FI78458C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dietylaminoalkoxibenzhydrol-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dietylaminoalkoxibenzhydrol-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78458C FI78458C FI834790A FI834790A FI78458C FI 78458 C FI78458 C FI 78458C FI 834790 A FI834790 A FI 834790A FI 834790 A FI834790 A FI 834790A FI 78458 C FI78458 C FI 78458C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- compound
- color
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
78458
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dietyyli-aminoalkoksibentshydroii-johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, kaavan (I)
Rl /--* OH n— tOi{} Y - CLH5 mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten dietyyliamino-alkoksibentshydroli-johdannaisten sekä näiden yhdisteiden happoadditio- ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi. Kaavassa (I)
Rl on vety tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on halogeeni, trihalometyyli, 1 - 4 hiiliatomia si sältävä alkyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä al-koksi, ja n on 1, 2, 3 tai 4.
Tässä käytetty käsite "halogeeni" tarkoittaa kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.
Käsite "1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hi ilivetyryhmiä, jotka sisältävät 1 - 4 hiiliatomia.
Tässä käytetty käsite "1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1 - 4 hiiliatomia.
Trihaloraetyyliryhmät voivat sisältää minkä tahansa yllä mainituista halogeeneista.
2 78458 Näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ja kvaternääriset suolat kuuluvat myös keksinnön piiriin.
Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa: C.A. 22, 4101; 35, 17812; 4712^5 p 1015 b; 47, 9548 e; 50. 12390 c; 50. 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainittu esitettyjen yhdisteiden farmaseuttista aktiivisuutta.
Esillä olevat yhdisteet ovat etenkin käyttökelpoisia hoidettaessa etanolinmyrkytystiloja. GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 ja US-patenttijulkaisussa 4,094,908 on esitetty bentshydrolijohdannaisia, joissa vain toinen bentseenirengas on substituoitu. Nämä yhdisteet vaikuttavat maksan mikroso-maalisen entsyymin muodostumiseen, mutta niillä ei ole vaikutusta keskushermostoon. Kokeiltaessa voitaisiinko näitä tunnetun tekniikan mukaisia yhdisteitä käyttää etanolimyrky-tyksen aiheuttaman nukutustilan hoitoon, voitiin todeta, että yhdisteet olivat täysin inaktiivisia tässä suhteessa.
US-patenttijulkaisussa 4,024,282 esitetyt bentshydrolijohdannaiset, joissa niinikään vain toinen bentseenirengas on substituoitu, ovat keskushermoston toiminta-aktiviteettiä alentavia, antikolinergisiä aineita. Julkaisussa ei ole mitään mainintaa siitä, että näitä yhdisteitä voitaisiin käyttää alkoholimyrkytysten hoitoon.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R^, R2 ja n merkitsee samaa kuin yllä, jonka menetelmän mukaan a) kaavan (II) 3 73458 p ,^^0-(ΟΗα)η-Νΐ(^Η5>2
IJ Λ (ID
CzV”"' mukainen propiofenoni, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli, sopivimmin litium, natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) - ^ CjH ff mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan di-etyyiiamiinin kanssa, sopivimmin happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (v) R«
,.Ch <J
I) 78458
Rz O
mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa symboleilla R-|, R2 ja n on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan organo-metallisen yhdisteen kanssa, joka sisältää etyyliosan, mieluummin etyylimagnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa; tai d) kaavan (VI) kk " mukainen propiofenoni, jossa kaavassa symboleilla R·] ja R2 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) „ 78458 Ο mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa symbolilla n on yllä määritelty merkitys, ja X merkitsee halogeenia; tai e) kaavan (VIII) 'Z C2.H5 mukainen yhdiste saatetaan edullisesti alkalimetalli- tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa reagoimaan kaavan (IX) (IX) mukaisen tertiäärisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa symboleilla Ri ja R2 on yllä määritelty merkitys, 6 78458 ja X on alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyyliok- siryhmä tai halogeeni, mieluummin happoa sitovan aineen läsnäollessa; tai f) pelkistetään kaavan (X) R,
A\rH
mukainen yhdiste, jossa kaavassa symboleilla R-|, R2 ja n on yllä määritelty merkitys ja Z on etinyyli tai vinyyli, ja haluttaessa muunnetaan jokin yllä mainituilla menetelmän muunnelmilla saaduista vapaista emäksistä niiden happoaddi-tiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi tai muunnetaan suolana saatu yhdiste vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai saatu vapaa emäs sen happoadditio- tai kvater-nääriseksi ammoniumsuolaksi.
Lähtömateriaalit ovat tunnettuja tekniikan tasolla tai ne voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kaavojen (II), (V) ja (VI) mukaiset ketonit voidaan esimerkiksi syntetisoida Friedel-Grafts-tyyppisellä ketonisyntee-sillä (G.A. Olah: Friedel-Grafts and related reactions, III/1v: Interscience Publishers (1964), ss. 1 - 63).
Kaavojen (III) ja (VII) mukaiset Grignard-yhdisteet valmistetaan esimerkiksi vastaavista aryylihalideista tunnetuilla menetelmillä (M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of 7 78458 nonmetallic substances,: Prentice-Hall. Inc. (1954), ss. 5 -90), kun taas alkalimetalli-orgaaniset yhdisteet voidaan valmistaa julkaisussa Houben-Weyl: methoden der Organischen Chemie, XIII/1, ss. 134 - 159 ja 389 - 405 (1970) esitetyn menetelmän mukaisesti.
Kaavojen (IV) ja VIII) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkiksi lähtemällä vastaavista propiofenoneista, Grignard-lähtöaineilla tekniikan tasolla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti (esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances,: Prentice-Hall Inc. (1954), ss. 138 - 143).
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee vinyyli-ryhmää, voidaan saada aikaan esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen bentsofenoni reagoimaan vinyylimagnesiumhali-din kanssa, kun taas kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee etinyyliryhmää, valmistetaan helposti etinyloimal-la kaavan (VI) mukainen bentsofenoni noudattaen HU-patentti-julkaisussa 166,769 esitettyä menetelmää.
Menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukaiset propiofenonit saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisten organometallisten yhdisteiden kanssa, mieluummin sopivasti substituoidun fenyy-limagneslumkloridin tai -bromidin tai sopivasti substituoidun fenyylilitiumin kanssa vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan mieluummin aprootti-sessa orgaanisessa liuottimessa, esim. alifaattisessa eetterissä, kuten dietyylieetterissä, di-£-butyylieetterissä tai dietyleeniglykolidimetyylleetterissä, alisyklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyylisulfoksi-dissa tai heksametyylifosforiamidissa tai näiden liuottimien seoksessa. Organometallista yhdistettä käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä. Reaktio suoritetaan mieluummin inertin kaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reaktiolämpö- e 73458 tila voi vaihdella -60°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen ja mieluummin se on -30° - 100°C. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos hajoitetaan, mieluummin vesipitoisella ammo-niumkloridiliuoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.
Menetelmän muunnelman b) mukaisesti kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee mieluummin klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan dietyyliamiinin kanssa. Reaktio suoritetaan mieluummin orgaanisessa liuottimessa sellaisen emäksen läsnäollessa, joka sopii sitomaan reaktiossa muodostuneen hapon. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi hiilivetyjä, kuten ligroiinia, bentseeniä, tolueenia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, eettereitä, kuten dioksaani-a, alkoholeja, kuten etanolia, estereitä, kuten etyyliasetaattia, happoamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia tai metyyli-isobutyyliketonia, tai näiden liuottimien seosta. Jos käytetään dietyyliamiini ylimäärä tai tertiääristä orgaanista emästä sitomaan reaktion kuluessa muodostunut vetyhalidi, nämä voivat toimia myös liuottimena. Reaktio suoritetaan 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Reaktion päätyttyä tuote eristetään, esim. kaatamalla reaktioseos veteen ja erottamalla tuote liuotinuutolla. Orgaaninen faasi pestään halo-geenivapaaksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raaka tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi tislaamalla tai kiteyttämällä.
Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (V) mukainen bentsofenoni saatetaan mieluummin reagoimaan etyylimagnesi-umbromidin tai etyylimagnesiumjodidin tai etyylilitiumin kanssa, jota on vähintään ekvimolaarinen määrä. Reaktio suoritetaan inertissä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, olennaisesti kuten on esitetty menetelmän muunnelman a) yhteydessä.
Menetelmän muunnelman d) mukaisesti kaavan (VII) mukaiset Grignard-yhdisteet, etenkin ne, joissa X on bromi, saatetaan 9 78458 reagoimaan kaavan (VI) mukaisten propiofenonien kanssa, joita on vähintään ekvimolaarinen määrä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa samalla tavalla kuin menetelmän muunnelmassa a).
Menetelmän muunnelman e) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet konden-soidaan niiden alkalimetalli- tai kvaternääristen ammonium-fenolaattien muodossa kaavan (IX) mukaisten tertiääristen amiinien kanssa. Tertiäärisenä amiinina käytetään esim. die-tyyliaminoalkyylimesylaattia, -tosylaattia, -bromidia tai mieluummin -kloridia vapaana emäksenä tai suolana, esim. sen vetyhalidina. Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuottimessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi es-tereitä, kuten etyyliasetaattia, eettereitä, kuten dioksaa-nia, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä, hiilivetyjä, kuten ligroiinia, bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, halo-genoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, klooribentseeniä, happoamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia tai metyyli isobutyyliketo-nia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne. Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa niiden fenolaa-teiksi tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä, esim. al-kalimetallialkoholaateilla, -amideilla, -hydrideillä, -hydroksideilla, -karbonaateilla tai kvaternäärisillä ammo-niumyhdisteillä. Parhaimpina pidettyjä happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja tertiääriset orgaaniset emäkset, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridiini jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihalideja, mieluummin alkalimetallijodidia. Reaktiolämpötlla voi vaihdella laajalla alalla ja mieluummin se on 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Menetelmän muunnelman f) mukaisesti kaavan (X) mukaiset etinyyli- tai vinyyliyhdisteet pelkistetään mieluummin kata- ,0 78458 lyyttisen hydrauksen avulla. Sopivia hydrauskatalysaattorei-ta ovat metallit, kuten rutenium, palladium, platina, nikkeli, rauta, kupari, koboltti, kromi, sinkki, molybdeeni, wolfram! jne. ja näiden metallien oksidit ja sulfidit. Katalysaattorit voidaan valmistaa pelkistämällä niiden vakaat oksidit vedyllä suoraan reaktioastiassa. Tämä menetelmä on sopiva etenkin hienosti jakautuneen platina- tai palladiumka-talysaattorin valmistamiseksi. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa myös sellaisten katalysaattoreiden läsnäollessa, jotka on saostettu kantoaineen, esim. hiilen, piioksidin, alumiini tai maa-alkalimetallien sulfaattien tai karbonaattien pinnalle. Reaktio voidaan suorittaa myös Raney-nikke-likatalysaattorin läsnäollessa. Katalyyttinen hydraus suoritetaan mieluummin palladiumin, etenkin hiilen päällä olevan palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa orgaanisessa li-uottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi alempia alifaattisia alkoholeja, eettereitä, estereitä, sykloalifaattisia ja aromaattisia hiilivetyjä tai näiden liuottimien seoksia. Hydraus voidaan suorittaa atmosfäärisessä paineessa tai korkeammassa paineessa, mieluummin korkeintaan 506 k?a:ssa, 20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Pelkistys suoritetaan mieluummin huoneenlämpötilassa, atmosfäärisessä paineessa vedyn yhteytyksen loppumiseen asti. Katalysaattori suodatetaan sitten pois, suodos haihdutetaan ja haluttaessa tuote puhdistetaan esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.
Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammonium-suoloiksi tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. Happo-additiosuolat voidaan valmistaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. vetyhalidien, kuten kloorivetyhapon, ve-tybromidin jne., rikkihapon, fosforihapon, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, oksaalihapon, glykolihapon, ma-leiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, meripihkahapon, as-korbiinihapon, sitruunahapon, omenahapon, salisyylihapon, n 78458 maitohapon, bentsoehapon, kanelihapon, asparagiinihapon, glutamiinihapon, N-asetyyli-asparagiinihapon, N-asetyyli-glutamiinihapon tai alkyylisulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon, arryylisulfonihappojen, kuten £-tolueeni-sulfonihapon avulla. Erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti vastaava happo lisätään kaavan (I) mukaisen yhdisteen inertissä liuottimessa, esim. etanolissa olevaan liuokseen ja muodostunut suola saostetaan mieluummin veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyy-lieetterillä. Kvaternointi suoritetaan mieluummin alemmalla alkyylillä, alkenyylillä tai bentsyylihalidilla tai alkyyli-sulfaatilla. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuotimessa, mieluummin asetonissa, asetonitriilissä, etanolissa tai näiden seoksessa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Kvaternääriset suolat voidaan eristää, esim. suodattamalla, ja haluttaessa ne puhdistetaan kiteyttämällä.
Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin nämä yhdisteet lyhentävät etyylialkoholin aiheuttaman nukkumisti-lan kestoa ja ne ovat tehokkaita antidepressiivisiä aineita, mistä syystä niitä voidaan onnistuneesti käyttää terapiassa alkoholimyrkytyksen ja depressiosymptomien hoitoon.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta etanolin aiheuttamaan nukkumistilaan testattiin koiras- ja naaraspuolisilla Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g, kymmenen ryhmissä. Eläinten annettiin paastota 16 tuntia ennen käsittelyä ja sitten niille annettiin oraalisesti testiyhdisteiden erilaisia annoksia. Tunti käsittelyn jälkeen rotat käsiteltiin 3,5 g:lla/kg etanolia intraperitoneaalisesti (i.p.). Eläinten nukkumistilan kesto mitattiin oikaisurefleksin kulumisesta ruumiin asennon spontaaniin korjaantumiseen asti. Nukkumistilan keston keskimäärä ja prosenttiero kontrollista laskettiin. Vertailumateriaalina käytettiin L-kysteiiniä, jolla tiedetään olevan alkoholin aiheuttamaa nukkumistilaa vähentävä vaikutus. Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla ja 12 78458 3,5 mg/kg:n annoksella etanolia. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Lyhennykset: X ± S.E. = keskiarvo 4 keskipoikkeama n = eläinten lukumäärä A = 3-trifluorimetyyli-l|1-C3-(dietyyliaoino)-propoksi]-a-etyyli-bentshydroli, B = 4-kloori-4,-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etyylibents-hydroli.
Taulukko 1
Yhdiste Annos etanolin aiheuttaman n (mg/kg) nukkumistilan kesto (kontrolli ± S.E.S) A 10,0 52 ± 11,1 10 40.0 40 ± 5,0 10 B 10,0 48 ±9,5 10 40.0 39 ± 4,5 10 L-kysteiini 500,0 63 ± 4,2 10
Kontrolli0 100 ± 6,5 10 °Nukkumistilan kesto kontrollille: 83,0 ± 5,44 (X ± S.E.) min.
Yhdisteiden tehokkuus etanolin aiheuttamaan hyperaktiivisuu-teen testattiin koiras- ja naaraspuolisilla BALB/c-hiirillä, jotka painoivat 16 - 18 g. Testimateriaalit annettiin 15 hiiren ryhmille oraalisesti tunti ennen plasebon antamista tai etanolin 2 g/kg:n annoksen antamista intraperitoneaali-sesti. Kontrollieläimet käsiteltiin plasebolla. Eläinten liikkumisaktiivisuus mitattiin kahden tunnin ajan käyttämäl ,3 78458 lä Animex BSE-liikemittaria. Tulokset, jotka on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Annos (mg/kg) Liikkumis- n aktiivisuus
Yhdiste Etanoli (2 tuntia)
Kontrolli - - 100 ± 8,1 15 käsitelty plasebolla0
Etanoli + - 2000,0 190 ± 12,2 15
Plasebo B+Plasebo 10,0 - 110 ± 15,2 15 B+Etanoli 10,0 2000,0 110 ± 8,1 15 0 Kontrolli, käsitelty plasebolla x±S.E.s3040,5±246,24 liikkumisaktiviteetti/2h
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta etanoliseen atak-siaan ja lihasjännityksen muutokseen testattiin pyörivillä tangoilla. Koulutetuille ja valituille koiras- ja naaraspuolisille BALB/c-hiirille, jotka painoivat 16 - 18 g, annettiin 40 mg/kg:n oraalinen annos testiyhdistettä tunti ennen kuin niille annettiin intraperitoneaalisesti 2,5 g/kg etanolia. Aika siihen asti, kunnes eläimet pystyivät pysymään tangolla, mitattiin 60, 90 ja 120 minuuttia etanolikä-sittelyn jälkeen. Tämä aika oli 120 minuuttia eläimille, joilla oli hyvä koordinaatio. Tulokset on esitetty taulukossa 3, missä on esitetty eläinten prosenttimäärä, jotka jäivät pyörivälle tangolle.
14 78458
Taulukko 3
Yhdiste Annos Eläinten <, n (mg/kg) jotka jäivät tangolle 60 min. 90 min. 120 min.
Etanoli - 2500,0 10 40 50 10 B+Etanoli 40,0 2500,0 40 70 90 10 B 40,0 - 100 100 100 10
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiivisen aktiivisuuden määrittämiseksi mitattiin tetrabenatsiinillä aiheutetun katalepsian esto ja reserpiinillä aiheutetun hypotermian inveriso. Antikolinerginen aktiivisuus testattiin määrittämällä oksotremoriinilla aiheutetun tremorin esto. Vertailu-yhdisteenä käytettiin imipramlinia.
Tetrabenatsiinilla aiheutetun katalepsian eston määrittämiseksi Hann.-Wistar-rotat, jotka painoivat 150 - 160 g, käsiteltiin oraalisesti testiyhdisteiden erilaisilla määrillä 60 minuuttia ennen kuin niille annettiin intraperitoneaalisesti 30 mg/kg:n annos tetrabenatsiinia. Katalepsian estoa tarkkailtiin 3 tuntia tetrabenatsiinin antamisen jälkeen. Taulukossa 4 on esitetty ED5Q-arvot, jotka on laskettu ei-kata-leptisten eläinten prosenttimäärästä probit-analyysillä.
Reserpiini-hypotermian inversiota testattiin koiraspuolisi1-la CFLP-hiirillä, jotka painoivat 18 - 22 g ja joita käsiteltiin intraperitoneaalisesti 5 mg/kg:n annoksella reser-piininiä. 16 tuntia käsittelyn jälkeen eläimille annettiin oraalisesti erilaisia testiyhdisteiden annoksia. Eläinten rektaalinen lämpötila mitattiin ennen reserpiini-käsittelyä, 16 tuntia käsittelyn jälkeen ja 2 tuntia testiyhdisteiden antamisen jälkeen. Taulukossa 4 on esitetty annos, joka lisää eläinten ruumiinlämpötilaa 50J:lla (ED50).
Antikolinergistä aktiivisuutta testattin koiraspuolisilla CFLP-hiirillä, jotka painoivat 18 - 22 g ja jotka käsitel- 1K 78458 1-> tiin 0,5 mg/kg:n annoksella oksotremoriinlä (i.p.) ja 60 minuutin kuluttua testiyhdisteiden erilaisilla oraalisilla annoksilla. EDgQ-arvot on esitetty taulukossa 4.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin sekä koiras- että naaraspuolisilla Hann.-Wistar-rotil-la, jotka painoivat 160 - 180 g ja joita oli käsitelty oraalisesti testiyhdisteiden yhdellä ainoalla 500 mg/kg:n annoksella. Eläimiä tarkkailtiin 14 tuntia käsittelyn jälkeen. Taulukossa 4 on esitetty kuolleiden eläinten prosenttimäärä.
C s 4-trifluorimetyyli-4,-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etyyli-bentshydroli D = 3-kloori-4f-C3-(dietyyliamino)-propoksi]-o(-etyyli-bentshydroli
Taulukko 4
Yhdiste Katalep- Antireserpiini- Oksotremo- Toksisuus sian esto aktiivisuus riinin esto kuoli.eläim. (ED5omg/kg) (EDggmg/kg) (ED50 mg/kg) (Ϊ) C 20,0 30,0 160,0 0 (tehoton) D 18,8 17,0 160,0 0 (tehoton)
Imipra- miini 13,7 15,0 50,0 80
Kuten nähdään farmakologisista arvoista, keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita etanolin keskushermostoa lamaannuttavan ja stimuloivan aktiivisuuden antagonisteja. Ne lyhentävät olennaisesti alkoholin aiheuttaman nukkumistilan kestoa ja niiden aktiivisuus on sama tai korkeampi kuin vertailuyhdisteenä käytetyn L-kysteiinin aktiivisuus, kun sitä annettiin 50 kertaa suurempana annoksena. Keksinnön mukaiset yhdisteet normalisoivat etanolin aiheuttamaa hyperak- £ 78458 16 tiivisuutta, niillä ei ole vaikutusta liikkumisaktiivisuu-teen, mutta ne vähentävät tehokkaasti ataksiaa. Niiden antidepressiivinen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin imipramiinin, mutta niillä ei ole sivuvaikutuksia, kuten antikolinergistä aktiivisuutta, joka on tunnusomainen tri-syklisille antidepressanteille. Niiden toksisuus on alhaisempi kuin imipramiinin.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten, muodossa, jotka on valmistettu valmisteiksi, joita voidaan käyttää oraalisesti, rektaalisesti ja/tai parenteraalisesti. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapseleita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelatiinia, natriumkarboksimetyyliselluloo-saa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärkke-lyskumia, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai mikro-kiteistä selluloosaa, ultra-amylopektiiniä tai formaldehydi-kaseiinia jne. Valmisteet voivat sisältää myös kiinnittymis-tä estäviä aineita ja voiteluaineita, kuten talkkia, kolloidista piihappoa, steariinia, kalsium- tai magnesiumstearaat-tia jne.
Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tämän jälkeen suoritettavan puristamisen avulla. Aktiivisen aineosan apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitois-alkoholi-sen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja granulaatti kuivataan. Hajotusaineen jäljellä oleva osa, voiteluaine, kiinnittymistä estävä aine ja valinnaisesti muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit varustetaan jakoviivalla niiden ottamisen helpottamiseksi. Tabletit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla.
Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja- ja makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti 17 78458 tunnettuja farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyli-selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa jne.), poly-vinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöljylakkoja, aromiaineita, rautaoksidipigmenttejä jne.
Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.
Rektaaliseen käyttöön koostumukset valmistetaan suppositori-oiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoai-nemassaa, rasvaa suppositoriota varten. Sopivia kantoaineita ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, 12 - 18 hiili-atomia sisältävien rasvahappojen triglyseridit, mieluummin Witepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppo-sitoriot valmistetaan valamalla.
Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60,
Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää myös erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyylialkoholia, ]>-oksi-bentsoehappometyyli- tai -propyyliesteriä, bentsalkoniumkloridia tai fenyylielohopea-boraattia jne., antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa, tokoferolia, natriumpyrosulfaattia ja valinnaisesti kompleksinmuodostajia metallin pienten määrien sitomiseksi, kuten etyleenidiamiini-tetra-asetaattia, puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia puudutusaineita, kuten lidokaiinia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan. Potilaan tilasta riippuen päivittäinen annos on 0,1 - 300 mg/kg, mieluummin 2,0 - 160 mg/kg, jotka otetaan mieluummin useina pienempinä annoksina päivässä.
18 78458
Antidepressivisten yhdisteiden päivittäinen annos on 0,5 -100 mg/kg potilaan tilasta riippuen ja yksittäinen annos on mieluummin 1,5 - 20,0 mg/kg.
Keksintöä selitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla rajoittamatta keksintöä kuitenkaan näihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 3-trifluorimetyyli-4'-C3-(dietyyliamino)-propok-si]-a-etyyli-bentshydroli
Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 3,7 g:sta magnesiumlastuja ja 33,8 g:sta 3-bromibentsotrifluoridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain sekoittaen hieman palautus jäähdyttäen liuos, jossa on 26,3 g 4-[3-(di-etyyliamino)-propoksi]-propiofenonia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiliuokseen. Vesipitoinen faasi uutetaan tetrahydrofuraanilla, tetrahydrofuraanifaasit yhdistetään ja pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 24,4 g otsikkoyhdis-tettä, kp. 186 - 188°C/13,3 Pa. Sulamispiste 44 - 46°C.
Analyysi yhdisteelle C23H30F3NO2:
Laskettu: C 67,46%, H 7,38%, F 13,92%, N 3,42% Löydetty: C 67,57%, H 7,33%, F 14,10%, N 3,58%
Lisäämällä eetterissä olevaa kloorivetyhappoa emäksen eette-riliuokseen jäähdyttäen emäksen hydrokloridi saostuu kiteisessä muodossa, joka sitten suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan. Sulamispiste: 141 - 145°C.
Jos emäksen etanolinen liuos käsitellään sitruunahapon eta-nolisella liuoksella ja saatuun liuokseen lisätään eetteriä, saadaan emäksen divetysitraatti sakkana, joka sitten suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan tuote, joka sulaa 62°C:ssa.
,9 73458
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet valitsemalla sopivat lähtöaineet: 2-metoksi-4 *-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etyyli-bentshydro-li, sulamispiste: 51 - 52°C.
Analyysi yhdisteelle C22H31NO3.
Laskettu: C 73,91*, H 8,74*, N 3,92*; Löydetty: C 73,83*, H 8,83*, N 4,11*.
4-tri f luorimetyyli-4' -C2-(dietyyliamino)-etoksi] -oc-etyyli-bentshydroli, sulamispiste: 56 - 57°C.
Analyysi yhdisteelle C22H28F3N02: • Laskettu: C 66,81*, H 7,14*, F 14,41*, N 3,54*; Löydetty: C 66,83*, H 7,22*, F 14,60*, N 3,67*.
Hydrokloridin sulamispiste 152 - 153°C.
Divetysitraatin sulamispiste: 110 - 111°C.
Esimerkki 2 3-kloori-4’-[3-(dietyyliamino)-propoksi]-a-etyyli-bentshydroli 19,2 g 3-kloori-4*-(3-bromipropoksi)-a-etyyli-bentshydrolia ja 51 ml dietyyliamiinia kuummennetaan palautusjäähdyttäen 8 tuntia ja reaktioseos haihdutetaan sitten tyhjössä. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentsee-nifaasi pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen tislaus tyhjössä tuottaa 11,5 g otsikkoyhdistet-tä, kiehumispiste 203 - 206°C/13,3 Pa.
Analyysi yhdisteelle C22H30C1N02:
Laskettu: C 70,28*, H 8,04*, Cl 9,43*, N 3,73*; Löydetty: C 70,35*, H 8,15*, Cl 9,35*, N 3,84*.
Divetysitraatin sulamispiste: 59 - 60°C.
20 7 3 4 5 8
Esimerkki 3 3- kloori-4'-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-α-etyyli-bentshydroli 125 ml:aan 0,8 molaarista eetteristä etyylilitiumliuosta lisätään tipoittain liuos, jossa on 13,3 g 3-kloori-4'-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-bentsofenonia 160 ml:ssa eetteriä, sekoittaen argonin atmosfäärissä -20...15°C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja se hajoitetaan vesipitoisella ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella jäähdyttäen. Vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä, eetteriset faasit yhdistetään ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä, minkä jälkeen eetteri tislataan pois alennetussa paineessa. Kiinteän jäännöksen kiteytys n-heksaa-nista tuottaa 8,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 64 -65°C.
Analyysi yhdisteelle C21H28CINO2:
Laskettu: C 69,69*, H 7,80*, Cl 9,80*, N 3,87*; Löydetty: C 69,77*, H 7,85*, Cl 9,94*, N 3,98*.
Esimerkki 4 4- fluori-4’-[3-(dietyyliamino)-propoksi]-a-etyyli- bentshydroli
Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 2,4 g:sta magnesiumlastuja ja 28,6 g:sta 4-C3-(dietyyliamino)-propok-si]-bromibentseeniä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 20°C:ssa tipoittain liuos, jossa on 12,2 g 4-fluori-propiofenonia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reakti-oseosta keitetään hieman tunnin ajan, jäähdytetään ja kaadetaan ammoniumkloridin 20*:seen vesiliuokseen. Tetrahydrofu-raani tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa.. Jäännös tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 19,5 g otsikkoyhdistettä, kiehumispiste 193 - 195°C/13,3 Pa.
2, 78458
Analyysi yhdisteelle C22H30FN®2:
Laskettu: C 73,50*, H 8,41*, F 5,28*, N 3,90*; Löydetty: C 73,66*, H 8,51*, F 5,43*, N 3,81*.
Divetysitraatin sulamispiste: 64 - 66°C.
Esimerkki 5 2-metoksi-4,-[3-(dietyyliamino)-propoksi]-a-etyyli- bentshydroli 121,9 g 2-metoksi-4’-hydroksi-a-etyyli-bentshydrolia liuotetaan 100 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia, lisätään 23 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,4 ml 40t:sta tetrabutyyli-ammoniumhydroksidiliuosta ja 10,3 g 3-dietyyliamino-propyylikloridihydrokloridia ja liuos kuumennetaan kiehumispisteeseen asti. Reaktioseosta keitetään 4 tuntia ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä', ja se uutetaan bentsenillä. Bentseenifaasi pestään 5*:lla ka-liumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, minkä jälkeen bentseeni tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös fraktiotis-lataan tyhjössä, jolloin saadaan 13,2 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 200 - 203°C/13,3 Pa.
Analyysi yhdisteelle C23H33NO3:
Laskettu: C 74,35*. H 8,95*. N 3,77*; Löydetty: C 74,48*, H 9,14*, N 3,69*.
Divetysitraatin sulamispiste: 79°C.
Esimerkki 6 2,5-dimetyyli-4’ - [2-(dietyyliamino)-etoksi]-cx-etyy-li-bentshydroli 10,5 g 2,5-dinetyyli-4,-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-eti-nyyli-bentshydrolia liuotetaan 110 ml:aan metanolia ja seokseen lisätään 0,5 g 10<:sta palladium-hiili-katalysaat-toria. Reaktioseosta hydrataan niin kauan, kunnes vedyn lasketun määrän yhteytys on loppunut. Tämän jälkeen katalysaattori suodatetaan pois, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saadun kiinteän jäännöksen uudelleenkiteytys n-heksaanin ja 22 7 8 4 5 8 etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 9,1 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 89 - 90°C.
Analyysi yhdisteelle C23H33N02:
Laskettu: C 70,28*, H 8,04*, Cl 9,43*, N 3,73*; Löydetty: C 70,33*, H 8,1 1*, Cl 9,51*, N 3,85*.
Divetysitraatin sulamispiste: 62 - 63°C.
Esimerkki 7 4-kloori-4’-[3-(dietyyliamino)-propoksi]-a-etyyli-bentshydroli
Grignard-lähtÖaineeseen, joka on valmistettu 7,2 g:sta magnesiumlastuja ja 32,6 g:sta etyylibromidia 120 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen -30°C:ssa liuos, jossa on 25,6 g 4-kloori-4,-[3-(dietyyliamino)-pro-poksi]-bentsofenonia 300 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktiose-osta kuummennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen se kaadetaan ammoniumkloridin jäävedessä olevaan liuokseen. Vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä, eet-terinen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen tislaus tyhjössä tuottaa 15,3 g otsikkoyhdistettä, kiehumispiste 212 - 214°C/13,3 Pa.
Analyysi yhdisteelle C22^30^^^®2:
Laskettu: C 70,28*, H 8,04*, Cl 9,43*, N 3,73*; Löydetty: C 70,33*, H 8,11*, Cl 9,51*, N 3,85*.
Divetysitraatin sulamispiste 62 - 63°C.
Esimerkki 8 3-trifluorimetyyli-4 *-[2-(dietyyliamino)-etoksi)~ a-etyyli-bentshydroli 250 ml:aan 0,4 molaarista 3-trifluorimetyylifenyyli-litiumin eetterissä olevaa liuosta lisätään tipoittain argonatmosfää-rissä -30°C:ssa liuos, jossa on 6,3 g 4’-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-propiofenonia 60 ml:ssa kuivaa eetteriä, ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Jääh- 23 7 3 4 5 8 tymisen jälkeen reaktloseos hajoitetaan ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä. Eetteriset faasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Eeetteri tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan sillkageelipylväällä bentseenin ja etyyliasetaatin 7:3-seoksella. Liuotinseos tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään n-heksaanista. Saadaan 3>2 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 74 - 75°C.
Analyysi yhdisteelle C22H28F3NO2:
Laskettu: C 66,81*, H 7,14*, F 14,41*, N 3,54*; Löydetty: C 66,93*, H 7,03*, F 14,58*, N 3,41*.
Esimerkki 9 4-kloori-4'-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etyyli-bentshydroli 17,9 g 4-kloori-4’-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etinyyli-bentshydrolia liuotetaan 180 ml:aan bentseeniä ja reaktiose-osta hydrataan 10*:sen palladium-hiili-katalysaattorin (0,9 g) läsnäollessa. Heti kun vedyn lasketun määrän yhteytys on päättynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja bentseeni tislataan pois alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan 14,2 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 50 - 51°C.
Analyysi yhdisteelle C21H28CINO2:
Laskettu: C 69,69*, H 7,80*, Cl 9,80*, N 3,87*; Löydetty: C 69,75*, H 7,78*, Cl 9,91*, N 3,77*.
Vastaavan hydrokloridin sulamispiste: 153 - 154°C.
Divetysitraatin sulamispiste: 97 - 98°C.
Vetyfumaraatin sulamispiste: 71 - 73°C.
f 2“ 78458
Esimerkki 10 4-kloori-4’-C2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etyyli -bentshydroli-etyylijodidi 3*6 g 4-kloori-4'-[2-(dietyyliamino)-etoksi]-a-etyyli-bents-hydrolia ja 1,2 ml etyylijodidia liuotetaan 18 ml:aan kuivaa asetonia ja reaktioseosta keitetään hieman palausjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennetaan eetterillä ja kiteinen tuote suodatetaan pois ja kuivataan. Saadaan 4,3 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste: 143 - 144°C.
Samalla tavalla saadaan 4-trifluorimetyyli-4'-[2-(dietyyli-amino)-etoksi]-α-etyyli-bentshydroli-etyyli jodidia valitsemalla sopivat lähtöaineet. Sulamispiste: 167 - 168°C.
Claims (1)
- 25 78458 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan (I) --OH n- V/t Λ ? Ρ'ιΛ-' CtH5 · mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten dietyyliamino-alkoksibentshydroli-johdannaisten ja niiden happoadditio-ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl on vety tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on halogeeni, trihalometyyli, 1 - 4 hiiliatomia si sältävä alkyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä al-koksi, ja n on 1, 2, 3 tai 4, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) \p ^2 o ; 26 78458 mukainen propiofenoni, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) Jy mukaisen organoraetallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai ;;; b) kaavan (IV) .0faw - 27 78458 mukainen yhdiste, jossa Rif r2 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan dietyyliamiinin kanssa, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (V) p .m R£A-=/ o mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R-| , R2 Ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan sellaisen organo-metallisen yhdisteen kanssa, jossa on etyyliryhmä, edullisesti etyylimagnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) kaavan (VI) k\ 23 73458 mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R-j ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) / (VII) vJ/ mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa n merkitsee samaa kuin yllä, ja x on halogeeni, tai e) kaavan (VIII) R, .___ OH -. . : ,Οί-CT ...... mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rt ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan edullisesti alkalimetalli-tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (IX) 29 78458 mukaisen tertiäärisen amiinin kanssa, jossa kaavassa X on alkyyli- sulfonyylioksi, aryylisulfonyylioksi tai halogeeni, tai sen suolan kanssa, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai f) pelkistetään kaavan (X). 1 z mukainen yhdiste, jossa kaavassa R-), R2 Ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja Z on etinyyli tai vinyyli, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän muunnelman a) - f) mukaisesti valmistettu yhdiste vastaavaksi happoadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, tai muunnetaan suolana saatu yhdiste vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan saatu vapaa emäs sen happoadditio-tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi. bo 78458 Paten tkrav: Förfarande för frarastalining av terapeutiskt användbara dietylaminoalkoxibenshydrol-derivat med formeln (I) R, //--\ ?H / V'°'^CH^rTN^CiH5k „03 z. c H samt syraadditions- och kvaternära salter därav, väri Rl är väte eller alkyl med 1 - 4 kolatomer, R2 är halogen, trihalometyl, alkyl med 1 - 4 kolatomer eller alkoxi med 1 - 4 kolatomer, och n är 1, 2, 3 eller 4, kännetecknat av att a) en propiofenon med formeln (II), 0 n-^/Ο-(0Ηα)η-Ν(ίλΗ5)2 c-/ Λ ^ v 4--5 =/ väri n betyder sarama som ovan, orasätts med en organoraetal-lisk förening med formeln (III), R, : /"RA (III> • ; väri R-j och R2 betyder samma sora ovan och M är aikaiimetall, företrädesvis litium, natrium eller kalium eller en grupp MgX-, väri 3’ 78458 X är halogen, eller b) en förening med formeln (IV), R, I OH ,_, ,0-(ΟΗ,Ί X ,.6iO ^ CtH s väri Ri, Rg ooh n betyder samma som ovan och X är halogen, omsätts med dietylamin, företrädesvis i närvaro av ett syra-bindande ämne, eller c) en bensofenon med formeln (V), väri Ri, R2 ooh n betyder samma som ovan, omsätts med en organometallisk förening innehällande en etylgrupp, företrädesvis med en etylmagnesiumhalid eller etyllitium, eller d) en propiofenon med formeln (VI), R, ?/~[Λ K A (V1) väri Ri och Rg betyder samma som ovan, omsätts med en Grignard-förening med formeln (VII), 32 7 3 4 5 8 n Ä/0-(CH2)nN (m) väri n betyder samma som ovan och X är halogen, eller e) en förening raed forraeln (VIII), R, /\, , \_/ nz LH o väri Ri och E£ betyder samma sora ovan, företrädesvis i form av dess aikaiimetall- eller kvaternära ammoniumfenolat, om-sätts med en tertiär amin med formeln (IX), (CxH^N-teHj-X (IX) väri X är alkylsulfonyloxi, arylsulfonyloxi eller halogen, eller med ett sait därav, företrädesvis i närvaro av ett syrabindande ämne, eller f) en förening med formeln (X), : 1 z väri Ri, R2 0ch n betyder samma som ovan och Z är etinyl eller vinyl,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU418282 | 1982-12-28 | ||
| HU824182A HU187204B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834790A0 FI834790A0 (fi) | 1983-12-27 |
| FI834790A FI834790A (fi) | 1984-06-29 |
| FI78458B FI78458B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78458C true FI78458C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=10967233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834790A FI78458C (fi) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dietylaminoalkoxibenzhydrol-derivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605672A (fi) |
| EP (1) | EP0115080B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59130842A (fi) |
| AT (1) | ATE19236T1 (fi) |
| AU (2) | AU557954B2 (fi) |
| CA (1) | CA1220225A (fi) |
| DE (1) | DE3363105D1 (fi) |
| DK (1) | DK163144C (fi) |
| ES (3) | ES8600202A1 (fi) |
| FI (1) | FI78458C (fi) |
| GR (1) | GR78772B (fi) |
| HU (1) | HU187204B (fi) |
| IL (1) | IL70550A (fi) |
| ZA (1) | ZA839613B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0084292B1 (en) * | 1981-12-14 | 1985-02-13 | Sandoz Ag | N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| AU589967B2 (en) * | 1985-06-11 | 1989-10-26 | Warner-Lambert Company | Improved process for the manufacture of diphenhydramine |
| DK368687A (da) * | 1986-11-21 | 1988-05-22 | Cheminova As | Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider |
| CA2016738A1 (en) * | 1989-06-08 | 1990-12-08 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkylbenzene derivatives |
| US5214046A (en) * | 1989-07-27 | 1993-05-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use |
| CA2020888A1 (en) * | 1989-07-27 | 1991-01-28 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkoxybenzene derivatives |
| GB9303210D0 (en) * | 1993-02-17 | 1993-03-31 | Univ Manitoba | Cancer treatment |
| DE10225692A1 (de) * | 2002-06-10 | 2003-12-24 | Zimmer Ag | Verfahren zur Herstellung von Caprolactam aus Polyamid-haltigen Abfällen |
| DE10333539A1 (de) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Zimmer Ag | Verfahren zur Reinigung von Caprolactam aus Polyamidhaltigen Abfällen mittels UV-Bestrahlung |
| DE10333538B4 (de) * | 2003-07-23 | 2008-04-10 | Lurgi Zimmer Gmbh | Verfahren zur Behandlung Polyamid-haltiger Abfälle mit der Wiederaufbereitung des Depolymerisationsrückstandes |
| EP1754769A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-21 | Research Institute of Petroleum | Continuous catalyst /wax separation method |
| US7858825B2 (en) * | 2007-02-15 | 2010-12-28 | Colorado State University Research Foundation | Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use |
| WO2014036655A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mcpharma Biotech Inc. | Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch |
| WO2023106973A1 (ru) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые гепатопротекторные средства |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075014A (en) * | 1960-06-14 | 1963-01-22 | Richardson Merrell Inc | Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes |
| US3927128A (en) * | 1971-01-18 | 1975-12-16 | Hoffmann La Roche | Tricyclic amines and processes for the preparation thereof |
| US4094908A (en) * | 1973-08-15 | 1978-06-13 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alpha-substituted benzhydrol derivatives |
| HU168432B (fi) * | 1973-08-15 | 1976-04-28 | ||
| US4024282A (en) * | 1975-11-25 | 1977-05-17 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824182A patent/HU187204B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 AU AU22905/83A patent/AU557954B2/en not_active Ceased
- 1983-12-23 AU AU22907/83A patent/AU557898B2/en not_active Ceased
- 1983-12-23 CA CA000444203A patent/CA1220225A/en not_active Expired
- 1983-12-27 IL IL8370550A patent/IL70550A/xx unknown
- 1983-12-27 JP JP58244942A patent/JPS59130842A/ja active Granted
- 1983-12-27 ES ES528452A patent/ES8600202A1/es not_active Expired
- 1983-12-27 US US06/565,912 patent/US4605672A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-27 FI FI834790A patent/FI78458C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 DK DK602283A patent/DK163144C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ZA ZA839613A patent/ZA839613B/xx unknown
- 1983-12-28 AT AT83113176T patent/ATE19236T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 GR GR73370A patent/GR78772B/el unknown
- 1983-12-28 DE DE8383113176T patent/DE3363105D1/de not_active Expired
- 1983-12-28 EP EP83113176A patent/EP0115080B1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543785A patent/ES8605760A1/es not_active Expired
- 1985-06-01 ES ES543786A patent/ES8603810A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES543786A0 (es) | 1986-01-01 |
| DK602283A (da) | 1984-06-29 |
| EP0115080A1 (de) | 1984-08-08 |
| IL70550A0 (en) | 1984-03-30 |
| CA1220225A (en) | 1987-04-07 |
| FI834790A (fi) | 1984-06-29 |
| FI78458B (fi) | 1989-04-28 |
| HU187204B (en) | 1985-11-28 |
| GR78772B (fi) | 1984-10-02 |
| ES8603810A1 (es) | 1986-01-01 |
| EP0115080B1 (de) | 1986-04-16 |
| ES528452A0 (es) | 1985-10-01 |
| JPS59130842A (ja) | 1984-07-27 |
| AU557898B2 (en) | 1987-01-15 |
| JPH0159263B2 (fi) | 1989-12-15 |
| ES8605760A1 (es) | 1986-04-01 |
| ZA839613B (en) | 1985-02-27 |
| IL70550A (en) | 1986-11-30 |
| FI834790A0 (fi) | 1983-12-27 |
| ES8600202A1 (es) | 1985-10-01 |
| DE3363105D1 (en) | 1986-05-22 |
| DK163144B (da) | 1992-01-27 |
| ES543785A0 (es) | 1986-04-01 |
| AU557954B2 (en) | 1987-01-15 |
| DK602283D0 (da) | 1983-12-27 |
| AU2290783A (en) | 1984-07-05 |
| AU2290583A (en) | 1984-07-05 |
| DK163144C (da) | 1992-06-22 |
| US4605672A (en) | 1986-08-12 |
| ATE19236T1 (de) | 1986-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dietylaminoalkoxibenzhydrol-derivat. | |
| DK172103B1 (da) | Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| JP4846552B2 (ja) | １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法 | |
| KR101766503B1 (ko) | 타펜타돌의 제조 방법 및 이의 중간체 | |
| HU190902B (en) | Process for preparing 1-aryl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine derivatives and acid addition salts thereof | |
| US5296498A (en) | Guanidine compounds | |
| Acton et al. | Tricyclic triarylethylene antiestrogens: Dibenz [b, f] oxepins, dibenzo [b, f] thiepins, dibenzo [a, e] cyclooctenes, and dibenzo [b, f] thiocins | |
| PT91575B (pt) | Processo para a preparacao de benzilaminas di-substituidas, uteis como medicamentos | |
| US6020513A (en) | Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods | |
| FI78459C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| KR100213531B1 (ko) | 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| EP2164836A2 (en) | Method for the preparation of lasofoxifene and crystalline intermediates used therein | |
| US6696489B1 (en) | 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| FI78906B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat. | |
| US5958917A (en) | Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods | |
| FI78898B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat. | |
| US5792762A (en) | Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions and methods | |
| FI78912B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat. | |
| US5182282A (en) | 4-Benzyl-1H-indole derivatives | |
| FI58640C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i fenylringen substituerade 7-(n-metyl-n-fenyletyl-3-aminopropyl)-teofylliner | |
| AU2014202434A1 (en) | Process for the synthesis of 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| FI78911B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(substituerad-fenyl)-4-/2- (disubstitueradamino)etoxi/-bensylalkoholderivat. | |
| FI78913B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler. | |
| FR2996845A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |