FI78913B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler. - Google Patents

Description

7891 3

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(aminoalkoksifenyyli)-1 - fenyyl i propanol ien valmistani iseks i Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien aminopropanoli-johdannaisten ja niiden happoadditio- ja kvatenääristen ammoniums uolojen valmistamiseksi. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) R1 CH _ o /Ή\ | // \ / / Vf-/ VC-CHrCHfCHz-Wx ^ ~~ CiH5 muKaisten 1 -(aminoalkoksifenyyli)-1-fenyylipropanolien ja niiden happoadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa

Rl on halogeeni, trihaloraetyyli, 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R3 on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 5- tai 6-jäsenisen renkaan, joka valinnanvaraisesti sisältää hapen tai vielä yhden typpiatomin ja joka on valinnanvaraisesti substituoitu 1 - 4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai bentsyy1illä.

Tässä käytetty käsite "halogeeni" tarkoittaa kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, mieluummin fluori tai kloori.

Trihalometyyliryhmät voivat sisältää minkä tahansa yllä mainituista halogeeneista, mieluummin kuitenkin fluorin.

Tässä käytetty käsite "1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuis ia tai haarautuneita 1 - 3 hiiliato- 2 78913 raia sisältäviä alkoksi-ryhmiä, mieluummin metoksia.

Käsite ”1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli” tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 1 - 3 hiiliatomia, esim. metyyliä, etyyliä, J2~ tai j^-propyyliä.

Sykloalkyyliryhmät ovat syklisiä hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 3-6 hiiliatomia.

Parhaimpina pidettyjä heterosyklisten renkaiden edustajia, jotka ovat muodostuneet R-| ja R2 kiinnityksellä, ovat morfo-lino, piperatsino ja imidatsoli-renkaat.

Vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa: C.A. 22, 4101; 35, 17812; 40, 4712^; 42, p 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, p 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b; missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmakologisesta aktiivisuudesta.

US-patenttijulkaisussa 3,075,014 on esitetty difenyylialko-holeja, joissa alkoholiosa käsittää 4-17 hiiliatomia. Yhdisteillä on kolesterolitasoa alentava vaikutus.

FI-patentit 63012 ja 73961 koskevat difenyylipropanoleja, joissa toinen bentseenirenkaista on substituoitu. FI-patentin 63012 mukaiset yhdisteet ehkäisevät maksan mikrosomaalisen oksidaasi-systeerain toimintaa. FI-patentin 73961 mukaiset yhdisteet taas edistävät saman maksaentsyymin muodostumista.

Esillä olevat yhdisteet ovat bentshydroleja, joiden molemmat bentseenirenkaat ovat substituoidut. Nämä yhdisteet eroavat selvästi tekniikan tason yhdisteistä farmakologisen aktiivisuuden osalta. Yhdisteet ovat näet erittäin hyödyllisiä äkillisen alkoholimyrkytyksen hoidossa, mutta eivät vaikuta lainkaan edellä mainitun entsyymisysteemin toimintaan.

3 78913

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan siten aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Rg ja merkitsevät samaa kuin yllä, jonka menetelmän mukaan a) kaavan (II) 0 C -J ^-O-CHi-CHjCHv-N^13'1 I W/ SRä C^s mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) A-m (iii) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä ja M merkitsee alkalimetallia, edullisesti litiumia, kaliumia tai natriumia tai MgX-ryhmää, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) * 78913

D

I N1 I Λ m I x. rl / ^-O-CHiCHjjCHj-X (IT)

Cj.H5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R-| merkitseen samaa kuin yllä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (V) R2^. .

N H (v) ¥ mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) 5 78913 *1 j _____

~ C

mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R-j t ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometallisen yhdisteen, edullisesti etyyli-magnesiumnalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) kaavan (VII) | (VII) C2.H5 mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) 6 78913 ^VCHrC^-C^-O-/ \-MgX W-) R3 Xn=/ mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, tai e) kaavan (IX)

f1 CH

(ix)

C,HJ

mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan edullisesti sen alkalimetalli-tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (X) 7 78913 '-ί

/ Ν— C η λ~€ ι-νr-i-r X

(>:) 3 mukaisen tertiäärisen amiinin tai se suolan kanssa, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja X on alkyy-lisulfonyylioksi, aryylisulfonyylioksi tai halogeeni, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän muunnelmien a) - e) mukaisesti saadut tuotteet niiden happoadditio- tai kvaternäärisiksi ammonium-suoloiksi, tai muunnetaan happoadditiosuolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs sen hap-poadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.

Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Kaavojen (II), (VI) ja (VII) mukaiset ketonit voidaan syntetisoida esimerkiksi Friedel-Crafts ketonisynteesillä (G.A. Olah: Friedel-Crafts and related reactions, Interscience Publishers (196*0 1 - 63).

Kaavojen (III) ja (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi valmistamalla Grignard-reaktantit vastaavista substituoiduista aryylihalideista tunnetulla tavalla (M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall. Inc. (1954) 5 - 90), kun taas alkalimetalli-orgaaniset yhdisteet voidaan saada esimerkiksi noudattaen julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, 134 - 159, 389 - 405 (1970) esitettyä menetelmää.

Kaavojen (IV) ja (IX) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkiksi saattamalla vastaavat propiofenonit reagoi 8 78913 maan Grignard-reaktanttien kanssa tunnetulla tavalla (ks. esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc. (1954) 138 - 143).

Menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa kuivassa inertissä liuottimessa. Kaavan (III) mukaisena yhdisteenä käytetään edullisesti vastaavaa substi-tuoitua fenyylimagnesiumkloridia tai -bromidia tai vastaavaa substituoitua fenyylilitiumia. Reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. ali-faattisessa eetterissä, kuten dietyylieetterissä, di-n-butyylieetterissä tai dietyleeniglykolidimetyylieetterissa, alisyklisessa eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissä, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforiamidissa, tai näiden liuottimien seoksessa. Organometallista yhdistettä käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä. Reaktio suoritetaan edullisesti inertin kaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reaktiolämpötila voi vaihdella -60°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -30°C...100°C. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos hajotetaan, edullisesti ammoniumkloridin vesiliuoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.

Menetelmän muunnelman b) mukaisesti kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa X merkitsee edullisesti klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa muodostuneen hapon.

Liuottimena käytetään esimerkiksi hiilivetyjä, kuten ligro-iiniä, bentseeniä, tolueenia, halogenoituja hiilivetyjä, ku- 9 78913 ten kloroformia, eettereitä, kuten dioksaania, alkoholeja, kuten etanolia, estereitä, kuten etyyliasetaattia, happoami-deja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetoneja, metyyli-isobutyyliketonia tai näiden liuottimien seoksia. Sopivia happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja terti-ääriset emäkset, mutta tähän tarkoitukseen voidaan käyttää myös yhtä hyvin kaavan (V) mukaisen amiinin ylimäärä. Jos käytetään kaavan (V) mukaisen amiinin ylimäärä tai tertiääristä orgaanista emästä reaktion kuluessa muodostuneen vety-halidin sitomiseksi, nämä voivat toimia myös liuottimena. Reaktio suoritetaan 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Reaktion päätyttyä tuote eristetään, esim. kaatamalla reaktioseos veteen ja erottamalla tuote liuotinuutolla. Orgaaninen faasi pestään halogeenista vapaaksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raaka tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi tislaamalla tai kiteyttämällä .

Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (VI) mukainen bentsofenoni saatetaan reagoimaan edullisesti etyylimagne-siumbromidin tai etyylimagnesiumjodidin tai etyylilitiumin vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä kuivassa orgaanisessa liuottimessa, olennaisesti kuten on esitetty menetelmän muunnelman a) yhteydessä.

Menetelmän muunnelman d) mukaisesti kaavan (VIII) mukaiset Grignard-yhdisteet, etenkin ne, joissa X merkitsee bromia, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen propiofenonin vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa samalla tavalla kuin menetelmän muunnelmassa a).

Menetelmän muunnelman e) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (IX) mukaiset yhdisteet kondensoi-daan edullisesti niiden alkalimetalli- tai kvaternääristen ammoniumfenolaattien muodossa kaavan (X) mukaisten tertiää-risten amiinien kanssa. Tertiäärisenä amiinina käytetään esim. mesylaattia, tosylaattia, bromidia tai mieluummin klo 10 7891 3 ridia vapaana emäksenä tai suolana, esim. sen vetysuolana. Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuot-timessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi estereitä, kuten etyyliasetaattia, eettereitä, kuten dioksaania, tetra-hydrofuraania tai dietyylieetteriä, hiilivetyjä, kuten ligroiinia, bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, halogenoi-tuja hiilivetyjä, kuten kloroformia, klooribentseeniä, hap-poamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia tai metyyli-isobutyyliketonia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne. Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden fenolaateiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. alkalimetallialkoholaateil-la, -amideilla, -hydrideillä, -hydroksideilla, -karbonaateilla, tai kvaternäärisillä ammoniumyhdisteillä. Parhaimpina pidettyjä happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja tertiääriset orgaaniset emäkset, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyri-diini jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihalideja, mieluummin alkalimetallijodide-ja. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alalla ja edullisesti se on 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammonium-suoloiksi sinänsä hyvin tunnetuilla menetelmillä. Happoaddi-tiosuolat voidaan muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. vetyhalidien, kuten kloorivetyhapon, ve-tybromidin jne., rikkihapon, fosforihapon, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, oksaalihapon, glykolihapon, ma-leiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, meripihkahapon, as-korbiinihapon, sitruunahapon, omenahapon, salisyylihapon, maitohapon, bentsoehapon, kanelihapon, asparagiinihapon, glutamiinihapon, N-asetyyli-asparagiinihapon, N-asetyyli-glutamiinihapon, alkyylisulfonihappojen, kuten metaanisulfo- 11 7891 3 nihapon, aryylisulfonihappojen, kuten £-tolueeni-sulfoniha-pon jne. avulla.

Erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti vastaava happo lisätään liuokseen, jossa on kaavan (I) mukainen yhdiste inertissä liuottimessa, esim. etanolissa ja muodostunut suola saostetaan, edullisesti veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä. Kvater-närisointi suoritetaan edullisesti alemmalla alkyyli-, -al-kenyyli- tai bentsyylihalidilla tai alkyylisulfaatilla. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, edullisesti asetonissa, asetonitriiIissä, etanolissa tai näiden liuottimien seoksessa, huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Kvater-nääriset suolat voidaan eristää, esim. suodattamalla, ja haluttaessa ne voidaan puhdistaa kiteyttämällä.

Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niitä voidaan käyttää menestyksellisesti akuutin etanolimyrkytyk-sen hoitoon. Akuutille alkoholimyrkytykselle on tunnusomaista euforia, yleinen stimulaatio, ataksia, unisuus, paralyyt-tinen tila jne. Tämän toksisen, patologisen tilan vaarat ovat hyvin tunnettuja eikä niitä voida jättää huomiotta, koska myrkyttynyt henkilö asettaa oman terveytensä alttiiksi vaaralle ja on uhkana ympäristölleen (esim. ajaessaan myrkyttyneessä tilassa). Alkoholimyrkytys saattaa aiheuttaa verettömän aivokuolion (Hillbom, M. et ai.: Lancet 2, 1181 (1978); Stroke, J_2, 422 (1981 )). Etanolin aiheuttamalla myrkyttyneellä tilalla ei ole mitään tyydyttävää antidoot-tia. -metyyli-para-tyrosiini normalisoi etanolin aiheuttamaa lokomotorista hyperaktiivisuutta hiirissä annosalueella, jossa havaitaan myös eläinten spontaanin lokomotorisen aktiivisuuden vähenemistä (Carlsson, A. et ai.: Psychopharm, 26, 307 (1972)). Erilaiset stimulantit (kofeiini, amfetamiini) vähentävät alkoholin huumaavaa vaikutusta, mutta samanaikaisesti ne pidentävät motorista inkoordinatiota (ataksi- aa) (Wallagsen,H. et ai.: Action of alcohol, Amsterdam, El- 12 7891 3 sevier, 1970; Rech, R.H. et al.: Ann. N.Y. Acad. Sci. 28.

426 (1976); Todzy I. et al.: Psychopharm. 59, 143 (1972)). Alkoholimyrkytyksen, so. huumaustilan kestoa lyhennetään L-kysteiinillä (Sprince, H. et al.: Agents and Actions, _4, 125 ( 1974); Nagasawa, H.T. et al.: Life Sci., J_7, 707 ( 1975)). Tätä ainetta käytetään vertailuna alkoholin aiheuttaman huu-maustilan keston testeissämme.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta etanolin aiheuttaman huumaustilan kestoon testattiin molempia sukupuolia olevilla Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g ja joiden oli annettu paastota 16 tuntia ennen käsittelyä.

10 eläimen ryhmiä käsiteltiin oraalisesti kaavan (I) mukaisten testiyhdisteiden erilaisilla annoksilla. Tunti käsittelyn jälkeen eläimille annettiin intraperitoneaalisesti 3.5 g/kg:n annos etanolia. Eläinten huumaustilan kesto mitattiin oikaisurefleksin kestosta ruumiin asennon spontaaniin korjaantumiseen. Eläinten erilaisten ryhmien huumaustilan keston keskimäärä, vakiovirhe laskettiin ja tulokset on esitetty prosentteina kontrollista taulukossa 1.

Lyhennykset: X ± S.E. = keskiarvo ± keskihajonta n = eläinten lukumäärä

Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla ja 3,5 g/kg:n annoksella etanolia.

Kontrollin huumaustilan kesto: 82,6 ± 8,21 (X±S.E.) minuuttia.

A = 1-(2-metoksifenyyli)-1-^4-[3-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)-propoksi]-fenyylij -propan-1-oli B = 1-(3-kloorifenyyli)-1-^4-[3-(4-bentsyylipiperatsin-1-yyli)-propoksi]-fenyylij-propan-1-oli-divetysitraatti C = 1 -(4-kloorifenyyli )-1 --[4—[3-(4—metyyli—piperatsin — 1 -yyli)-propoksi]-fenyylij -propan-1-oli.

13 7891 3

Taulukko 1

Yhdiste Annos Etanolin aiheuttaman huumaus- n (mg/kg) tilan kesto (kontrolli±S.E.t) A 40 65 ± 8,7 10 B 5 53 ± 3,7 10 10 32 ± 10,1 10 C 40 51 ± 8,2 10 L-kysteiini 500 63 ± 4,7 10 1000 66 ± 5,9 10

Kontrolli 100 9,9 10

Kuten nähdään taulukossa 1 esitetyistä arvoista, kaavan (I) mukaiset yhdisteet lyhentävät olennaisesti etanolin aiheuttaman huumau3tilan kestoa. Samalla kun L-kysteiinin vaikutus pysyi olennaisesti muuttumattomana, kun sen annoksia lisättiin 1 g:aan/kg, keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus on annoksesta riippuvainen ja se on samanlainen tai korkeampi kuin L-kysteiinin 10...100-kertaa pienemmissä annoksissa. Lisäksi esillä olevilla yhdisteillä on edullinen akuutti toksisuus. Näiden yhdisteiden yksi ainoa 500 mg/kg:n oraalinen annos annettiin Wistar-rottien 10 ryhmälle, jotka pai-noivat 160 - 180 g ja jotka olivat sekä koiras- että naaraspuolisia. Eläimiä tarkkailtiin 14 päivää. Niiden ei todettu menehtyvän.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermoston aktiivisuuksia tutkittiin seuraavilla menetelmillä: sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metratsoli-spasmi (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Venzo, J.P.,

Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer.J. Physiol. 201, 833 (1961)), strykniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver , L.C.: J.Pharmacol. Exp.

i4 7891 3

Ther. 132, 360 (1961)), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torhans, M.L.: Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), pyörivän tangon testi (Kinnard, W.C., Carr, C.J.: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 254 (1957)), fysostigmiinin letaliteettiä estävä vaikutus (Nose, T., Kojima, M. Europ.

J. Pharmacol. J_0, 83 (1970)), johimbiinin tehostusvaikutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol. 2_1_, 51 (1963)) ja anal-geettinen aktiivisuus (Bianchi, G., Franscheschini, J.

Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).

Yhdisteet eivät osoittaneet mitään keskushermoston aktiivisuutta testattaessa niitä yllä olevilla menetelmillä edes 160 mg/kg:n annoksina.

Keksinnön mukaiset yhdisteet vastustavat alkoholin keskus-hermostoaktiivisuutta selektiivisesti, lyhentävät akuutin myrkytyksen aikaa 50 - 70t:lla ja niillä on alhainen toksisuus ja edullinen terapeuttinen indeksi.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka on valmistettu valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapseleita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelatiinia, natriumkarboksimetyyliselluloo-saa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärkke-lyskumia, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai mikrokiteistä selluloosaa, ultra-amylopektiiniä tai formal-dehydikaseiinia jne. Valmisteet voivat sisältää myös kiinni-tysaineita ja voiteluaineita kuten talkkia, kolloidista pii-happoa, steariiniä, kalsium- tai magnesiumstearaattia jne.

Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tämän jälkeen suoritettavan puristamisen avulla. Aktiivisen aineosan ja apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitois-alkoholisen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa lait- ,5 7891 3 teessä ja granulaatti kuivataan. Hajotusaineen loppuosa, voiteluaine, kiinnittymistä estävä aine ja valinnaiset muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin, ja seos puristetaan tableteiksi. Haluttaessa tabletit voidaan varustaa jakoviivalla, joka helpottaa niiden ottamista. Tabletit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla.

Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja- ja makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti tunnettuja farmaseuttisten koostumusten valmistuksesta, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyli-selluloosaa, karboksimetyyliselluloosanatriumia jne.), poly-vinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöljylakkoja, aromiaineita, rautaoksidipigmenttejä jne.

Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.

Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset valmistetaan suppositorioiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoainemassaa, rasvaa suppositoriota varten. Sopivia kantoaineita ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, 12 - 18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen triglyseridit, mieluummin Witepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoainemassaan ja suppositoriot valmistetaan valamalla.

Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60,

Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää myös erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyylialkoholia, £-oksi-beotsoehappometyyli- tai 16 7891 3 -propyyliesteriä, bentsalkoniumkloridia tai fenyylielohopea-boraattia, jne., antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa, tokoferolia, natriumpyrosulfaattia ja valinnaisesti kompleksinmuodostajia metallin pienien määrien sitomiseksi, kuten etyleenidiamiinitetra-asetaattia, puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia pui; iutusaineii a, kuten lidokaiinia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan. Päivittäinen annos on potilaan tilasta riippuen 0,1 - 300,0 mg/kg, mieluummin 2,0 - 160 mg/kg , joka annetaan mieluummin useampina pienempinä annos-yksikköinä.

Keksintöä selitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla, joiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan' rajoittaa keksinnön piiriä näihin esimerkkeihin.

Esimerkki 1 1 -(4-kloorifenyyli)-1-{4-[3-(4-metyylipiperatsin-1- yyli)-propoksi]-fenyyliJ-propan-1-oli

Grignard-reagenssiin, joka on valmistettu 2,2 g:sta magne-siumlastuja ja 28,2 g:sta 4-[3-(4-metyylipiperatsin-1-yyli )-propoksi]-bromibentseeniä 170 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa-nia, lisätään tipoittain 20°C:ssa liuos, jossa on 10 g j>-klooripropiofenonia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktio-seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos hajoitetaan ammoniumkloridin 20*:sella vesiliuoksella. Tetrahydrofuraani tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pestään neutraaliksi vedellä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään ri-heksaanista, jolloin saadaan 17,1 g aiottua yhdistettä, sulamispiste 124 - 125°C.

Analyysi yhdisteelle C23H31CIN2Q2:

Laskettu: C 68,55*, H 7,75*, Cl 8,90*, N 6,95*; Löydetty: C 68,63*, H 7,63«, Cl 9,11*, N 6,88*.

17 7891 3

Yllä olevan emäksen kuivassa etanolissa olevaa liuosta käsitellään kloorivetyhapon etanolissa olevalla lasketulla määrällä ja sitten se laimennetaan kuivalla eetterillä. Saostunut hydrokloridi suodatetaan pois ja kuivataan. Sulamispiste: 238 - 239°C.

Yllä olevan emäksen kuivassa etanolissa olevaan liuokseen lisätään etanolinen sitruunahapon 1 mooliekvivalentin liuos. Laimennetaan kuivalla eetterillä, minkä jälkeen kiteinen di-vetysitraattisuola suodatetaan pois ja kuivataan. Sulamispiste: 87 - 89°C.

Esimerkki 2 1 — (3-trifluorimetyylifenyyli )-1 -{4-[3-(morfolin-1-yyli )-propoksi]fenyyli]· -propan-1-oli

Seosta, jossa on 18,6 g 1-(3-(trifluorimetyylifenyyli)-1-[4-(3-klooripropoksi)-fenyyli]-propan-1-Olia ja 26,2 ml kuivaa morfoliiniä, keitetään palautus jäähdyttäen kaksi tuntia sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen morfoliini tislataan pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja bentseeniä. Faasit erotetaan, bentseenifaasi pestään vedellä ja kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä. Bentseeni tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään rj-heksaanista, jolloin saadaan 18,2 g aiottua yhdistettä, sulamispiste 68 - 70°C.

Analyysi yhdisteelle C23H28F3NO3:

Laskettu: C 65,23*, H 6,66*, F 13,46*, N 3,31*; Löydetty: C 65,26*, H 6,78*, F 13,54*, N 3,50*.

18 7891 3

Esimerkki 3 1 -(4-fluorifenyyli)_i ——C 3—(4-bentsyyli-piperatsin-1-yyli )-propoksi ]-f enyylij·-propan-1-oli

Grignard-reagensiin, joka on valmistettu 2,4 g:sta magne-siumlastuja ja 11 g:sta etyylibromidia 40 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain -30°C:ssa liuos, jossa on 10,8 g 4-fluori-4'-[3-(4-bentsyyii-piperatsin-1-yli)-propoks i]-bentsofenon ia 200 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten sitä keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridin jäävesiliuokseen. Eetterifaasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan eetterillä. Eet-terifaasit yhdistetään ja pestään neutraaliksi vedellä. Kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään isopropyy-lieetteristä. Saadaan 5,3 8 lopputuotetta, sulamispiste 119 - 121°C.

Analyysi yhdisteelle C29H35FN2O2:

Laskettu: C 75,29*, H 7,63*, F 4,11*, N 6,06*; Löydetty: C 75,35*, H 7,67*, F 4,30*, N 6,17*.

Esimerkki 4 1- ( 3-Kloorifen.vyli ) -1 -|4- [3-( -'--bentsyyli-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-f enyyliJ-propan-1 -oli

Grignard-reagensiin, joka on valmistettu 2,5 g:sta magne-siumlastuja ja 19,1 g:sta 3-kloori-bromibentseeniä 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain hieman palautus jäähdyttäen liuos, jossa on 25,6 g 4-[3-(4-bentsyyli-piperat-sin-1-yyli)-propoksi]-propiofenonia 55 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridin jäävesiliuokseen. Faasit erotetaan ja vesi-faasi uutetaan tetrahydrofuraani11a. Tetrahydrofuraanifaasit yhdistetään, pestään neutraaliksi kyllästetyllä natriumklo- 19 7891 3 ridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös fraktiotislataan tyhjössä. Saadaan 20,1 g aiottua yhdistettä, kiehumispiste 252 - 254°C (6,6 Pa).

Analyysi yhdisteelle C29H35CIN2O2:

Laskettu: C 72,70%, H 7,36%, Cl 7,40%, N 5,85%; Löydetty: C 72,74%, H 7,55%, Cl 7,28%, N 5,91%.

Vastaavan divetysitraatin sulamispiste 67 - 69°C.

Esimerkki b 1-(3-tri fluorimetyylifenyyli )-1 —j^4-[3-(4-metyyli-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-fenyyliJ -propan-1-oli 200 ml:aan 0,5 molaarista eetteristä 3-trifluorimetyyli-fe-nyyli-litium-liuosta lisätään tipoittain argonisessa atmosfäärissä -30°C:ssa liuos, jossa on 8,7 g 4-[3-(4-metyyli-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-propiofenonia 270 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä 3 tuntia.

Se hajotetaan ammoniumkloridin 20%:sella vesiliuoksella, vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä, eetterifaasit yhdistetään ja pestään neutraaliksi vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja eetteri tislataan pois tyhjössä. Jäännös kiteytetään £-heksaanin ja bentseenin seoksesta, jolloin saadaan 3,6 g aiottua tuotetta, sulamispiste 129 - 130°C.

Analyysi yhdisteelle C24H31F3N2O2:

Lasketty: C 66,03%, H 7,16%, F 13,06%, N 6,42%; Löydetty: C 66,15%, H 7,32%, F 13,00%, N 6,34%.

20 7 8 9 1 3

Esimerkki 6 1-(2-metoksifenyyli)-1-|4-[3-(4-metyyli-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-fenyylij -propan 1-oli 12,9 g 1-(2-metoksifenyyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-propan-1 -olia, vedetöntä kaliumkarbonaattia, 9,7 g 3-(4-metyyli-pi-peratsin-1-yyli)-propyylikloridia ja 0,85 g tetrabutyyliam-moniumbisulfaattia keitetään 140 mlrssa etyyliasetaattia palautus jäähdyttäen 20 tuntia sekoittaen. Seoksen jäähtymisen jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentsee-nifaasi pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan 14,5 g aiottua yhdistettä, sulamispiste 112 - 113°C.

Analyysi yhdisteelle C2HH311N2O3:

Laskettu: C 72,32%, H 8,60%, N 7,03%; Löydetty: C 72,27%, H 8,73%, N 7,15%.

Esimerkki 7 1-(4-kloorifenyyli)-1-^4-[3-(4-bentsyyli-piperatsin-1-yyli )-propoksi ] -f enyylij- -propan-1 -oli 6,6 g 1-(4-kloorifenyyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-propan-1-olia, 11,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,2 ml 40%:sta tetrabutyyliammoniumhydroksiliuosta, 6,3 g 3-(4-bentsyyli-piperatsin-1-yyli)-propyylikloridia ja 70 ml metyylietyyli-ketonia keitetään 4 tuntia. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään bentseeniä ja vettä. Bentseenifaasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja bentseeni tislataan pois tyhjössä. Jäännös otetaan kuivaan etanoliin ja käsitellään fumaarihapon (2,85 g) etanolisella liuoksella. Saostunut vetyfumaraattisuola suodatetaan pois, kiteytetään meta-nolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saadaan 11,2 g aiotun emäksen monovetyfumaraattia, sulamispiste 205 - 207°C. Vastaava emäs vapautetaan ammoniumhydroksidilla.

21 7891 3

Analyysi yhdisteelle C29H35CIN2O2:

Laskettu: C 72,70*, H 7,36*, Cl 7,MO*, N 5,85*; Löydetty: C 72,66*, H 7,33*, Cl 7,58*, N 5,91*.

Esimerkki 8 1 -(4-kloorifenyyli)-1--^4-(3-(4-metyyli-piperatsin-1-yyli )-propoksi]-f enyylij- -propan-1 -oli-dimetyyli jodidi

Seosta, jossa on 4 g vastaavaa emästä, 20 ml asetonia ja 5,6 g metyylijodidia, keitetään hieman palautusjäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen seoksen annetaan seistä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, ja kiteytetään uudelleen 95*.sta etanolista. Saadaan 5,1 g yllä mainittua kvaternääristä yhdistettä, sulamispiste 186 - 188°C.

1-(2-metoksifenyyli)-1-(4-[3-(4-metyyli-piperatsin-1-yyli)-propoksi]-fenyylij-propan-1-oli-dimetyylijodidi voidaan valmistaa vastaavalla reaktiolla vastaavasta emäksestä. Sula- . mispiste 228 - 230°C ( haj.)

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa olennaisesti esimerkeissä 1 - 7 esitettyjen menetelmien mukaisesti valitsemalla sopivasti lähtöaineet: 1-(3-kloorifenyyli )-1 --[4-[3- (4-metyyli-piperatsin-1 -yyli )-propoksi]-fenyyli}-propan-1-oli, sulamispiste 110 - 111°C.

Analyysi yhdisteelle C23H21CIN2O2:

Laskettu: C 68,55*, H 7,75*, Cl 8,80*, N 6,95*; Löydetty: C 68,66*, H 7,82*, Cl 8,88*, N 7,13*.

1-(2-metoksi fenyyli)-1-(4-[3-(4-bentsyyli-piperatsin-1-yy-li)-propoksi]-fenyylij -propan-1-oli, sulamispiste 63 - 64°C.

Analyysi yhdisteelle 039^3^03:

Laskettu: C 75,91*, H 8,07*, N 5,90*; Löydetty: C 75,84*, H 8,14t, N 6,11*.

1-(2-metoksifenyyli)-1-(4-[3-(2-metyyli-imidatsol-1-yyli)-propoksi]-fenyylij-propan-1-oli, sulamispiste 90 - 91°C.

22 7891 3

Analyysi yhdisteelle C23H28N2°3:

Laskettu: C 72,60*, H 7,42*, N 7,36*; Löydetty: C 72,55*, H 7,61*, N 7,55*· 1-(2-metoksifenyyli)-1-{4-[3-(imidatsol-1-yyli)-propoksi]-fenyyli]-propan-1-oli, sulamispiste 67 - 68°C.

Analyysi yhdisteelle C22H26N2°3:

Laskettu: C 72,10*, H 7,15*, N 7,64*; Löydetty: C 72,17*, H 7,28*, N 7,71*.

1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-{4-C3-(N-metyy^^ heksyy li amino )-propoksi]-fenyyli} -propan-1 -oli 3^1ο- 75 - 76°C. ’ SUlami3pi3te

Analyysi yhdisteelle C26H34F3N02:

Laskettu: C 69,46*, H 7,62*, F 12,68*, Löydetty: C 69,60», H 7,69», F >2,85», „ 3,1a»; " 3>23*.

Claims (4)

1. 23 7891 3
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) OH _ p \-C-CW-CH-CH-N^ 2 \_/ I \—/ ' " XR, (I) CzH5 mukaisten uusien 1-(aminoalkoksifenyyli)-1-fenyylipropanoIien ja niiden happoadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl on halogeeni, trihaloraetyyli, 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja r3 on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 5- tai 6-jäsenisen renkaan, joka valinnanvaraisesti sisältää hapen tai vielä yhden typpiatomin ja joka on valinnanvaraisesti substituoitu 1 - 4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai bentsyylillä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) 2“ 7891 3 C-/-V-O-CHj-CHiCH^N^1 (II) mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R-| ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) Ri mukaisen organoraetallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Ri ja merkitsee samaa kuin yllä ja M merkitsee alkalimetallia, edullisesti litiumia, kaliumia tai natriumia tai MgX-ryhmää, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) 25 7891 3 R< OH /^yi^yo-cH.-cH.-cH.-x ίιν> CiH5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R-j merkitsee samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (V) Rl\ NH Cv) mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) 26 7891 3 R, _ £ O^SvV 0*CHiCHfCHfN'R3 (ΪΙ) mukainen bentsofenoni , jossa kaavassa Ri, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometallisen yhdisteen, edullisesti etyyli-magnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) kaavan (VII) CiH5 mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R·) merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) 27 7891 3 ^N-CHi-CH^CH^-O-^^MgX (TIII) mukaisen Grignard-lähtöyhdisteen kanssa, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai e) kaavan (IX) R, Ju CH <IX) C2.Hs mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan edullisesti sen alkalimetalli- tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (X) 28 7891 3 .N-CHrCH,-CH,-X (x) R2 mukaisen tertiäärisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja X on alkyy-lisulfonyylioksi, aryylisulfonyylioksi tai halogeeni, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän muunnelmien a) - e) mukaisesti saadut tuotteet niiden happoadditio- tai kvaternääri-siksi ammoniumsuoloiksi tai muunnetaan happoadditiosuolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs happoadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan - 1-(2-metoksifenyyli)-1- {4-[3-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)propoksi]-fenyyli]-propan-1-oli, - 1-(3-kloorifenyyli)-1-(4-[3-(4-bentsyylipiperatsin-1-yyli)propoksi]-fenyyli}-propan-1-oli-di vetysitraatti tai _ 1-(4-kloori fenyyli)-1-{4-C3-(M-metyylipiperatsin-1-yyli)propoksi]-fenyyli]-propan-1-oli. 29 7 8 9 1 3
4. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya l-(aminoalkoxifenyl)-l-fenylpropanoler med formel (I) ^ Γι Oh (_yfO^CHrCHfCHr%! <> ClHb väri Ri är halogen, trihalometyl, alkoxi med 1-3 kol- atomer eller alkyl med 1-3 kolatomer, R2 är alkyl med 1-3 kolatomer och R3 är cykloalkyl med 3-6 kolatomer, eller R2 och R3 bildar tillsammans med den kväveatom, tili vilken de är anslutna, en ring med 5 eller 6 atomer, vilken valbart innehäller syre eller ytterligare en kväveatom och som är valbart substituerad med en alkyl som innehäller 1-4 kolatomer eller med bensyl, samt syradditions- och kvaternära ammoniumsalter därav, kännetecknat av att a) en propiofenon med formel (II) 30 7891 3 O C-/^\-°-CH2^CHi< Rl (II) i\=/ Ri ^1*^5 väri Ri och R2 betyder samma soin ovan, omsätts med en orga-nometallförening med formel (III) Z^X-M (m) väri Ri betyder samma som ovan och M betyder alkalimetall, företrädesvis litium, kalium eller natrium, eller en MgX-grupp där X är halogen, eller b) en förening med formel (IV) 11 3i 7891 3 Rl I OH CXW5 väri Ri betyder sarrana som ovan och X är halogen, omsätts med en sekundär amin med formel (V) 1'\|H (7) väri R2 och R3 betyder samma som ovan, företrädesvis i när-varo av ett ämne som binder syra, eller c) en bensofenon med formel (VI) 32 7891 3 R, Vo-CH2-CHz-Chz-N^ Rl (vi) W/ £ 3 vari Ri, R2 och R3 betyder sanuna som ovan, omsätts med en organometallförening som innehäller en etylgrupp, före-trädesvis med en etylmagnesiumhalid eller etyllitium, eller d) en propiofenon med formel (Vii) to"' - ClHs vari Ri betyder samma som ovan, omsätts med en Grignard-reaktant med formel (VIII) li 33 7891 3 n-CHz-CH2-C Hz-0-^ Mg X (^m) väri R2 och R3 betyder samma som ovan och X är halogen, eller e) en förening med formel (IX) - £ oh (EC> CiHs väri Ri betyder samma som ovan, omsätts företrädesvis i form av dess alkalimetall- eller kvaternära ammoniumfenolat med en tertiär amin eller dess sait med formel (X),