Procédé de préparation d'a-(aminoalcoxyphényl)-atnitrostilbènes
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'a-(aminoalcoxyphényl)-at-nitrostilbènese
Sous forme de base libre, ces composés peuvent tre représentés par la formule suivante :
EMI1.1
dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène ; Ri et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou Ri et R2 sont réunis et représentent ensemble un radical oxydiéthylène, ou al coylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés ; et R3 et R4 représentent de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle.
Lorsque Ri et R2 sont réunis et représentent le radical oxydiéthylène, le groupe-NRtR2 représente le radical morpholino. Lorsque Ri et R2 sont réunis et représentent un radical alcoylène inférieur, le groupe -NR1R2 représente un radical pyrrolidino, alcoyl-pyrrolidino, pipéridino ou alcoylpipéridino. Dans les composés de formule ci-dessus, les groupes alcoyles inférieurs préférés sont les groupes méthyle et éthyle ; les groupes alcoxy inférieur préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy ; l'halogène préféré est le chlore ; et le groupe A est de préférence le groupe éthylène.
Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un triarylétha- nol de formule :
EMI2.1
ou un triaryleéthylène de formule :
EMI2.2
avec de l'acide nitrique. On utilise en général au moins une mole, et de préférence jusqu'à 4 moles ou plus d'acide nitrique pour chaque mole du triaryléthanol ou du triaryléthylène. La concentration de l'acide nitrique, la durée et la température de la réaction dépendent dans une certaine mesure de la nature des groupes substitués dans les noyaux aromatiques, mais en général ou effectue la réaction à une température de 20 à 100 C pendant un temps variant d'une minute à plusieurs heu res,
les durées de réaction les plus courtes correspondant aux températures les plus hautes. On utilise de préférence de l'acide nitrique fumant à 40-650 C en le faisant réagir pendant 5 à 20 minutes. Si des groupes activateurs sont présents, l'acide nitrique utilisé peut avoir une concentration inférieure. Parmi les solvants qui conviennent pour cette réaction, on peut mentionner les acides alcanoques tels que l'acide acétique et l'acide propionique, ainsi que le tétrachlorure de carbone et d'autres hydrocarbures halogènes. On peut isoler le produit directement sous forme de son sel nitrique, ou sous forme de base libre après basification, ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire après basification et formation subséquente du sel.
Dans le procédé qui précède, on peut utiliser aussi bien le triaryléthylène que le triaryléthanol comme matière de départ, car le second de ces composés peut tre transformé en le premier par déshydratation au cours de la réaction avec l'acide nitrique. Pour la mme raison, on peut utiliser un mélange du triaryléthanol et du triaryléthylène comme matière de départ avec des résultats entièrement satisfaisants.
On peut préparer le triaryléthanol par réaction d'une benzophénone de formule :
EMI2.3
avec un halogénure de benzylmagnésium de formule :
EMI3.1
dans un solvant éthéré anhydre, suivie d'hydrolyse du mélange réactionnel au moyen d'une solution de chlorure d'ammonium. Dans les formules ci-dessus, Hal est un halogène, de préférence du chlore ou du brome.
Les autres symboles ont la signification indiquée précé- demment. On prépare les triaryléthylènes par déshydra- tation des triaryléthanols, par exemple par traitement avec des acides minéraux.
Cette déshydratation peut tre ef fectuée par chauffage avec de l'acide phosphorique à 850/o pendant une heure à 90-100 C. On peut également obtenir les triaryléthylènes directement à partir de la réaction de la benzophénone avec l'halogénure de benzylmagnésium en utilisant un acide minéral pour l'hydrolyse du mélange réactionnel, avec une plus longue durée ou une température plus élevée pendant l'hy- drolyse. D'autre part, on évitera un traitement prolongé avec un acide minéral si l'on désire obtenir le triaryléthanol.
De toutes façons, on peut vérifier que le produit de réaction est le triaryléthanol ou le triaryléthylène en recherchant la bande d'absorption de l'hydroxyle dans le spectre d'absorption infrarouge. Une forte absorption due au groupe hydroxyle dénote que le produit est le triaryléthanol, tandis que l'absence d'une telle absorption indique que la déshydratation s'est produite et que le produit est le triaryléthylène. Une faible absorption due au groupe hydroxyle indique qu'un mélange de ces deux substances s'est formé.
Pour préparer les benzophénones de formule ci-dessus, on peut faire réagir une 4-hydroxy-benzophénone de formule :
EMI3.2
avec un halogénure d'aminoalcoyle de formule : Hal-A-NRtR2 en présence d'hydrure de sodium. Dans ces formules, Hal représente un halogène, de préférence du chlore, et les autres symboles ont la signification indiquée précé- demment.
On peut également obtenir les benzophénones en faisant réagir un benzonitrile de formule :
EMI3.3
avec un halogénure d'arylmagnésium de formule :
EMI3.4
dans un solvant éthéré, puis en hydrolysant le mélange réactionnel au moyen d'une solution de chlorure d'ammonium, et en hydrolysant encore le produit de réaction en le chauffant avec un acide minéral. Dans ces dernières formules Hal représente un halogène et les autres symboles ont la mme signification que précédemment. Dans tous les cas, on obtient les bases libres respectives après neutralisation ou basification.
Les bases libres obtenues conformément à l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques. Ainsi, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, benzoï- que, citrique, maléique, malique, gluconique, ascorbique et pamoïque forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition d'acide peuvent tre formés par réaction de la base libre avec l'acide choisi, par double décomposition, par échange d'ions ou par un autre moyen de formation d'un sel.
Les bases libres peuvent également former des sels d'ammonium quaternaire. Ainsi, l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle, le chlorure de benzyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle forment des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables. Les bases libres et les sels sont généralement équivalents en ce qui concerne les buts de l'invention, sauf que l'un ou l'autre peut tre préféré en raison de ses propriétés de solubilité particulières. Les bases libres et les sels peuvent tous deux exister comme isomères cis-trans.
Les composés préparés conformément à l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et possèdent en particulier une activité antioestrogène, hypocholestéré- miante et antifécondité. Pour mesurer l'effet antioestrogène, on administre le composé essayé et un oestrogène classique tel que l'oestradiol à des animaux ovariectomisés et à la fin de la période d'essais, on compare le poids utérin avec le poids utérin d'animaux ovariectomisés recevant un oestrogène classique sans antioestrogène. Dans cette épreuve, une forte activité antioestrogène se traduit par un bas poids utérin.
Comme agents hypocholestérémiants, ils provoquent une diminution du taux du cholestérol sanguin. L' -[p-(2-pyrrolidino-étho- oxy)--phényl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène est un composé antioestrogène et antifécondité préféré, alors que l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-métho- oxy-stilbène est un hypocholestérémiante préféré. Ces nouveaux composés sont actifs par voie orale mais peuvent également tre administrés par voie parentérale.
Exerripl 1 :
Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 10 g d'acide nitrique fumant (densité 1,5) à une solution de 10 g de 1- [p-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1, 2-diphényl- éthanol dans 100 mi d'acide acétique. Le mélange réac tionnel s'échauffe à environ 45O C pendant cette addition, puis on le chauffe à 65"C pendant pendant mn et on le coule dans 600 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange au pH 10-11 avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-et'-nitro-stilbène, p. f. 87-89 C après cristallisation dans du méthanol.
On obtient le maléate en dissolvant 4,5 g de la base dans 15 ml de méthanol, en ajoutant 1,2g d'acide maléique et en ajoutant de l'éther pour précipiter le produit. On recueille le maléate sur un filtre et on le purifie par cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
Exemple 2 :
En procédant comme dans l'exemple 1, mais en rem plaçant le 1- [p-02-diéthylamino-éthoxy) phényl]-1,2-di- phényl-éthanol par une quantité équivalente de 1- [p- (2- diméthylamino-éthoxy)-phényl]-1-phényl-2- (0-toluy- éthanol, on obtient l'a- [p- (2-diméthylamino-éthoxy)-phé- nyl]-u'-nitro-2'-méthyl-stilbène, p. f. 53-560 C après cristallisation dans du méthanol.
On obtient le monocitrate en ajoutant une solution chaude de 4,5 g de la base dans 15 ml de méthyléthylcétone à une solution chaude de 2 g d'acide citrique dans 15 mi de méthyléthylcétone. On refroidit le mélange et on recueille le monocitrate insoluble sur un filtre et on le lave à l'éther.
La matière de départ s'obtient comme suit. Sous agitation, on ajoute une solution de 18,5g de bromure d'o-méthyl-benzyle dans 20 ml d'éther à 3,0g de ma gnésium dans 150 ml d'éther au cours d'un laps de temps de 15 mn. Pendant cette addition, on maintient au reflux le mélange contenant le bromure d'o-méthyl-benzylma- gnésium. Ensuite, on ajoute peu à peu une solution de 13,5 g de 4-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzophénone dans 120ml d'éther et on continue à chauffer à reflux pendant 2 heures.
On hydrolyse le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évapore sous pression réduite. On chauffe le résidu huileux avec 30ml de méthanol et on sépare une petite quantité d'un sous-produit cristallin, insoluble dans l'acide chlorhydrique. On évapore le fil trat méthanolique à sec, on dissout le résidu dans de l'éther et on l'extrait avec 120ml d'acide chlorhydrique
IN.
On basifie l'extrait acide et on l'extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. Le résidu est le 1- [p (2-diméthylamino-éthoxy) phényl]-1-phényl-2-(o-toluyl)- éthanol, p. f. 91-93 C après cristallisation dans du méthanol aqueux.
Exerraple 3 :
Sous agitation, on ajoute 20g d'acide nitrique fumant à une solution de 20g de 1-[p-(2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-1- (p-toluyl)-2-phényl-éthanol dans 200 m ! d'acide acétique. On chauffe le mélange et on l'agite à 60-650C pendant 15mn, on le coule dans 1000ml d'eau glacée, on l'alcalinise au pH 11 avec del'hydroxy- de de sodium à 50'o/e et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi comme résidu de l'a-[p-(2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-a'-nitro-4-méthyl-stilbène. On traite une solution de 13,5 g de la base libre dans 60 ml de méthyléthyl- cétone chaude avec une solution de 6 g d'acide citrique dans 70ml de méthyléthylcétone. On recueille sur un filtre le monocitrate insoluble qui a précipité, p. f. 102 104o C.
Exemple 4 :
En procédant comme décrit dans l'exemple 3, mais en remplaçant le 1-[p-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-
I- (p-toluyl)-2-phényl-éthanol par 15 g de 1-[p-(2-diéthyl- amino-éthoxy)-phényl]-1, 2-bis (p-toluyl)-éthanol, on obtient l'a- [p-(2-diétylamino-éthoxy)-phényl] a'-nitro-4, 4'- méthyl-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f. 102
104 C, en faisant réagir 9g de la base libre avec 4g d'acide citrique dans de la méthyléthylcétone.
On prépare la matière de départ, c'est-à-dire le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy) phényl]-1, 2-bis (p-toluyl) éthanol, p. f. 69-700C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de la 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-4'- méthyl-benzophénone et de chlorure de p-méthyl-ben- zyl-magnésium.
Exemple 5 :
Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 10g d'acide nitrique fumant à une solution de 10 g de 1-[p-(2-pipéri- dino-éthoxy)-phényl]-1- (p-toluyl)-2-phényl-éthanol dans
100ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 65OC pendant 10 minutes, on le coule dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 500/o et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chlorofor mique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu de l'a-
[p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4- méthyl-stilbène. On traite une solution de 9 g de cette base libre dans 30 ml de méthyléthylcétone chaude avec une solution de 4 g d'acide citrique dans 40 ml de mé thyléthylcétone et on refroidit le mélange. On recueille le monocitrate insoluble sur un filtre et on le lave à l'éther ; p. f. du monohydrate 96-99oC. On obtient le chlorhydrate en traitant une solution éthérée de la base libre avec du gaz chlorhydrique.
Un sel de l'acide pamoïque, c'est-à-dire de l'acide 4,4'-méthylène-bis (3-hydroxy-2 naphtoïque), est obtenu par mélange de solutions aqueuses du chlorhydrate et de pamoate de sodium, et en recueillant le produit insoluble sur un filtre. On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-1- (p toluyl)-2-phényl-éthanol de départ, p. f. 89-91 C, par la méthode générale donnée dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl-ben- zophénone comme suit. On ajoute peu à peu une solution de 84 g de 4-hydroxy-4'-méthyl-benzophénone dans150ml de diméthylformamide à une suspension agitée de 18 g d'hydrure de sodium à 50 0/0 dans 50ml de dimé thylformamide. On ajoute une solution de 56 g de N- (p- chloro-éthy pipéridine dans 300 ml d'éther et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux partiel jus qu'à ce que la majeure partie de l'éther ait été chassée et que la température du récipient de distillation soit d'environ 900 C. On
agite le mélange à 900 C pendant 3 heures, on le refroidit et on le dilue avec 400ml d'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, avec 400 ml d'hydroxyde de sodium 1N et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On cristallise la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl- benzophénone résiduelle dans de l'éthanol aqueux ; p. f.
68-700C. On peut préparer les autres benzophénones nécessaires à la préparation des matières de départ en substituant la 4-hydroxy-benzophénone et l'halogénure d'aminoalcoyle appropriés dans cette méthode.
Exemple 6 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir lOg de 1- [p- (2-pip6ridino-6thoxy)-ph6nyl]-I- (pto- luyl)-2- (o-toluyl)-éthanol avec 10g d'acide nitrique fumant en solution dans l'acide acétique, obtenant ainsi de l'a [p- (2-pipéridino éthoxy)-phényl]-i-nitro- 4,2'-diméthyl-stilbène. On obtient le monocitrate en ajoutant une solution de 2 g d'acide citrique dans 15 ml de méthyléthylcétone chaude à une solution de 4,5 g de la base libre dans 15ml de méthyléthylcétone ; p. f.
63-65 C après recristallisation dans de la méthyléthylcé- tone.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1 (p-toluyl)-2- (o-toluyl)-éthanol de départ, p. f. 80-830 C, par la méthode générale de l'exem- ple 2, à partir de 4-(2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl-ben- zophénone et de chlorure d'o-méthyl-benzylmagnésium.
Exemple 7 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir 10g de I- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-1- phényl-2- (p-toluyl)-éthanol avec 10 g d'acide nitrique fumant, en solution dans de l'acide acétique, et on obtient l'a- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-4'-méthyl-stilbène. On obtient le monocitrate, p. f. 107 C, en faisant réagir 4,5 g de la base libre avec 2 g d'acide citrique dans de la méthyléthylcétone.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1-phényl-2- (p-toluyl)-éthanol de départ, p. f. 90-9lu C par la méthode générale de l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-benzophénone et de chlorure de p-méthyl-benzylmagnésium.
Exemple 8.
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir 10g de 1- [p- (2-pipéndino-éthoxy)-phényï]- 1,2-diphényl-éthanol avec 10 g d'acide nitrique fumant, en solution dans de l'acide acétique, obtenant ainsi l'a- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-stilbène ; p. f. 124-125 C après cristallisation dans du méthanol.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1, 2-diphényl-éthanol, p. f. 60-61 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
Bxemple 9 :
On ajouteprogressivementl3gd'acidenitriquefumant à une solution de 13 g d', [p- (2-diéthylamino- ethoxy)-phényl]-4-méthoxy-stilbène dans 130ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600 C pendant 15 minutes et on le coule dans de l'eau glacée, on le rend nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium à 50 < '/e et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi de l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]- o'-nitro-4-méthoxy-stilbène. On prépare le monocitrate en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone, p. f.
85-88 C.
On obtient la matière de départ comme suit : on prépare une solution de chlorure de benzylmagnésium à partir de 3,6 g de magnésium et de 16 g de chlorure de benzyle dans 150ml d'éther. A cette solution, on ajoute, sous agitation, une solution de 23 g de 4y (2-diéthylamino- éthoxy)-4'-méthoxy-benzophénone dans 100 ml d'éther.
On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on l'hydrolyse en l'agitant avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de chlorure de sodium et on l'agite avec 150ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase aqueuse acide, on la rend nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'éva- pore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de ra-fp- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-4-mé- thoxy-stilbène. Le citrate, forme par réaction de la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone, fond à 95-970 C.
Exemple 10 :
A une solution de 21 g de 1- [p- (2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-1- (p-chloro-phényl)-2-phényl- éthanol dans 170ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte 21 g d'acide nitrique fumant. On chauffe le mélange à 60-650 C pendant 15 minutes, on le coule dans de l'eau glacée, on le rend fortement basique avec de l'hy- droxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé, obtenant ainsi de l'a- [p- (2-di éthylamino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-chloro- stilbène. On obtient le monocitrate, p. f. 93-96 C, en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique dans de la méthyléthylcétone.
Exemple 11 :
On ajoute 10g d'acide nitrique fumant à une solution de 12g de I- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phé- nyl3-1- (p-chloro-phényl)-2- (p-toluyl)-étha- nol dans 125 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 60 C pendant 15 mn, on le coule dans de l'eau gla crée, on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on le sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (2-pyrrolidino-étho- oxy)-phe-nyl]-a'-nitro-4-chloro-4'X méthyl-stil- bène.
On ajoute une solution de 9 g de la base libre dans 50 ml de méthyléthylcétone à une solution de 4 g d'acide citrique dans 40 ml de méthyléthylcétone. On recueille le monocitrate insoluble sur un filtre et on le lave à l'éther ; p. f. du monohydrate 95o C.
On prépare le 1- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)- ph6nyl]-I- p-chloro-phényl)-2- (p-to- luyl)-éthanol de départ, p. f. 111-112 C, par la mé thode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4 (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-chloro-benzophénone et de chlorure de p-méthyl-benzylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-chlo- ro-benzophénone comme suit. On ajoute une solution de 33 g de p- (2pyrrolidino-éthoxy)-benzonitrile dans 75 ml d'éther à une solution de bromure de p-chloro phénylmagnésium préparée à partir de 38 g de p-chloro bromobenzène et de 4 g de magnésium dans 150 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures, on le refroidit et on l'hydrolyse en l'agi- tant avec une solution de chlorure d'ammonium. On sépare la phase éthérée et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique IN.
On chauffe la solution acide à 90 95O C pendant 2 heures, on la rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther
On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche, on l'éva- pore et on cristallise la 4-(2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-chlo- ro-benzophénone résiduelle dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ; p. f. 97-980 C.
Exeznple 12 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir du 1- [p- (2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]- 1-phényl-2- (o-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient l'a- [p- (2-dimé- thylamino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-2'-chloro- stilbène. On traite une solution de 4,5g de cette base libre dans 20 ml de méthyléthylcétone avec une solution de 2 g d'acide citrique dans 20 ml, de méthyléthylcétone, on recueille sur un filtre le monocitrate qui a précipité et on le lave à l'éther ;
p. f. 80-84 C.
On obtient la matière de départ comme suit. On prépare une solution de chlorure d'o-chloro-benzylma gnésium à partir de 2,5 g de magnésium et de 17 g de chlorure d'o-chloro-benzyle dans 100 ml d'éther. A cette solution, on ajoute, sous agitation, une solution de 13 g de 4- (2-diméthylamino-éthoxy)-benzophénone dans 10ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on l'hydro- lyse avec une solution de chlorure d'ammonium.
On sépare la phase éthérée, on la lave, on la sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu du 1- [p- (2-di méthylamino-éthoxy)-phényl]-I-phényl-2- (o chloro-phényl)-éthanol ; p. f. 101-103 C après cristallisation dans un mélange éthanol-éther.
Ee/Hp/e 13 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir du 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1- (p-toluyl)-2- (o-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient de l'a- [p- (2- diéthylamino éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-méthyl- 2'-chloro-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f. 74 77O C, en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone.
De la mme manière, on obtient l'a- [p- (2-pipéri- dino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4'-fluoro-stil- bène en faisant réagir du 1- [p- (2-pipéridino-étho- oxy)-phényl]-1-phényl-2- (p-fluoro-phényl)- éthanol avec de l'acide nitrique fumant.
On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1- (p toluyl)-2- (o-chloro-phényl)-éthanol de départ p. f. 92-93OC, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-diéthylamino-éthoxy)- 4'-méthyl-benzophénone et de chlorure d'o-chloro benzylmagnésium. On prépare le 1- [p- (2-pipéridino- éthoxy)-phényl]-1-phényl-2- (p-fluoro-phé- nyl)-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-étho- oxy)
-benzophénone et de chlorure de p-fluoro-benzylmagnésium.
Exemple 14 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir du 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]- 1- (p-chloro-phényl)-2- (o-chloro-phényl)- éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient de l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-a'-ni- tro-4,2'-dichloro-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f. 82-85oC, en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone.
De la mme manière, on obtient l'a- [p- (2-diéthyl- amino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-trifluoromé- thyl-4'-chloro-stilbène en faisant réagir du 1- [p (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1- (p-trifluoro méthyl-phényl)-2- (p-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant.
De la mme manière, on obtient l'a- [p- (2-pyrro lidino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-3-trifluoro-mé- thyl-stilbène en faisant réagir du 1- [p- (2-pyrroli dino-éthoxy)-phényl]-1- (m-trifluorométhyl-phé- nyl)-2-phényl-éthanol de l'acide nitrique fumant.
On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-1- (p-chloro-phényl)-2- (o-chloro-phé- nyl)-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple Z, à partir de 4- (2-diéthylamino- éthoxy)-4'-chloro-benzophénone et de chlorure d'o-chloro-benzylmagnésium. On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-I- (p-trifluoro méthyl-phényl)-2- (p-chloro-phényl)-éthanol de départ, p. f.
113 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-diéthylamino-étho- oxy)-4'- (trifluorométhyl)-benzophénone et de chlorure de p-chloro-benzylmagnésium. On prépare le 1- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-1- (m-tri fluorométhyl-phényl)-2-phényl-éthanol de départ, p. f. 128-131 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)- 3'- (trifluorométhyl)-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-3'- (tri fluorométhyl)-benzophénone, p. f. 72-750 C, en faisant réagir du p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-benzonitrile avec du bromure de m-trifluorométhyl-phénylmagnésium en solution dans de l'éther et en hydrolysant le produit de réaction avec une solution de chlorure d'ammonium, puis avec de l'acide chlorhydrique IN à 90 95O C, suivant la méthode générale décrite dans rexem- ple 11.
F, xemple 15 :
Sous agitation, on ajoute 5 g d'acide nitrique fumant à une solution de 10 g de 1- [p- (2-pyrrolidino-étho- oxy)-phényl]-1- (p-méthoxy-phényl)-2-phényl- éthanol dans 100ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600C, puis on le coule dans 500ml d'eau glacée. On rend le mélange dilué fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de Fa- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)- phényl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène ; p. f. 118 1200 C après cristallisation dans du méthanol.
On obtient le monocitrate en faisant réagir 4,4 g de la base libre avec 2g d'acide citrique dans 50ml de méthyléthylcétone ; p. f. 81-83 C. On obtient l'acétate en dissolvant 3 g de la base libre dans 25 ml d'acide acétique et en évaporant la solution sous pression réduite. On obtient le sulfate en dissolvant 4,5 g de la base libre dans 100ml d'acide sulfurique 0, 1N puis en congelant et lyophilisant la solution.
On obtient le méthiodure en traitant une solution refroidie de 5g de la base libre dans 50 ml d'acéto- nitrile avec 7,5ml d'iodure de méthyle, en laissant le mélange reposer jusqu'au lendemain, puis en le coulant dans 500 ml d'éther et en recueillant le produit insoluble.
On obtient la matière de départ comme suit. On prépare une solution de chlorure de benzylmagnésium à partir de 5, 5 g de magnésium et de 26 g de chlorure de benzyle dans 250 ml d'éther. A cette solution, on ajoute, sous agitation, une solution de 44 g de 4- (2-pyrrolidino éthoxy)-4'-méthoxy-benzophénone dans 200 ml de tétrahydrofuranne chauffé. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on l'hydrolyse avec 200ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.
On sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu du 1- [p- (2-pyrrolidino- éthoxy)-phényl]-1- (p-méthoxy-phényl)-2-phé- nyl-éthanol ; p. f. 119-121 C après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-mé- thoxy-benzophénone, p. f. 83-85o C, à partir de 44 g de 4-hydroxy-4'-méthoxy-benzophénone, 10g d'hydrure de sodium à 52'o/e et 51 g de N- (, 3-chloro- éthyl)-pyrrolidine, en suivant la méthode générale décrite dans l'exemple 5.
On obtient les autres composés suivants par la méthode générale de cet exemple. A partir du 1- [p- (2 morpholino-éthoxy)-phényl)-1- (p-méthoxy-phé- nyl)-2-phényl-éthanol, le produit est l'a- [p- (2 morpholino-éthoxy)-phényl]-'-nitro-4-méthoxy- stilbène. A partir du 1- (p- [2- (2,6-diméthyl-pipéri dino)-éthoxy]-phényl)-1- (p-méthoxy-phényl)-2- phényl-éthanol, le produit est l'a- (p- [2- (2,6-dimé thyl-pipéridino)-éthoxy]-phényl)
'-nitro-4-mé- thoxy-stilbène. On obtient les matières de départ en faisant réagir de la 4-hydroxy-4'-méthoxy-benzo- phénone en présence d'hydrure de sodium avec de la
N- (p-chloro-éthyl)-morpholine et avec de la N- (, 8- chloro-éthyl)-2, 6-diméthyl-pipéridine, puis en faisant réagir les produits avec du chlorure de benzylma gnésium et en hydrolysant avec une solution de chlorure d'ammonium.
Exemple 16 :
Sous agitation, on ajoute peu à peu 1,7ml d'acide nitrique fumant à une solution de 17 g de 1- [p- (2-pi péridino-éthoxy)-phényl]-1- (p-éthoxy-phényl, \- 2-phényl-éthanol dans 170ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600 C, on le coule dans de l'eau glacée, on le rend nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'ex- trait chloroformique, on le sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi de l'a- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-4-éthoxy-stilbène ; p. f. 132-135"C après cristallisation dans du méthanol.
On prépare la matière de départ, c'est-à-dire le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)- phényl]-1- (p-éthoxy-phényl)-2-phényl-éthanol, p. f. 58-600 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'- éthoxy-benzophénone et de chlorure de benzylmagné- sium.
On obtient la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-étho- oxy-benzophénone comme suit. On chauffe un mélange de 27 g d'acide p-hydroxy-benzoïque, de 25 g de phéné- tole et de 400 g d'acide polyphosphorique à 85o C pendant 1 heure sous agitation, puis on coule le mélange dans 1500ml d'eau froide. On extrait le mélange à l'éther et on extrait la solution éthérée avec plusieurs portions d'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase aqueuse, on la refroidit et on l'acidule. On recueille sur un filtre la 4-hydroxy-4'-éthoxy-benzophénone qui a précipité ; p. f. 141-1430 C après cristallisation dans du chloroforme.
En suivant la méthode générale décrite dans l'exemple 5, on fait réagir 42g de 4-hydroxy-4' éthoxy-benzophénone, 8,5 g d'hydrure de sodium à 52 e/o et 44 g de N- (ss-chloro-éthyl)-pipéridine et on obtient de la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-éthoxy-ben- zophénone, p. f. 78-800 C.
Exemple 17 :
Par la méthode de l'exemple 15, on fait réagir du 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-1- (p-mé- thoxy-phényl)-2- (o-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient de l'a- [p- (2 pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4 méthoxy- 2'-chloro-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f.
63-670 C, en dissolvant 4,5 g de la base libre dans 25 ml de méthyléthylcétone, en ajoutant 2g d'acide citrique dans 25 ml de méthyléthylcétone et en recueillant le produit sur un filtre.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1- (p-méthoxy-phényl)-2- (o-chloro-phé- nyl)-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)- 4'-méthoxy-benzophénone et de chlorure d'o-chloro benzylmagnésium. Le citrate, préparé au moyen d'acide citrique dans de la méthyléthylcétone, fond à 74-760 C.
On prépare la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-mé- thoxy-benzophénone, p. f. 97-99oC, par la méthode générale décrite dans l'exemple 5, à partir de 4-hydro oxy-4'-méthoxy-benzophénone, d'hydrure de sodium et de N- (ss-chloro-éthyl)-pipéridine.
Par la méthode générale de cet exemple, en partant de 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1--(p- toluyl)-2- (p-méthoxy-phényl)-éthanol, le produit est l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-4-méthyl-4'-méthoxy-stilbène.
Exemple 18 :
En agitant, on ajoute peu à peu 10 g d'acide nitrique fumant à une solution de 10 g de 1- [p- (1-méthyl-2- diméthylamino-éthoxy)-phényl]-1, 2-diméthyl-étha- nol dans 100 ml d'acide acétique. Ensuite, on chauffe le mélange à 65o C pendant 10 mn, on le coule dans 600 ml d'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (1-méthyl-2-diméthylamino éthoxy)-phényl]-a'-nitro * stilbène. On obtient le monocitrate en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique dans de la méthyléthylcétone. On prépare le 1- [p- (1-méthyl-2-diméthylamino-éthoxy)- phényl]-1, 2-diphényl-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (1-méthyl-2-diméthylamino-éthoxy)
-benzo- phénone et de chlorure de benzylmagnésium.
Fxemple 19 :
En agitant, on ajoute 2,5 g d'acide nitrique fumant à une solution de 9,2 g de 1- [p- (2-diéthylamìno-étho- oxy)-phényl]-1- (m-trifluorométhyl-phényl)-2- phényl-éthanol dans 90 ml d'acide acétique. Ensuite on chauffe le mélange à 60 C pendant 15 mn et on le coule dans de l'eau glacée. On alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-a -nitro-3-trifluorométhyl-stil- bène. On obtient le monocitrate en faisant réagir 1,0 g de la base libre avec 0,5 g d'acide citrique dans 10 ml de méthyéthylcétone ; p. f. 80-85"C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-1- (m-trifluorométhyl-phényl)-2-phényl- éthanol, p. f. 97-980 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-diéthylamino- éthoxy)-3- (trifluorométhyl)-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
Exemple 20 :
En agitant, on ajoute peu à peu 3,5ml d'acide nitrique fumant à une solution de 9 g de 1- [p- (2-pyr rolidino-éthoxy)-phényl]-1- (p-éthoxy-phényl)- 2-phényl-éthanol dans 90ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600 C pendant 10 mn, on le coule dans de l'eau glacée, on rend le mélange nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique, on le sèche et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi de ra- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-a-ni- tro-4-éthoxy-stilbène. On obtient le monocitrate en faisant réagir 10g de la base libre avec 0,5g d'acide citrique dans 10 ml de méthyléthylcétone ; p. f. 86-890 C.
On prépare le 1- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phé- nyï]-1- (p-éthoxy-phényl)-2-phényl-éthanol de départ, p, f. 60-620 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pyrrolidino-étho- oxy)-4'-éthoxy-benzophénone et de chlorure de ben zylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'- éthoxy-benzophénone, p. f. 74-77O C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 5, à partir de 4-hydroxy 4'-éthoxy-benzophénone, d'hydrure de sodium et de N- (-chloro-éthyl)-pyrrolidine.