènes substitués prévus par la présente invention ont la formule générale suivante :
EMI2.1
dans laquelle le groupe -OCnH2N A est attaché en position méta ou para au noyau de benzène, n est un nombre entier compris entre 2 et 4, A est un groupe amino ou alcoylamino dont la portion alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupe dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe di (haloalcoyl) amino dont chaque partie alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe N-pipéridyle, N-morpholinyle ou N-pyrrolidinyle ou un groupe 4-méthyl-l-pipérazinyle, où R est de l'hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, et où X est de l'hydrogène ou un halogène avec cette particularité que, lorsque X est de l'hydrogène,
au moins un R doit être un halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, excepté lorsque A est l'un des groupes hétérocycliques indiques,
Comme antagonistes des estrogènes, ces nouveaux composés sont intéressants dans le traitement de l'hyperestrogénisme et des troubles résultant de cet état, par exemple l'endométriosis, l'hémophilie ou les pertes sanguines, le syndrome de Kleinfelter, la dysménorrhée, les trou- bles de la ménopause et autres maladies semblables. Ils sont actifs aus- si bien par voie buccale que par voie parentérale et peuvent par consé- quent être administrés par l'une ou l'autre méthode, bien que la voie buccale soit employée de préférence dans la plupart des cas. Certains de ces composés possèdent une haute activité en tant qu'antagonistes des estrogènes et sont avantageusement non estrogéniques.
Quelques-uns de ces composés, dotés d'activité anti-estrogénique, sont aussi utérotro- phiques.
En tant qu'agents anti-inflammatoires, les nouveaux produits sont intéressants dans ce sens qu'ils améliorent les symptômes de maladies col- lagéniques, telles que l'arthrite et le rhumatisme, et également dans tous traitements d'inflammation. Certains de ces produits possèdent simulta- nément l'activité anti-inflammatoire et l'activité anti-estrogénique, ce qui constitue une association nouvelle, et sont plus particulièrement avantageux pour cette raison.
Comme agents abaissant le taux de cholestérol sanguin, les nou- veaux produits sont intéressants dans le traitement de l'artériosclérose.
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En tant qu'agents d'inhibition gonadotrophique, les nouveaux pro- duits sont intéressants dans le traitement des troubles en liaison avec les problèmes de la fécondité et de la stérilité, et peuvent dans ce but être administrés par voie buccale ou parentérale.
Les nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses comprises entre 25mg. et 4 grammes par jour selon les conditions du traitement. Pour divers usages, les produits en question peuvent être incorporés à des crèmes, des onguents ou des lotions à des concentrations pouvanu attemdre jusqu'à 10%. Sous forme d'aérosols, la concentration peut être de l'ordre d'environ 0,05 à 1%.
Les nouveaux composés peuvent être isolés et sont généralement utilisables sous la forme de sels d'acides minéraux tels que l'acide chlor- hydrique ou bromhydrique ou d'acides organiques tels que l'acide citrique ou oxalique. Ils peuvent cependant être utilisés sous la forme de base.
Ces nouveaux triphényléthylènes substitués sont préparés, con- formément à l'invention, de la manière suivante : a) lorsque X est de l'hydrogène et A un autre substituant qu'un groupe di(haloalcoyl) amino, déabydratation du triphényléthanol correspon- dant, ou b) lorsque X est de l'hydrogène et A un groupe di (haloalcoyl) amino, déshydratation du triphényléthanol correspondant dans lequel A est un halogène, réaction du triphényléthylène haloalkoxy-substitué résultant avec une dialkanolamine dans laquelle chaque groupe alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, puis réaction du triphényléthylène dialkanolami- noalkoxy-substitué avec un agent halogénant tel qu'un halogénure de thio- nyle, ou c) lorsque X est un halogène, halogénation du triphényléthylène ou du triphényléthanol correspondant.
La réaction de déshydratation Peut être effectuée en utilisant un acide minéral tel que de l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou phosphori- que.
Les haloéthylènes peuvent être préparés par halogénation des éthy- lènes correspondants en utilisant le brome, le chlore ou le N-chloro-ou le N-bromo-succinimide. Ils peuvent aussi être préparés par halogénation du chlorhydrate ou du bromhydrate des éthylènes correspondants comme lors- qu'on opère, respectivement, avec le N-chloro- ou le N-bromo-succinimide.
Ils peuvent aussi être préparés par halogénation des éthanols correspon- dants au moyen de brome.
La préparation des triphényléthanols substitués à partir desquels sont préparés les nouveaux triphényléthylènes correspondants est décrite en détail dans la demande de brevet déposée en France le 18 juillet 1957 sous le n 743.597 pour "Perfectionnements apportés à la préparation des triphényléthanols substitués". Lorsque A est un groupe amino, les triphé- nyléthanols substitués correspondants peuvent être préparés par hydrogé- nolyse catalytique des triphényléthanols substitués correspondants dans lesquels A est un groupe dibenzylamino.
Ces derniers composés peuvent être préparés par réaction d'un halogénure de benzylmagnésium convenable- ment substitué sur une benzophénone substituée comportant un groupe d'une h droxvbenzophé et cette benzophénone peut être obtenue par réaction d'une hydroxybenzophénone sur un halogénure de dibenzylaaminoalcoyle.
Les triphényléthylènes substitués dans lesquels A est un groupe di-haloalcoyl-amino peuvent être préparés en fair.ant réagir un sel de
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métal alcalin d'une hydroxybenzophénone sur un halogénure d'alcoyle tel que du chlorobromure d'éthylène pour obtenir une haloalkoxybenzophénone, puis en faisant réagir ce dernier dérivé sur un halogénure de benzylmagnésium, puis, après déshydratation, réaction sur une dialkanolamine convenable suivie d'une réaction avec un agent halogénant tel qu'un halogénure de thionyle.
La préparation de ces nouveaux triphényléthylènes substitués peut être illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1
EMI4.1
1- [p-(B-méthylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène Un mélange de 20 g de 1- [p-(J3-méthylaminoéthoxy)phényl] -1-phé- nyl-2-p-anisyléthanol dans 200 cc d'éthanol contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffé à reflux pendant trois heures. Le solvant et l'excès de HCl sont alors éliminés sous vide, et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et le méthanolo La cristallisation à partir de la solution dans l'acétate d'éthyle-méthanol donne le chlorhydrate du
EMI4.2
1- Lp-(B-méthylaminoéthoxy)phényl'7 -1-phényl-2-p-anisyléthylène, fondant à 201 .
Ce produit possède une activité utérotrophique antogoniste aux estrogènes, une activité inhibitrice gonadotrophique et une activité antiinflammatoire.
EXEMPLE 2
EMI4.3
l-[p-(B-aminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Une solution de chlorure de B-dibenzylaminoéthyle dans 200 cc de toluène (préparée à partir de 100 grammes du chlorohydrate et d'un excès de solution d'hydroxyde de potassium) est ajoutée à un mélange de 67g. de 4-hydroxybenzophénone et de 19 g. de méthoxyde de sodium dans 300 ce. d'éthanol en agitant et avec reflux. Après 6 heures de chauffage avec reflux, le solvant est éliminé, et un extrait du résidu à l'éther est lavé avec un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis avec de 1' eau.
La couche éthérée est alors concentrée au bain-marie, et l'on obtient des cristaux de 4-(B-dibenzylamino)-éthoxybenzophénone, fondant à 101-102 , Cette cétone (87 grammes) est mise en suspension dans 400 ce d'éther sec, et l'on ajoute 500 ce d'une solution dans l'éther contenant 0,20 mole de chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium, et le mélange est agité pendant 3 heures. Un excès d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium est alors ajouté, en continuant à agiter. La couche éthérée est séparée et est concentrée au bain-marie. Le résidu huileux est dissous dans 500 cc d'éthanol et est ajouté à 12 g de catalyseur au palladium sur charbon; le mélange est alors hydrogéné sous une pression d'environ 3 atmosphères jus- qu'à ce qu'environ l'équivalent de 2 moles d'hydrogène soient absorbés.
Le mélange est filtré, le filtrat est concentré au bain-marie, et de l'éther ajouté au résidu huileux. On obtient des cristaux de 1-[p-(B-amino-
EMI4.4
éthoxy)phényl¯7 -1-phényl-2-p-anisyléthanol, fondant à 131,5 - 132,5 .
Le 1- p-(B-aminoéthoxy)phényl -1-phényl2-p-anisyléthanol est déshydraté en le mélangeant avec 100'cc. d'éthanol contenant de l'anhydride chlorhydrique en excès, et en chauffant à reflux pendant 3 heures. Le solvant est remplacé par de l'éther et un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, en extrayant l'éther basique par l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de magnésium anhydride, l'éther est rem-
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placé par de l'éthanol et la base libre dans l'éthanol est traitée par une solution alcoolique d'acide oxalique. On obtient l'oxalate du 1-[p- (B-aminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène, fondant à 1830 avec décomposition.
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, d'inhibition gonadotrophique et antiinflammatoire.
EXEMPLE 3
EMI5.1
1- f p-(B-diméthylaminoéthoxy)phényl3 -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Lorsque du 1-f p-(B-diméthylaminoéthoxy)phényl] 1-phényl-2-p- anisyléthanol est chauffé pendant 2 heures au bain-marie dans un excès d'acide chlorhydrique à 10%, on obtient une huile qui) après cristallisation d'abord dans l'isopropanol puis Aans l'acétone, donne le chlorhydrate
EMI5.2
du 1- L p-(B-diméthylamiaoéthcy)-phényl -1-phényl-2-p-anisyléthylène," fon- dant à 143 - 163 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antagoniste aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 4
EMI5.3
1- rp-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl -1-phényl-2-p-anisyiéthylène.
Lorsque du 1-ip-(B-àiéthylaminoéthoxy)phényll-1-phényl-2-panisyléthanol est déshydraté conformément à l'exemple 2 puis traité par l'acide citrique dans la butanone, le citrate de 1- L p-(B-diéthyl-amino- éthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène-di-hydrogène est obtenu; ce composé fond à 110 avec décomposition.
Ce produit possède des activités non estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires,
EXEMPLE 5
EMI5.4
1- m-(B¯-diéth,ylaminoéthoxy)phényl -lmphényl-2-p-anisyléthylène, 30,grammes de citrate de 1- m-(B-diéthylaminoéthor)phényl -1- phényl-2-p-anisyléthanol-di-hydrogène sont transformés en base libre par une solution d'hydroxyde de sodium à 10% et sont alors traités par de 1' anhydride chlorhydrique en solution alcoolique comme dans l'exemple 2.
Le solvant est éliminé et le résidu est repris par le benzène sec et dilué par l'éther. Après plusieurs jours de repos, on obtient des cristaux
EMI5.5
de chlorhydrate de 1- L m-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl , -1-phényl-2-p-ari- syléthylène, fondant à 157 - 162 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antogonistes aux estrogènes et anti-inflammatoires,
EXEMPLE 6
EMI5.6
1- L p-(B-diéthylaminoêthoxy)phényl -1-phényL-2-p-chlorophênyl-éthylène, Après chauffage à reflux de 1- p-(B-diéthylaminoéthor)phéxiyl -1-phény1-2-p-chlorophényléthandl en présence d'une solution alcoolique d' anhydride chlorhydrique comme dans l'exemple 1, le produit est cristallisé à partir de la solution dans l'isopropanol pour donner e chlorhydra-
EMI5.7
te du 1-4L p-(B .iéthrlaminoéthoxy)phényl 1-phényl-2-p-chlorophényléthylène,
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fondant à 196 - 197 .
Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux estrogènes et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 7
EMI6.1
1- L p-(B-diéthylaminoéthoy)phén.yl 1-pchlorophényl-2-phényl-éthylènee Lorsque du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy )phény1] -1-p-chlorophényl -2-phényléthanol est déshydraté et traité par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate de 1=[ p-(B-diéthy1aminoéthoxy)phényl] -1-p-chlorophér:yl-2-phénylméthylène-dihydxogène, fondant à 127 avec dé- composition.
Le produit possède des activités non-estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires (oedème au dextranne)o EXEMPLE 8
EMI6.2
1- . p-(B-diéthylaminoéthoxy)phénylJ -l-p-chlorophênyl-2-p-anisyléthylèneo Lorsque du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy )phényl] -1-p-chlorophényl -2-p-anisyléthanol est déshydraté et traité par l'acide citrique, comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy) phényl -1-p-chlorophényl-2-p-anisyléthylêne-di-hydrogèneo
Ce produit possède des activités utérotrophiques et anti-inflammatoireso EXEMPLE 9
EMI6.3
1- -rp-(B-diéthzlaminoéthoxZàhén 1:[-1,2-di-27ahlorophéMlé1hylène...
Après déshydratation du 1-[ p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -1, ?di-p-chlorophényléthanol et traitement du produit par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate de 1- Ep-(B-àiéthylaminoéthoxy)phény1] -î2-di-p-chlorophényl-éthylène-dihydrogènea
Ce produit possède des activités utérotrophiques et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 10
EMI6.4
1-Z - B-diéth laminoëtho hén 1 -1- -tol 1-2- -anis lthy énee Selon le mode opératoire de l'exemple 4, on déshydrate le 1-j p- (B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -1-p-tolyl-2-p-ani;E,,-'-éthanol et l'on obtient le citrate du 1- 'p-(B-diéthylamino-éthoxy)phénylJ -1-p-tolyl-2-p-anisy- léthylène-di-hydrogèneo
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux
EMI6.5
estrogènes e;antiinflammatoireso EXEMPLE il 1-Cp-E-.iéth.laminoéthox hén 1 -1- tol lm=pmchloro hén 1-éth lêneo La déshydratation du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy )phényl] -l-ptolyl-2-p-chlorophéilyléthanol, conduite comme dans l'exemple 4, donne un produit qui est traité par l'acide citrique pour donner le citrate de 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -1-p-tolyl-2-p-chlorophényléthylène -
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di-hydrogène.
Ce produit possède une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 12
EMI7.1
1- C p-(B-dimétylaminoisopropoxy)phény11 -1-phényl-2-p-anisyl-êthylène Après traitement du 1- p-(B-diméthylaminoisopropoxy)phénylJ -1- phényl-2-p-anisyléthanol par l'anhydride chlorhydrique en solution ancoolique, transformation du produit en base libre et traitement par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate de 1-[ p-(B-dimé- thylaminoisopropoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyl-éthylène-di-hydrogène, fondant à 96 - 97 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 13
EMI7.2
1- p-(B-dïéthylaminobutoxy)phênrl -1-phényl-2-p-anisyl=éthylên.
Lorsque le 1- r p-(B-diéthylaminobutoxy )phényl] -1-phényl-2-p-ani- syléthanol est déshydraté par l'anhydride chlorhydrique en solution al- coolique puis traité par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on ob-
EMI7.3
tient le citrate de 1-r p-- B-diéthylaminobutoxy)phênyl-1-phényi-2-p- anisyléthylène-di-hydrogène, fondant à 95 - 98 0
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 14
EMI7.4
1- 1p-(B-di-n-batylaminoéthoxy)phényll -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Lorsque le 1- p-(B,-di-n-butylamixoéthogyphényl -1-phényl-2- p-anisyléthanol est traité par l'anhydride chlorhydrique en solution alcoolique comme dans l'exemple 1, le produit huileux est cristallisé à partir de benzène et d'éther secso Après recristallisation dans la bu-
EMI7.5
tanone et l'éther, on obtient le chlorhydrate du 1- r p-(B--di-n-b,tylamino- éthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène, fondant à 167 - 172 .
Ce produit possède une faible activité estrogénique antagoniste aux estrogènes.
EXEMPLE 15
EMI7.6
1- 1p-(?-àié%hylaminoéthozy)phényl 1 -1-phényl-2-p-tolyléthylène" 'Lorsque le l-,Ep-(B-diéthylaminoéthoxy)phénylj -1-phényl-2-p-tolyl- éthanol est déshydraté par l'anhydride chlorhydrique en solution alcoolique comme dans l'exemple 1, le produit est cristallisé dans l'acétate d'éthyle
EMI7.7
pour donner le chlorhydrate du 1- [p-(B-cliéthylaminoéthoxy)phényl¯j -1-phé- nyl-2-p-tolyléthylène fondant à 163-171 .
Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrioes, et anti-inflammatoires
EXEMPLE 16
EMI7.8
1- C - B-diét laminoêtho hê 1 -1-p-tolyl-2-phény1éthylèneo Lorsque le 1- [ p-(B-diéthylatninoé GhoXy )phényl ,] -1-p-.tolyl- 2-phényléthanol est déshydraté par l'anhydride chlorhydrique en solution
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alcoolique puis traité par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on
EMI8.1
obtient le citrate le 1- p-(E-diéthylaminoéthoxy)hényl -1-p-tolyl-2- phényléthylène-di-hydrogène, fondant à 122 - 124 . Ce produit possède des activités nonestrogéniques utérotrophiques et anti-inflammatoires., EXEMPLE 17
EMI8.2
1--(3--,imét.;lam..noétho hên 1 -1- hên 1-2- -bromo hên 1-éth lène.
Après avoir chauffé à reflux une solution de 1- ip-(B-diméthylaminoéthoxy)phényll -l-phényl-2-p-bromophényl-êthanol dans l'anhydride chlorhydrique alcoolique comme dans l'exemple 1, le produit est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate du 1-[p-(B-di-
EMI8.3
méthylaminoéthoxy)phényll -1-phényi-2-p-bromophényl-êthylène, fondant à 198 - 199 ,
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques, gonadotrophiques inhibitrices, et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 18
EMI8.4
1- [ p- t:6- (:6,:6 ' -:6 is [chl oroéthy 1] amino ) éthoxyphénylj-l-phényl'-2-p-ani syléthylène.
A un mélange de 198 g de 4-hydroxybenzophénone et de 54 go de méthoxyde de sodium dans 500 oc d'éthanol, on ajoute 572 g. de chlorobromure d'éthylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures, l'éthanol est remplacé par de l'éther et la solution est lavée par une solution à 10% de soude caustique, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et, après
EMI8.5
réduction du volume de la solution, on sépare de la 4*'(B-ohloroéthoxy) benzophénone, fondant à 77 - 78 . A une solution de 122 g. de cette cétone dans 300 ce. de benzène sec, on ajoute 1350 ce. d'une solution éthérée contenant 0,5 mole de chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium.
Le mélange est agité pendant 2 heures, décomposé par l'acide chlorhydrique à 10%, le solvant est éliminé et le résidu huileux est chauffa à reflux dans une solution alcoolique d'anhydride chlorhydrique pendant 3 heures. Le produit huileux, après élimination de l'alcool et du chlorhydrate, est chauffé à reflux dans 200 ce. d'alcool isoamylique contenant 78 go de diéthanolamine pendant 24 heures. Après élimination de l'alcool isoamylique, le résidu est secoué avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium à 10%, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on l'extrait par de l'acide chlorhydrique à 10%, la couche aqueuse est rendue alcaline et extraite à l'éther.
Le résidu huileux (150g.) est dissous dans 500 cc. de benzène sec, et l'on ajoute lentement 90 g. de chlorure de thionyle en refroidissant. Après agitation pendant 3 heures, le benzène et le SOCl2 en excès sont éliminés, le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et dilué par l'éther pour donner un produit solide. Trois cristallisations
EMI8.6
dans li benzène sec donnent le 1- jp-(B-($B'-bisl chlorcêthylJ amino) éthoxy phénylJ-1-phényl-2-p-anisylétÉylène sous forme le chlorhydrat9 fondant à 1400 avec décomposition.
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques, gonadotrophiques inhibitrices, et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 19
EMI8.7
1- - B-diéth lamâ,naétho én 1 -1- hén .1-2- -âluoxo hén 1-étl lê:nen Lorsque le 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy )phényl ] -1-hényl-2-p=
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fluorophényléthanol est déshydraté comme dans l'exemple 2 et traité par l'acide acétique dans la butanone, on obtient le citrate de 1-[ p-(Bdiéthylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-fluorophényléthylène-di-hydrogène, fondant à 127 avec décomposition.
Ce produit possède une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 20
EMI9.1
1- p-(B moxpholinoéthor)phényl -1-2-diphényléthylène, Une solution de 31 g. de 1- (B-morpholinoéthoxy)phénylJ -1-e-2- diphényléthanol dans 200 ce d'alcool contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffée à reflux pendant une heure. Le solvant et l'excès d'anhydride chlorhydrique sont éliminés sous vide et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle chaud contenant un peu de méthanol. On obtient
EMI9.2
des cristaux du chlorhydrate de 1- [ p-(B-morpholinoéthoxy)phényl] -1-,'2-diphényléthylène qui fondent à 151 - 1810.
Analyse : Calculée pour C26H27N02. HC1 ' C 74,00 ;' H 6,69
N 3,32
Trouvé C73,92; H 6,50
N 3,31
Ce produit possède une activité utérotrophique estrogénique et anti-inflammatoire.
EXEMPLE 21
EMI9.3
l-[p-(B-morpholinoéthoxy)phény1J -1-phényl-2-p-anisyl-éthylène.
Lorsque le 1- [p-(B-morpholinoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthanol est déshydraté en suivant le mode opératoire de l'exemple 20,
EMI9.4
on obtient le chlorhydrate du 1- p-(B-morpholino-éthoxy)phényl, -1-phé- nyl-2-p-anisyléthylène, fondant à 210 .
EMI9.5
Analyse : Calculé pour C27H29N03.HC1 :
C 71,75; il 6,69; N 3,10
Trouvé : C 71,71; il 7,22; N 3,15
Ce produit possède une activité utérotrophique antagoniste aux estrogènes, et une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 22
EMI9.6
1- p-(B-pipéridinoéthoxy)phényl -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Une solution de 49 go de 1- p-(B-pipéridinoéthoxy)phényl -1-phé- nyl-2-p-anisyléthanol dans 400 cc. d'acide chlorhydrique à 10% est chauffée au bain-marie pendant une heure, nuis extraite au chloroforme, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé dans l'isopropanol, puis dans l'acétone et le chlo-
EMI9.7
rure de méthylène pour donner le chlorhydrate du 1- rp-(B-pipéridlnoéthoxy)phénylJ-l-phéK.yl-2-p-anisyléthylène, fondant à 188 - 191 .
Analyse : Calculée pour C28H31N02.HC1: C 74,73; H 7,17; N 3,11
Trouvé : C 74,56; H 7,31; N 3,09
Ce produit possède une activité utérotrophique antagoniste aux estrogènes et une activité anti-inflammatoireo
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EXEMPLE 23
EMI10.1
1- G - B-°-méth 1 i ërizinoétho hé 1. -1-p-tolyl-2-p-chloio-phényléthylène.
Un mélange de 80 go de di-maléate de 1--rP-(B-4-méthylPiPérizino- éthoxy)phényl] -1-p-tolyl-2-p-chlorophényléthanol et d'un excès de solution à 10% d'hydroxyde de sodium est extrait par l'éther; la solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé.
Le résidu est déshydraté en suivant le mode opératoire de l'exemple 20, et l'on ob-
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tient le bichlorhydrate de 1- p-(B-q. méthylpipérazinoéthoxy)phényl, -1p-tolyl-2-pchlJophényléthylène, fondant à 227 - 240 (cristallisé à par- tir de l'acétate d'éthyle mélangé d'isopropanol.
EMI10.3
Analyse; Calculée pour C28H3CîN20,2HC1; C 64,67; H 6,40
N 5,39 Trouvé : C 64,42; H 6,76
N 5,33 EXEMPLE 24
EMI10.4
1- p-(Y -pipéridinopropoxy )phénYl] -1- -chloro hén 1-¯p tclyl -etylë e Le 1- 1 p-(Y #pipéridinopropoxy)phênylj -1-p-chloro-phényl-2-ptolyléthanol est déshydraté en suivant le mode opératoire de l'exemple 20.
On obtient le chlorhydrate du 1-ip-Y -pipêridinopropoxy)phényll -1- p-chlorophényl-2-p-tolyléthylène, fondant à 173 - 185 (cristallisé dans un mélange d'isopropanol et de méthanol).
EMI10.5
Analyse; Calculée pour C29g32C1N0 HCl.H20: C 69,58;
H 7,05; Cl 7,09 Trouvé : C 69,59; H 7,199 Cl 7,23
EXEMPLE 25
EMI10.6
l- 1 p-(Y -lyrrolidinobutoxy)phënyl -1-phënyl-2-p-anisyléthylène
Le mode opératoire de l'exemple 23 est mis en oeuvre sur le citrate du 1-[p-(# -pyrrolidinobutoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthanol, ce qui permet d'obtenir le chlorhydrate de l'éthylène substitué correspon- dant.
La base libre, obtenue en neutralisant une solution aqueuse au moyen d'hydroxyde de sodium à 10%, est extraite à l'éther, l'éther est remplacé par de la butanone, et cette solution est ajoutée à une solution
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alcoolique d'acide citrique, On obtient le citrate du 1- r p-(Y -pyxrolldino-butoxy)phényl¯7 -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Analyse: Calculée pour C29H33N02 C6H807: C 67,83;H 6,67;
N 2,26; Trouvé : C 68,28;H 6,71; N 2,28
EXEMPLE 26
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1- fp-(B-dimethylaminoétI oxy)phénylj -1-phény;l-2par.syl-chloro-n 1, éne, Un mélange de 25 g. de chlorhydrate de 1- tp-(B-dimëthyl-amino- étcxy)phényl, -1-phényl-2-p-anisyléthylêne et de 9,4 9. de N-cshlorosucci- nimide dans 300 cc. de chloroforme sec est chauffé à reflux pendant 18 heures. La solution est lavée avec un excès d'une solution à 5% d'hydroxyde
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de sodium, séchée sur carbonate de potassium anhydre, et le solvant est remplacé par de la butanone. Une solution de 12 g. d'acide citrique dans
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la butanone est ajoutée, et l'on obtient le citrate de 1- p-(B-dinéthylaminoéthoxy)phérl -1-phényl-2-p-anisylchloroéthylère-di hydrogène, fon- dant à 100 -102 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, anti-inflammatoires, et est capable d'abaisser le taux du cholestérol sanguin.
EXEMPLE 27
EMI11.2
1- 1 p-(B-diméthylamimoéthoxy)phénylJ -1-phényl-2-p-anisylbiomo-éthylène.
A une solution de 50 g. de 1-r p-(B¯diméthylaminoéthoxy) phênyï J -1-phényl-2-p-anisyléthanol dans 250 ce. d'acide acétique "gla- cial" on ajoute lentement, tout en agitant, une solution de 40 g. de brome dans 250 cc. d'acide acétique. Après avoir agité le mélange pendant une heure à la température ordinaire, on ajoute un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium; on extrait à l'éther, et la solution éthérée est lavée à l'eau et séchée. L'ether est remplacé par de la butanone et l'on ajoute une solution de 32,6 g. d'acide citrique dans l'éthanol. Après des recristallisations répétées du produit dans la butanone, on obtient le ci-
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trate du 1- [p-(JiI-diméthylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisylbromoéthyl ène-di-hydro gène , fondant à 114 - 1160. Ce composé possède une activité gonadotrophique inhibitrice.
EXEMPLE 28
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1- p-(B-diéthyla,mïroéthoxy)phényl3 -1.,2-diphénylchloio-éthylèneo Un mélange de 20 g. de 1- rp-($-liéthyla,minoéthoxy)phênyl' -12-diphènylêtha- nol dans 200 cc, d'éthanol @@ntenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le solvant et l'excès d'anhydride chlorhydrique sont éliminés sous vide, et le résidu est dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène., On obtient le chlorhydrate
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du l-p-(B-diéthylaminoéthoxy) phênyï J-l,2-diphényléthylène, fondant à 148 - 157 . Ce chlorhydrate est traité par le N-chlorosmccinimide selon le mode opératoire de l'exemple 26. Le produit ainsi obtenu est transformé en la base libre et est traité par l'acide citrique.
On obtient le
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citrate du 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -lj2-diphénylchloioéthylènedi-hydrogène, fondant à 116,5 - 1180.
Le 1- ÔQ(B-diéthylaminoéthoxy)phény17 -1-,2- diphényl-éthamol intermédiaire était obtenu en traitant la 4-(B-diéthyl-aminoéthoxy)benzophénone par le chlorure de benzylmagnésium. Il fond à 95 - 96 .
Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux
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estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices, ez antl-ini'lammatDires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.
EXEMPLE 29
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I p-(B-diéthylami.oéthoxy)phéxwl -1-2-diphénylbromoéthylène.
Le chlorhydrate du 1-p-(B¯diéthylaminoéthoxy)phénrl-l?-diphénylé"fl;1yUme (de l'exemple 28) est transformé en la base libre. On pré- pare le bromhydrate et on le chauffe à reflux dans le chloroforme en présence deN-bromosuccinimide selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 26. La base libre du produit résultant est traitée par l'acide citrique
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pour donner le citrate du 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy)phenyl] -1,2-diphénylbromoéthylène-di-hydrogène, fondant à 125 - 127 .
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires, et i provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin. @
EXEMPLE 30
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1- [ p-(:B-diéthylaminoéthoxy )phénYl -1-phényl -2-p-anisylchloio-èthyLène.
20 g. de 1- L P-(B-diéthy4laminoéthoxy)phényl] -phényl-2-p-anisyl- éthanol sont déshydratés comme dans l'exemple 28. Le solvant est évaporé et le chlorhydrate brut est dissous dans le chloroforme et est traité par le N-chlorosuccinimide comme dans l'exemple 26. La base libre est isolée, traitée par 9,6 g. d'acide citrique, et l'on obtient le citrate
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du 1- fp-(B-diéthylaminoéthoxy)phénylJ 1-phényl-2-p-anisylohloro-éthylène- di-hydrogène, fondant avec décomposition à 127 .
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.
EXEMPLE 31
EMI12.3
1- rp-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl '-1-phényl-2-p-chlorophén,yl-chloroéthy- lène.
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A une solution de 20 gode chlorhydrate du 1- p-(B-diéthylamino- éthoxy)phénylj -1-phényl-2-p-chlorophényl-éthylène dans 200cc. de chloroforme sec, on ajoute lentement, en agitant, une solution de 4,3 g. de chlore dans 90 ce. de tétrachlorure de carbone; cette opération se prolonge pendant une heure. Le mélange est secoué avec un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis est séohé sur carbonate de potassium anhydre. Le solvant est éliminé et est remplacé par de la butanone, et 1' on ajoute un équivalent moléculaire d'acide citrique dissous dans la bu-
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tanone.
On obtient le citrate de 1- p-(B-diêthylaminoêthoxy)phênyl-phényl- 2-'p-chlorophényl-chloroéthylène-di-hydrogène, fondant à 111 - 112 .
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 32
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1- r-,- (--iiéthylaminoéthoxy)phényl.1 7 -1-p-chlorophényl-2-p-anisyl-chlcroét'hylène.
21 g. de 1- p-(B-âiêthylaminoéthoxy)phényl -1-p-chlorophényl-2- p-anisyléthanol sont déshydratés comme dans l'exemple 28 et traités par 8,8 g. de N-chlorosuccinimide comme dans l'exemple 30. On procède sur la solution chloroformique à des lavages répétés par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est remplacé de l'acétate d'éthylp.
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On obtient le chlorhydrate du 1- [p-{B-diéthylam1noéthoxy)phényl]-1-p-chlorophényl-2-p-anisylchléthyléne, fondant à 185 .
Ce produit possède des activité: utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 33
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1- - B-di'but laminoëtho phén 1 -1-phényl-2-p-anisylchloro-éthylène..
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 32, et en par-
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tant 14 g. de 1- C p-(B-dibutylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyl- éthanol, on obtient le chlorhydrate de 1- /*p#(B#dibutylaminoéthoxy)phénylJ -1-phényl-2-p-anisylchloio-éthylène, fondant à 149 - 153fl.
Ce produit possède des activité u. td" h");.Ú1l.ques antagonistes aux estiogènes, gonadotrophiques inhibitrices et, C2.ütl-ln11ammatoireso EXEMPLE 34 1-r p4Y -diéthylaminopropoxy )phényl] -1µ ?-1iphénylohloroéthylène.
Un n@lange de 113 g. du sel de sodium de la 4-hydroxybemzoph@one et d'un excès de chlorure de Y -diéthylaminoprnpyle dams 300 cc de toluène sec est chauffé à reflux pendant 20 heures, puis lavé avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, et enfin distillée On obtient
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l54-(Y -diéthylamimopropoxy)benzophénone bouillant 220 sous 0,6 mm, nD = 1,5680.
Une solution de 80 g. de cette cétone dans 200 cc. de benzène sec est traitée par 600 cc. d'une solution contenant 0,33 mole de cllorure de benzylmagnésium. Après décomposition du mélange à l'aide d'une solution de chlorure d'ammonium, on forme le citrate de ce produit, c'est- à-dire le citrate de 1-[p(# -diéthylaminopropoxy)phénylJ -1-2-diphényl-
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éthaaol-di hydrogène, fondant à 121 .
Cet éthanol substitué est transformé en la base libre par traitement au moyen d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, qui est à son tour déshydratée et chlorée conformément au mode opératoire de l'exemple 32 pour donner le chlorhydrate du 1- [p-(# -diéthyl-
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aminopropoxy)phémylj 711-?-diphénylahloroéthylène, fondant à 110 - 112 0 EXEMPLE 35 1- [ p-{B-pipéridinoéthoxy )phémy1] -1-phé ln-2-p-anisyl-chloroëthylënea Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 32 et en utilisant 26 g.
de 1- Cp-(B-pipéxidinoéthoxy)prr.ényl --1-phényl-2-p-axiisyléthanol, on obtient le chlorhydrate du l-[p-tB-pipéridinoéthoxy)phényl-1 -1-phényl-2-anisy%hloroéthylène, fondant à 186 - 1 0 Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antî-inflnmmatoires.
EXEMPLE 36 1- - B-mor holiaoë-ho hër I -1 o-di hêa 2ahloroêth lëneo Lorsque du chlorhydrate de 1-[p-(3-morpholinoéthoxy)phër.y'1-1, 2-diphényléthylène est traité par un 6 ' Ilclnt le N-chlorosucoinimide dans le chloroforme, on obtient le 1- p-(B-morpholînoéthoxy)phényîl 2-diphénylahloroéthylène, dont le chlorhydrate fond à 203 .
Le 1- [ p-(B morpholînoéthoxy)phényl 12-diphényléthyZêne est obtenu comme suit :
La 4-(B-morpholinoéthoxy)benzophénone est préparée en chauffant
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à reflux pendant 16 heures un mélange de 100 g. de 4-hydroxybenzoptéJone et de 29 g. de méthoxyde de sodium dans 400 cc. d'éthanol avec une solution de N-B-chloroéthylmorpholine (préparée à partir de 100 gode son chlornydrate) dans 200 cc. de benzène. Les solvants et le chlorure de sodium précipité sont éliminés, le résidu est repris par l'éther, lavé par une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium.
Pemdant qu'on élimine l'éther, il se sépare la 4-(B-mor-
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pholin.oêthoxy)berzophone, dont on obtient 121 go, fondant à 83 - ¯4 C
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Analyse : calculée pour C S N0 s C 73, 28; H 6,80; y 4,50
Trouvé : C 73,03; H 7,19; N 4,76 Le Grignard de 26 g. de chlorure de benzyle dans 250 ce. d'éther
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sec est ajouté à 51 g. de 4-(B-morpholinoéthoxy)benzophénone dans 100 cc. de benzène sec, et après une heure d'agitation le prodiut de la réaction est décomposé par une solution à 10% de chlorure d'ammonium.
La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, le solvant est
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remplacé par de l'éther d'où se sépare le 1- ( p-(B-morpholinoéthoxy) phényl] -1,2-diphényléthanol, fondant à 113 - 114 0 Analyse: Calculée pour C26H29N03' C 77,40; H 7,25 ; N 3,47
Trouvé : C 77,11; H 7,28; N 3,67
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Une solution de 31 go de 1- L p-(B-morpholinoéthoxy)phényl -i, 2-diphényléthanol dans 200 cc, d'alcool contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffée à reflux pendant une heure. Le solvant et l'excès de HCl sont éliminés sous vide et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle chaud contenant un peu de méthanol.
On obtient des
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cristaux de chlorhydrate de 1- [p-(B-morpholinoéthoxy)phényl] -1,2-di- phényléthylène qui fondeat à 151 - 181 0 Analyse; calculée pour C26H27NO2.HCl: C 74,00; H 6,69; N 3,32
Trouvé : C 73,92 ; H 6,50; N 3,31
EXEMPLE 37
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1- p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl -l-phényl-2-p-anisy Ibromoéthylène
20 g. de l'éthylène substitué de l'exemple 4 sont convertis en bromhydrate et traités au N-bromosuccinimide selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 17. Après isolement de la base libre, celle-ci est traitée par 7,8 g. d'acide citrique, et l'on obtient le citrate de 1-[p-
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(B-diëthyÏaminoéthoxy)phényl -1-phëny mcp.s,nisyl-bromoéthylène- -di-hydrogène, fondant à 130 .
Tous les produits obtenus dans les exemples ci-dessus présentent les activités décrites pour chacun d'entre eux lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale (injections sous-cutanée)o Le produit de l'exemple 4 présente aussi une activité antagoniste aux estrogènes lorsqu'il est administré par voie buccale. De même, les produits des exemples 3, 6, 16, 22 et 28 possèdent une activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont administrés par voie buccale.
Les produits ont présenté l'activité décrite au cours d'essais sur des souris et des rats. Les composés conformes à l'invention sont intéressants pour le traitement des troubles ci-dessus décrits chez l'homme et sont également intéressants en vue du traitement d'animaux tels que les chiens, les bovins et les chevaux pour des troubles inflammatoires, pour résoudre divers problèmes posés par la fécondité et la stérilité, pour l'hyperestrogénisme et autres troubles associés, et pour l'artériosclérose.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.