HU189209B

HU189209B - Process for production of new 1-/amino-alkoxi-phenil/-1-phenil propanols, of their acide additioned and quaternary salts and medical preparatives consisting of such compounds

Info

Publication number: HU189209B
Application number: HU824190A
Authority: HU
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Gyoergy Fekete; Laszlo Szporny; Laszlo Vereczkey; Eva Palosi; Imre Klebovich; Pal Vittay; Sandor Goeroeg; Istvan Hajdu
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1982-12-28
Publication date: 1986-06-30
Also published as: ATE25976T1; JPS59134755A; EP0115079B1; DE3370326D1; CA1211443A; FI834798A; FI78913C; DK601883D0; FI78913B; ES8603811A1; HUT36081A; DK601883A; ES528460A0; ES8604101A1; EP0115079A1; FI834798A0; AU558033B2; AU2291383A; ZA839616B; ES543800A0

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, gyógyászatilag hatásos amino-propanolszármazékok, valamint savaddíciós és kvaterner ammónium-sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

R, halogénatomot, trihalogén-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,

R₂ 1-3 szénatomos alkilcsoportot és

R₃ 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, vagy

R₂ és R₃ a szomszédos nitrogénatommal együtt legfeljebb 6,-tagú, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált - telített ¹⁵gyűrűt alkotnak, amely további heteroatomként oxigénatomot vagy egy második nitrogénatomot tartalmazhat.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken:

C.A., 22., 410¹; 35., 1781²; 40., 4712⁵ ; 42.,

P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., 103682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem ²⁵tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.

A találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő: 30

a) egy (II) általános képletű propiofenont - a képletben Rj és R₂ jelentése a fenti - (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel reagáltatunk, a képletben Rj jelentése a fenti, és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, kálium-, nátriumatom ³⁵vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rj jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom (V) általános képletű szekunder aminnal - a képlet- ⁴⁰ben R₂ és R₃ jelentése a fenti - reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy

c) egy (VI) általános képletű benzofenont - a képletben R,, R₂ és R₃ jelentése a fenti - etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különö- 45 sen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy

d) egy (VII) általános képletű propiofenont - a képletben R, jelentése a fenti - (VIII) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R₂ és 50 R₃ jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy

e) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése a fenti - előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában (X) 55 általános képletű tercier aminnal - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti, és X jelentése alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és 60 kívánt esetben, az a-e eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis 55 savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját képezzük.

A kiindulási anyagok ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II), (VI) és (VII) általános képletű ketonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk [G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Interscience Publishers (1964.), 1-63. oldal],

A (III) és (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált arilhalogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk [M. S. Kharash és munkatársai; Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed. Prentice-Hall. Inc. (1954) pp. 5-90], az alkálifémorganikus vegyületeket például a Houben-Weyl; Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159.; 389-405. (1970) módszere szerint állíthatjuk elő.

A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek például a megfelelő propiofenonokból szintetizálhatok Grignard-reagensekkel történő reagáltatással, az irodalomban leírt módon, [lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic sbustances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954) 138-143. oldal],

A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk, a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-(n-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fémvegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük. A reakcióhőmérséklet - 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen — 30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.

A b eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór-, vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder aminokkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely - a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas - bázis jelenlétében hajtjuk végre.

Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereiket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, így

189 209 acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat vagy az (V) általános képletü amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötőszerként az (V) általános képletü amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.

A c eljárás szerint a (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etilmagnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg, az a) eljáráshoz hasonló módon.

Ad) eljárás szerint a (VIII) általános képletű Grignard-vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, a (VII) általános képletü propiofenonnal.

Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletü vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (X) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például a (X) általános képletű vegyület mezilátját, toxilátját, bromidját, célszerűen kloridját alkalmazhatjuk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen iners oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propanolt stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletü vegyületekböl a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietilamint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.

Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb. kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutamínsavat, alkil-szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, ariíszulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsav stb.

A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletü vegyület közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk.

A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyei hen végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontjai közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk.

Az (I) általános képletű új vegyületek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széleskörűen alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatók, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét, (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkohol intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak [Hillbom, M. és munkatársai: Láncét, 2., 1181. (1978.); Stroke, 12., 422. (1981)]. Az etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az α-metil-para-tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csökkenti az állatok spontán lokomotoros aktivitását (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26.,

307., 1972.). Az alkohol narkotizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják (Wallagsen, H. és munkatársai: in: Actions of alcohol Amsterdam; Elsevier, 1970.; Rech, R. H. és munkatársai; Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 28., 426., 1976.; Todzy I. és munkatársai: Psychopharm., 59.,

143., 1978.). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövidít az L-cisztein (Sprince, H. és munkatársai: Agents and Actions, 4., 125., 1974; Nagasawa, Η. .T. és munkatársai: Life Sci., 17... 707., 1975.), amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referencia anyagként használtunk.

Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160-180 g-os vegyesivarú Hann.-Wistar patkányokon végeztük.

189 209 .

Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. Á kezelés után 1 órával az állatoknak 3,5 m/kg dózisban intraperitonealisan etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll %-ában adjuk meg az 1. táblázatban.

Rövidítések: x±S. E. = átlagérték ± standard hiba; n = álla szám.

A kor..' í csoportot placebóval és 3,5 mg/kg etanollal kezeltük.

Kontroll alvásidő; 82,6 + 8,21 (x±S. E.) perc A= 1-(2-metoxi-fenil)-1- { 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-propán-1-01

B = l-(3' ir-fenil)-l-{4-[3-(4-benzil-piperazin-1 -il)-propo.. ij-fenil}-propán-1 -01 -dihidrogéncitrát C = 1 -(4-klór-fenil)-1-{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-propán-l -01

7. táblázat

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Etanolos alvásidő (kontroll ±S. E. %)	n
A	40	65 + 8,7	10
B	5	53 + 3,7	10
	10	32+10,1	10
C	40	51 + 8,2	10
L-cisztein	500	63 + 4,7	10
	1000	66 + 5,9	10
Kontroll		100 + 9,9	10

Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek az etilalkoholos narkózis idejét lényegesen csökkentik. Míg az L-cisztein dózisait 1 g/kg-ra növelve nem változik az alvásidőt rövidítő hatása, a találmány szerinti vegyületek dózisfüggően, 10-100-szor kisebb dózisban elérik, illetve jelentősen meghaladják az L-cisztein hatását. Akut toxicitásuk kedvező. A vegyületek egyszeri 500 mg/ kg-os dózisát tízes csoportokból álló 160-180 g-os vegyesivarú Wistar patkányoknak orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig figyeltük. Elhullást nem tapasztaltunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel vizsgálva más központi idegrendszeri hatást 160 mg/kg dózisban sem mutatnak:

elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106.,

319., 1952); metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, Μ. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol.,

201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, Β. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 319., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.); fizosztigmin letalitás védés (Nőse, T. and Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.), yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit.

J. Pharmacol., 21., 51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.).

A találmány szerinti vegyületek az alkohol központi idegrendszeri hatását szelektíven antagonizálják, az akut intoxikáció idejét 50-70%-kal csökkentik, toxicitásuk alacsony, terápiás indexük jó.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshóz a készítményeket tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboxi metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilo-pektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Tapadásgátló és csúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.

A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és tapadásgátló segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk.

A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóznátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxidpigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.

Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat - adott esetben oldásközvetítők, például poli-(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében - desztillált víz-41 ben és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóniumkloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, például aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt leszűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.

A napi adag a beteg állapotától függően 0,1— 300,0 mg/kg, előnyösen 2,0-160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük:

1. példa l-(4-Klór-fenil)-l-{4-[3-( 4-metil-piperazin-l-il) -propoxi]~fenil}-propcm-l-ol

2,2 g magnéziumforgácsból és 28,2 g 4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-bróm-benzolból 170 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignardreagenshez 20 ’C-on 10 gp-klór-propiofenon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 20%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot n-hexánból kristályosítjuk, így 17,1 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H₃₁C1N₂O₂ összegképletre számítva: számított:

C- 68,55%, H 7,75%, Cl 8,90%, N 6,95%; talált:, C 68,63%, H 7,63%, Cl 9,11%, N 6,88%.

A bázis vízmentes etanollal készült oldatát számított mennyiségű sósavas etanollal kezeljük, majd vízmentes éterrel hígítjuk. A bázis dihidrokloridja kiválik, leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont:

238-239 ’C.

A bázis vízmentes etanolos oldatához egy ekvivalens citromsav etanolos oldatát adjuk. Vízmentes éterrel való felhígítás után a kristályos dihidrogéncitrát sót leszűrjük, megszárítjuk. Olvadáspont: 87-89 ’C.

2. példa l-(3-Trifluor-metil-fenil)-l- {4-[3-(morfolin-l-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol

18,6 g 1 -(3-trifluor-metil-fenil)-1 -[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-propán-l-ol és 26,2 ml vízmentes morfolin elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 órán át forralunk. A reakcióelegyből lehűtés után a morfolint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adunk. A fázisok szétválasztása után a benzolos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk. A benzolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 18,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 68-70 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H₂₈F₃NO₃ összegképletre számítva: számított:

C 65,23%, H 6,66%, F 13,46%, N 3,31%, talált: C 65,26%, H 6,78%, F 13,54%, N 3,50%.

3. példa l-(4-Fluor-fenil)-l- {4-[3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol

2,4 g magnéziumforgácsból és 11 g etil-bromidból 40 ml vízmentes éterben előállított Grignardreagenshez -30’C-on 10,8 g 4-fluor-4'-[3-(4benzil-piperazin-l-il)-propoxi]-benzofenon 200 ml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 jíercig 0 ’C-on keverjük, majd 1 órán át visszafoly ató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk. így 5,3 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 119-121 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₉H₃₅FN₂O₂ összegképletre számítva:

számÍtott:C 75,29%, H 7,63%, E 4,11%, N 6,06%, talált: C 75,35%, H 7,67%, E 4,30%, N 6,17%.

4. példa l-(3-Klór-fenil)-l- {4-[3-(4-benzil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol

2,5 g magnéziumforgácsból és 19,1 g 3-klórbróm-benzolból 80 ml tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben 25,6 g 4-(3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propoxi]-propion-fenori 55 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át enyhén forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Elválasztás után a vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázisokat egyesítjük és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. így

20,1 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 252-254 ’C 6,6 Pa.

Elemzési eredmények: C₂₉H_3JC1N₂O₂ összegképletre számítva:

189 209 számított:

C 72,70% H 7,36% Cl 7,40% N 5,85%, talált: C 72,74%, H 7,55%, Cl 7,28%, N 5,91%.

A dihidrogéncitrát olvasápontja: 67-69 ’C.

5. példa l-(3-Trifluor-metil-fenil)-l- {4-[3-(4-metil-piperazin-1-il) -propoxi]-fenil} -propán-l-ol

200 ml, 0,5 mólos, éteres 3-trifluor-metil-fenillítium-oldathoz argonatmoszférában, -30’C-on 8,7 g 4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-propionfenon 27Öml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük. Ezután 20%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot n-hexán-benzol elegyéböl kristályosítjuk. így 3,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 129-130’C.

Elemzési eredmény: C₂₄H₃₁F₃N₂O₂ összegképletre számítva: számított:

C 66,03%, H 7,16%, F 13,06%, N 6,42%, talált: C 66,15%, H 7,32%, F 13,00%, N 6,34%.

6. példa l-(2-Metoxi-fenil)-l- {4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol

12,9 g l-(2-metoxi-fenil)-l-(4-hidroxi-fenil)propán-l-olt, 14 g vízmentes kálium-karbonátot, 9,7 g 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-kloridot és 0,85 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot 140 ml etil-acetátban keverés közben 20 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 14,5 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 112-113’C.

Elemzési eredmények: összegképletre számítva:

számított: C 72,32%, H 8,60%, N 7,03%, talált: C 72,27%, H 8,73%, N 7 15%.

A dihidrogéncitrát olvadáspontja 105-107 ’C.

7. példa l-(4-Klór-fenil)-l-{4-[3-(4-benzil-piperazin-1-il) -propoxi] -fenilf-propán-l-ol

6,6 g 1 -(4-klór-fenil)-1 -(4-hidroxi-fenil)-propán1-olt, 11,5 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,2 ml 40%-os tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot,

6,3 g 3-(4-benzil-piperazin-l-il)-propil-kloridot 70 ml metil-etil-ketonban 4 órán át forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt és vizet adunk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk, és vákuumban a benzolt ledesztilláljuk. A maradékot vízmentes etanolban felvesszük és 2,85 g fumársav etanoios oldatával kezeljük, a kivált hidrogénfumarát sót leszűrjük, metanol-dimetilformamid elegyből kristályosítjuk,

11,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 205-207 ’C. A monohidiogénfumarát sóból a bázist ammónium-hidroxiddal szabadítjuk fel.

Elemzési eredmények: C₂₉H₃₅C1N₂O₂ összegképletre számítva: számított:

C 72,70%, H 7,36%, Cl 7,40%, N 5,85%, talált: C 72,66%, H 7,33%, Cl 7,58%, N 5,91%.

8. példa l-(4~Klór~fenil)-l- {4~[3-(4-metil-piperazin-I-il)-propoxi]-fenil} -propán- 1-ol-áimetojodid g bázis, 20 ml acetori és 5,6 g metil-jodid elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át enyhén forraljuk, majd hűtés közben állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és 95%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. így 5,1 g kvatemer vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 186-188 ’C. A fenti példával analóg módon állítjuk elő az l-(2-metoxifenil)-l- {4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]fenil} -propán- 1-ol-dimetojodidot, amelynek olvadáspontja 228-230 ’C (bomlik).

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával állíthatjuk elő az 1-7. példákban leírt módon az alábbi vegyületeket.

l-(3-Klór-fenil)-l- {4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxij-fenil} -propán-l-ol.

Olvadáspont: 110-111 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H₂,C1N₂O₂ összegképletre számítva: számított:

C 68,55%, H 7,75%, Cl 8,80%, N 6,95%, talált: C 68,66%, H 7,82%, Cl 8,88%, N 7,13%.

I-(2-Metoxi-fenil)-1- {4-[3-(4-benzil-piperazin1-il)—propoxi]-fenil) -propán-l-ol.

Olvadáspont: 63-64 ’C.

Elemzési eredmények: C₃₀H₃₈N₂O₃ összegképletre számítva:

számított: C 75,91%, H 8,07%, N 5,90%, talált: C 75,84%, H 8,14%, N 6,11%.

l-(2-Metoxi-fenil)-l- {-[3-(2-metil-imidazol-lil)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol.

Olvadáspont: 90-91 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H₂₈N₂O₃ összegképletre számítva:

számított: C 72,60%, H 7,42%, N 7,36%, talált: C 72,55%, H 7,61%, N 7,55%.

-(2-Metoxi-fenil)-1 -{4-[3-(imidazol-1 -il)-propoxi]-fenil}-propán-1 -ol.

Olvadáspont: 67-68 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₂H₂₆N₂O₃ összegképletre számítva:

számított: C 72,10%, H 7,15%, N 7,64%, talált: C 72,17%, H 7,28%, N 7,71%.

l-(-Trifluor-metil-fenil)-l- { 4-[3-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol.

Olvadáspont: 75-76 °C.

Elemzési eredmények: C₂₆H₃₄F₃NO₂ összegképletre számítva:

számított:

C 69,46%, H 7,62%, F 12,68%, N 3,12%, talált: C 69,60%, H 7,69%, F 12,85%, N 3,23%.

9. példa

A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.

Tabletták

1 tabletta összetétele:
hatóanyag	100,0 mg
laktóz	184,0 mg
burgonyakeményítő	80,0 mg
poli-vinil-pirrolidon	8,0 mg
talkum	12,0 mg
magnézium-sztearát	2,0 mg
aerosil (kolloid SiO₂)	2,0 mg
ultraamilo-pektin	12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés

Kapszulák kapszula összetétele:

hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 3,0 mg

A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan öszszekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Hatóanyag: 1 -(4-klór-fenil)-1 - {4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol.

útján 400 mg-os tablettát állítunk elő.

Hatóanyag: l-(3-klór-fenil)-l- {4-[3-(4-benzilpiperazin-l-il)-propoxi]-fenil} -propán-1-ol-dihidrogéncitrát.

Drazsék

A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. ₄θ A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.

Drazsésúly: 500,0 mg.

Kúpok ,189 209 i kúp alapanyag (pl. Witepsol H) 1700,0 mg Az alapanyagot megolvasztjuk és 35°C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan ősszeke₅ verjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.

kúp súlya: 2000 mg.

Hatóanyag: l-(3-klór-fenil)-l- {4-[3-(4-benzil₁₀ piperazin-l-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol.

Szuszpenzió:

100 ml szuszpenzió összetétele

Hatóanyag 1,0 g

Nátrium-hidroxid 0,26 g citromsav 0,30 g nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-észter Na-só 0,10 g karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g etanol (96%-os) 1,00 g málnaaroma 0,60 g szorbit (70%-os vizesoldat) 71,00 g desztillált vízzel feltöltve 100,0 ml-re

A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopcít, és az oldatot

10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral ₃₅ szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.

Hatóanyag: l-(2-metoxi-fenil)-l- {4-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-propoxil]-fenil} -propán-l-ol.

70. példa l-'4-Metil-fenil)~l- {2-[3-(morfolin-4-il)-propoxi]-fenil} -propán-l-ol ⁴⁵ 12,12 g l-(4-metil-fenil)-l-(2-hidroxi-fenil)propán-l-olt, 15,2 g vízmentes kálium-karbonátot és 9,0 g N-(3-klór-propil)-morfolínt 120 ml metilizobutil-ketonban 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist 5%-os káliumhidroxid oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. A benzolos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton való szárítás után csökkentett nyomáson ⁵⁵ bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 13,4 g, címben szereplő vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 85-86 ’C.

Elemzési eredmények: C₂₃H_3iNO₃ összegképletre számítva:

számított: C 74,76%; H 8,46%; N 3,79%, talált: C 74,69%; H 8,58%; N 3,85%.

kúp összetétele:

hatóanyag laktóz

100,0 mg 200,0 mg 65 . 189 209 .

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletü amino-propanol-származékok, és azok savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóinak az előállítására - a képletben

Rj halogénatomot, trihalogén-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,

R_z 1-3 szénatomos alkilesoportot és

R₃ 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, ¹⁰vagy

R₂ és R₃ a szomszédos nitrogénatommal együtt legfeljebb 6-tagú - adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált - telített gyűrűt alkotnak, amely további heteroatomként oxigénatomot vagy egy második nitrogénatomot tartalmazhat -, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű propiofenont - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti - (III) általános képletű szerves fém vegyülettel reagáltatunk, a képletben Rj jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, kálium-, nátriumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyület - ahol Rj jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom - (V) ²⁵általános képletű szekunder aminnal - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti - reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében vagy ej egy (VI) általános képletű benzofenont - a képletben R_l5 R₂ és R₃ jelentése a fenti - etilcso- ³⁰ portot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-litiummal reagáltatunk, vagy

d) egy (VII) általános képletű propiofenont - a képletben R, jelentése a fenti - (VIII) általános képletü Grignard-vegyülettel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti és X jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy

e) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti - előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában (X) általános képletű tercier aminnal - a képletben R₂és R₃ jelentése a fenti, és X jelentése alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom - vagy annak sójával reagáltatunk előnyösen savmegkötőszer jelenlétében és kívánt esetben, az a-e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját képezzük.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit - a képletben Rj, R₂ és R₃ az: 1. igénypontban megadott jelentésű - hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.