HU187204B - Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them - Google Patents

Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them Download PDF

Info

Publication number
HU187204B
HU187204B HU824182A HU418282A HU187204B HU 187204 B HU187204 B HU 187204B HU 824182 A HU824182 A HU 824182A HU 418282 A HU418282 A HU 418282A HU 187204 B HU187204 B HU 187204B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
acid
halogen
compound
Prior art date
Application number
HU824182A
Other languages
English (en)
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Laszlo Vereczkay
Eva Palosi
Imre Klebovich
Pal Vittay
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU824182A priority Critical patent/HU187204B/hu
Priority to AU22905/83A priority patent/AU557954B2/en
Priority to CA000444203A priority patent/CA1220225A/en
Priority to AU22907/83A priority patent/AU557898B2/en
Priority to ZA839613A priority patent/ZA839613B/xx
Priority to IL8370550A priority patent/IL70550A/xx
Priority to ES528452A priority patent/ES8600202A1/es
Priority to FI834790A priority patent/FI78458C/fi
Priority to DK602283A priority patent/DK163144C/da
Priority to JP58244942A priority patent/JPS59130842A/ja
Priority to US06/565,912 priority patent/US4605672A/en
Priority to EP83113176A priority patent/EP0115080B1/de
Priority to AT83113176T priority patent/ATE19236T1/de
Priority to DE8383113176T priority patent/DE3363105D1/de
Priority to GR73370A priority patent/GR78772B/el
Priority to ES543786A priority patent/ES543786A0/es
Priority to ES543785A priority patent/ES8605760A1/es
Publication of HU187204B publication Critical patent/HU187204B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Λ találmáiiv tárgya eljárás az (I) általános képletű, gyógyászatilatí hatásos új dietil-aniino-nlkoxi-benzliidrol származékok, valamint savaddíciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (ll általános képletben
II, hidrogénatomot, halogénatomot. trihalogén-metil-. 1 4 szénát omos a lkil-vagy 1 4 szénatomos alkoxiesoportot jelent,
II, halogénatomot. trihalogén-metil-, 1 l szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel és n értéke I, 2, 3 vagy 4.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló) szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az, alábbi irodalmi helyeken: C. A. 22., 410'; Őó., 17S1-; 40., 1712':
42., P 1015 b: 47., 951S e: 50., 12 390 e; 50., 2509 i;
55., 17 915 e: 55., 15 413 1>: 75., P 103 6S2 b; 76., P 119 921 k: 82., 16 477 g; 90., SG 0S2 g; .92., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
<() egv (TI) általános képletű propiofenont — a képletben n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben R, és R, jelentése a fenti é.s.M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy &) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R, és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — dietil-aminnal reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy
c) egy (V) általános képletű benzofenont —a képletben R,, lí, és n jelentése a fenti — etilcsoportot tartalmazó szerves féni-v.egyiilettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy fi) egy (VI) általános képletű propiofenont — a képletben R, és R, jelentése a fenti — egy (VII) általános képletű Grignarrl-vegyiilettel —a képletben n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk vagy
e) egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, é.s R, jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (IX) általános képletű tercier aminnal —a képletben X jelentése alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfoniloxi-esoport vagy halogénatom —vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy
f) egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R, és n jelentése a fenti és Z jelentése etinilvagy vinil-csoport — redukálunk, és kívánt esetben az a—j) eljárások bármelyike szerint előállított terméket- savaddíciós vagy kvaterner animónium-sóvá alakítjuk, vágj' ba a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vágj· kvaterner ammónium-sóját képezzük.
A kiindulási anyagok ismertek vágj· az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II), (V) és (VI) általános képletű ketonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk [<?. .4. Qhih: Friedel.
Crafts and related reaetions. III I. kötet, Ed.: fnterscienee I’iiblislu rs , 19b b, 1 G3. oldal|.
A (III) és (VIb általános kepletíí Yegviileteket például iie\ állíthatjuk elő, hogya megfelelő a rí Ι-ha looenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk |.V. X. Khuri'xl, ,s miDikuhirMii: Grignard reaetions of nonmetallic .substanees. Kik, Prentice-Hall. Inc. (1951.) 5 90. o dal|. az alkálifém-organikus vegyiü leteket például a Ilotibt H ti ( ι/l: Methoden dér (Irgatibchen Cbemie. XIII 1. kötet, 134 -159.; 3S9 IO5. oldal (1970) módszere szerint állíthatjuk elő.
A (IV) és (VII!) általános képletű vegyületek például a megfelelő propiofenonokbél szintetizálhatok, Grignard-reagensekkel történő reakcióval, az irodalomban isin 'rt eljárások szerint (például .17. X. Khur/ish és munkiitiírmii: Grignard reaetions of nonmetallie substanees, Ed., Prentiee-Hall In. (1954) 13S —143. oldal].
A (X) általános képletű kiindulási anyagokat például égy állíthatjuk elő, bőgj· — ha Z jelentése vinilcsoport — a (VI) általános képletű benzofenont vinilmagnézium-halogeniddel reagáltatjuk, vágj· ba Z jelentése < tinil-csoport, a (VI) általános képletéi benzofenont etinilezziik, például a 16G 769 számú magj*ar szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A találmány szerinti a) eljárás égj’ előnj’ös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnj’ösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vágj· -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-n-butil-étert, dietilén-glikol -dimetil étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofurándioxánt, alifás vágj' aromás szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vágj· dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vágj- a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves íém-vegyiiletet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnj-ö.sen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vágj· argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet —60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnj’ösen —30 cC és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakciíelegj’et elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módón, például desztillációval vágj- kristálj'osítással tisztíthatjuk.
Ab) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelj'ben X jelentése előnyösen klór- vágj· brómatorn, dietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamelj’ — a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogének ‘t, ígj’ ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, ígj’ kloroformot, étereket, ígj’ dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, ígj· etilacetátot, savamidokat, ígj· dimetil-formamidot, ketonokat, ígj· acetont, metil-izobutil-ketont vágj’ a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnj’ösen szervetlen vágj· tercier szerves bázisokat, vágj· a dietil-amin fölöslegét alkalmazhatjuk.
Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként a dietil-amin fölöslegét vagv tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakcióit 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhet jük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bépároljuk. A nyersterméket például desztillációvaI vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A c) eljárás szerint az (V) általános képletéi benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-magnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg, az n) eljáráshoz hasonló módon.
A rl) eljárás szerint a (VII) általános képletű Grignard-vegyiiletet, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben reagáltatjuk az ti) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VI) általános képletű propiofenonnal.
Az c) eljárás egy előnyös foganatositási módja szerint éigy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (IX) általánosképletű tercier aminnal. Tercier aminként például dietil-amino-alkil-mezilátot, -tozilátot, -bromidot, célszerűen -kloridot alkalmazhatunk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hatjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, így acetont, rnetil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propanolt stb. alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel képezhetjük, így például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagv tercier szerves bázisokat, például nátriunihidroxiilot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet. előnyösen alkálifém-joilidnt használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °(? ésaz oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.
Az/) eljárás foganatositási módja szerint az (X) általános képiéiíi etinil-. illetve vinil-vegyiiletck redukcióját katalitikus liidrugénezésscl \ rgezziik. Hidrogénező kalahz.útorkcnt fémeket, így például rutéuiiimot. palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént. volfrámot stb.. valamint ezek oxidjait és szultidjait használhatjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthat juk elő. hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás alkalmazható ekkor, ha finom eloszláséi platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogéne/ést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, ilyen hordozó lehet például a csontszén, szilíeium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raney-nikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként például rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezés történhet légköri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 506 kPa alatt, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a terméket például desztillációval vagy kristályosítással tiszti! hatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá vagy kvaterner aramóni im-sóvá alakíthatjuk. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogénhromidot stb. kénsavat,'foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, X-acetil-aszparaginsavat, X-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához adjuk a megfelelő savat, és a sót előnvösen valamelv vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, aeetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet ésaz oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmideológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, rövidítik az etilalkoholos narkózis idejét, illetőleg antide[ resszív hatásúak, ezért a gyógyászatban kiterjedten alkalmazhatók akut alkoholos intdxikáció, illetőleg depressziós kórképek kezelésére.
A vegyületeknek az etanolos narkózisra gyakorolt hatéisát 160 ISO g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokból álló (n= 10) csoportokon vizsgáltuk, amelyelet a vizsgálatok előtt 16 órán át élieztett iink. Az állatokat az (1) általános képletű vegyületek különböző dózisaival kezeltük orálisan. A kezelés után 1 órával a patkányoknak 3,5 mg kg etanolt adtunk intraperitoneálisan (i. p.). Az. állatok alvásidejét a righting re.'iex
-3187254 kiesésé-től a testhelyzet spontán 1«>rn'kciiijáig mértük, kiszámítva a csoportok a I vásidejének átlagát ι·.< a kontrolitól való eltérés százaIrkát. Összehasonlító anyagként az a 1 kólailos narlo izist esi ikkeiiti > L-eiszteint alkalmaztuk. Λ kontroll csoportot placebóval és
3.5 mg kg etanollal kezeltük. Az eredményeket a kontroll ,,-ában adjuk meg az /. lábbiznlbnti,
Bövidítésck: x χ S. E. — át lágert ék — standard hiba, ti — á 11a t szám
A = 3-tritliior-mctil- l'-[:)-(diet Íl-amino)-propoxi |-a-etil-benzhidrol
B = 4-k lór-4’-f2-(dietÍl-aniino)-etoxi ]-a-et i 1-ben zliidrol
/. táblázni
Vegyidet Dózis Etanolos alvásidő n
(mg/kg) (kontroll ± S. E. %)
A 10,0 52+11,1 10
40,0 40+5,0 10
B 10,0 48±9,5 10
40,0 39 ±4,5 10
L-cisztein 500,0 63 ±4,2 10
Kontroll0 100+ 6,5 10
° A kontroll alvásidő: 83,0+5,44(x+S. E.) perc.
A vegyületeknek az etanol által kiváltott hiperaktivitásra gyakorolt hatását vegyesivarú 16—18 g-os BALB/c egereken vizsgáltuk. 15 állatból álló csoportoknak a vizsgálandó , anyagokat orálisan adagoltuk l órával a placebo orális, illetve 2 g/kg etanol intraperitoneális adása előtt. A kontroll állatokat placebóval kezeltük. Az állatok lokomotoros aktivitását Animex BSE motiméterrel 2 órán át mértük. Az eredményeket a kontroll 0,,-ában a 2. táblázat szemlélteti.
2. táblázni
Vegyület Dózis (mg/kg) Lokomotoros aktivitás n (összmozgás) vegyület etanol 2 óra
Placebós
kontroll0 — — 100+S,1 15
Etanol+Placebo 2000,0 190+12,2 15
B + Placebo 10,0 — 110±15,2 15
B + Etanol 10,0 2000,0 110±8,l 15
° Placebós kontroll x±S. E. = 3040,5 ±246,24 össztnozgás/2 óra.
A találmány szerinti vegyületeknek az etanolos ataxiára és izomtónus változásra gyakorolt hatását forgórúdon vizsgáltuk. Trenírozott és válogatott 16 -18 g-os vegyesivarú BALB/c egereket a vizsgálandó vegyületek 40 mg/kg-os dózisával kezeltünk orálisan l órával
2,5 g kg cranol int ra perit aieál is adása előtt. Az. állatok rúdon va'ó ténninarada-ánnk idejét az etanollal való kezelés atáll 60. 00 és 1211 perccel mértük. A/. intakt koordinál iójú állatok fennmaradásának ideje 120 máMidpere. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja, ahol a forgón)'Ion fennmaradt állatok ,,-át adjuk meg.
'{. táblázni
Vegyidet I )ózis Forgöriuloii fennmaradt állatok („) n ierc
60 90 120 i
Etanol — 2500,0 10 40 50 10
B + Etanol 10,0 2500,0 40 70 90 10
B 40.0 — 100 100 100 10
A találmány szerinti vegyületek antidepresszív aktivitásának meghatározása tetrabenazin által indukált katalepszia gátló hatás vizsgálatával és rezerpinnel indukált hipotermia megfordító hatás mérésével történt, az antikolinerg hatást oxotremorinnal kiváltott tremor gátlásával mértük. Összehasonlító vegyületként a gyógyászatban általánosan elterjedt Imipramint alkalmaztuk.
A tetrabenazin-katalepszia gátló hatás vizsgálatokhoz 150— -160 g-os Hann.-Wistar patkányokat 30 mg/kg tetrabenazin intraperitoneális adása előtt 60 perccel a vizsgálandó vegyületek különböző dózisaival kezeltük orálisan. A katalepszia gátlást a tetrabenazin adása után 3 ólán át ellenőriztük. A 4. táblázatban a nem katalepsziás állatok %-ából probit-analízissel számolt (50%-os hatásos dózis) ED50-értéket közöljük.
A rezerpin-hipotermia megfordító hatást 18—22 g-os hím CFLP egereken vizsgáltuk, amelyeket 5 mg/kg rezerpinnel kezeltünk i. p, A rezerpin beadása után 16 órával az állatoknak a vizsgálandó vegyületek különböző dózisait adtuk orálisan. Az illatok rektális hőmérsékletét a rezerpinnel való kezelés előtt, 16 órával a kezelés után, majd a vizsgálandó anyagokkal való kezelés i tán 2 órával mértük. A 4. táblázatban azt a dózist adjuk meg, mely az állatok átlagos testhőmérsékletét 50%-kal emelte (ED5„).
Az antikolinerg hatás meghatározásához 18—22 g-os hím C’FLP egereket 0,5 mg/kg oxotremorinnal kezeltünk (i. p.), majd 60 perccel később az állatok orálisan a vizsgálandó vegyületeket kapták. A 4. táblázatban az ED50 értékeket adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek akut toxieitását 160—180 g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokon vizsgáltuk, amelyeket a vizsgálandó anyagok egyszeri 500 mgkg-os dózisaival kezeltünk orálisan. Az állatokat 14 napig figyeltük meg. A 4. lábláznlbnn az elhullott i llatok 0 ,,-át tüntettük fel.
A táblázatban szereplő vegyületek:
C = t-tritiuor-metil-4’-[2-(dietil-amino)-etoxi]-a-etil-benzhidrol,
D = 3-klór-4’-[3-(dietil-amino)-propoxi]-a-etilbenzhidrol.
4. táblázat
Vegyület Katalep- szia gátlás (KJ)5„ mg/kg) Antirczer- pin hatás (KT)50 mg/kg) Oxotremo- Toxieitás rin gátlás elhullott (EDS„ állatok mg/kg) (%)
C 20,0 30,0 160,0 0
Ό 18,8 17,0 (hatástalan) 160,0 0
I mi p romín 13,7 15,0 (hatástalan) 50,0 80
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentősen antagonizálják az etanolnak mind a központi idegrendszert deprimáló, mind stimuláló hatását. Az alkoholos narkózis idejét lényegesen rövidítik, hatásuk 50-szer kisebb dózisban eléri, illetve meghaladja a referens L-cisztein hatását. Az etanolos hiperaktivitást normalizálják, önmagukban a lokomotoros aktivitást nem befolyásolják, az ataxiát erősen mérséklik, Antidepresszív hatásuk az imipraniinéval azonos nagyságrendű, de azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy ellentétben a triciklusos antidepresszánsokra, így az imipraminra is jellemző mellékhatásokkal, főleg anticholinerg mellékhatással nem rendelkeznek. Toxicításuk az imipraminéhoz viszonyítva kedvezőbb.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítőanyagként elsősorban burgonyakeniényítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de haszhálhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhézív és esúsztatóanyagként talkumot, koiloidális kova savat, sztearint, kalcium- és magnézjum-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulálással, majd azt kővető préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adaték egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésén* a tablettát osztéirövátkával látjuk el, A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk.
A tablettákat kívánt esetben a gyúgyszerkészit esnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így étikor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz-, karboxinietil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élehniszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.
Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanvag-masszában homogénen eloszlatjuk, é.s öntési eljárással kúpokat készítünk
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, például benzilalkoholt, p-oxi-benzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóni un-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etilén-diamin-titraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1— 300 mg/kg, előnyösen 2,0—160 mg/kg hatóanyag leher, előnyösen kisebb részadagokban.
Antidepresszív hatású vegyületek esetén a napi adag a beteg állapotától függően 0;5—100,0 mg/kg, előnyösen 1,5—20,0 mg/kg részadagokban.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
7. példa
3-Trifluor-metil-4’-[3-(dietil-amino)-propoxi]-a-etil-benzhidrol
3,7 g magnéziumforgácsból és 33,8 g 3-bróm-benzotriflnoridbü] 100 ml tetrahidrofuránban készített Grignaul-reagenshez keverés és visszafolyató hűtő alatti envbe forralás közben 26,3 g 4-[3-(dÍetil-amino)-propo.vij propiojenon 60 ml tetn.hidrofuránnal készített oldatát esiipögtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután tov iblti 30 percen át enyhén forraljuk, majd lehűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A vizis fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, a tetrahidrofurános fázisokat egyesítjük és telített, vizes nátrim i-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárít juk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékét vákuumban desztilláljuk. így 21.t g. címben szereplő vegyületet kapunk. amelynek forráspont ja ]S0 - 1SS CC 13,3 Pa, olvadáspontja 41 46 °C.
-510
1372-,4 ll
Eli'!liz<'<i iίί·( 1 menyek C,3lf3„F3X(b összegképlet re számítva:
számított: (’ 67.16,,. 11 7.33 ,, F 13.92.,. .V 3,12’.,:
talált: C 67.57,,. il 7.33,,. F 1 1,10’,,. X 3.56
A bázis éteres oldatához. hűtés közben Ilii In >géli -kloridos étert adva a bázis hidrokloridja kristályosán kiválik, leszűrjük, éterrel mossuk, és megszánt jak. ()1vadáspinit ja 111 1 13 ~C.
A bázis etanolos oldatát citromsav etanolos oldatéival kezelve és .az oldathoz étert adva, a bázis diliidrogén cit fiit ja kicsapódik. Leszűrjük, éterrel mossuk és niegszárítjuk. Olvadáspontja 62 cC.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával állíthatjuk elé, a fenti példákban leírt módon az alábbi vegyületeket.
2- Metoxi-F-|2-(dietil-aiiiino)-ctoxi j-i-etil-bcnzli ifiről, olvadáspont: 51--52 cC.
Elemzési eredmények C';;H31X()3 képletre számítva: számított: C1 73.91 H 3,71,,, X 3,92,,° talált: C 73,33,,. ΙΓ8.83,,, X 4,ll„.
4-TriHuor-metil-4'-[2-(dietil-amino)-etoxi]-a-etil-benzhidrol, olvadáspont: 56—57 °C.
Elemzési eredmények C%H,6F3XO, összegképletre számítva:
számított C 66,81%. H 7,14%, F 14,41%, X 3,54%: talált: C 66,83%, H 7,22%, F 14,60%, X 3,67%.
A hidroklorid olvadáspontja: 152—153 °C.
A dihidrogéneitrát olvadáspontja: 110—111 °C.
2. példa
3- KIór-4’-[3-(dietil-amino)-propoxi]-a-etil-benzhidrol
19,2g3-klór-4’-(3-bróm-propoxi)-a-etÍl-benzhidro]t és ml dipropil-amint keverés közben 8 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk, A benzolos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. így 11,5 g, címben szereplő vegviiletet kapunk, anielvnek forráspontja 203—206 °C/13,3 Pa.
Elemzési eredmények CX.H3„C1X(J; összegképlet reszámítva:
számított: C 70,28%, H8,04%, Cl 9,43,,, Χ3,73υ: talált: C 70,35,,, H 8,15%, Cl 9,35%,, X 3,84%.
A dihidrogéneitrát olvadáspontja: 59—-60 °C.
éj. példa
3-Klór-4'-[2-(dietil-ainino)-etoxi]-a-etil-benzhidrol 125 ml 0,8 mólos éteres etil-lítium oldathoz argonatmoszférában, keverés közben - -20 °C és — 15 CC közötti hőmérsékleten liozzácsöpögtetjiik 13,3 g 3-klór-4'-2-(dietil-ainino)-etoxi-benzofenon 160 ml éterrel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bíítés közben telített, vizes aiiimóniuni-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes niagnéziuni-szul6 fáton való szárítás után az (''tért csiikkonfett nyomáson ledeszt illái juk. A szilárd maradékot n-lifxáiiból kristályosítj ik. így 8.9 g, címben szereplő vegviiletet kapunk. amelynek olvadáspont ja 6 t 65
Elemzési eredmények (ό,,ΙΕJ'IXO., összegképletre számitva :
számítolt: C 69,69,,, II 7.SO'·,,, (.'19,80,,. X 3.87,,: talált: C 69.77,,, 117,8.5,,. CI9.9I’,,. X 3,93%.
t. yn'hltt
I-Fluor- t'-f3-(dieti]-aminő)-propoxi |-x-etil-benzhidrol 2.1 g niagnéziuiuforgáesböl cs 28,6 g 4-[3-(dietil-aminol propoxij-bróni-benzolból 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített flrignard-reagenshez 20 °C-on 12,2 g 4-tluor-propiofcnon 60 ml tetrahidrofurános oldatát csöpögtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 1 éirán át enyhén forraljuk. Lehűtés után 20%-os vizes animúnűim-klorid-oldatra öntjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztillálji k,a maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnéziiini-szulíáton megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. így 19,5 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 193—195 °C/13,3 Pa.
Elemzési eredmények C32H3„FXO2 összegképletre szám it va:
számított: C* 73,50%, H 8,41%, F 5,28%, X 3,90%; talált: C 73,66%, H 8,51%, F 5,43%, X 3,81%,
A dihidrogéneitrát olvadáspontja 64—66 °C.
5. péld· i
2-Mctoxi-4’-[3-(dietil-amino)-propoxi]-x-etil-benzhidro 12,9 g 2-metoxi-4’-hidroxi-a-etil-benzhidroIt 100 ml metil-izobutil-ketónban feloldunk, és az oldatot 23 g vízmentes kálium-karbonát, 0,4 ml 40%-os tetrabutil-anmicnium-hidroxid oldat és 10,3 g 3-dietil-amino-propil-klorid-hidroklórid hozzáadása után forráspontra melegítjük. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentetett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist 5%-os kálium-hidroxid-oldattal, ma jd vízzel mossuk. Vízmentes kálium-karbonáton való szárítás után a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vákuumban funkcionáljuk, így 13,2 g, címben szereplő vegviiletet kapunk, amelynek forráspontja 200—203 °C/Í3,3 Pa.
Elemzési eredmények C;3H33X()3 összegképletre számítva:
számított: C 74,35%, H 8,95%, X 3,77%: talált. C 74,48%, H 9,14%, X 3,69%.
A dihidrogéneitrát olvadáspontja: 79 °C.
6. példa
2,5- Ditnct il-4’-[2-(<líet il-amiiiot-ctoxij-a-etil-bcuzliidrol 10,5 g 2,5-diinetil-4'-[2-(dietiI-iimiiio)-etoxi]-a-etinil-ben/.iiidrolt 110 ml metanolban feloldunk, majd 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása
-612 után a számított mennyiségű hidrogén felvételéig redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék szilárd anyag, amelyet n-hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. így 9,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 89 90 °C.
Elemzési eredmények C23TT33XO2 összegképletre számítva :
számított: C 77,70%, H 9,35%, X 3,94%; talált: C 77,04%, FT 9,51 %, X 4,11%,.
7. példa
4-Klór-4’-[3-(dietil-anrino)-propoxi]-a-etil-benzhidrol
7,2 g magnéziumforgáesból és 32,0 g etil-bromidból 120 ml vízmentes éterben előállított Grignard-reagenshez —30 °C-on keverés közben hozzácsöpögtetjiik 25,0 g 4-klór-4’-[3-(dietil-amino)-j)ropoxij-benzofenon 300 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után jeges vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás titán az oldatot csökkentett nyomáson bejtároljuk, a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 15,3 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 212—214 °C/13,3 Pa.
Elemzési eredmények C22H3(,C1XO2 összegkéjdetre számítva:
számított C 70,28%, H 8,04%, Cl 9,43%, X 3,73%; talált: C 70,33%, H 8,11%, Cl 9,51%, X 3,85%.
A dihidrogéncitrát olvadáspontja: 62—63 °C.
8. példa
3- Trifluor-metil-4’-[2-(dietil-amino)-etoxi]-a-etil-benzhidrol
250 ml 0,4 mólos éteres 3-trifluor-metil-fenil-lítium oldathoz argonatmoszférában —30 °C-on hozzácsöjtögtetjiik 0,3 g 4'-[2-(dietil-amino)-etoxi]-propiofenon 00 ml vízmentes éterrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet telített, vizesamniónium-klorid-oldattal elbontjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az ét eres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlojton kromatografáljuk benzol :et ila eetát (7:3) eluenssel. Az oldószerelegyet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot n-hexánból kristályosít juk. így 3.2 g. címben szerejilö vegyületet hajiunk. amelynek olvadáspontja 74—75 °C.
Elemzési eredmények C22H2bF3X()2 összegkéjdetre szám ít va:
számítóit C00.S1,,, H7.lt,,, E 14,41%, X3.54%: talált: C 00,93+,. 117,03,,, E14.5S,,. X 3,41 !/. példa
4- K b >r-1'-12-(diet il-a tilinoj-etoxij-3-et il-benzhidrol
17,9 g 4-kli >r-4 -|2-(riietil-amino)-ctoxi |-a-elinil-belizhidrolt 180 ml benzolban feloldunk és 0,9 g 10%-os csontszenes jialládium hozzáadása után hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 14,2 g, címben szerejdő vegyületet hajúink, amelynek olvadásjiontja 50—51 °C.
Elemzési eredmények C21H2SC1XO2 összegkéjdetre számítva:
számított: C 09,09%, H 7,80%, Cl 9,80%, X 3,87%; talált C 09,75%, H 7,78%, Cl 9,910, X 3,77%.
A 4-klór-4’-[2-(dietil-amirio)-etoxÍ]-a-etil-benzhidrol-hidroklorid olvadáspontja: 153—154 °C.
A dihidrogéncitrát olvadáspontja: 97—98 °C·.
A hidrogénfumarát olvadásjiontja: 71—73 °C.
10. példa
4-Klór-4’-[2-(dietil-amino)-etoxi]a-etil-benzhidrol-etojodid
3,6 g 4-klór-4'-[2-(dietií-amino)-etoxi]-a-etil-benz1 idrolt és 1,2/ml etil-jodidot 18ml vízmentes acetonban feloldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató
l.űtő alatt enyhén forraljuk. Lehűtés után a reakcióclegyet éterrel felhígítjuk. A kristályosán kiváló terméket leszűrjük és megszárítjuk. így 4,3 g terméket lapunk, amelynek olvadásjiontja 143—144 °C.
A fenti példával analóg módon állítjuk elő a 4-trif uor-metiI-4’-[2-(dietil-aminö)etoxi]-a-etil-benzhidrol-etojodidot, amelynek olvadáspont ja 107—108 °C.
77. példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatják elő.
Tabletták (1 tabletta összetétele)·.
Hatóanvag 100,0 Laktóz* 184,0 Bu rgonyak em ény ít ő 80,0 Poli-vinil-pirrolidon 8,0 Talkum 12,0 Magnézium-sztearát 2,0 Aerosil (kolloid Si(),) 2,0 Ultraamilo-jiekt in 12,0 A fenti anyagokból nedves granulálás és jiréselés ján 400 mg-os tablettát állítunk elő. Hatóanyag: 4-trilhior-met il-4’-[2-(dietil-amino)- -etoxi]-a-etil-benzliidrol. mg mg mg mg mg mg mg mg út-
]>razxék
,\ fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és camauba viasz keverékével jiolírozzuk. Drazsésúly: 500,0 mg
kapszulák (1 kajtszula összetétele): Hatóanyag 5(1,0 Laktóz' 100,0 mg mg
-7•14
IS 7204
TaJkum 2,b illír
Biirgonyakeménv ítő 311,0 m<r
Cellulóz (mikrokristályos) 3.0 mu
Λ hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, a keveréket 0,32 nini fonalközű szitán átszitáljuk és l-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Hatóanyag: l-klór- l'-[2-(diet il-amituü-etoxi j-n-et il-benzltidn 4
Kúpok (1 kúp összetételei:
Hatóanyag 100,0 mg
Laktóz 200,0 mg
Kúp alapanyag (pl. Witepsol Π) 1700.0 mg
Az alapanyagot megolvaszt juk és 35 cC'-ra híítjiik. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
kúp súlya: 2000 mg
Hatóanyag: 3-tririuor-nietil-4’-[3-(dietil-aminol-propoxij-a-etil-benzhidrol.
Szu-szpenzió (100 ml szuszpenzió összetétele):
Hatóanyag Xátrium-liidroxid 1,00 g 0,26 g
Citromsav 0,30 g
Nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-
észter Na-só) 0,10 g
Karbopol 910 (poliakrilsav) 0,30 g
Etanol (96%-os) 1,00 g
Málnaaroma 0,60 g
Szorbit (70%-os vizes oldat) 71,00 g
Desztillált vízzel feltöltve 100,0 ml-re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív’ keverés közben beadagoljuk a karbopolt és az oldatot 10—12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szerbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaromaoldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.
Hatóanyag: 3-klór-4'-[3-(dietil-amino)-propoxÍ]-a-etil-benzhidrol.
12. példa
3-Trirtuor-nietiI-2'-f2-(dietil-amino)-etoxi]-a-etil-benzhidrol g 3-trifhior-nu‘til-2’-hiriroxí-a-etil-benzhidrolt, 7,56 g 2-dietÍlamino-etil-klorid-hidrokloridot és 1.8,3 g vízmentes kálium-karbonátot 120 ml metil-izobutilketonban 1,5 órán át visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljiik, és a maradékhoz vizet adunk, majd benzollal extrabáljuk. A benzolos fázist 5,,-os kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Vízmentes káliumkarbonáton valló szárítás után a benzolt vákuumban leilr-zti 1 Iáijiik. a maadéknt n-bexánb.íl cxiiitsz •nos derítéssel kristályosítjuk.
így lü.75 g cíiiibeii szereplő vevviiletet kapunk.
A térimül olvadáspont ja : tS l!l
Elemzési eredmények (VJL.KjXO. összegképletre számítva:
s/.ániiti tt: C 66,81 H. 117.11”,,, E 11.41’,,, X3.5C talált: C'66.75',,. H 7,2(1,,. Ε I 1.35 X 3.62 ',,.

Claims (2)

  1. Szabadó/ni i vjéniiptuttok
    1. Eljárás az (Γ) általános képletű dietil-u mino-alkoxi-beuzhidrol-származékok és azok savaddíciós és kvaterner sóinak az előállítására a képletben B, hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-,
    1 1 szénatomos alkil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxiesoportot jelent,
    11, halogénatomot, trihalogén-metil-, 1 —4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkotócsoportot képvise1 és n értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, h°gy
    u) egv (II) általános képletű propiofenont — a képletben n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves tém-vogyülettel — a képletben B, és B., jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
    5) egv (IV) általános képletű vegyületet — a képletben B„ B, és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — dietil-aminnal reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy
    c) egy (V) általános képletű benzofenont — a képletben Lb, B, és n jelentése a fenti — etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyiilettel, különösen etil-magnézium-balogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy
    d) egv (VI) általános képletű propiofenont — a képletben II, és B, jelentése a fenti — egy (VII) általános képletű Grignard-vegyiilettel — a képletben n jelentése a fvnti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
    e) egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben B, és B, jelentése a fenti — előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (IX) általános képlető tercier aminnal — a képletben X jelentése alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxi-esoport vagy halogénatom — vagy előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy annak sójával — reagáltatunk,
    Jj egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben B„ B, és n jelentése a fenti és Z jelentése etinilvagv viidl-csoport — redukálunk, és kívánt esetben az a - fs) eljárás okbármelyike szerint előállított terméket savaddíciós vagy kvaterner ammóniiini-sóvá alakítjuk, vapv ba a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a
    -816 szabad bázis savaddiciós vagy kvaterner ammóniiimsóját képezzük.
  2. 2, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban leírt módon előállított (I) általános képletéi dietil-amino-alkoxi-benzliidrol-származékokat vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós vagy kvaterner sóit — a képit tben lí,, lí2 és n az 1. igénypontban megadott jelentésű — hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU824182A 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them HU187204B (en)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824182A HU187204B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them
AU22905/83A AU557954B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Diethylaminoalkoxy-benzhydrol derivatives
CA000444203A CA1220225A (en) 1982-12-28 1983-12-23 Diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU22907/83A AU557898B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Aminoethoxybenzylalcohol derivatives
ZA839613A ZA839613B (en) 1982-12-28 1983-12-27 Diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL8370550A IL70550A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES528452A ES8600202A1 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados dietilaminoalcoxibenzoles y de sus sales de adicion acidas y amonicas cuaternarias
FI834790A FI78458C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dietylaminoalkoxibenzhydrol-derivat.
DK602283A DK163144C (da) 1982-12-28 1983-12-27 Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf
JP58244942A JPS59130842A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 ジエチルアミノアルコキシベンズヒドロ−ル誘導体
US06/565,912 US4605672A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP83113176A EP0115080B1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT83113176T ATE19236T1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 (omega-(diaethylamino)-alkoxy)-alpha-(aethyl)benzhydrolderivate, ihre saeureadditionssalze und quaternaeren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE8383113176T DE3363105D1 (en) 1982-12-28 1983-12-28 (omega-(diethylamino)-alkoxy)-alpha-(ethyl)-benzhydrol derivatives, their acid addition salts and quaternary salts, process for their preparation and medicines containing these compounds
GR73370A GR78772B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
ES543786A ES543786A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo dietilaminoalcoxi sustituido y sus sales deadicion acidas y amonicas cuaternarias
ES543785A ES8605760A1 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo dietilaminoalcoxi sustituido y sus sales deadicion acidas y amonicas cuaternarias

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824182A HU187204B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187204B true HU187204B (en) 1985-11-28

Family

ID=10967233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824182A HU187204B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4605672A (hu)
EP (1) EP0115080B1 (hu)
JP (1) JPS59130842A (hu)
AT (1) ATE19236T1 (hu)
AU (2) AU557898B2 (hu)
CA (1) CA1220225A (hu)
DE (1) DE3363105D1 (hu)
DK (1) DK163144C (hu)
ES (3) ES8600202A1 (hu)
FI (1) FI78458C (hu)
GR (1) GR78772B (hu)
HU (1) HU187204B (hu)
IL (1) IL70550A (hu)
ZA (1) ZA839613B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE11770T1 (de) * 1981-12-14 1985-02-15 Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika.
AU589967B2 (en) * 1985-06-11 1989-10-26 Warner-Lambert Company Improved process for the manufacture of diphenhydramine
DK368687A (da) * 1986-11-21 1988-05-22 Cheminova As Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
US5214046A (en) * 1989-07-27 1993-05-25 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use
GB9303210D0 (en) * 1993-02-17 1993-03-31 Univ Manitoba Cancer treatment
DE10225692A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-24 Zimmer Ag Verfahren zur Herstellung von Caprolactam aus Polyamid-haltigen Abfällen
DE10333538B4 (de) * 2003-07-23 2008-04-10 Lurgi Zimmer Gmbh Verfahren zur Behandlung Polyamid-haltiger Abfälle mit der Wiederaufbereitung des Depolymerisationsrückstandes
DE10333539A1 (de) * 2003-07-23 2005-02-24 Zimmer Ag Verfahren zur Reinigung von Caprolactam aus Polyamidhaltigen Abfällen mittels UV-Bestrahlung
EP1754769A1 (en) 2005-08-16 2007-02-21 Research Institute of Petroleum Continuous catalyst /wax separation method
US7858825B2 (en) * 2007-02-15 2010-12-28 Colorado State University Research Foundation Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use
ES2691981T3 (es) * 2012-09-06 2018-11-29 Mcpharma Biotech Inc. Tratamiento de la diarrea y de la diarrea post-destete con almidón resistente de patata
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075014A (en) * 1960-06-14 1963-01-22 Richardson Merrell Inc Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes
US3927128A (en) * 1971-01-18 1975-12-16 Hoffmann La Roche Tricyclic amines and processes for the preparation thereof
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
HU168432B (hu) * 1973-08-15 1976-04-28
US4024282A (en) * 1975-11-25 1977-05-17 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes

Also Published As

Publication number Publication date
AU2290783A (en) 1984-07-05
AU557954B2 (en) 1987-01-15
ES8603810A1 (es) 1986-01-01
FI834790A0 (fi) 1983-12-27
IL70550A0 (en) 1984-03-30
DK163144C (da) 1992-06-22
DK602283D0 (da) 1983-12-27
US4605672A (en) 1986-08-12
ATE19236T1 (de) 1986-05-15
FI834790A (fi) 1984-06-29
ES543786A0 (es) 1986-01-01
ES528452A0 (es) 1985-10-01
ES8600202A1 (es) 1985-10-01
DE3363105D1 (en) 1986-05-22
EP0115080A1 (de) 1984-08-08
JPS59130842A (ja) 1984-07-27
CA1220225A (en) 1987-04-07
FI78458B (fi) 1989-04-28
IL70550A (en) 1986-11-30
ES543785A0 (es) 1986-04-01
JPH0159263B2 (hu) 1989-12-15
GR78772B (hu) 1984-10-02
ES8605760A1 (es) 1986-04-01
FI78458C (fi) 1989-08-10
DK163144B (da) 1992-01-27
AU557898B2 (en) 1987-01-15
EP0115080B1 (de) 1986-04-16
AU2290583A (en) 1984-07-05
ZA839613B (en) 1985-02-27
DK602283A (da) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187204B (en) Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them
JP2007532548A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体
SK282922B6 (sk) Hydrobromidová soľ 3-(N-metyl-2(R)pyrolidinymetyl)-5-(2- fenylsulfonyletyl)-1H-indolu, spôsob jej výroby, použitie a farmaceutický prostriedok na jej báze
HU198016B (en) Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030083336A1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
JP2795677B2 (ja) 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
CA1231970A (en) Dialkyl-amino-alkoxy-benzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU222490B1 (hu) Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
CZ2002971A3 (cs) Polymorfní sůl
JPS62181252A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5958917A (en) Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
US4510338A (en) Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
JPS6344749B2 (hu)
HU179676B (en) Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
FI78898C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
CN111377846B (zh) 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用
DK167921B1 (da) 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte
US3407258A (en) Methods of treating arteriosclerotic vertigo and depression
HU189209B (en) Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds
HU186656B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them
JPH0237902B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee