JPS59134755A - １−（アミノアルコキシフエニル）−１−フエニル−プロパノ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミノプロパツール誘導体類およびそ
れらの酸付加塩類および第四アンモニウム塩類に関する
。さらに詳しくは、本発明は、式０式％（１） 式中、 Ｒ１はハロゲン、トリノ・ロメチル、１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して Ｒ３は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、あるいは Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒に８
０までの項を形成し、前記屋は追加の異オ■原子として
酸素原子またはそれ以上の窒素原子を含有してもよく、
そして１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはベン
ジルで置換されていてもよい、 の新規な１−（アミノアルコキシフェニル）−１−フェ
ニル−プロパツール類およびそれらの岐付り 加塩類および弔四級塩力゛４に関する０さらに、本発明
は、これらの化合物の製造法およびＹ６性成分としてそ
れらを含有する製梁学的組成物に関する。

ここで１更用するｌハロゲン」という暗社、ハロゲンの
すべてを包含し、そしてフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、好ましくけフッ素寸たは塩素であることができる。

トリハロメチル基は、上に列挙した・・ロゲンのいずれ
をも含有することができるが、フッ素は好ましい。

「１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ」という語は
、１〜３個の炭素原子を含有する直釦または枝分かれ鎖
のアルコキシ基、好’ＥＬ＜はメトキシを意味する。

１１〜３個の炭素原子を有するアルキル」という飴は、
１〜３個の炭素原子を含有する（げ鎖または枝分かれ鎖
の脂肪族炭化水素基、すなわち、メチル、エチル、ｎ−
プロピルま７’ｊハｉ　−７’ロピルを意味する。

シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子をぼ有する狽
式炭化水系基である。

Ｒ２およびＲ３の結合により形成された榎索壊式猿の好
ましい代表？ｌＪは、モルホリノ、ピペラジノまたはイ
ミダゾロの項を包含する。

類似する構造の化合物は、たとえば、次の参考文献に記
載されている；　Ｃ，Ａ、互、４１０’；植。

１７８１２：　４０．４７１２５：　４２．　Ｐ　１０
１５　ｂ：　４７゜９５４８　ｅ：　５０．１２３９０
　ｃ；　５０．２５０９　ｉ；　５５゜ｇ；旦、　５２
９２７　ｂ　　ＯＬかしながら、これらの文献のいずれ
も、開示された化合物の製薬学的活性を述べていない。

本発明のほかの面によれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各
々が上に走義したのと同じ意味を有する、式（１）の化
合物の製造法が提供され、前記方法はミａ）式（１） 式中、Ｒ１およびＲ２Ｖｉ上に定義したとお９である、 のプロピオフエフフケ１式（ＩＩＩ） 以下余白 式中、Ｒ１は上に定義したとおりであり、そしてＭはア
ルカリ金属、好ましくはリチウム、カリウムまたはナト
リウム、またはＭｇＸ基を表わし、 ここで Ｘはハロゲンである、 の有機金属化合物と反応させるか、あるいはｂ）式（Ｉ
Ｖ） 式中、Ｒ１は上に定義したとおりであり、そしでＸはハ
ロゲンである、 の化合物を、式（Ｖ） 式中、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとお９である、 の第三アミンと、好ましくは酸結合剤の存在下に、反応
させるか、あるいは Ｃ）式（Ｖｌ） （Ｖｌ） 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は上に定義したのと
同じ意味を有する、 のベンゾフェノンを、エチル基を貧有する有機金属化合
物、好ましくは・・ロゲン化エチルマグネシウムまたは
エチルリチウムと反応させるが、あるいは ｄ）式（！■） 式中、Ｒ１は上に定咳したとおシである、のグロビオフ
ェノンヲ、式（〜’＋ｌｌ）２ 式中Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりであり、そし
て Ｘはハロゲンである、 のグリニヤール化合物と反応させるか、あるいはｅ）式
（ＩＸ） Ｒ１ 式中、Ｒ１は上に定義したとおりである、の化合物を、
好ましくはそのアルカリ金属または第四アンモニウムの
７エノラートの形で、式（Ｘ）Ｒ７ 且３ 式中、Ｒ２およびＲ３は上にホ残したとおシであυ、そ
して Ｘはアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオ
キシまたはノ・ロゲンである、の第三アミンまたはその
塩と、好ましくは酸結合剤の存在下に、反応させ、 そして心安に応じて、変法ａ）〜ｅ）によシ得られた生
成物のいずれかを酸付加塩または第四アンモニウム塩に
転化するか、あるいは酸付カロ塩として得られた生成物
を対応する遊離塩基に転化しおよび／または遊離塩基を
酸付加塩または第四アンモニウム塩に転化する、 ことからなる。

式（１１）および（帽）の化合物は、たとえば、既知の
方法で対応する１６′換アリールノ・ライドからグリニ
ヤール反応成分を製造することにより製造することがで
き（Ｍ、Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｈ　ｅｔ　ａｌ、：　Ｇｒ
ｉｇｎａｒｄｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｏｎｍｅｔ
ａｌｌｉｃ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ、　Ｅｄ、。

Ｐｒｅｎｔｉｃｅ　−）（ａｌｌ、　ｒｎｃ、　（１９
５４）　５−９０　）、−万アルカｖ生＝ｉ機化合物は
、たとえば、　′Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　：　Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅ
ｍｉｅ、　ｘｒｉｌ、’ｉ、　　１３４−１５９　：　
３８９−４０５（１９７０）中に開始する方法に従い得
ることができる。

式（ＩＶ）および（ＩＸ）の化合物は、たとえば、対応
するプロピオフェノンをグリニヤール反応成分と既知の
方法に従い反応することにより合成することができる（
たとえば、Ｍ、Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｈ　ｅｔ　ａｌ、　
：Ｇｒｉｇｎａｒｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｏ
ｎｍｅｔａｌｌｉｃ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ。

Ｅｄ、、　Ｐｒｅｎｔｉｃｅ　−Ｈａｌｌ、　Ｉｎｃ、
、　（１９５４）１３８−１４３参照）。

変法ａ）の好ましい黄施態様に従い、式叩のプロピオフ
ェノンを式（Ｉｌｌ）の有機金属化合物と転線不活性有
機溶媒中で反応させる。式（［）の化合物として、好ま
しくは対応する置換フェニルマグネシウムクロライドま
たはブロマイドあるいは対応する置換フェニルリチウム
ケ便用する。この反応は好ましくは非プロトン有機温媒
、たとえば、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエー
テル、モロ−ブチルエーテルまたはジエチレングリコー
ルジメチルエーテル、脂環式エーテル、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、脂肪族または芳査族の炭
化水素、たとえば、リグロイン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジメチルスルホキシドまたはへキザメチルホ
スホラスアミド、またはこれらの溶媒の混合物中で実施
する。有機金属化合物は少なくとも等モル量で使用する
。反応は好ましくは不活性気体雰囲気中で、たとえば、
望累またはアルゴン中で実施する。反応温度は−６００
０から溶媒の沸点までの範囲であることができ、好まし
ヒ３００Ｃ〜１００°Ｃである。反応が光結したとき、
反応混合′４ｔ！ＩＪを、好ましくは塩化アンモニウム
の水溶液で、分解し、そして式（１）の得られた化合物
を分離する。生成物は既知の技術にょυ、たとえば蒸留
丑たは結晶化により精製することができる。

変法ｂ）に従い、Ｘが好ましくは塩素または臭素を表わ
す、式（ＩＶ）の化付物を式（Ｖ）の第三アミンと反応
δせる。この反応は好ましくは有機溶媒中で、この反応
において形成した酸を結合するのに適当な塩基の存在下
に実施する。

溶媒として、たとえば炭化水素、たとえば、リグロイン
、ベンゼン、トルエン、ハロケン化炭化水素、たとえば
、クロロホルム、エーテル、たとえば、ジオキサン、ア
ルコール、たとえば、エタノール、エステル、たとえば
、酢酸エチル、ボアミド、たとえば、ジメチルホルムア
ミド、ケトン、たとえば、アセトン、メチルイソブチル
ケトン、およびこれらの溶媒の混合物を使用する。適当
な酸結合剤は、無機塩基および第三有機塩基を包含する
が、式（Ｖ）のアミンの過剰量をこの目的に等しく使用
できる。式（Ｖ）のアミンの過５１！ＩＣｔまたは第三
Ｍ機塩基を反応の過程において形成したノ・ロゲン化水
素を結合するために使用するとき、これらは溶媒として
もよく役立つことができる。反応は２０°Ｃと溶媒の沸
点との間の温度において実施する。反応の停止後、生成
物は、たとえば、反応混合物を水上へ注き゛、そして生
成物を溶媒抽出により分離することにより、単離される
。有磯相を水で洗沖してハロゲンを除去し、乾燥し、そ
して蒸発させる。粗生成物を、たとえば、蒸留または結
晶化によシ、精製することができる。

変法Ｃ）に従い、式（Ｖｌ　）のベンゾフェノンを好ま
しくは少なくとも寺モル電の臭化エチルマグネシウムま
たはヨウ化エチルマグネシウムまだはエチルリチウムと
反応させる。この反応は不活性乾燥有機溶媒中で、不買
的に変法ａ）に関連して説明したようにして実施する。

変法ｄ）に従い、弐（Ｘ佃）のグリニヤール化合物、と
くにＸが臭素を表わすもの、全少なくとも等モル量の式
（■）のグロピオフェノンと、無水不活性有機溶媒中で
、変法ａ）と同様にして、反応させる。

変法ｅ）の好ましい実施態様に従い、式（［Ｘ）の化合
物を、アルカリ金属または第四アンモニウムのフェノラ
ートの形で、式■）の第三アミンと縮合させる。第三ア
ミンとして、たとえは、メシレート、トシレート、プロ
マイド工たはＩＢ−葦しくにクロライドをその遊離塩基
または塩、たとえば、ハロゲン化水素塩として使用する
。反応は好ましくは不活性有機溶媒中で、ば結合剤の存
在下に、無水条件下にあるいは水と有機溶媒との混合物
中で実施する。有機溶媒として、たとえば、エステル、
たとえば、酢ばエチル、エーテル、たとえば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、炭化
水素、たとえば、リグロイン、ベンゼン、トルエンまた
はキシレン、ハロゲン化炭化水Ｘ、ｆｃト、ｔＪｆ、ク
ロロホルム、クロロベンゼン、醒アミド、た七えば、ジ
メチルホルムアミド、ケトン、たとえば、アセトン、メ
チルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、アル
コール、たトエば、エタノール、グロパノールなどを使
用する。式（ＩＸ）の化合物は、既知の方法により、た
とえば、アルカリ金属のアルコラード、アミド、水素化
物、水ば化物、炭ば塩または第四アンモニウム化付物を
用いてフェノラートに転化することができる。好ましい
酸結合剤は、無機塩基および第三Ｍ機塩基、たとえば、
水ば化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
第三アミン、ピリジンなどを包含する０この反応は心安
に応じて触媒の存在下に実施する。触媒として、たとえ
ば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくはアルカリ金
属ヨウ化物を使用できる。反応温度は広い範囲内で変化
することができ、好ましくは２０°Ｃと溶媒の沸点との
間である。

必要に応じて、式（１）の化合物は、よく知られた方法
によシ、酸付加塩または第四アンモニウム塩に転化する
ことができる。酸付加塩は、無機酸または有＠酸、たと
えば、ハロゲン化木葉、たとえば、塩ば、臭化水素など
、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シーウ酸
、グリコール酸、マレイア１＃　フマル酸、酒石酸、コ
ハク酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチ
ル酸、乳酸、安息香酸、桂皮ば、アスパラギン酸、グル
タミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラキン酸、Ｎ−アセチ
ル−グルタミン酸、アルキルスルポンば、たとえば、メ
タンスルホンば、アリールスルホン酸、たとえば、ｐ−
トルエン−ばなどにょ９製造することがでさる。

好ましい実７Ａｌｉ悪様に従い、対応する酸全不活性溶
媒、′たとえば、エタノール中の式＜Ｉ）の化合物の溶
液に加え、そして形成した塩を、好ましくは水温オロ性
有機溶媒、たとえば、ジエチルエーテルで沈殿させる。

四級化は好ましくは低級アルキル、アルケニルまたはベ
ンジルのハロゲン化！Ｐ／Ｉまたは鎖酸アルキルである
。この反応は有機溶媒、好ましくはアセトン、アセトニ
トリル、エタノールまだはこれらの溶媒の混合物中で、
室温と溶媒の沸点との間の温度において実施する。第四
級塩は、たとえば、濾過により単離することができ、そ
して必要に応じて、結晶化により精製する。

式（１）の新規な化合物およびその塩は、価値るる薬理
学的性質をもつ。さらに詳しくは、それらは急性アルコ
ール中書の処置のための治療において有効に使用でさる
。急性アルコール中褐は、多辛症、全芽の刺激、運動失
調症、１頃眠、麻痺の状態などにより特徴つけられる。

この襠性の病理学的状態はよく知られておム無視するこ
とができない。なぜなら、中毒の人は彼自身のｍ康を危
険にさらし、彼の環視に対して脅威である（たとえば、
中車の１＃！Ｊの芙進）からである。アルコール中書は
脳の虚血梗塞の本質的「危険因子」である（　Ｈｉｌｌ
ｂｏｍ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、　：　Ｌａｎｃｅｔ、　
２．１１８１（１９７８）　；　５ｔｒｏｋｅ、　１２
．４２２　（１９８１）　）。エタール中毒の状態には
、満足すべき解前楽が存在しない。α−メチル−バラ−
チロシンは、ある投４範囲においてマウスのエタノール
の運６０Ｊ機能充進を正常化し、ここでこの動物の自発
的運動性活動の減少も親される（　Ｃａｒｌｓｓｏｎ、
　Ａ、　ｅｔ　ａｌ、　：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、　
２６．３０７　（１９７２）　）。種々の刺激剤（カフ
ェイン、アンフェタミン）はアルコールの麻酔作用を減
少するが、同時Ｖこ、運動失調（ａｔａｘｉａ　）を延
長する（Ｗａｌｌａｇｓｅｎ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、　：
Ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｌｃｏｈｏｌ、　Ａｍｓｔｅ
ｒｄａｍ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ。

１９７０　；　Ｒｅｃｈ、　Ｒ，、ｆ（、ｅｔ　ａｌ、
　：　Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ。

Ｓｅｔ、　２８．４２６　（１９７６）　；　Ｔｏｄｚ
ｙ　１．　ｅｔ　ａｌ、　：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、
、　５９．１４３　（１９７８）　）。アルコールの中
毒、すなわち、麻酔期間は、Ｌ−システィンによシ短ｇ
４される（　５ｐｒｉｎｃｅ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、　：
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、　４．１２５
　（１９７４）　；Ｎａｇａｓａｗａ、　Ｈ，Ｔ、　ｅ
ｔ　ａｌ、　：　Ｌｉｆｅ　Ｓｅｔ、、　１７．７０７
（１９７５））。この物質を、本発明の麻酔期間の試験
において参照物質として使用する。

本発明による化合物のエタノール麻酔期間についての効
果を、各々が体重１６０〜１８０７である、両方の性の
ハクーウィスター（：［（ａｎｎ、−Ｗｉｓｔａｒ）ラ
ットについて試験した。ラットは処置前１６時間断食さ
せた。１０匹の群を式（１）の試験化合物の種々の投与
量で経口的に処置した。処置後１時間、動物に３．５Ｓ
’／ｋｐの投与量のエタノールを腹腔内に投与した。動
物の麻酔期間を、体の位置の自発的補正までの、正向反
射の経過から測定した。動物の異なる群についての麻酔
期間の平均、標準偏差を計算した。結果を表１に対照の
６分率でａｄ載する。

略号： Ｘ−ｔ−８，Ｅ、＝平均値上標準偏差 ｎ＝動物数 対照群は、プラシーボおよび３．５ｆ／ｋｇのエタノー
ルで処置した。

対照の淋酔勘１１ｊ　：　８２．６±８．２１　（Ｘ４
　Ｓ、Ｅ、　）分Ａ＝１−（２−メトキシフェニル）−
１−［４−［３−（４−メチルビペラジン−１−イル）
−フ。

ロボキシ］−フェニル）−フロノくノー１−オールＢ二
１−（３−クロロフェニル）−１−（４−［３−（４−
ベンジルピペラジン−１−イル）−フロホキシ〕−フェ
ニル）−フロノくノー１−．ｔ−ル二水りクエンＬ塩 Ｃ＝１−（４−クロロフェニル）−１−（４−［３−（
４−メチル−ピペラジ／−１−イル）−プロポキシクー
フェニル）−フロノくノー１−オール衣　　１ 化合物　　　投与量　　エタノールの麻酔期間　　ｎ（
ｍｙ、／ｋｇ、）　　（対照±Ｓ、Ｅ、％）Ａ　　　　
　　　４０　　　　６５±８．７　　　　１０Ｂ　　　
　　　　５　　　５３±３．７　　　　　ｉ。

１０　　　３２±１０．１　　　　１００　　　　　　
４０　　　　５１　±８．２　　　　１ＯＬ−″’　　
　５００　　　　６３±４．７　　　　１０テイン １０００　　　　　６６　±５．９　　　　　１０対照
　　　　　　　　　　１００±９．９　　　　１０表１
に記載されたデータから明らかなように、式（１）の化
合物はエタノールの麻酔期間を本質的に短ｉ−する。Ｌ
−システィンの効果はその投与量をｌｒ／ｋｇまで増加
したとき本質的に未変化にとどまるが、本発明によシ提
供される化合−吻の効果は投与量に依存性であシ、そし
て１０〜１００分の１の投与量でＬ−システィンの効果
と同一であるかあるいはそれより高い。さらに、本発明
の化合物は好適な急性毒性を有する。単一のｓｏｏｍｐ
／ｋｇの経口的投与量の化合物を各々体重１６０〜１８
０２０両方の性から選択したウィスター（Ｗｉｓｔａｒ
　）ラットの１０匹の群に投与した。動物を１４日間観
際した。死んだ動物は存在しなかった。

本発明による化合物の中枢神経の活性を、次き゛の方法
で検査した二電軍ショック（ＳＷｉｎｙａｒｄ。

Ｅ、Ａ、　、　Ｂｒｏｗｈ、　Ｗ、Ｃ，＋　Ｇｏｏｄｍ
ａｎ、　Ｌ、Ｓ、　：　Ｊ。

ＰｈａｒｍａＣｏｌ、　１ｉＥｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１
０６．３１９　（１９５２））；メトラゾール痙粗（Ｅ
ｖｅｒｅｔｔ、　Ｇ、Ｍ、、　Ｒｉｃｈａｒｄｓ。

Ｒ，に、　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、
　Ｔｈｅｒ、、　８１　、４０２（１９４４）　）　：
チオセミカルノくシト痙縮（Ｄａ　ＶａｎＺＯｒＪ、Ｐ
、、　Ｇｒｅｉｇ、　Ｍ、Ｅ、、　Ｃｏｒｍｉｎ、　Ｍ
、Ａ、　：　Ａｍｅｒ。

Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、て１１．　８３３　（１９６
１）　）　；　　ストリキニーネ痙縮（Ｋｅｒｌｅｙ、
　Ｔ、Ｌ、、　Ｒｉｃｈａｒｄｓ、　Ａ、Ｇ、。

Ｂｅｇｌｅｙ、　Ｒ，Ｗ、、　Ａｂｒｅｕ、　Ｂ、Ｂ、
、　Ｗｅｓｖｅｒ、　Ｌ、Ｃ，：Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　１３ん３６０（１９
６１））：　　＝コチン痙縮（５ｔｏｎｅ、　Ｃ，Ａ。

。 Ｍｅｃｋｌｅｎｂｕｒｇ、　Ｋ、Ｌ、、　Ｔｏｒｈａｎ
ｄ、　Ｍ、Ｌ、　：　Ａｒｃｈ。

Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　１１７．３１
９　（１９５８）　）　：ロタＯ−）ド（ｒｏｔａｒｏ
ｄ　）試験（Ｋｉｎｎａｒｄ　、　Ｗ、　Ｊ、　ｒＣａ
ｒｒ、　Ｃ，Ｊ、　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１２１゜３５４　（１９５７）
）；フィソスチグミン致死防止効果（Ｎｏｓｅ、　Ｔ、
　ａｎｄ　Ｋｏｊｉｍａ、　Ｍ、　：　　Ｅｕｒｏｐ、
　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１０．８３　（１９７０）　）
　、　　ヨヒンビン相乗作用効果（Ｑｕｉｎｔｏｎ、　
Ｒ，Ｍ、　：　　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　２Ｌ　５１　（１９６３）　
）　：および鎮痛活性（Ｂｉａｎｃｈｉ、　Ｃ，、Ｆｒ
ａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ、　Ｊ・：　Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　９．２
８０　（１９５４））。化合物は、上の方法で１６　ｏ
ｍＶ／ｋｇの投与量においてさえ、中枢神経活性を示さ
なかった０本発明による化合物はアルコールの中枢神経
活性と選択的に拮抗し、急性中毒の時間をう０〜７０％
だけ短縮し、そして低い毒性および好適な治療指数（ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｎｄｅｘ）を有する０本発明
による薬理学的に活性な化合物は、治療において製薬学
的組成物の形で使用できる。製薬学的組成物は、経口的
、経直腸的および／または非経口的投与に適当な製剤と
して配合される。経口的投与のため、錠剤、糖剤または
カプセル剤を藺製する。経口的配合物は、賦形剤として
、たとえば、ラクトースまたはでんぷん、補形剤または
造粒助剤として、たとえば、ゼラチン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンまたはでんぷんガム、崩壊物質として、た
とえば、ジャガイモでんぷんまたは微結晶質セルロース
、ウルトラアミロペクチンまたはホルムアルデヒドカゼ
インなどを貧有する。また、配合物は接層剤および潤滑
剤、たとえば、メルク、コロイド状シリカ、ステアリン
、ステアリンはカルシウムまたはステアリン酸マグネシ
ウムなどを官有することができる。

錠剤は、たとえば、湿式造粒および引き続く圧縮によ！
ｌｌｌ製造される。活性酸物および賦形剤および必要に
応じて崩壊剤の一部分の混合物を、賦形剤の水浴液、ア
ルコール溶ｅ、まだは水性アルコール溶液を用いて適当
な装置色により造粒し、そして粒体を乾燥する。次いで
崩壊剤の残部、潤滑剤、抗接Ｎ削まだは任意のそれ以上
の添加剤を粒体に加え、そしてこの混合物を圧縮して錠
剤にする。

必要に応じて、錠剤は投与を促進する分割線をもつよう
に製造される。丑だ、錠剤は活性成分と適当な添加剤と
の混合物から直接圧縮により製造することができる。

必要に応じて、錠剤は、製薬学的組成物の調製について
一般に知られている保護剤、香味剤および顔料、たとえ
は、４門川、セルロース訪導１本（メチルセルロース、
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムなど）、ポリビニルピロリドン、リンぼカルシウム
、炭酸カルシウム、賞品顔料、賞品油ワニス、芳香ｖＩ
Ｊ質、妖改化吻Ｍ科を用いて掘削に転化することができ
る。

カプセル剤は、活性成分と添加剤との混合物を適当なカ
プセル′中に充填することによって調製式柱１げ動的投
与のため、組ｔｊｔ物らｔ、活性成分に加え、担体塊状
物、いわゆる脂前生薬（ａｄｅｐｓ　ｐｒｏ−ｓｕｐｐ
ｏｓｉｔｏｒｙ）を官有する生薬として配合される。

適当を担体は、植物性脂肪、たとえば、硬化した植物油
、１２〜１８個の炭素原子を肩する脂肪酸のトリグリセ
リド、好ましくはＷｉｔｅｐｓｏｌ　　（登録簡慄）。

活性成分全浴融した担体塊状物中に均質に分布させ、そ
して生薬を注型により製造する。

非経口的投与のため、注射用編製物を調製する。

注射用溶液を調製するため、活性成分を蒸留水および／
または種々のＭ機溶媒、たとえば、グリコールエーテル
中に、心安に応じて溶解助犀］、／ことえば、ポリオキ
シエテレンンルビクンモノラウレート、モノオレエート
またはモノステアレート（ツイーン２０、ツイーン６０
、ツイーンｓｏ）の存在下に＃解させる。注射用浴ｉｔ
よ、また、槙々の添加剤、たとえば、防腐剤、たとえば
、ベンジルアルコール、ｐ−オキシ−安息香酸のメチル
まだはグロビルエステル、塩化ベンズアルコニウムまた
はフェニル水銀ボレートなど、岐化防止剤、たトえば、
アスコルビン酸、トコフェロール、ピロ億１波ナトリウ
ムおよび必要に応じて微量の全域を結合するための諸化
Ｍｌｌ、たとえば、エチレンジアミンテトラアセテート
、ｐＨを調整するための緩衝剤および必要に応じて局所
淋ｒ枠剤、たとえば、リドカインを８有することができ
る。注射用編製物、濾過し、アンプル中に充填し、そし
てｒ’＆閑する。１日の投与量は、患者の状態に依存し
て、０．１〜３６０．０　ｍｙ７Ｋｇ、好筐しくは２．
０〜１６０ｍｔｔ　／　ｋｇの間で変化し、好覆しくは
より小さい投与単位で投与される。

本発明を次の実施例」によりさらに説明するが、本発明
の範囲はこれらの央弛しＮｖｃ＋衣頑されない。

実施例１ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−Ｃ４−
メチルビペラジン−１−イル）−プロポキンク−フェニ
ル）−プロパン−１−オール１７０ｒｎ１．の乾燥テト
ラヒドロンラン中の２．２？のマグネシウム削り屑およ
び２８゜２グの４−〔３−（−４−メチルビペラジン−
１−イル）−フロポキシ〕−ブロモベンゼンから製造し
たグリニヤール反応成分に、３０ｍｅのテトラヒドロフ
ラン中の１０２のｐ−クロロプロピオフェノンの溶液を
２０°ＣＫ２いて滴々加え、そしてこの反応混合物をさ
らに２時間かきまぜる。冷却後、反応混合物を２０％の
塩化アンモニウム水ＭＭで分解する。

テトラヒドロフランを減圧蒸留する。残留物をベンゼン
で抽出し、ベンゼン相を水で中性になるまで、無水鎖酸
マグネシウムで乾燥する。溶謀ケ真窒蒸留し、そして残
留ｗＪをｎ−ヘキサンがら結晶化して、１７．１ｒの目
的化合物、融点１２４〜１２５°Ｃ１が侍られる０ Ｃ２３Ｈ３□ＣｌＮ２Ｏ□についでの分析：計算値： Ｃ６８，５５％、　Ｈ７，７５％、　ＣＩ　８．９０％
、　Ｎ　６．９５％；実測値： Ｃ６８，６３％、　Ｈ７，６３％、　Ｃ１９，１１％、
　Ｎ　６．８８％。

乾燥エタノール中の上の塩基の浴液を、エタノール中の
計算量の塩酸で処理し、次いで乾燥エーテルで希釈する
。沈殿した塩酸塩を濾過し、乾燥する。融点：２３８〜
２３９°ｃ。

乾燥エタノール中の上の頃基の浴数に、１モル商量のク
エン酸のエタノール浴液を加える。乾燥エーテルで希釈
した後、結晶質二水素クエン酸塩を濾過し、乾燥する。

融点二８７〜８９°Ｃ。

実施例２ １−　（３−トＩ）フルオロメチルフェニル）−１−（
４−（３−（モルホリン−１−イル）−プロポキシクー
フェニル）−フロパン−１−オール １８．６１７’の１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−［４−（３−クロロプロポキシ）−フェニル
〕−フロパンー１−オールおよヒ２６．２−の乾燥モル
ホリンの混合′４ｖＪを、かき葦せながら、２時間速流
させる。冷却後、モルホリンを反応混合物が減圧蒸留す
る。この残留物に、水とペンゼ／を加える。相を分離し
、ベンゼン相を水で況浄し、無水炭酸カリウムで乾燥す
る。ベンゼンを真空蒸留し、残留物をｎ−ヘキサンから
結晶化すると、１８．２　Ｆの目的化合物、融点６８〜
７０°Ｃ１が得られる。

Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３についての分析計算値： Ｃ６５，２３％、　Ｈ６，６６％、　Ｆ　１．３．４６
％、　Ｎ　３．３１％；実測値： Ｃ６５，２６％、　Ｈ６，７８％、　Ｆ　１３．５４％
、　Ｎ　３．５０％。

実施例３ ｆ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（３−（４
−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フロポキシ〕−
フェニル）−フロパン−１−オール ４０−の乾鋏エーテル中の２．４２のマグネシウム削シ
屑および１１１の臭化エチルから製造したグリニヤール
反応成分に、２００　ｍ７！の乾燥エーテル中の１０．
８　Ｆの４−フルオロ−４’−１１３−（４−ベンジル
−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ〕−ベンゾフェ
ノンの溶液を一３０°Ｃにおいて滴々加える。この反応
混合物をＯｏＣでさらに３０分間かきまぜ、次いで１時
間遠流芒せる。冷却後、反応混合Ｗａ　ｋ氷水中の塩化
アンモニウムのｇａ上に注ぐ。エーテル相を分離する。

水相をエーテルで抽出する。エーテル相を合わせ、水で
中性になるまで洗浄する。無水＃Ｌ酸マグネシウムで乾
燥後、この浴液を真壁蒸発する。残留物をインフロビル
エーテルから結晶化する。５．３２の目的生成物、融点
１１９〜１２１°Ｃ１が得られる。

Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ２０□についての分析計算値； Ｃ７５，２９％、　Ｈ７，６３％、Ｆ４．１１％、Ｎ６
．０６％；実測値： Ｃ７５，３５％、　Ｈ７，６７％　、　Ｆ　４．３０％
、Ｎ６．１７％０実施例４ ｌ−（３−クロロフェニル）−１−（４−［３−（４−
ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシクーフ
ェニルＪ　−フロパン−１−オール ８０ゴのテトラヒドロフラン中の２．５２のマグネシウ
ム削り屑および１９．１　ｒの３−クロロ−ブロモベン
ゼンから製造したグリニヤール反応成分に、５５ｍＪの
乾燥テトラヒドロフラン中の２５．６２の４−〔３−（
４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシク
ープロピオフェノンの溶液を、わずかの還流のもとに、
滴々加える。この反応混合物をさらに２時間わずかに洲
とうきせる。

Ｇ却後、反応混合物を氷水中の慎化アンモニウムの溶液
上へ注ぐ。相を分離し、水相をテトラヒドロフランで抽
出する。テトラヒドロフラン相を合わせ、飽和塩化すト
リウム水溶液で中性になるまで洗浄し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧蒸留する。残留物を真空中で
分留する。２０．１１の目的化合物、沸点２５２〜２５
４°Ｃ（６，６Ｐａ）、が侍られる。

Ｃ２，Ｈ３５ＣＩＮ２０□　についての分析：ｉｔ界ｉ
ｌｆ： Ｃ７２，７０％、　Ｈ７，３６％、　ＣＩ、７．４０％
、　Ｎ　５．８５％；実測領： Ｃ７２，７４％、　Ｈ７，５５％、　ＣＩ　７．２８％
、Ｎ５．９１％。

対応する二木葉クエン酸の融点二６７〜６９°ｃ。

実施例５ １−　（３−ト’Ｊフルオロメチルフェニル）−１−（
４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フロ
ポキシ］−フェニル）−プロパン−１−オール ０．５モルの３−　ト１）フルオロメチル−フェニルリ
チウムαエーテル浴液の２００ｍ７！に、２７０　ｍｌ
の乾燥エーテル中の８．７７の４−［３−（４−メチル
−ピペラジン−１−イル）−フロボキシ〕−プロピオフ
ェノンの浴液を、アルゴン雰囲気中で一３０’Ｃにおい
て滴々加える。この反応混合物を次いでさらに３時間か
さませる。それを２０％の塩化アンモニウム水浴液で分
解し、水相ｔエーテルで抽出し、エーテル相を合わせ、
水で中性になるまで仇浄する。Ｍ磯イ目を無水１１１ｔ
ＣＬｔ２マグネシウムで乾燥し、エーテル全真孕蒸留す
る。残留物をｎ−ヘキサンとベンゼンとの混合物から結
晶化すると、３．６２の目的生成物、一点１２９〜１３
００ｃ。

が得られる。

Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２０２についての分析：計算値： Ｃ６６，０３％、Ｈ７，１６％、　Ｆ　１３．０６％、
　Ｎ　６．４２％；実測値： Ｃ６６，１５％、　Ｈ７，３２％、Ｆ’１３．００％、
　Ｎ　６．３４係。

実施例６ ｌ−（２−メトキシフェニル）−１−（４−［３−（４
−メチルービベラゾクー１−イル）−フロポキシ〕−フ
ェニル）−プロパン−１−オール １４０ｒｎ１．の酢ばメチル中の１２．９　Ｆの１−（
２−メトキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−プロパン−１−オール、１４Ｆの無水炭暇カリウ
ム、９．７ｆの塩化３−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−プロピルおよび０．８５１の電値ハチトラブ
チルアンモニウムを、かきまぜながら、２０時間遠速さ
せる。この混合物ｒ冷却後、溶媒を減圧蒸留する。残留
物に、水を加え、それをベンセンで抽出する。ベンゼン
相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
真空蒸留し、残留物をｎ−ヘキサンから結晶化すると、
１４．５　Ｆの目的化合物、融点１１２〜１１３°ｃ１
が得られる。

Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２０３についての分析：計算値： Ｃ７２，３２％、　Ｈ８，６０％、　Ｎ　７．０３％；
実測値： Ｃ７２，２７％、　Ｈ８，７３％、Ｎ７．１５％○対応
する二水素クエン酸塩の融点＝１０５〜１０７°ｃ。

実施例７ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（４−［３−（４−
ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシヨーフ
ェニル）−プロパン−１−オール ６．６２の１−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−プロパン−１−万一ル、１１．５
　？の無水炭１款カリウム、０．２−の４０％の木版化
テトラブチルアンモニウム浴液、６．３　ｆの塩化３−
　（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロピル
および７０ｒｎｌのメチルエチルケトンを４時間沸とう
させる。溶媒を減圧蒸留し、残留“物にベンゼンと水を
加える。ベンゼン相を水で中性になるまで洗浄し、無水
炭酸カリウムで乾燥し、ベンゼンを真空蒸留する。残留
物を乾燥エタノール中に取り、２．８５？のフマルばの
エタノール溶液で処理する。沈殿した水素フマルば塩を
濾過し、メタノールとジメチルホルムアミドとの混合物
から結晶化する。１１．２９の目的の塩基の一水素フマ
ル酸塩、融点２０５〜２０７°Ｃ１が得られる。対応す
る塩基は水ば化アンモニウムで遊離される。

Ｃ２９Ｈ３５ＣＩＮ２０□についての分析：計算値： Ｃ７２，７０％、　Ｈ７，３６％、　ＣＩ　７．４０％
、　Ｎ　５．８５％：実測値： Ｃ７２，６６差、　Ｈ７，３３％、　ＣＩ　７．５８カ
、Ｎ５．９１％。

実施例 ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（４−［３−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−フロポキシ〕−フェ
ニル〕−フロパン−１−オールジメタノイオダイド ４７の対応する塩基、２０７ｎｅのアセトンおよび５．
６１のヨウ化メチルの混合物を１時間わずかに還流させ
、次いで混合物をＱ却下に静置する。沈殿した結晶を濾
過し、９５チのエタノールから結晶化する。５．１７の
上の第四級化合物、融点１８６〜１８８°Ｃ１が得られ
る。

１−（２−メトキシフェニル）　−１−（４−［３−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシクー
フェニル）−フロパン−１−オールジメタノイオダイド
は、対応する塩基から同様な反応により製造することが
できる。融点：２２８〜２３０°Ｃ（分解）。

次の化合物を、実／Ｍ１タリ１〜７に開示する手＋唄に
本質的に１疋い、出発′吻買を適切に選択することによ
り製造することかできる。

１−（３−クロロフェニル）−１−（４−４３−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−フロボキシ〕−フェ
ニル）−プロパン−１−オール、融点：１１０〜１１１
°Ｃ０ Ｃ２３Ｈ２□ＣｌＮ２Ｏ２についての分析：計算値： Ｃ６８，５５％、　Ｈ７，７５％、　ＣＩ　８．８０％
、　Ｎ　６．９５％；実測値： Ｃ６８，６６％、　Ｋ７．８２％、　Ｃ１Ｂ、８８％、
Ｈ７，１３％０ｌ−（２−メトキシフェニル）−１−（
４−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−
フロポキシ〕−フェニル）−フロパン−１−オール、融
点＝６３〜６４°ｃ。

Ｃ３ｏＨ３８Ｎ２０３についての分析：計算値：　Ｃ７
５，９１％、Ｈ８，０７％、　Ｎ　５．９０％；実測値
：　Ｃ７５，８４％、　Ｈ８，１４％、Ｈ６，１１％。

１−（２−メトキシフェニル）−１−（４−［３−（２
−メチル−イミダゾルー１−イル）−プロポキシクーフ
ェニル）−フロパン−１−オール、融点：９０〜９１°
Ｃ９ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２０３についての分析：計算値：　Ｃ７
２，６０％、　Ｈ７，４２％、　Ｎ　７．３６％；実測
値：　Ｃ７２，５５％、　ｉ（７，６１％、　Ｎ　７．
５５％。

１−（２−メトキンフェニル）−１１４−［３−（イミ
ダゾルー１−イル”）−プロポキシクーフェニル）−プ
ロパン−１−オール、融点二６７〜６８°Ｃ９ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０３についての分析：針具１＋ｉ　：
　Ｃ７２，１０％、Ｈ７，１５％、　Ｎ　７．６４％；
実測値：　Ｃ７２，１７％、Ｈ７゜２８係、Ｈ７，７１
％。

１〜（３−ト１）フルオロメチルフェニル）−１−（４
−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミノ）−
フロボキシ〕−フェニル）−フロノくノー１−オール、 融点＝７５〜７６°Ｃ９ Ｃ２６Ｈ３４Ｆ、ＮＯ７についての分析：割Ａ、値： Ｃ５９，４６受、Ｈ７，６２％、　Ｆ　１２．６８％、
Ｎ３．１２％；実測値： Ｃ６９，６０％、　Ｈ７，６９％、　Ｆ　１２．８５％
、Ｎ３．２３％。

実施例９ 本発明による耕現な化＆吻は、たとえば、次ざの姿渠♀
的組成物に転化することができる。

錠剤 単一の錠剤の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．０＋＋＋
ｇラクトース１８４．０７ｎ２ ジャガイモでんぷん　　　　　　　　　８０．０□ｒｗ
ｙポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　８．Ｑ　
’７〃ｙタルク　　　　　　　　　　　　　　　　１２
．Ｏｑステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．０
ｍｙエアロシル（コロイド状Ｓｉｎ、、）　　　　　　
　　２．０　ｍｆｌウルトラアミロペクチン　　　　　
　　　１２．Ｏｍｐ上の取分から、４００ｒｑの錠剤を
湿式造粒および引き続く圧縮により製造する。

活性成分：　ｌ　−（３−クロロフェニル）−１−（４
−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フ
ロポキシ〕−フェニル）−プロパン−１−オール工水系
クエン酸塩。

糖剤 前述の錠剤を、既知の方法で楯およびタルクからυり襞
した層で・被覆する。糖剤を督ろ９とカルナウバろうと
の混合物でみがく。糖剤の厘縦：５００．０　”ｉ。

カン°セル犀ｊ 単一カプセルの組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０．Ｏｒｎｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　Ｉ　Ｏ０，０ワタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｍ９ジ
ヤガイモでんぷん　　　　　　　　　３０．０ｍｇセル
ロース（微結高置）８．０〜 活性成分を砲７Ｊｌ］剤とよく混合し、この混合物を０
．３２ｒｒｒｍのふるい（サイズ４）に頭過し、そして
硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

活性ｂＸ分：　ｌ　−（４−クロロフェニル）−１−（
４−Ｃａ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フ
ロボキシ〕−フェ丘ル）−プロパン−１−オール。

生薬 生薬の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．Ｏｒａｙ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　２００．０■基
剤ｍ負＜たとえば、Ｗｊｔｅｐｓｏｌ　Ｈ）　　Ｉ　７
００．ＯｍＷ基剤物質をｍ融し、次いで３５°Ｃに耐層
Ｊする。

活性成分をラクトースとよく配合し、そしてこの混合物
を均質化器で基剤物質中に均賃に混合する〇傅られた塊
を冷却した型に注入する。１個の生薬の束量：２０００
ｍｙ。

活ｔ４ｆ分：　１−　（３−１０ロフエニル）−１−（
４−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−
プロポキシ〕〜フェニルｊ−プロパン−１−オール。

愁′／＠液 一１００＋＋＋／の瞠濁液の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１．０２水酸
化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．２６タクエン
ば　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０　？Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ　　９４０　（ポリアクリルｙ）　　　　
０．３０　ｙエタノール（９６％）　　　　　　　　　
ｘ、ｏｏｒキイチゴ芳香剤　　　　　　　　　　　０．
６０　ｆンルビトール（７０％水浴液）　　　　ｘ、ｏ
ｏｙ蒸留水　　　　　　　　　１００．００ｍＡとする
縫２０ｄの蒸留水中のエバキンおよびクエン酸の浴液に
、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　を、鑞しくかきまぜながら、少
しずつ加え、そしてこの溶液を】０〜１２時間静止する
。その後、１ｍｌのＡ留水中のロ１■記−瞳の水酸化ナ
トリウムの溶液を滴々加え、次いでンルビトールの水浴
液およびキイチゴ芳香剤のエタノールｎギ液を、かきま
せながら、滴々加える。活性成分を少しずつ加え、そし
てこめ混合物を均質化する。この悲ｔｍＷを蒸留水で１
００　ｍｌにし、そしてこの息うノ液をコロイドミルに
通過θぜる。

活性成分：１−（２−メトキシフェニル−１−（４−［
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フロポキ
シ〕−フェニルｌ−プロパン−１−オール。

以下白 第１頁の続き ０発　明　者　ジョルジイ・フエケテ ハンガリー国ブダペスト１ｏ２１ス ヘール・ウッツア６２ ■発　明　者　ラス口・スポルニイ ハンガリー国ブダペスｌ−１１１４サ ボルチカ・ウッツア７ ■発　明　者　ラス口・ベレゼッキイ ハンガリー国ブダペスト１０３６ラ ジヨス・ウッツア１０９ ・２２発　明　者　エバ・パロシ ハンガリー国ブダペスト１ｏ２５ベ ント・ウツツア２１ ｒ弦発　明　者　イムレ・クレボビッチハンガリー国ブ
ダペスト１１２５カ ルバリイ・ウッツア４ （［株］発　明　者　パル・ビタイ ハンガリー国ブダペスト１ｏ８５ヨ セフ・クルト１４ ０発　明　者　サンドル・グルグ ハンガリー国ブダペスト１ｏ８９バ ジャ・ピー・ウッツア４３ （９発　明　者　イストバン・／Ｓジュア、アガリー国
ブダペスト１２０５タ　□トラ・チル・ビー−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） （１） 式中、 Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであυ、 Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
   して Ｒ３は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
   り、あるいは Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するｍＴ＝原子と一緒に
   ８負までの猿を形成し、前６Ｃ壌は追卯の異種原子とし
   て酸素原子またはそれ以上の窒素原子を官有してもよく
   、そして１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはベ
   ンジルで置換されていてもよい、 のアミノプロパツール誘導体類およびそれらの酸付加塩
   類および第四級塩類。 ２．１−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（
   ４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロボキシ〕−
   フェニル）−フロパン−１−オールおよびその塩類、 １−　（３−）　！Ｊフルオロメチルフェニル）−１−
   （４−［３−（モルホリン−１−イル）−プロポキシ〕
   −フェニル）−フロパン−１−オールおよびその塩類、 １−（４−フルオロフェニル）−１−（４−［３−（４
   〒ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フロボキシ］−
   フェニル）−フロパン−１−オールおよびその塩類、 ■−（３−クロロフェニル）−１−（４−［３−ベンジ
   ル−ピペラジン−１−イル）−フロボキシ〕−フェニル
   ）−１０パン−１−オールお↓ヒソノ塩類、 １−　（３−トリフルオロメチルフェニル）−ｉ−（４
   −４３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フロ
   ボキシ〕−フェニル）−フロパン−１−オールおよびそ
   の塩類、 １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−［３−（４
   −メチル−ピペラジン−１−イル）−フロポキシ〕−フ
   ェニル）−フロパン−ニーオールおよびその塩類、 １−（４−クロロフェニル）−１−（４−［３−（４−
   ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フロポキシ〕−フ
   ェニル）−フロパン−１−オールおよびその塩類、 １−（３−クロロフェニル）−１−（４−［３−（４−
   メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ〕−フェ
   ニルＪ−プロパン−１−オールおよびその塩類、 １−（２−メトキシフェニル）−１−（４〜〔３−（４
   −ベンレルービベラジンー１−１ル）−フロホキシ〕−
   フェニル）−プロパン−１−オールおよびその塩類、 ■−（２−メトキシフェニル）−１−（、ｉ−［３−（
   ２−メチル−イミダゾルー１−イル）−プロホキショー
   フェニル）−フロパン−１−オールおよびその塩類、 １−（２−メトキシフェニル）−１〜（４−４３−（イ
   ミダゾルーニーイル）−プロポキシクーフェニル）−プ
   ロパン−１−オールおよヒ−ｔ　ノ塩類、１−Ｃ３−ト
   リフルオロメチルフェニル）−１−（４−［３−（Ｎ−
   メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−フロポキシ〕−
   フェニル）−プロパン−１−オールおよびその塩類、 の群から選ばれた特。Ｆｆ請求の範囲第１項記戦の化合
   物。 ３、式（１） 式中、 Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、１〜３個の炭素原子
   を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであυ、 Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
   して Ｒ３は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
   シ、あるいは Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する霊素原子と一緒に８
   員までの壌を形成し、前記咳は追加の異種原子として岐
   索原子またはそれ以上の窒素原子を言刊しでもよく、そ
   して１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジ
   ルで置換されていてもよい、 のアミノプロパツール誘導体類およびそれらの酸付加塩
   類および第四殺塩類’を製造する方法であって、 ａ）式（１１） ％式％ 式中、Ｒ，およびＲ２は上に定義したとおシでるる、の
   プロピオフェノンヲ、式（ＩＩＩ） Ｒ１ 式中、Ｒ，は上に定義したとおりであり、そしてＭｉｄ
   アルカリ金属、好１しくけリチウム、カリウムまたはナ
   トリウム、またはＭＸ　基を表わし、 ここで Ｘはハロゲンである、 の＊＋Ｊｉ金楓化金物化合物させるか、あるいはｂ）式
   （ＩＶ） 式中、Ｒ１は上に定義したとおりであり、そしてＸはハ
   ロゲンである、 の化合物を、式（Ｖ） に３ 式中、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである、 の第三アミンと、好昔しくは酸結合剤の存在下に、反応
   きせるか、あるいは Ｃ）式（■） 式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３の谷々は上に定義したのと
   同じ意味ケ有する、 のベンゾフェノンを、エチル基を官有する有愼金践化合
   物、好ましくは・・ロゲン化エチルマグネシウムまたは
   エチルリチウムと反応させるか、ろるいは ｄ）式（Ｖｌｌ） ２Ｈ５ 式中、Ｒ１は上に定義したとおりである、のプロピオフ
   ェノンを、式（ν１！１）Ｒ７ 式中、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりであり、そ
   して Ｘはハロゲンである、 のグリニヤール反応成分と反応ぢせるか、あるいは ｅ）式（■） ■化。 Ｃ２Ｈ。 式中、Ｒ１は上に定義したとおシである、の化合物を、
   好ましくはそのアルカリ金属または第四アンモ、ニウム
   のフェノラートの形で、式（Ｘ）Ｒウ ル３ 式中、Ｒ２およびＲ３は上に宇佐したとおりであり、そ
   して Ｘはアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオ
   キシまたはハロゲンである、 の第三アミンまたはその塩と、好ましくは酸結合剤の存
   在下に、反応させ、 そして心安に応じて、変法ａ）〜ｅ）により得られた生
   成物のいずれかを酸付加塩または第四アンモニウム塩に
   転化するか、あるいは酸付加塩として得られた生成物を
   対応する塩基に転化しおよび／または遊離塩基を酸付加
   塩または第四アンモニウム塩に転化する、 ことからなる方法□ ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が特１ｆＩ−請求の範囲第１
   項において定義したとおりである、％ｒ！ｆｓＷ求の範
   囲第１項記載の式（１）のアミンフェノール誘導体、ま
   たはその酸付加塩または第四アンモニウム塩と、製薬学
   的に許容されうる担体および／または補助物質とを含有
   する製薬学的組成物。 ５、活性成分を製薬学的に許容されうる担体および／ま
   たは補助ｖＩＪ質と混合された製薬学的組成物に転化す
   る、活性成分として、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３が特許請求
   の範囲第１項において定義したとおシである、特許請求
   の範囲第１項記載の式（１）の化合物、またはその酸付
   加塩または第四アンモニウム塩を含有する製薬学的組成
   物の調製法。