DK163237B

DK163237B - Phenyl-propanolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Info

Publication number: DK163237B
Application number: DK601883A
Authority: DK
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Gyoergy Fekete; Laszlo Szporny; Laszlo Vereczkey; Eva Palosi; Imre Klebovich; Pal Vittay; Sandor Goeroeg; Istvan Hajdu
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1992-02-10
Also published as: ATE25976T1; JPS59134755A; HU189209B; EP0115079B1; DE3370326D1; CA1211443A; FI834798A; FI78913C; DK601883D0; FI78913B; ES8603811A1; HUT36081A; DK601883A; ES528460A0; ES8604101A1; EP0115079A1; FI834798A0; AU558033B2; AU2291383A; ZA839616B

Description

i

DK 163237 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminopropanoider'i-vater samt syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf. Mere specielt angår opfindelsen hidtil ukendte 1-(aminoalkoxyphenyl)-1-phenyl-propanoler med den almene formel I

5 R2 A]^w\ ' C2H5 hvor R-l betegner halogen, trihalogenmethyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller alkyl med 1-3 carbonatomer, 10 R2 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og R3 betegner cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R2 og R3 sammen med det nitrogenatom, som de er bundet til, danner en op til 8-leddet ring, der eventuelt indeholder oxygen eller et yderligere nitrogenatom som et ekstra heteroa-15 tom, og som eventuelt er substitueret med alkyl med 1-4 carbo natomer eller benzyl, og syreadditionssalte 'og kvaternære ammoniums alte deraf. Opfindelsen f ; angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser samt farmaceutiske præparater indeholdende dem som aktiv bestanddel 20 og en fremgangsmåde til fremstilling af dette præparat.

I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "halogen" alle halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller chlor.

Trihalogenmethylgruppeme kan indeholde et hvilket som helst af de 25 ovenfor anførte halogener, men fluor er foretrukket.

I nærværende beskrivelse og krav betegner "alkoxy med 1-3 carbon-

DK 163237 B

2 atomer" ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-3 carbon-atomer, fortrinsvis methoxy.

Udtrykket "alkyl med 1-3 carbonatomer” betegner ligekædede eller forgrenede aliphatiske carbonhydridgrupper med 1-3 carbonatomer, dvs.

5 methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl.

Cycloalkylgrupperne er cycliske carbonhydridgrupper med 3-6 carbonatomer .

Foretrukne repræsentanter for de heterocycliske ringe, der dannes ved binding af 1¾ og R3, omfatter morpholino-, piperazino- og imidazo-10 loringe.

Forbindelser med analog struktur er fx beskrevet i følgende referencer: Chemical Abstracts 22, 410^-; 35, 1781^; 40, 4712^; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, -15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b; 15 ingen af disse referencer nævner imidlertid nogen farmaceutisk virkning for de beskrevne forbindelser.

Fra GB patentskrift 1.478.185 kendes i dettes krav 1 substituerede benzhydrolderivater, i hvilke den ene benzenring bl.a. kan være substitueret med ét eller flere halogenatomer, én eller flere tri-20 halogenmethylgrupper og/eller ligekædede og/eller forgrenede, mættede og/eller umættede aliphatiske carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og 4- (/?-die thyl amino ethoxy) -a- (ethyl) -benzhydrol og 4- (/}-diethylaminoethoxy) -a- (ethyl) -benzhydrolatobromid er kendt fra eksempel 13 og 14 i dette patentskrift. Disse forbindelsers farmako-25 logiske virkning er angivet som en blokerende eller inducerende virkning på det mikrosomale enzymsystem til omsætning af fremmede substanser. Blandt substanser, hvis inaktivering accelereres ved den enzyminducerende virkning hos forbindelserne ifølge GB patentskrift 1.478.185, er specielt omtalt bilirubin, insecticider, progesteron, 30 hexobarbital, meprobamat og bromsulfophthalein.

Forbindelserne ifølge krav 1 i GB patentskrift 1.478.185 kan ved den ene benzenring have én eller flere af de substituenter, som kan have

DK 163237 B

3 samme betydning sozn R2 i formel I ifølge den foreliggende opfindelse; imidlertid er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i modsætning til forbindelserne ifølge ovennævnte patentskrift, hvilke forbindelser ikke er substitueret ved den anden benzenring, obliga-5 torisk substitueret med en [ω-(dialkylamino)-alkoxy]-gruppe ved den anden benzenring.

Forbindelserne ifølge eksempel 13 og 14 i GB patentskrift 1.478.185, hvilke forbindelser ikke er omfattet af krav 1 i patentskriftet, har en /?-diethylaminoethoxysubstituent på den ene benzenring, hvilken 10 substituent i det tilfælde, at n i den almene formel I i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er 2, ligner de foreliggende dialkylaminoethoxysubstituenter i forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse; også fra disse kendte forbindelser, hvis anden benzenring ikke er substitueret, adskiller alle forbindelserne ifølge den 15 foreliggende opfindelse sig imidlertid ved, at også deres anden benzenring er substitueret.

Derudover er der i US 3.075.014 beskrevet substituerede diphenyl-butanoler, henholdsvis butenol og tilsvarende højere alkanol henholdsvis alkenol, hvori der som lavere specielt alkanol, nævnes 20 pentanol. Deres farmakologiske virkning angives som specielt indiceret ved behandling af hypercholesterinæmi og hjertekarsygdomme, der forværres ved højt cholesterinblodspejl, samt angives som be-tændelseshsmmende, østrogene og antiøstrogene virkninger.

Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra alle forbindel-25 serne i US 3.075.014 ved, at de sidstnævnte mindst er butenol, mens forbindelsen ifølge opfindelsen er nødt til at være propanol.

I et yderligere aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvor R^, R2 og R3 hver har den ovenfor anførte betydning, hvilken 30 fremgangsmåde er ejendommelig ved, at

DK 163237 B

4

a) en propiophenon med den almene formel II

/ R2

0 n—^0-CH2-Cæ2-CH2-N<^ II

iTW ^ C2n5 5 hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning,

omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III

R1

^-Μ III

hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, 10 hvor X er halogen; eller

b) en forbindelse med den almene formel IV

R1

1 OH^ 0-CH2-CH2-CH2-X

C2H5 hvor R-^ har den ovenfor anførte betydning, og 15 X betegner halogen,

omsættes med en sekundær amin med den almene formel V

J^-NH V

R3^^

DK 163237 B

5 hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller

c) en benzophenon med den almene formel VI

Ri ^-»2

5 /--Λ j-0-CH2-CH2-tB2-N<f VI

0-]Ό c hvor R^, R2 og R3 hver har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller

10 d) en propiophenon med den almene formel VII

0 ,:-^1 c2h5 hvor har den ovenfor anførte betydning, 15 omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VIII R2^^

N-CH2'CH2-CH2-Osr—λ VIII

*3^^ Γ )—MgX

hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, og 20 X betegner halogen; eller 1

en forbindelse med den almene formel IX

DK 163237 B

6 R1

x OH

c2h5 hvor har den ovenfor anførte betydning,

5 fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvatemært ammoniumpheno-lat deraf, omsættes med en tertiær amin med den almene formel X

n-ch2-ch2-ch2-x X

10 hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydnings og X betegner alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy eller halogen, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmåde a)-e) vundne produkter 15 om ønsket omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, eller et produkt, som er vundet som et syreadditions-salt, om ønsket omdannes til en tilsvarende fri base, og/eller en fri base om ønsket omdannes til et syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf.

20 Udgangsforbindelseme er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Ketonerne med formlerne ti, VI og VII kan fx syntetiseres ved Friedel-Crafts ketonsyntese (G.A. Olah, Friedel-Crafts and re lated reactions III/l, Interscience Publishers, 1964, s. 1-63).

Forbindelserne med de almene formler III og VIII kan fx fremstilles 25 ved at fremstille Grignard-reagenser ud fra de tilsvarende substituerede arylhalogenider ved kendte metoder (M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc., 1954,

DK 163237 B

7 s. 5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser kan fremstilles ved den i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405, beskrevne metode.

Forbindelserne med de almene formler IV og IX kan fx syntetiseres ved 5 at omsatte de tilsvarende propiophenoner med Grignard-reagenser ved kendte metoder (jfr. fx M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall Inc., 1954, s. 138-143).

I henhold til en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant a) omsættes en propiophenon med den almene formel II med en orga-10 nometallisk forbindelse med den almene formel III i et tørt inert organisk opløsningsmiddel. Som forbindelse med den almene formel III anvendes der fortrinsvis det tilsvarende substituerede phenylmag-nesiumchlorid eller -bromid eller det tilsvarende substituerede phenyllithium. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk 15 opløsningsmiddel, fx i en aliphatisk ether såsom diethylether, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en alicyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsnings-20 midler. Den organometalliske forbindelse anvendes i i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i en inert gasatmosfære, fx i nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan være i området fra- 60“ C til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis mellem -30°C og +100°C. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles 25 reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig ammoniumchloridopløs-ning, og den vundne forbindelse med den almene formel I skilles fra.

Produktet kan renses ved kendte metoder, fx ved destillation eller krystallisation.

I henhold til fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse med den 30 almene formel IV, hvor X fortrinsvis betegner chlor eller brom, med en sekundær amin med den almene formel V. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, som egner sig til at binde den syre, som dannes ved reaktionen.

DK 163237 B

8

Som opløsningsmiddel anvendes der fx carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, ethere såsom dioxan, alkoholer såsom ethanol, estere såsom ethylacetat, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone eller me-5 thylisobutylketon eller en blanding af disse opløsningsmidler. Hensigtsmæssige syrebindende midler omfatter fx uorganiske og tertiære organiske baser, men et overskud af en amin med den almene formel V kan også anvendes. Hvis der anvendes et overskud af aminen med den almene formel V eller en tertiær organisk base til at binde det under 10 reaktionen dannede hydrogenhalogenid, kan disse også tjene som opløsningsmidler. Reaktionen udføres ved en temperatur på mellem 20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur. Når reaktionen er løbet til ende, isoleres produktet. Dette kan fx foretages ved at hælde reaktionsblandingen i vand og isolere produktet ved opløsnings-15 middelekstraktion. Den organiske fase vaskes derefter halogenfri med vand, tørres og inddampes. Råproduktet kan renses ved fx destillation eller krystallisation.

I henhold til fremgangsmådevariant c) omsættes en benzophenon med den almene formel VI fortrinsvis med i det mindste en ækvimolær mængde af 20 ethylmagnesiumbromid eller ethylmagnesiumiodid eller ethyllithium.

Reaktionen udføres i et inert tørt organisk opløsningsmiddel, i det væsentlige som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a).

I henhold til fremgangsmådevariant d) omsættes Grignard-forbindelserne med den almene formel VIII, især sådanne, i hvilke X betegner 25 brom, med en i det mindste ækvimolær mængde af en propiophenon med den almene formel VII i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel på tilsvarende måde som beskrevet under fremgangsmådevariant a).

I henhold til en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant e) kondenseres forbindelser med den almene formel IX fortrinsvis i 30 form af deres alkalimetal- eller kvaternære ammoniumphenolater, med de tertiære aminer med den almene formel X. Som tertiær amin anvendes der fx mesylat, tosylat, bromid eller fortrinsvis chlorid i form af en fri base eller et salt, fx hydrogenhalogenid, deraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse 35 af et syrebindende middel under vandfrie betingelser eller i en bian-

DK 163237 B

9 ding af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som organiske opløsningsmidler anvendes der fx estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider 5 såsom chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimethylform-amid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller methylisobutylke-ton, alkoholer såsom ethanol eller propanol, etc. Forbindelser med den almene formel IX kan omdannes til phenolater deraf ved kendte metoder, fx ved anvendelse af alkalimetalalkoholater, -amider, hydri-10 der, -hydroxider eller -carbonater eller kvaternære ammoniumforbindelser. Foretrukne syrebindende midler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalium-carbonat, triethylamin, pyridin, etc. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan der fx anvendes 15 alkalimetalhalogenider, fortrinsvis alkalimetaliodider. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et bredt område og er fortrinsvis mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt.

Forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf ved kendte 20 metoder. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer, fx hydrogenhalogenider såsom saltsyre, brom-brintesyre, etc., svovlsyre, phosphorsyrer, myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, 25 benzoesyre, kanelsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetylaspara-ginsyre, N-acetylglutaminsyre, alkylsulfonsyrer såsom methansulfon-syre, arylsulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, etc.

I henhold til en foretrukken udførelsesform sættes den tilsvarende syre til en opløsning af en forbindelse med den almene formel I i et 30 inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel såsom diethylether. Kvaternisering udføres fortrinsvis med et lavere alkyl-, alkenyl- eller benzylhalogenid eller alkylsulfat. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, acetoni-35 tril, ethanol eller en blanding af disse opløsningsmidler ved en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt.

DK 163237 B

10

De kvatemsre salte kan isoleres fx ved filtrering og renses om ønsket ved krystallisation.

Den foreliggende opfindelse angår i et andet aspekt et farmaceutisk præparat indeholdende et aminopropanolderivat med den almene formel 5 I, hvor Rj_, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.

Den foreliggende opfindelse angår yderligere en fremgangsmåde til 10 fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I hvor Rj_, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf, ved hvilken fremgangsmåde den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/el-15 ler et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof til dannelse af et farmaceutisk præparat.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Mere specielt er de egnede til behandling af akut ethanolforgiftning. Akut ethanolforgiftning er karakteristisk 20 ved euphori, generel stimulation, ataxi, somnolens, paralytisk tilstand, etc. Farerne ved denne toxiske patologiske tilstand er velkendte og kan ikke negligeres, eftersom den forgiftede person er en trussel mod sine omgivelser (fx kørsel under beruselse) og sætter sit eget helbred på spil. Alkoholforgiftning er en væsentlig "risikofak-25 tor" ved cerebrale ischæmiske infarkter (M. Hillbom et al.: Lancet 2, 1978, s. 1181; Stroke 12, 1981, s. 422). Ethanolforgiftningstilstan-den har ingen tilfredsstillende modgift. α-Methyl-para-tyrosin normaliserer den ethanoliske locomotoriske hyperaktivitet hos mus i et dosisområde, hvor der også ses et fald i den spontane locomotoriske 30 aktivitet hos dyr (A. Garlsson et al.: Psychopharm. 26, 1972, s.

307). Forskellige stimulanser (coffein, amphetamin) nedsætter alkohols bedøvende virkning, men forlænger samtidig den motoriske inkoor-dination (ataxi) (H. Wallagsen et al.: Actions of alcohol, Amsterdam, Elsevier, 1970; R.H. Rech et al.: Ann. N.Y. Acad. Sci. 28, 1976, s.

35 426; I. Todzy et al.: Fsychopharm. 59, 1978, s. 143). Alkoholforgift-

DK 163237 B

11 ningen, dvs. bedøvelsesperioden, forkortes af L-cystein (H. Sprince et al.: Agents and Actions 4, 1974, s. 125; H.T. Nagasawa et al.:

Life Sci. 17, 1975, s. 707), som anvendes som sammenligningsforbindelse til test af alkoholbedøvelsesperioder.

5 Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på ethanolbedøvelses-perioden blev testet på Hann.-Wistar-rotter af begge køn hver med en vægt på 160-180 g, som fastede i 16 timer før behandlingen. Grupper på 10 blev oralt behandlet med forskellige doser af en testforbindelse med den almene formel I. 1 time efter behandlingen blev rotterne 10 intraperitonealt indgivet en dosis på 3,5 g/kg ethanol. Dyrenes bedøvelsesperiode blev målt fra tabet af balancerefleksen og til kropsstillingen spontant blev korrigeret. Den gennemsnitlige bedøvelses-periode for de forskellige grupper af dyr og standardafvigelser blev beregnet, og resultaterne angivet som procent af kontrollen er vist i 15 tabel 1.

Forkortelser: x + S.E. - gennemsnitlig værdi ± standardafvigelse n — antal dyr

Kontrolgruppen blev behandlet med placebo og en dosis på 3,5 g/kg 20 ethanol. Kontrolgruppens bedøvelsesperiode: 82,6 ± 8,21 (x ± S.E.) minutter.

A - 1-(2-methoxyphenyl)-1-{4-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-propoxy]- phenyl)-propan-1-ol B - 1-(3-chlorphenyl)-1-{4-[3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-propoxyjp- 25 henyl}-propan-l-ol-dihydrogencitrat C - 1- (4-chlorphenyl) -1- {4- [3 - (4-methyl-piperazin-l-yl) -propoxy] - phenyl}-propan-1-ol.

TABEL 1

DK 163237 B

12

Forbindelse Dosis Ethanolbedøvel-(mg/kg) sesperiode (x ± S.E. %) n 5 _ A 40 65 ± 8,7 10 B 5 53 ± 3,7 10 10 32 ± 10,1 10 C 40 51 ± 8,2 10 10 L-cystein 500 63 ± 4,7 10 1000 66 ± 5,9 10

Kontrol 100 ± 9,9 10

Som det fremgår af de i tabel 1 angivne data, forkorter forbindelser-15 ne med den almene formel I væsentligt ethanolbedøvelsesperioden.

Medens virkningen af L-cystein forblev i det væsentlige uforandret, når doserne deraf blev forøget op til 1 g/kg, er virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen dosis-afhængig og er den samme som eller større end virkningen af L-cystein i 10-100 gange mindre doser.

20 Desuden har de omhandlede forbindelser en gunstig akut toxicitet. En enkelt oral dosis på 500 mg/kg af forbindelserne blev administreret til grupper på 10 Wistar-rotter hver med en vægt på 160-180 g, der var udvalgt blandt begge køn. Dyrene blev observeret i 14 dage. Ingen dødsfald blev observeret. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Virkningen på centralnervesystemet af forbindelserne ifølge opfindel 2 sen blev undersøgt ved følgende metoder: Elektroshock (E.A. Swinyard, 3 W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 1952, s.

4 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp.

5

Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicarbazidspasme (J.P. Da Vanzo, M.E.

6

Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 1961, s. 833), stryknin 7 spasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.tf. Begley, B.B. Abreu, L.C.

8

Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotinspasme 9 (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torhand: Arch. Int. Pharmacodyn.

10 117, 1958, s. 319), rotarod test (ff.J. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharma- 11 col. Exp. Ther. 121, 1957, s. 354), physostigmin-letalitetshindrende

DK 163237 B

13 virkning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 1970, s. 83), yohimbin-potenserende virkning (R.M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963, s. 51) og analgetisk virkning (C. Bianchi, J. Franceschini:

Brit. J, Pharm. Chemo ther. 9, 1954, s. 280). Forbindelserne udviste 5 ingen virkning på centralnervesystemet, når de blev testet ved de ovenfor nævnte metoder, selv ikke i doser på 160 mg/kg.

Forbindelserne ifølge opfindelsen ophæver selektivt alkohols virkning på centralnervesystemet, forkorter den akutte forgiftningstid med 50-70%, har lav toxicitet og et gunstigt terapeutisk index.

10 De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes til terapi i form af farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater egnede til oral, rectal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller 15 stivelse, som excipiens eller granuleringshjælp fx gelatine, carboxy-methylcellulosenatrium, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som desintegrant fx kartoffelstivelse eller mikro-krystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydcasein, etc. Formuleringerne kan ligeledes indeholde klæbemidler og smøremid-20 ler såsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, stearin, calcium- eller magnes iums tearat, etc.

Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende presning. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af desintegranten granuleres med en vandig, alkoholisk eller van-25 dig-alkoholisk opløsning af excipienserne på et hensigtsmæssigt ud styr, og granulatet tørres. Den resterende del af desintegrant, smøremiddel, antiklæbemiddel eller eventuelle yderligere additiver sættes derefter til granuleme, og blandingen presses til tabletter.

Hvis det ønskes, fremstilles tabletterne med en delekærv, som letter 30 administration. Tabletter kan også fremstilles af en blanding af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige additiver ved direkte presning.

Hvis det ønskes, kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af beskyttelsesmidler, smagsstoffer og pigmenter, der er almindeligt kendte ved fremstillingen af farmaceutiske præparater, fx suk-35 ker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethyl-

DK 163237 B

14 cellulosenatrium, etc.)» polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, cal-ciumcarbonat, fødevarepigmenter, madolielakker, aromastoffer, jer-noxidp igmenter, etc.

Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele 5 og additiver i hensigtsmæssige kapsler.

Til rectal administration formuleres præparaterne som suppositorier, som ud over den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, der betegnes adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier og trigly-10 cerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®.

Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og suppositorier fremstilles ved støbning.

Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel 15 i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige additiver, fx konserveringsmidler såsom 20 benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalko- niumchlorid eller phenylmercuriborat, etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelle complex-dannende midler til binding af metalsporstoffer såsom ethylendiamin-tetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt 25 lokalanæstetika såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis, som afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 0,1 og 300,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 160,0 mg/kg, sbm fortrinsvis administreres i mindre dosisenheder. 1

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

1- (4-Chlorphenyl) -1- {4- [3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] -phenyl}- propan-l-ol

DK 163237 B

EKSEMPEL 1 15

Til en Grignard-reaktant, der er fremstillet ud fra 2,2 g magnesium-5 spåner og 28,2 g 4- [3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy] -brombenzen i 170 ml tørt tetrahydrofuran, sættes dråbevis en opløsning af 10 g p-chlorpropiophenon i 30 ml tetrahydrofuran ved 20°C, og reaktions-blandingen omrøres i yderligere 2 timer. Efter afkøling sønderdeles reaktionsblandingen med kold 20%'s vandig ammoniumchloridopløsning.

10 Tetrahydrofuranet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med benzen, benzenfasen vaskes neutral med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen krystalliseres af n-hexan, hvilket giver 17,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 124-125eC.

15 Analyse:

Beregnet for C 68,55 H 7,75 Cl 8,90 N 6,95

Fundet: C 68,63 H 7,63 Cl 9,11 N 6,88

En opløsning af ovennævnte base med tørt ethanol behandles med en forud beregnet mængde saltsyre i ethanol og fortyndes derefter med 20 tør ether. Det udfældede hydrochlorid filtreres fra og tørres, smeltepunkt 238-239°C.

Til opløsningen af den ovenfor angivne base i tørt ethanol sættes en ethanolisk opløsning af 1 molækvivalent citronsyre. Efter fortynding med tør ether filtreres det krystallinske dihydrogencitratsalt fra og 25 tørres, smeltepunkt 87-89eC.

1- (3-Trifluormethylphenyl) -1- {4- [3- (morpholin-4-yl) -propoxy] -phenyl} - propan-l-ol EKSEMPEL 2 16

DK 163237 B

En blanding af 18,6 g l-(3-trifluormetylphenyl)-l-[4-(3-chlorpropo-3 xy)-phenyl]-propan-l-ol og 26,2 ml tørt morpholin tilbagesvales i 2 timer under omrøring. Efter afkøling afdestilleres morpholinet fra reaktionsblandingen under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand og benzen. Faserne skilles, benzenfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit kaliumcarbonat. Benzen af destilleres i vakuum, og 10 remanensen krystalliseres af n-hexan, hvilket giver 18,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 68-70°C.

Analyse:

Beregnet for C23H2gF3N03: C 65,23 H 6,66 F 13,46 N 3,31

Fundet: C 65,26 H 6,78 -F 13,54 N 3,50 15 EKSEMPEL 3 1- (4-Fluorphenyl) -1- {4- [3- (4-benzylpiperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl} -propan-l-ol

Til en Grignard-reaktant, der er fremstillet ud fra 2,4 g magnesiumspåner og 11 g ethylbromid i 40 ml tør ether, sættes dråbevis ved-20 30eC en opløsning af 10,8 g 4-fluor-4'-[3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-propoxy] -benzophenon i 200 ml tør ether. Reaktionsblandingen omrøres ved 0eC i yderligere 30 minutter og tilbagesvales derefter i 1 time.

Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i en opløsning af ammo-niumchlorid i isvand. Etherfasen skilles fra. Den vandige fase eks-25 traheres med ether. Etherfaserne forenes og vaskes neutrale med vand.

Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat inddampes opløsningen i vakuum. Remanensen krystalliseres af isopropylether. Der fås 5,3 g af slutproduktet, smeltepunkt 119-121“C.

DK 163237 B

17

Analyse:

Beregnet for C29h35FN202: C 75,29 H 7,63 F 4,11 N 6,06

Fundet: C 75,35 H 7,67 F 4,30 N 6,17 EKSEMPEL 4 5 1-(3-Chlorphenyl)-1-{4-[3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl)- propan-l-ol

Til en Grignard-reaktant, der er fremstillet ud fra 2,5 g magnesiumspåner og 19,1 g 3-chlor-brombenzen i 80 ml tetrahydrofuran, sættes dråbevis under let tilbagesvaling en opløsning af 25,6 g 4-[3-(4-10 benzyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -propiophenon i 55 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 2 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i en opløsning af ammoniumchlorid i isvand. Faserne skilles, og den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran. Tetrahydrof uranfaserne forenes, vaskes neutrale med en 15 mættet, vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit ka-liumcarbonat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk.

Remanensen fraktioneres i vakuum. Der fås -20,1 g af titelforbindelsen, kogepunkt 252-254°C (6,6 Pa).

Analyse: 20 Beregnet for C29h35C1N202: C 72,70 H 7,36 Cl 7,40 N 5,85

Fundet: C 72,74 H 7,55 Cl 7,28 N 5,91

Smeltepunkt for det tilsvarende dihydrogencitrat: 67-69eC.

EKSEMPEL 5 1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-{4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-prop-25 oxy]-phenyl}-propan-l-ol

Til 200 ml af en 0,5 molær etherisk 3-trifluormethyl-phenyllithiumop-løsning sættes .dråbevis i en argonatmosfære ved -30“C en opløsning af 8,7 g 4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-propiophenon i 270 ml

DK 163237 B

18 tør ether. Reaktionsblandingen omrøres derefter yderligere i 3 timer og sønderdeles med en 20%'s vandig ammoniumchloridopløsning, den vandige fase ekstraheres med ether, etherfaserne forenes og vaskes neutrale med vand. Den organiske fase tørres over vandfrit magnesium-5 sulfat, og ether afdestilleres i vakuum. Remanensen krystalliseres af en blanding af n-hexan og benzen, hvilket giver 3,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 129-130eC.

Analyse:

Beregnet for c24H3j_F3N202: C 66,03 H 7,16 F 13,06 N 6,42 10 Fundet: G 66,15 H 7,32 F 13,00 N 6,34 EKSEMPEL 6 1- (2-Methoxyphenyl) -1- {4- [3- (4-methyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl}-propan-1-ol 12,9 g 1 - (2 -methoxyphenyl) -1 - (4 -hydroxyphenyl) -propan-1 - ol, 14 g 15 vandfrit kaliumcarbonat, 9,7 g 3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propyl-chlorid og 0,85 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 140 ml ethyl-acetat tilbagesvales i 20 timer under omrøring. Efter afkøling af blandingen afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Vand sættes til remanensen, og den ekstraheres med benzen. Benzenfasen 20 vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen krystalliseres af n-hexan, hvilket giver 14,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 112-113eC.

Analyse: 25 Beregnet for C2^u^i^203: C 72,32 H 8,60 N 7,03

Fundet: C 72,27 H 8,73 N 7,15

Smeltepunkt for det tilsvarende dihydrogencitrat: 105-107°C.

EKSEMPEL 7 1- (4-Chlorphenyl) -1- {4- [3- (4-benzyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl)- propan-l-ol

DK 163237 B

19 6,6 g l-(4-chlorphenyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-propan-l-ol, 11,5 g 5 vandfrit kaliumcarbonat, 0,2 ml af en 40%'s tetrabutylammoniumhydro-xidopløsning, 6,3 g 3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-propylchlorid og 70 ml methylethylketon koges i 4 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og vand og benzen sattes til remanensen. Benzenfasen vaskes neutral med vand, tørres over vandfrit kaliumcarbo-10 nat, og benzen afdestilleres i vakuum. Remanensen optages i tørt ethanol og behandles med en ethanolisk opløsning af 2,85 g fumarsyre.

Det udfældede hydrogenfumaratsalt filtreres fra og krystalliseres af en blanding af methanol og dimethylformamid. Der fås 11,2 g af mono-hydrogenfumaratet af den tilsigtede base, smeltepunkt 205-207°C. Den 15 tilsvarende base frigøres med ammoniumhydroxid.

Analyse:

Beregnet for C2gH35ClN202: C 72,70 H 7,36 Cl 7,40 N 5,85

Fundet: C 72,66 H 7,33 Cl 7,58 N 5,91 EKSEMPEL 8 20 l-(4-Chlorphenyl)-l-{4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl)-propan-1-ol-dimethoiodid

En blanding af 4 g af den tilsvarende base, 20 ml acetone og 5,6 g methyliodid tilbagesvales let i 1 time, hvorefter blandingen lades henstå under afkøling. De udfældede krystaller filtreres fra og 25 omkrystalliseres af 95% ethanol. Der fås 5,1 g af den ovennævnte kvatemære forbindelse, smeltepunkt 186-188eC.

1- (2-Methoxyphenyl) -1- {4- [3- (4-methylpiperazin-l-yl) -propoxyjphenyl)-propan-l-ol-dimethoiodid kan fremstilles ved en analog reaktion ud fra den tilsvarende base, smeltepunkt 228-230°C (sønderdeling).

DK 163237 B

20 Følgende forbindelser kan fremstilles ved i det væsentlige at følge fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 1-7 og ved passende valg af udgangsmaterialer.

1-(3-Chlorphenyl)-l-{4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl) -propoxy]-phenyl}-5 propan-l-ol, smeltepunkt 110-llloC.

Analyse:

Beregnet for C23h21C1N202: C 68,55 H 7,75 Cl 8,80 N 6,95

Fundet: C 68,66 H 7,82 Cl 8,88 N 7,13 1-(2-Methoxyphenyl)-1-{4-[3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-propoxy] -10 phenyl}-propan-l-ol, smeltepunkt 63-64°C.

Analyse:

Beregnet for C30H3gN2O3: C 75,91 H 8,07 N 5,90

Fundet: C 75,84 H 8,14 N 6,11 1- (2-Methoxyphenyl) -1- {4- [3- (2-methyl-imidazol-l-yl) -propoxy] phenyl} -15 propan-l-ol, smeltepunkt 90-91°C.

Analyse:

Beregnet for C23H2gN203: C 72,60 H 7,42 N 7,36

Fundet: C 72,55 H 7,61 N 7,55 1- (2-Methoxyphenyl) -1- {4- [3- (imidazol-l-yl) -propoxy] -phenyl) -propan-20 l-ol, smeltepunkt 67-68eC.

Analyse:

Beregnet for C22H26N203: C 72,10 H 7,15 N 7,64

Fundet: C 72,17 H 7,28 N 7,71 1- (3-Trifluormethylphenyl) -1- {4- [3- (N-methyl-N-cyclohexylamino) -25 propoxy]-phenyl)-propan-l-ol, smeltepunkt 75-76eC.

DK 163237 B

21

Analyse:

Beregnet for C26h34F3N02: C 69,46 H 7,62 F 12,68 N 3,12

Fundet: C 69,60 H 7,69 F 12,85 N 3,23 EKSEMPEL 9 5 De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan fx omdannes til følgende farmaceutiske præparater.

Tabletter

Sammensætning af en enkelt tablet:

Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 184,0 mg

Kartoffelstivelse 80,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Aerosil (kolloidt siliciumdioxid) 2,0 mg

Ultraamylopectin 12,0 mg.

Ud fra de ovenfor angivne bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og efterfølgende presning.

Aktiv bestanddel: 1-(3-Chlorphenyl)-l-{4-[3-(4-benzyl-piperazin-1-20 yl)-propoxy]-phenyl)-propan-l-ol-dihydrogencitrat.

Dragéer

Tabletter som beskrevet ovenfor overtrækkes med et lag, der er fremstillet ud fra sukker og talktun på kendt måde. Dragéer poleres med en blanding af bivoks og camaubavoks. Vægt af en dragée: 500,0 mg.

• 25 Kapsler

Sammensætning af en enkelt kapsel:

Aktiv bestanddel 50,0 mg

Lactose 100,0 mg

DK 163237 B

22

Talkum 2,O mg

Kartoffelstivelse 30,0 mg

Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg

Den aktive bestanddel blandes grundigt med additiverne, blandingen 5 passeres igennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Aktiv bestanddel: 1- (4-chlorphenyl)-1-{4- [3-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-propoxy]-phenyl)-propan-i-ol.

Suppositorier 10 Sammensætning af et suppositorium:

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 200,0 mg

Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg

Grundmaterialet smeltes og afkøles derefter til 35eC. Den aktive be-15 standdel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i grundmaterialet i en homogenisator. Den vundne masse hældes i kolde forme. Et suppositorium vejer 2000 mg.

Aktiv bestanddel: 1-(3-chlorphenyl)-1-{4-[3-(4-benzyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl) -propan-l-ol 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Suspension 2

Sammensætning af 100 ml suspension: 3

Aktiv bestanddel 1,00 g 4

Natriumhydroxid 0,26 g 5

Citronsyre 0,30 g 6

Nipagin (4-hydroxybenzoesyre- 7 methylester-natriumsalt) 0,10 g 8

Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g 9

Ethanol (96%) 1,00 g 10

Hindbæraroma 0,60 g 11

Sorbitol (70% vandig opløsning) 71,00 g

Destilleret vand ad 100,00 ml

Claims

10 Aktiv bestanddel: l-(2-methoxyphenyl-i-{4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl}-propan-l-ol.

1 OH^ ^^.0-CH2-CH2-CH2-X <lH5 DK 163237 B hvor Ri har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, omsættes med en sekundær amin med den almene formel V r2-\^

5 V - hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller c) en benzophenon med den almene formel VI

10 Ri 's' r2 o-ch2-ch2-ch2-n v. VI xQ ^ C hvor Rj_, R2 og R3 hver har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-15 gruppe, fortrinsvis ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller d) en propiophenon med den almene formel VII Lq- c2h5 20 hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VIII n-ch2-ch2-ch2-Os/—λ vin MgX DK 163237 B hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen; eller e) en forbindelse med den almene formel IX R1 x OH o-\-cr · c2h5 hvor har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvatemært ammoniumpheno-lat deraf, omsættes med en tertiær amin med den almene formel X 1° R2 N-CH2-CH2-CH2-X X hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy eller halogen, 15 eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmåde a)-e) vundne produkter om ønsket omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, eller et produkt, som er vundet som et syreadditions-20 salt, om ønsket omdannes til en tilsvarende fri base, og/eller en fri base om ønsket omdannes til et syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf.

1. Aminopropanolderivater med den almene formel I R2 C2H5 hvor Ri betegner halogen, trihalogenmethyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R2 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og 20 R3 betegner cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R2 og R3 sammen med det nitrogenatom, som de er bundet til, danner en op til 8-leddet ring, der eventuelt indeholder oxygen eller et yderligere nitrogenatom som et ekstra heteroa-tom, og som eventuelt er substitueret med alkyl med 1-4 carbo-25 natomer eller benzyl, og syreadditionssalte og kvatemære ammoniumsalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt følgende: DK 163237 B 1- (4-Chlorphenyl) -1- {4- [3- (4-methyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl} -propan-l-ol og salte deraf; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-{4-[3-(morpholin-l-yl)-propoxy]-phenyl)-propan-l-ol og salte deraf; 5 1-(4-fluorphenyl)-1-{4-[3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl}- propan-l-ol og salte deraf; 1- (3-chlorphenyl) -1- {4- [3- (4-benzyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl} -propan-l-ol og salte deraf; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-{4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propo-10 xy]-phenyl}-propan-l-ol og salte deraf; 1- (2-methoxyphenyl) -1- {4- [3- (4-methyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl}-propan-l-ol og salte deraf; 1- (4-chlorphenyl) -1- {4- [3- (4-benzyl-piperazin-l-yl) -propoxy] -phenyl) -propan-l-ol og salte deraf; 15 1-(3-chlorphenyl)-1-{4-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl}- propan-l-ol og salte deraf; 1-(2-methoxyphenyl)-1-{4-[3-(4-benzyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl}-propan-l-ol og salte deraf; 1-(2-methoxyphenyl)-1-{4-[3-(2-methyl-imidazol-l-yl)-propoxy]-phen-20 yl}-propan-l-ol og salte deraf; 1-(2-methoxyphenyl)-1-{4-[3-(imidazol-l-yl)-propoxy]-phenyl}-propan-l-ol og salte deraf; 1-(3-trifluormethylphenyl)-1-{4-[3-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-propoxy] -phenyl} -propan-l-ol og salte deraf.

3. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminopropanolderivater med den almene formel I Ri (^'|8'{~?,0'0Η2'0Η2'0Η2'Ν \ ~ 2H5 30 hvor betegner halogen, trihalogenmethyl, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller alkyl med 1-3 carbonatomer, K.2 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og DK 163237 B R3 betegner cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R-2 og R3 sammen med det nitrogenatom, som de er bundet til, danner en op til 8-leddet ring, der eventuelt indeholder oxygen eller et yderligere nitrogenatom som et ekstra heteroa-5 tom, og som eventuelt er substitueret med alkyl med 1-4 carbo natomer eller benzyl, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at a) en propiophenon med den almene formel II 10 »2 f /r~^0-CH2-CH2-CH2-N^^ n c2h5\=J hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III R, 15 ,--- III o- hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen; eller 20 b) en forbindelse med den almene formel IV R1

4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et aminopropanolderivat 25 med den almene formel I ifølge krav 1, hvor Rj_, R2 og R3 har den i krav 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller et kvater-nært ammoniumsalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof. DK 163237 B

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, hvor R^, R2 og R3 har den i krav 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt 5 deraf, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof til dannelse af et farmaceutisk præparat.