JPH0159264B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミノプロパノール誘導体類
およびそれらの酸付加塩類および第四アンモニウ
ム塩類に関する。さらに詳しくは、本発明は、式
（） 式中、 R₁はハロゲン、トリハロメチル、１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり、 R₂は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり、そして R₃は３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり、あるいは R₂およびR₃はそれらが結合している窒素原子
と一緒になつて８員までの複素環を形成し、前記
環は追加のヘテロ原子として酸素原子または別の
窒素原子を含有していてもよく、そして１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルで置
換されていてもよい、 の新規な１―（アミノアルコキシフエニル）―１
―フエニル―プロパノール類およびそれらの酸付
加塩類および第四級塩類に関する。さらに、本発
明は、これらの化合物の製造法および活性成分と
してそれらを含有する製薬学的組成物に関する。 ここで使用する「ハロゲン」という語は、ハロ
ゲンのすべてを包含し、そしてフツ素、塩素、臭
素またはヨウ素、好ましくはフツ素または塩素で
あることができる。 トリハロメチル基は、上に列挙したハロゲンの
いずれをも含有することができるが、フツ素は好
ましい。 「１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ」と
いう語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは枝分かれ鎖のアルコキシ基、好ましくはメト
キシを意味する。 「１〜３個の炭素原子を有するアルキル」とい
う語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖また
は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素基、すなわち、メ
チル、エチル、ｎ―プロピルまたはｉ―プロピル
を意味する。 シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含
有する環式炭化水素基である。 R₂およびR₃の結合により形成された複素環式
環の好ましい代表例は、モルホリノ、ピペラジノ
またはイミダゾロの環を包含する。 類似する構造の化合物は、たとえば、次の参考
文献に記載されている；C.A.22、410¹；35、
1781²；40、4712⁵；42、P1015b；47、9548e；50、
12390c；50、2509i；55、17915e；55、15413b；
75、P103682b；76、P119921k；82、16477g；
90、86082g；92、52927b。しかしながら、これ
らの文献のいずれも、開示された化合物の製薬学
的活性を述べていない。 本発明のほかの面によれば、R₁，R₂およびR₃
の各々が上に定義したのと同じ意味を有する、式
（）の化合物の製造法が提供され、前記方法は、 (a) 式（） 式中、R₁およびR₂は上に定義したとおりで
ある、 のプロピオフエノンを、式（） 、式中、R₁は上に定義したとおりであり、
そしてＭはアルカリ金属、好ましくはリチウ
ム、カリウムまたはナトリウム、またはM_gＸ
基を表わし、 ここで、 Ｘはハロゲンである、 の有機金属化合物と反応させるか、あるいは (b) 式（） 式中、R₁は上に定義したとおりであり、そ
してＸはハロゲンである、 の化合物を、式（） 式中、R₂およびR₃は上に定義したとおりで
ある、 の第二アミンと、好ましくは酸結合剤の存在下
に、反応させるか、あるいは (c) 式（） 式中、R₁、R₂およびR₃の各々は上に定義し
たのと同じ意味を有する、 のベンゾフエノンを、エチル基を含有する有機
金属化合物、好ましくはハロゲン化エチルマグ
ネシウムまたはエチルリチウムと反応させる
か、あるいは (d) 式（） 式中、R₁は上に定義したとおりである、 のプロピオフエノンを、式（） 式中R₂およびR₃は上に定義したとおりであ
り、そして Ｘはハロゲンである、 のグリニヤール化合物と反応させるか、あるい
は (e) 式（） 式中、R₁は上に定義したとおりである、 の化合物を、好ましくはそのアルカリ金属また
は第四アンモニウムのフエノラートの形で、式
（） 式中、R₂およびR₃は上に定義したとおりで
あり、そして Ｘはアルキルスルホニルオキシ、アリールスル
ホニルオキシまたはハロゲンである、 の第三アミンまたはその塩と、好ましくは酸結
合剤の存在下に、反応させ、 そして必要に応じて、変法ａ）〜ｅ）により
得られた生成物のいずれかを酸付加塩または第
四アンモニウム塩に転化するか、あるいは酸付
加塩として得られた生成物を対応する遊離塩基
に転化しおよび／または遊離塩基を酸付加塩ま
たは第四アンモニウム塩に転化する、 ことからなる。 式（）および（）の化合物は、たとえば、
既知の方法で対応する置換アリールハライドから
グリニヤール反応成分を製造することにより製造
することができ（M.S.Kharash et al.：
Grignard reactions of nonmetallic
substances、Ed.、Prentice―Hall.Inc.（1954）５
―90）、一方アルカリ金属有機化合物は、たとえ
ば、Houben―Weyl：Methoden der
Organischen Chemie、Ｘ／1134―159；389―
405（1970）中に開始する方法に従い得ることがで
きる。 式（）および（）の化合物は、たとえば、
対応するプロピオフエノンをグリニヤール反応成
分と既知の方法に従い反応することにより合成す
ることができる（たとえば、M.S.Kharash et
al.：Grignard reactions of nonmetallic
substances、Ed.、Prentice―Hall.Inc.、（1954）
138―143参照）。 変法ａ）の好ましい実施態様に従い、式（）
のプロピオフエノンを式（）の有機金属化合物
と乾燥不活性有機溶媒中で反応させる。式（）
の化合物として、好ましくは対応する置換フエニ
ルマグネシウムクロライドまたはブロマイドある
いは対応する置換フエニルリチウムを使用する。
この反応は好ましくは非プロトン有機溶媒、たと
えば、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエー
テル、ジｎ―ブチルエーテルまたはジエチレング
リコールジメチルエーテル、脂環式エーテル、た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、脂肪
族または芳香族の炭化水素、たとえば、リグロイ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはヘキサメチルホスホラスアミ
ド、またはこれらの溶媒の混合物中で実施する。
有機金属化合物は少なくとも等モル量で使用す
る。反応は好ましくは不活性気体雰囲気中で、た
とえば、窒素またはアルゴン中で実施する。反応
温度は−60℃から溶媒の沸点までの範囲であるこ
とができ、好ましくは−30℃〜100℃である。反
応が完結したとき、反応混合物を、好ましくは塩
化アンモニウムの水溶液で、分解し、そして式
（）の得られた化合物を分離する。生成物は既
知の技術により、たとえば蒸留または結晶化によ
り精製することができる。 変法ｂ）に従い、Ｘが好ましくは塩素または臭
素を表わす、式（）の化合物を式（）の第二
アミンと反応させる。この反応は好ましくは有機
溶媒中で、この反応において形成した酸を結合す
るのに適当な塩基の存在下に実施する。 溶媒として、たとえば炭化水素、たとえば、リ
グロイン、ベンゼン、トルエン、ハロゲン化炭化
水素、たとえば、クロロホルム、エーテル、たと
えば、ジオキサン、アルコール、たとえば、エタ
ノール、エステル、たとえば、酢酸エチル、酸ア
ミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ケト
ン、たとえば、アセトン、メチルイソブチルケト
ン、およびこれらの溶媒の混合物を使用する。適
当な酸結合剤は、無機塩基および第三有機塩基を
包含するが、式（）のアミンの過剰量をこの目
的に等しく使用できる。式（）のアミンの過剰
量または第三有機塩基を反応の過程において形成
したハロゲン化水素を結合するために使用すると
き、これらは溶媒としてもよく役立つことができ
る。反応は20℃と溶媒の沸点との間の温度におい
て実施する。反応の停止後、生成物は、たとえ
ば、反応混合物を水上へ注ぎ、そして生成物を溶
媒抽出により分離することにより、単離される。
有機相を水で洗浄してハロゲンを除去し、乾燥
し、そして蒸発させる。粗生成物を、たとえば、
蒸留または結晶化により、精製することができ
る。 変法ｃ）に従い、式（）のベンゾフエノンを
好ましくは少なくとも等モル量の臭化エチルマグ
ネシウムまたはヨウ化エチルマグネシウムまたは
エチルリチウムと反応させる。この反応は不活性
乾燥有機溶媒中で、本質的に変法ａ）に関連して
説明したようにして実施する。 変法ｄ）に従い、式（）のグリニヤール化合
物、とくにＸが臭素を表わすもの、を少なくとも
等モル量の式（）のプロピオフエノンと、無水
不活性有機溶媒中で、変法ａ）と同様にして、反
応させる。 変法ｅ）の好ましい実施態様に従い、式（）
の化合物を、アルカリ金属または第四アンモニウ
ムのフエノラートの形で、式（）の第三アミン
と縮合させる。第三アミンとして、たとえば、メ
シレート、トシレート、ブロマイドまたは好まし
くはクロライドをその遊離塩基または塩、たとえ
ば、ハロゲン化水素塩として使用する。反応は好
ましくは不活性有機溶媒中で、酸結合剤の存在下
に、無水条件下にあるいは水と有機溶媒との混合
物中で実施する。有機溶媒として、たとえば、エ
ステル、たとえば、酢酸エチル、エーテル、たと
えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテル、炭化水素、たとえば、リグロイ
ン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲ
ン化炭化水素、たとえば、クロロホルム、クロロ
ベンゼン、酸アミド、たとえば、ジメチルホルム
アミド、ケトン、たとえば、アセトン、メチルエ
チルケトンまたはメチルイソブチルケトン、アル
コール、たとえば、エタノール、プロパノールな
どを使用する。式（）の化合物は、既知の方法
により、たとえば、アルカリ金属のアルコラー
ト、アミド、水素化物、水酸化物、炭酸塩または
第四アンモニウム化合物を用いてフエノラートに
転化することができる。好ましい酸結合剤は、無
機塩基および第三有機塩基、たとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、第
三アミン、ピリジンなどを包含する。この反応は
必要に応じて触媒の存在下に実施する。触媒とし
て、たとえば、アルカリ金属ハロゲン化物、好ま
しくはアルカリ金属ヨウ化物を使用できる。反応
温度は広い範囲内で変化することができ、好まし
くは20℃と溶媒の沸点との間である。 必要に応じて、式（）の化合物は、よく知ら
れた方法により、酸付加塩または第四アンモニウ
ム塩に転化することができる。酸付加塩は、無機
酸または有機酸、たとえば、ハロゲン化水素、た
とえば、塩酸、臭化水素など、硫酸、リン酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、グリコール
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、
アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル
酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、Ｎ―アセチル―アスパラギン酸、
Ｎ―アセチル―グルタミン酸、アルキルスルホン
酸、たとえば、メタンスルホン酸、アリールスル
ホン酸、たとえば、ｐ―トルエン―酸などにより
製造することができる。 好ましい実施態様に従い、対応する酸を不活性
溶媒、たとえば、エタノール中の式（）の化合
物の溶液に加え、そして形成した塩を、好ましく
は水混和性有機溶媒、たとえば、ジエチルエーテ
ルで沈殿させる。四級化は好ましくは低級アルキ
ル、アルケニルまたはベンジルのハロゲン化物ま
たは硫酸アルキルである。この反応は有機溶媒、
好ましくはアセトン、アセトニトリル、エタノー
ルまたはこれらの溶媒の混合物中で、室温と溶媒
の沸点との間の温度において実施する。第四級塩
は、たとえば、過により単離することができ、
そして必要に応じて、結晶化により精製する。 式（）の新規な化合物およびその塩は、価値
ある薬理学的性質をもつ。さらに詳しくは、それ
らは急性アルコール中毒の処置のための治療にお
いて有効に使用できる。急性アルコール中毒は、
多幸症、全身の刺激、運動失調症、傾眠、麻痺の
状態などにより特徴づけられる。この毒性の病理
学的状態はよく知られており、無視することがで
きない。なぜなら、中毒の人は彼自身の健康を危
険にさらし、彼の環境に対して脅威である（たと
えば、中毒の間の突進）からである。アルコール
中毒は脳の虚血梗塞の本質的「危険因子」である
（Hillbom，M.et al.：Lancet、２、1181
（1978）；Stoke，12、422（1981））。エタール中毒
の状態には、満足すべき解毒薬が存在しない。α
―メチル―パラ―チロシンは、ある投与範囲にお
いてマウスのエタノールの運動機能亢進を正常化
し、ここでこの動物の自発的運動性活動の減少も
観される（Carlsson，A.et al.：Psychopharm，
26、307（1972））。種々の刺激剤（カフエイン、ア
ンフエタミン）はアルコールの麻酔作用を減少す
るが、同時に、運動失調（ataxia）を延長する
（Wallagsen、H.et al.：Actions of alcohol、
Amsterdam、Elsevier、1970；Rech、R.H.et
al.：Ann.N.Y.Acad.Sci.28、426（1976）；Todzy
I.et al.：Psychopharm.，59、143（1978））。アル
コールの中毒、すなわち、麻酔期間は、Ｌ―シス
テインにより短縮される（Sprince，H.et al.：
Agents and Actions，４、125（1974）；
Nagasawa、H.T.et al.：Life Sci.、17、707
（1975））。この物質を、本発明の麻酔期間の試験
において参照物質として使用する。 本発明による化合物のエタノール麻酔期間につ
いての効果を、各々が体重160〜180ｇである、両
方の性のハン―ウイスター（Hann.―Wistar）ラ
ツトについて試験した。ラツトは処置前16時間断
食させた。10匹の群を式（）の試験化合物の
種々の投与量で経口的に処置した。処置後１時
間、動物に3.5ｇ／Kgの投与量のエタノールを腹
腔内に投与した。動物の麻酔期間を、体の位置の
自発的補正までの、正向反射の経過から測定し
た。動物の異なる群についての麻酔期間の平均、
標準偏差を計算した。結果を表１に対照の百分率
で記載する。 略号： ±S.E.＝平均値±標準偏差 ｎ＝動物数 対照群は、プラシーボおよび3.5ｇ／Kgのエタノ
ールで処置した。 対照の麻酔期間：82.6±8.21（±S.E.）分 Ａ＝１―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―メチルピペラジン―１―イル）―プ
ロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オール Ｂ＝１―（３―クロロフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―ベンジルピペラジン―１―イル）―
プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
ル二水素クエン酸塩 Ｃ＝１―（４―クロロフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―
プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
ル 【表】 表１に記載されたデータから明らかなように、
式（）の化合物はエタノールの麻酔期間を本質
的に短縮する。Ｌ―システインの効果はその投与
量を１ｇ／Kgまで増加したとき本質的に末変化に
とどまるが、本発明により提供される化合物の効
果は投与量に依存性であり、そして10〜100分の
１の投与量でＬ―システインの効果と同一である
かあるいはそれより高い。さらに、本発明の化合
物は好適な急性毒性を有する。単一の500mg／Kg
の経口的投与量の化合物を各々体重160〜180ｇの
両方の性から選択したウイスター（Wistar）ラ
ツトの10匹の群に投与した。動物を14日間観察し
た。死んだ動物は存在しなかつた。 本発明による化合物の中枢神経の活性を、次ぎ
の方法で検査した：電撃シヨツク（Swinyard，
E.A.、Browh，W.C.、Goodman、L.S.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.106、319（1952））；メトラ
ゾール痙縮（Everett，G.M.、Richards，R.K.：
J.Pharmacol.Exp.Ther.、81、402（1944））；チオ
セミカルバジド痙縮（Da Vanzo，J.P.、Greig、
M.E.、Cormin，M.A.：Amer.J.Physiol.、201、
833（1961））；ストリキニーネ痙縮（Kerley、T.
L.、Richards、A.G.、Begley，R.W.、Abreu、
B.B.、Wesver、L.C.：J.Pharmacol.Exp.Ther.、
132、360（1961））；ニコチン痙縮（Stone，C.A.、
Mecklenburg、K.L.、Torhand、M.L.：Arch.
Int.Pharmacodyn.、117、319（1958））；ロタロツ
ド（rotarod）試験（Kinnard、W.J.、Carr、C.
J.：J.Pharmacol.Exp.Ther.121、354（1957））；
フイソスチグミン致死防止効果（Nose，T.and
Kojima、M.：Europ.J.Pharmacol.10、83
（1970））、ヨヒンビン相乗作用効果（Quinton，
R.M.：Brit.J.Pharmacol.、21、51（1963））；お
よび鎮痛活性（Bianchi、C.、Franceschini、
J.：Brit.J.Pharm.Chemother.、９，280（1954））。
化合物は、上の方法で160mg／Kgの投与量におい
てさえ、中枢神経活性を示さなかつた。 本発明による化合物はアルコールの中枢神経活
性と選択的に拮抗し、急性中毒の時間を50〜70％
だけ短縮し、そして低い毒性および好適な治療指
数（therapeutic index）を有する。 本発明による薬理学的に活性な化合物は、治療
において製薬学的組成物の形で使用できる。製薬
学的組成物は、経口的、経直腸的および／または
非経口的投与に適当な製剤として配合される。経
口的投与のため、錠剤、糖剤またはカプセル剤を
調製する。経口的配合物は、賦形剤として、たと
えば、ラクトースまたはでんぷん、補形剤または
造粒助剤として、たとえば、ゼラチン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンまたはでんぷんガム、
崩壊物質として、たとえば、ジヤガイモでんぷん
または微結晶質セルロース、ウルトラアミロペク
チンまたはホルムアルデヒドカゼインなどを含有
する。また、配合物は接着剤および潤滑剤、たと
えば、タルク、コロイド状シリカ、ステアリン、
ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグ
ネシウムなどを含有することができる。 錠剤は、たとえば、湿式造粒および引き続く圧
縮により製造される。活性成物および賦形剤およ
び必要に応じて崩壊剤の一部分の混合物を、賦形
剤の水溶液、アルコール溶液または水性アルコー
ル溶液を用いて適当な装置により造粒し、そして
粒体を乾燥する。次いで崩壊剤の残部、潤滑剤、
抗接着剤または任意のそれ以上の添加剤を粒体に
加え、そしてこの混合物を圧縮して錠剤にする。
必要に応じて、錠剤は投与を促進する分割線をも
つように製造される。また、錠剤は活性成分と適
当な添加剤との混合物から直接圧縮により製造す
ることができる。 必要に応じて、錠剤は、製薬学的組成物の調製
について一般に知られている保護剤、香味剤およ
び顔料、たとえば、糖類、セルロース誘導体（メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニル
ピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム、食品顔料、食品油ワニス、芳香物質、鉄酸化
物顔料を用いて糖剤に転化することができる。 カプセル剤は、活性成分と添加剤との混合物を
適当なカプセル中に充填することによつて調製さ
れる。 経直腸的投与のため、組成物は、活性成分に加
え、担体塊状物、いわゆる脂前坐薬（adeps
prosuppository）を含有する坐薬として配合され
る。適当な担体は、植物性脂肪、たとえば、硬化
した植物油、12〜18個の炭素原子を有する脂肪酸
のトリグリセリド、好ましくはWitepsol（登録商
標）。活性成分を溶融した担体塊状物中に均質に
分布させ、そして坐薬を注型により製造する。 非経口投与のため、注射用調製物を調製する。
注射用溶液を調製するため、活性成分を蒸留水お
よび／または種々の有機溶媒、たとえば、グリコ
ールエーテル中に、必要に応じて溶解助剤、たと
えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ
ート、モノオレエートまたはモノステアレート
（ツイーン20、ツイーン60、ツイーン80）の存在
下に溶解させる。注射用溶液は、また、種々の添
加剤、たとえば、防腐剤、たとえば、ベンジルア
ルコール、ｐ―オキシ―安息香酸のメチルまたは
プロピルエステル、塩化ベンズアルコニウムまた
はフエニル水銀ボレートなど、酸化防止剤、たと
えば、アスコルビン酸、トコフエロール、ピロ硫
酸ナトリウムおよび必要に応じて微量の金属を結
合するための錯化剤、たとえば、エチレンジアミ
ンテトラアセテート、PHを調整するための緩衝剤
および必要に応じて局所麻酔剤、たとえば、リド
カインを含有することができる。注射用溶液を、
過し、アンプル中に充填し、そして滅菌する。
１日の投与量は、患者の状態に依存して、0.1〜
300.0mg／Kg、好ましくは2.0〜160mg／Kgの間で
変化し、好ましくはより小さい投与単位で投与さ
れる。 本発明を次の実施例によりさらに説明するが、
本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。 実施例 １ １―（４―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
―（４―メチルピペラジン―１―イル）―プロ
ポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オール 170mlの乾燥テトラヒドロフラン中の2.2ｇのマ
グネシウム削り屑および28.2ｇの４―〔３―（４
―メチルピペラジン―１―イル）―プロポキシ〕
―ブロモベンゼンから製造したグリニヤール反応
成分に、30mlのテトラヒドロフラン中の10ｇのｐ
―クロロプロピオフエノンの溶液を20℃において
滴々加え、そしてこの反応混合物をさらに２時間
かきまぜる。冷却後、反応混合物を20％の塩化ア
ンモニウム水溶液で分解する。テトラヒドロフラ
ンを減圧蒸留する。残留物をベンゼンで抽出し、
ベンゼン相を水で中性になるまで、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を真空蒸留し、そして
残留物をｎ―ヘキサンから結晶化して、17.1ｇの
目的化合物、融点124〜125℃、が得られる。 C₂₃H₃₁ClN₂O₂についての分析： 計算値：C68.55％、H7.75％、Cl8.90％、N6.95
％； 実測値：C68.63％、H7.63％、Cl9.11％、N6.88
％。 乾燥エタノール中の上の塩基の溶液を、エタノ
ール中の計算量の塩酸で処理し、次いで乾燥エー
テルで希釈する。沈殿した塩酸塩を過し、乾燥
する。融点：238〜239℃。 乾燥エタノール中の上の塩基の溶液に、１モル
当量のクエン酸のエタノール溶液を加える。乾燥
エーテルで希釈した後、結晶質二水素クエン酸塩
を過し、乾燥する。融点：87〜89℃。 実施例 ２ １―（３―トリフルオロメチルフエニル）―１
―｛４―〔３―（モルホリン―１―イル）―プ
ロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
ル 18.6ｇの１―（３―トリフルオロメチルフエニ
ル）―１―〔４―（３―クロロプロポキシ）―フ
エニル〕―プロパン―１―オールおよび26.2mlの
乾燥モルホリンの混合物を、かきまぜながら、２
時間還流させる。冷却後、モルホリンを反応混合
物が減圧蒸留する。この残留物に、水とベンゼン
を加える。相を分離し、ベンゼン相を水で洗浄
し、無水炭酸カリウムで乾燥する。ベンゼンを真
空蒸留し、残留物をｎ―ヘキサンから結晶化する
と、18.2ｇの目的化合物、融点68〜70℃、が得ら
れる。 C₂₃H₂₈F₃NO₃についての分析 計算値：C65.23％、H6.66％、F13.46％、N3.31
％； 実測値：C65.26％、H6.78％、F13.54％、N3.50
％。 実施例 ３ １―（４―フルオロフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）
―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―
オール 40mlの乾燥エーテル中の2.4ｇのマグネシウム
削り屑および11ｇの臭化エチルから製造したグリ
ニヤール反応成分に、200mlの乾燥エーテル中の
10.8ｇの４―フルオロ―4′―〔３―（４―ベンジ
ル―ピペラジン―１―イル）―プロポキシ〕―ベ
ンゾフエノンの溶液を−30℃において滴々加え
る。この反応混合物を０℃でさらに30分間かきま
ぜ、次いで１時間還流させる。冷却後、反応混合
物を氷水中の塩化アンモニウムの溶液上に注ぐ。
エーテル相を分離する。水相をエーテルで抽出す
る。エーテル相を合わせ、水で中性になるまで洗
浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶
液を真空蒸発する。残留物をイソプロピルエーテ
ルから結晶化する。5.3ｇの目的生成物、融点119
〜121℃、が得られる。 C₂₉H₃₅FN₂O₂についての分析 計算値：C75.29％、H7.63％、F4.11％、N6.06
％； 実測値：C75.35％、H7.67％、F4.30％、N6.17
％。 実施例 ４ １―（３―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）―
プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オ
ール 80mlのテトラヒドロフラン中の2.5ｇのマグネ
シウム削り屑および19.1ｇの３―クロロ―ブロモ
ベンゼンから製造したグリニヤール反応成分に、
55mlの乾燥テトラヒドロフラン中の25.6ｇの４―
〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）
―プロポキシ〕―プロピオフエノンの溶液を、わ
ずかの還流のもとに、滴々加える。この反応混合
物をさらに２時間わずかに沸とうさせる。冷却
後、反応混合物を氷水中の塩化アンモニウムの溶
液上へ注ぐ。相を分離し、水相をテトラヒドロフ
ランで抽出する。テトラヒドロフラン相を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で中性になるまで
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を減
圧蒸留する。残留物を真空中で分留する。20.1ｇ
の目的化合物、沸点252〜254℃（6.6Pa）、が得ら
れる。 C₂₉H₃₅ClN₂O₂についての分析： 計算値：C72.70％、H7.36％、Cl7.40％、N5.85
％； 実測値：C72.74％、H7.55％、Cl7.28％、N5.91
％。 対応する二水素クエン酸の融点：67〜69℃。 実施例 ５ １―（３―トリフルオロメチルフエニル）―１
―｛４―〔３―（４―メチルピペラジン―１―
イル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン
―１―オール 0.5モルの３―トリフルオロメチル―フエニル
リチウムαエーテル溶液の200mlに、270mlの乾燥
エーテル中の8.7ｇの４―〔３―（４―メチル―
ピペラジン―１―イル）―プロポキシ〕―プロピ
オフエノンの溶液を、アルゴン雰囲気中で−30℃
において滴々加える。この反応混合物を次いでさ
らに３時間かきまぜる。それを20％の塩化アンモ
ニウム水溶液で分解し、水相をエーテルで抽出
し、エーテル相を合わせ、水で中性になるまで洗
浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、エーテルを真空蒸留する。残留物をｎ―ヘキ
サンとベンゼンとの混合物から結晶化すると、
3.6ｇの目的生成物、融点129〜130℃、が得られ
る。 C₂₄H₃₁F₃N₂O₂についての分析： 計算値：C66.03％、H7.16％、F13.06％、N6.42
％； 実測値：C66.15％、H7.32％、F13.00％、N6.34
％。 実施例 ６ １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）
―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―
オール 140mlの酢酸メチル中の12.9ｇの１―（２―メ
トキシフエニル）―１―（４―ヒドロキシフエニ
ル）―プロパン―１―オール、14ｇの無水炭酸カ
リウム、9.7ｇの塩化３―（４―メチル―ピペラ
ジン―１―イル）―プロピルおよび0.85ｇの重硫
酸テトラブチルアンモニウムを、かきまぜなが
ら、20時間還流させる。この混合物を冷却後、溶
媒を減圧蒸留する。残留物に、水を加え、それを
ベンゼンで抽出する。ベンゼン相を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空蒸留
し、残留物をｎ―ヘキサンから結晶化すると、
14.5ｇの目的化合物、融点112〜113℃、が得られ
る。 C₂₄H₃₄N₂O₃についての分析： 計算値：C72.32％、H8.60％、N7.03％； 実測値：C72.27％、H8.73％、N7.15％。 対応する二水素クエン酸塩の融点：105〜107℃。 実施例 ７ １―（４―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）―
プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オ
ール 6.6ｇの１―（４―クロロフエニル）―１―
（４―ヒドロキシフエニル）―プロパン―１―オ
ール、11.5ｇの無水炭酸カリウム、0.2mlの40％
の水酸化テトラブチルアンモニウムの溶液、6.3
ｇの塩化３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―
イル）―プロピルおよび70mlのメチルエテルケト
ンを４時間沸とうさせる。溶媒を減圧蒸留し、残
留物にベンゼンと水を加える。ベンゼン相を水で
中性になるまで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥
し、ベンゼンを真空蒸留する。残留物を乾燥エタ
ノーール中に取り、2.85ｇのフマル酸のエタノー
ル溶液で処理する。沈殿した水素フマル酸塩を
過し、メタノールとジメチルホルムアミドとの混
合物から結晶化する。11.2ｇの目的の塩基の一水
素フマル酸塩、融点205〜207℃、が得られる。対
応する塩基は水酸化アンモニウムで遊離される。 C₂₉H₃₅ClN₂O₂についての分析： 計算値：C72.70％、H7.36％、Cl7.40％、N5.85
％； 実測値：C72.66％、H7.33％、Cl7.58％、N5.91
％。 実施例 ８ １―（４―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―プ
ロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
ルジメトイオダイド ４ｇの対応する塩基、20mlのアセトンおよび
5.6ｇのヨウ化メチルの混合物を１時間わずかに
還流させ、次いで混合物を冷却下に静置する。沈
殿した結晶を過し、95％のエタノールから結晶
化する。5.1ｇの上の第四級化合物、融点186〜
188℃、が得られる。 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―
プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
ルジメトイオダイドは、対応する塩基から同様な
反応により製造することができる。融点：228〜
230℃（分解）。 次の化合物を、実施例１〜７に開示する手順に
本質的に従い、出発物質を適切に選択することに
より製造することができる。 １―（３―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―プロ
ポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オール、
融点：110〜111℃。 C₂₃H₂₁ClN₂O₂についての分析： 計算値：C68.55％、H7.75％、Cl8.80％、N6.95
％； 実測値：C68.66％、H7.82％、Cl8.88％、N7.13
％。 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）
―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オ
ール、融点：63〜64℃。 C₃₀H₃₈N₂O₃についての分析： 計算値：C75.91％、H8.07％、N5.90％； 実測値：C75.84％、H8.14％、N6.11％。 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
〔３―（２―メチル―イミダゾル―１―イル）―
プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
ル、融点：90〜91℃。 C₂₃H₂₈N₂O₃についての分析： 計算値：C72.60％、H4.42％、N7.36％； 実測値：C72.55％、H7.61％、N7.55％。 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
〔３―（イミダゾル―１―イル）―プロポキシ〕
―フエニル｝―プロパン―１―オール、融点：67
〜68℃。 C₂₂H₂₆N₂O₃についての分析： 計算値：C72.10％、H7.15％、N7.64％； 実測値：C72.17％、H7.28％、N7.71％。 １―（３―トリフルオロメチルフエニル）―１
―｛４―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルアミノ）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパ
ン―１―オール、 融点：75〜76℃。 C₂₆H₃₄F₃NO₂についての分析： 計算値：C69.46％、H7.62％、F12.68％、N3.12
％； 実測値：C69.60％、H7.69％、F12.85％、N3.23
％。 実施例 ９ 本発明による新規な化合物は、たとえば、次ぎ
の製薬学的組成物に転化することができる。錠剤 単一の錠剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg ジヤガイモでんぷん 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エアロシル（コロイド状SiO₂） 2.0mg ウルトラアミロペクチン 12.0mg 上の成分から、400mgの錠剤を湿式造粒および
引き続く圧縮により製造する。 活性成分：１―（３―クロロフエニル）―１―
｛４―〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―
イル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―
１―オール二水素クエン酸塩。糖剤 前述の錠剤を、既知の方法で糖およびタルクか
ら調製した層で被覆する。糖剤を密ろうとカルナ
ウバろうとの混合物でみがく。糖剤の重量：
500.0mg。カプセル剤 単一のカプセルの組成： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg ジヤガイモでんぷん 30.0mg セルロース（微結晶質） 8.0mg 活性成分を添加剤とよく混合し、この混合物を
0.32mmのふるい（サイズ４）に通過し、そして硬
質ゼラチンカプセル中に充填する。 活性成分：１―（４―クロロフエニル）―１―
｛４―〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イ
ル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１
―オール。坐薬 坐薬の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基剤物質（たとえば、WitepsolH） 1700.0mg 基剤物質を溶融し、次いで35℃に冷却する。活
性成分をラクトースとよく配合し、そしてこの混
合物を均質化器で基剤物質中に均質に混合する。
得られた塊を冷却した型に注入する。１個の坐薬
の重量：2000mg。 活性成分：１―（３―クロロフエニル）―１―
｛４―〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―
イル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―
１―オール。懸濁液 100mlの懸濁液の組成： 活性成分 1.0ｇ 水酸化ナトリウム 0.26ｇ クエン酸 0.30ｇ ニパギン（nipagin）（４―ヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルナトリウム塩） 0.10ｇ Carbopol 940（ポリアクリル酸）0.30ｇ エタノール（96％） 1.00ｇ キイチゴ芳香剤 0.60ｇ ソルビトール（70％水溶液） 71.00ｇ 蒸留水 100.00mlとする量 20mlの蒸留水中のニパギンおよびクエン酸の溶
液に、Carbopolを、激しくかきまぜながら、少
しずつ加え、そしてこの溶液を10〜12時間静止す
る。その後、１mlの蒸留水中の前記量の水酸化ナ
トリウムの溶液を滴々加え、次いでソルビトール
の水溶液およびキイチゴ芳香剤のエタノール溶液
をかきまぜながら、滴々加える。活性成分を少し
ずつ加え、そしてこの混合物を均質化する。この
懸濁液を蒸留水で100mlにし、そしてこの懸濁液
をコロイドミルに通過させる。 活性成分：１―（２―メトキシフエニル）―１―
｛４―〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イ
ル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１
―オール。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 式中、 R₁はハロゲン、トリハロメチル、１〜３個の
   炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭
   素原子を有するアルキルであり、 R₂は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
   あり、そして R₃は３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
   キルであり、あるいは R₂およびR₃はそれらが結合している窒素原子
   と一緒になつて８員までの複素環を形成し、前記
   環は追加のヘテロ原子として酸素原子または別の
   窒素原子を含有していてもよく、そして１〜４個
   の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルで置
   換されていてもよい、 のアミノプロパノール誘導体類およびそれらの酸
   付加塩類および第四級アンモニウム塩類。 ２ １―（４―クロロフエニル）―１―｛４―
   〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―
   プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
   ルおよびその塩類、 １―（３―トリフルオロメチルフエニル）―１
   ―｛４―〔３―（モルホリン―１―イル）―プロ
   ポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オールお
   よびその塩類、 １―（４―フルオロフエニル）―１―｛４―
   〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）
   ―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オ
   ールおよびその塩類、 １―（３―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
   ―ベンジル―ピペラジン―１―イル）―プロポキ
   シ〕―フエニル｝―プロパン―１―オールおよび
   その塩類、 １―（３―トリフルオロメチルフエニル）―１
   ―｛４―〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―
   イル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―
   １―オールおよびその塩類、 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
   〔３―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―
   プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
   ルおよびその塩類、 １―（４―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
   ―（４―ベンジル―ピペラジン―１―イル）―プ
   ロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オール
   およびその塩類、 １―（３―クロロフエニル）―１―｛４―〔３
   ―（４―メチル―ピペラジン―１―イル）―プロ
   ポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オールお
   よびその塩類、１―（２―メトキシフエニル）―
   １―｛４―〔３―（４―ベンジル―ピペラジン―
   １―イル）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパ
   ン―１―オールおよびその塩類、 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
   〔３―（２―メチル―イミダゾル―１―イル）―
   プロポキシ〕―フエニル｝―プロパン―１―オー
   ルおよびその塩類、 １―（２―メトキシフエニル）―１―｛４―
   〔３―（イミダゾル―１―イル）―プロポキシ〕
   ―フエニル｝―プロパン―１―オールおよびその
   塩類、 １―（３―トリフルオロメチルフエニル）―１
   ―｛４―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
   ルアミノ）―プロポキシ〕―フエニル｝―プロパ
   ン―１―オールおよびその塩類、 の群から選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ 式（） 式中、 R₁はハロゲン、トリハロメチル、１〜３個の
   炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭
   素原子を有するアルキルであり、 R₂は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
   あり、そして R₃は３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
   キルであり、あるいは R₂およびR₃はそれらが結合している窒素原子
   と一緒になつて８員までの複素環を形成し、前記
   環は追加のヘテロ原子として酸素原子または別の
   窒素原子を含有していてもよく、そして１〜４個
   の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルで置
   換されていてもよい、 のアミノプロパノール誘導体、またはその酸付加
   塩または第四級アンモニウム塩と、製薬学的に許
   容されうる担体および／または補助物質とを含有
   する、急性アルコール中毒の治療に有用な製薬学
   的組成物。