JPS59130868A - ピリジン誘導体 - Google Patents
ピリジン誘導体Info
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- JPS59130868A JPS59130868A JP58244943A JP24494383A JPS59130868A JP S59130868 A JPS59130868 A JP S59130868A JP 58244943 A JP58244943 A JP 58244943A JP 24494383 A JP24494383 A JP 24494383A JP S59130868 A JPS59130868 A JP S59130868A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なピリジン誘導体兼ひにその酸付加塩及
び第四級塩に関する。
び第四級塩に関する。
発明の構成
本発明は、式（１）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、ハロダン、トリ
ハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもし
くは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。） を有する新規なピリジン誘導体並びにその酸付加塩及び
第四級塩に関する。さらに本発明は、これらの化合物の
製造方法及びそれらを活性成分として含む製薬組成物に
関する。
ハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもし
くは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。） を有する新規なピリジン誘導体並びにその酸付加塩及び
第四級塩に関する。さらに本発明は、これらの化合物の
製造方法及びそれらを活性成分として含む製薬組成物に
関する。
ここで用いる「ハロゲン」という語は、すべてのハロダ
ンを包含し、弗素、塩素、臭素もしくは沃素、好ましく
は弗素もしくは塩素であってよい。
ンを包含し、弗素、塩素、臭素もしくは沃素、好ましく
は弗素もしくは塩素であってよい。
「１〜４Ｉ［ｉ！ｉｔの炭素原子を有するアルキル」と
いう語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐
鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。
いう語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐
鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。
ここで用いる「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
」という語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは
分岐鎖のアルコキシ基を意味する。
」という語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは
分岐鎖のアルコキシ基を意味する。
トリハロメチル基は、前記）・ロダンのいずれかを含ん
でよい。
でよい。
これらの化合物の酸付加塩及び第四級塩は、また本発明
の範囲内にある。
の範囲内にある。
類似の構造を有する化合物は、例えば、次の文献に開示
されている： Ｐ１０１５ｂ； ４７，９５４８ｅ； ５０．１２
３９０ｅ：５０．２５０９ｉ： ５５．１７９１５ｅ
： ５５，２５４２３ｂ：ヱトＰ１０３６８２ｂ；亘、
Ｐ１１９９２１ｋ ： ８２ 。
されている： Ｐ１０１５ｂ； ４７，９５４８ｅ； ５０．１２
３９０ｅ：５０．２５０９ｉ： ５５．１７９１５ｅ
： ５５，２５４２３ｂ：ヱトＰ１０３６８２ｂ；亘、
Ｐ１１９９２１ｋ ： ８２ 。
１６４７７ｇ； ２旦＃ ８６０８２ ｇ ：旦且、５
２９２７ｂ。
２９２７ｂ。
しかしながら、これらの引用文献は、いずれも開示され
た化合物の製薬学的活性を記述していない。
た化合物の製薬学的活性を記述していない。
さらに本発明の特徴によれば、式（Ｉ）（式中Ｒ１及び
Ｒ２は前記と同じである。）を有する化合物及びその塩
の製造方法が提供され、この方法は、以下の工程を含ん
でなる。
Ｒ２は前記と同じである。）を有する化合物及びその塩
の製造方法が提供され、この方法は、以下の工程を含ん
でなる。
ａ）式（ＩＩ）
２Ｈ５
を有するフロビオフェノンを式（２）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシであシ、Ｍ
は、アルカリ金属、好ましくにリチウム、ナトリウム、
カリウム又はＸがハロダンである所のＭｇＸ基でるる。
は、アルカリ金属、好ましくにリチウム、ナトリウム、
カリウム又はＸがハロダンである所のＭｇＸ基でるる。
）
を有する有機金属化合物と反応させること；又はｂ）弐
債 １ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシであム）を
有する化合物を、好ましくはそれらのアルカリ金属もし
くは第四級アンモニウムフェノラートの形で、式（Ｖ （式中、Ｘは〕・ロダンである。） を有する化合物もしくはその塩と、好ましくは酸結合剤
の存在で、反応させること；又はＣ）式（■ ４ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシである。）
を有するプロピオフェノンを式（匍 （式中、Ｘは、ハロダンである。） を有するグリニヤール反応体と反応させること、並びに
所望により、工程ａ）〜Ｃ）によって得られた生成物の
いずれかを、それらの酸付加塩もしくは第四級塩に変換
させるか又は酸付加塩として得られた生成物を相当する
塩基へ変換させるか、及び／又は遊離塩基をそれらの酸
相加塩もしくは第四級アンモニウム塩へ変換させること
。
債 １ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシであム）を
有する化合物を、好ましくはそれらのアルカリ金属もし
くは第四級アンモニウムフェノラートの形で、式（Ｖ （式中、Ｘは〕・ロダンである。） を有する化合物もしくはその塩と、好ましくは酸結合剤
の存在で、反応させること；又はＣ）式（■ ４ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシである。）
を有するプロピオフェノンを式（匍 （式中、Ｘは、ハロダンである。） を有するグリニヤール反応体と反応させること、並びに
所望により、工程ａ）〜Ｃ）によって得られた生成物の
いずれかを、それらの酸付加塩もしくは第四級塩に変換
させるか又は酸付加塩として得られた生成物を相当する
塩基へ変換させるか、及び／又は遊離塩基をそれらの酸
相加塩もしくは第四級アンモニウム塩へ変換させること
。
工程ａ）の好ましい実施態様によれば、式（■１）を壱
するプロピオフェノンは、乾燥した不活性有機溶剤中に
おいて、式ＣＩＩＤｅ有する有機金属化合物と、好まし
くは、適当に置換されたフェニルマグネシウムクロリド
もしくはプロミド又は適当に置換されたフェニルリチウ
ムと反応される。反応は、好１しくけ、中性有機溶剤、
例えば、ジエチルニーデル、ジ−ｎ−ブチルエーテルも
しくはジエチレングリコールツメチルエーテルのような
脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな脂環式エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ジ
メチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸アミド
、又はこれらの溶剤の混合物中におい上行なわれる。有
機金属化合物は、少なくとも等モル斌で使用される。反
応は、好ましくは、不活性ガス謬囲気、例えば、窒素も
しくはアルコ９ン中で行なわれる。反応温度は、−６０
℃力為ら溶剤の沸点筐での範囲にわたり、好ましくは、
−３０℃と１００℃の間にある。反応が終ると、反応混
合物は、好ましくは、水性の塩化アンモニウム溶液で分
解さ、れ、得られた式（１）の化合物カニ分離される。
するプロピオフェノンは、乾燥した不活性有機溶剤中に
おいて、式ＣＩＩＤｅ有する有機金属化合物と、好まし
くは、適当に置換されたフェニルマグネシウムクロリド
もしくはプロミド又は適当に置換されたフェニルリチウ
ムと反応される。反応は、好１しくけ、中性有機溶剤、
例えば、ジエチルニーデル、ジ−ｎ−ブチルエーテルも
しくはジエチレングリコールツメチルエーテルのような
脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな脂環式エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ジ
メチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸アミド
、又はこれらの溶剤の混合物中におい上行なわれる。有
機金属化合物は、少なくとも等モル斌で使用される。反
応は、好ましくは、不活性ガス謬囲気、例えば、窒素も
しくはアルコ９ン中で行なわれる。反応温度は、−６０
℃力為ら溶剤の沸点筐での範囲にわたり、好ましくは、
−３０℃と１００℃の間にある。反応が終ると、反応混
合物は、好ましくは、水性の塩化アンモニウム溶液で分
解さ、れ、得られた式（１）の化合物カニ分離される。
生成物は、既知の技術、例えば、蒸留もしくは結晶化に
よってＪｎＩ製することができる。
よってＪｎＩ製することができる。
工程ｂ）によれば、弐〇Ｖ）を有する化合物は、好まし
くは、そのアルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフ
ェノラートの形で、式（ｖ）ｔｌ−有する第三アミンと
組合される。第三アミンとして、例えば、ジエチルアミ
ノアルキルメシレート、トシレート、プロミドもしくは
好ましくはクロリドが、遊離塩基もしくは塩、例えば、
その塩酸塩として使用される。反応は、好ましくは、不
活性な有機溶剤中で、酸結合剤の存在で、無水状態で、
もしくは水と有機溶剤との混合物中で行なわれる。有機
溶剤として、例えば、酢酸エチルのようなエステル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルニーデ
ル −ｆルノヨウなエーテル、リグロイン、ベンゼン、
トルエンもしくはキシレンのような炭化水素、クロロホ
ルム、クロロベンゼンのヨウナハロダン化炭化水素、ジ
メチルホルムアミドのような酸アミド、アセトン、メチ
ルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンのより
なケトン、エタノール、ゾロパノールのようなアルコー
ル等力使用される。式（ト）の化合物は、当業者に知ら
れた方法によって、例えば、アルカリ金属アルコラード
、アミド、水素化物、水酸化物、カー？イ・−トもしく
は第四級アンモニウム化合物でそれらのフェノラートに
変換することができる。好ましい酸結合剤は、無機及び
第三有機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等を
含む。反応は、所望により、触媒の存在で行なわれる。
くは、そのアルカリ金属もしくは第四級アンモニウムフ
ェノラートの形で、式（ｖ）ｔｌ−有する第三アミンと
組合される。第三アミンとして、例えば、ジエチルアミ
ノアルキルメシレート、トシレート、プロミドもしくは
好ましくはクロリドが、遊離塩基もしくは塩、例えば、
その塩酸塩として使用される。反応は、好ましくは、不
活性な有機溶剤中で、酸結合剤の存在で、無水状態で、
もしくは水と有機溶剤との混合物中で行なわれる。有機
溶剤として、例えば、酢酸エチルのようなエステル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルニーデ
ル −ｆルノヨウなエーテル、リグロイン、ベンゼン、
トルエンもしくはキシレンのような炭化水素、クロロホ
ルム、クロロベンゼンのヨウナハロダン化炭化水素、ジ
メチルホルムアミドのような酸アミド、アセトン、メチ
ルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンのより
なケトン、エタノール、ゾロパノールのようなアルコー
ル等力使用される。式（ト）の化合物は、当業者に知ら
れた方法によって、例えば、アルカリ金属アルコラード
、アミド、水素化物、水酸化物、カー？イ・−トもしく
は第四級アンモニウム化合物でそれらのフェノラートに
変換することができる。好ましい酸結合剤は、無機及び
第三有機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等を
含む。反応は、所望により、触媒の存在で行なわれる。
触媒として、例えば、アルカリ金属ハロダン化物、好ま
しくはアルカリ金属ヨーシトを使用してもよい。反応温
度は、広範囲に変化し、好ましくは、２０℃と溶剤の沸
点との間にある。
しくはアルカリ金属ヨーシトを使用してもよい。反応温
度は、広範囲に変化し、好ましくは、２０℃と溶剤の沸
点との間にある。
工程Ｃ）によれば、式（■）（ここでＸは好ましくは臭
素原子を表わす。）ｆ：、有するグリニヤール化合物は
、工程ａ）と同様に、乾燥した不活性有機溶剤中で、等
モル量の式（至）を有するプロピオフェノンと反応され
る。
素原子を表わす。）ｆ：、有するグリニヤール化合物は
、工程ａ）と同様に、乾燥した不活性有機溶剤中で、等
モル量の式（至）を有するプロピオフェノンと反応され
る。
所望ならば、式（１）の化合物を当業者によく知られた
方法によって、その酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。酸付加塩は、無機もしく
は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素等のよりなノ・ロダ
ン化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
修酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、ｔａ石咳
、コノ・り醒、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、乳酸、安息香ば、桂皮酸、アスノぐラギン
岐、グルタミン（ＨｌＮ−アセチル−アスパラギン酸、
Ｎ−アセチル−グルタミン酸、メタンスルホン酸のよう
なアルキルスルホン酸、ｐ−１’ルエンスルホン酸のよ
うなアリールスルホン酸等によって製造することができ
る。好ましい実施態様によれは、相当する酸は、不活性
溶剤、例えば、エタノール中で式（１）會有する化合物
の溶液に添加され、形成される塩は、好ましくはソエチ
ルエーテルのような水に混合しない有機溶剤で沈殿され
る。第四級化は、好ましくは、１氏級アルキル、アルケ
ニルもしくハペンゾルノ・リド又はアルキルスルフェー
トで行なわれる。反応は、有機溶剤、好ましくはアセト
ン、アセトニトリル、エタノールもしくはそれらの混合
物中で、室温と溶剤の沸点との間の温度で行なわれる。
方法によって、その酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。酸付加塩は、無機もしく
は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素等のよりなノ・ロダ
ン化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
修酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、ｔａ石咳
、コノ・り醒、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、乳酸、安息香ば、桂皮酸、アスノぐラギン
岐、グルタミン（ＨｌＮ−アセチル−アスパラギン酸、
Ｎ−アセチル−グルタミン酸、メタンスルホン酸のよう
なアルキルスルホン酸、ｐ−１’ルエンスルホン酸のよ
うなアリールスルホン酸等によって製造することができ
る。好ましい実施態様によれは、相当する酸は、不活性
溶剤、例えば、エタノール中で式（１）會有する化合物
の溶液に添加され、形成される塩は、好ましくはソエチ
ルエーテルのような水に混合しない有機溶剤で沈殿され
る。第四級化は、好ましくは、１氏級アルキル、アルケ
ニルもしくハペンゾルノ・リド又はアルキルスルフェー
トで行なわれる。反応は、有機溶剤、好ましくはアセト
ン、アセトニトリル、エタノールもしくはそれらの混合
物中で、室温と溶剤の沸点との間の温度で行なわれる。
第四級塩は、例えは、濾過によりて分離することができ
、所望ならば結晶化によって和製される。
、所望ならば結晶化によって和製される。
出発化合物は、既知のものであるか又は尚業者に知られ
た方法によって製造することができる。
た方法によって製造することができる。
式（Ｕ）及び（ロ）を有するケトンは、例えば、フリー
デルクラフト型のケトン合成によって合成することがで
きる（ Ｇ、Ａ、 ０１ａｈ：フリーデルクラフトと関
連反応ｅ ［１／Ｉ＋ Ｅｄ、： Ｉｎｔｅｒｓｃｉａ
ｎｃｅ Ｐｕｂｌｌｓｈｅｒａ（１９６４）、ｐｐ、１
〜６３）。
デルクラフト型のケトン合成によって合成することがで
きる（ Ｇ、Ａ、 ０１ａｈ：フリーデルクラフトと関
連反応ｅ ［１／Ｉ＋ Ｅｄ、： Ｉｎｔｅｒｓｃｉａ
ｎｃｅ Ｐｕｂｌｌｓｈｅｒａ（１９６４）、ｐｐ、１
〜６３）。
式（２）及び（■のグリニヤール化合物は、例えば、既
知の技術によって相当するアリール・％リドから製造す
ることができ（Ｍ、Ｓ、 Ｋｈａｖａｓｈら：非金属物
質のグリニヤール反応ｅ Ｅｄ ： Ｐｒｅｎｔｉｃｅ
−Ｈａｌｌ。
知の技術によって相当するアリール・％リドから製造す
ることができ（Ｍ、Ｓ、 Ｋｈａｖａｓｈら：非金属物
質のグリニヤール反応ｅ Ｅｄ ： Ｐｒｅｎｔｉｃｅ
−Ｈａｌｌ。
Ｉｎｃ、（１９５４）ｐｐ、５−９０ ）、−万アルカ
リ金属の有機化合物は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ：
Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ＯｒｇａｎＬａｃｈｅｎ
Ｃｈａｍｉｅ ＊ ）＠／Ｉ ） ｐｐ−１３４〜１５
９及び３８９〜４０５ （１９７０）において開示され
た方法に従って製造することができる。
リ金属の有機化合物は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ：
Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ＯｒｇａｎＬａｃｈｅｎ
Ｃｈａｍｉｅ ＊ ）＠／Ｉ ） ｐｐ−１３４〜１５
９及び３８９〜４０５ （１９７０）において開示され
た方法に従って製造することができる。
式（ロ）の化合物は、例えば、相当するグリニヤール反
応体との反応によって、相当するプロピオフェノンから
合成することができる（例えばＭ、Ｓ。
応体との反応によって、相当するプロピオフェノンから
合成することができる（例えばＭ、Ｓ。
Ｋｈａｒａｓｈら ：非金属物質のグリニヤール反応。
Ｅｄ ： Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ Ｉｎｃ、
（１９５４）ｐｐ−１３４〜１４３参照）。
（１９５４）ｐｐ−１３４〜１４３参照）。
本発明によって与えられた式（１）の化合物は、薬理学
的に活性である。特に肝臓の微粒体のモノオキシゲナー
ゼ酵素系を抑制し、従って外因性の生物学的物質の毒性
効果を、抑制もしくは減するための治療に使用すること
ができる。その外因性の生物学的物質は、肝臓において
有毒で活性のある代謝産物に変えられ（Ｄ、Ｍ、 Ｊｅ
ｒｉｎａ ら：５ｃｉｅｎｃｅ ｌ ！旦５．５７３
（１９７４））、肝；藏の壊死。
的に活性である。特に肝臓の微粒体のモノオキシゲナー
ゼ酵素系を抑制し、従って外因性の生物学的物質の毒性
効果を、抑制もしくは減するための治療に使用すること
ができる。その外因性の生物学的物質は、肝臓において
有毒で活性のある代謝産物に変えられ（Ｄ、Ｍ、 Ｊｅ
ｒｉｎａ ら：５ｃｉｅｎｃｅ ｌ ！旦５．５７３
（１９７４））、肝；藏の壊死。
癌症に煤層するものである。製薬学的な配合において、
本発明による化合物は、他の活性成分の効果を有する時
間を増すことができる。
本発明による化合物は、他の活性成分の効果を有する時
間を増すことができる。
新規化合物の酵素抑制活性を、ヘキソパルビタールオキ
シダーゼ活性の変化を測定することによってテストした
。体重５０〜６０ｇを有する雄のハンーウイスターラッ
トに、４０１１１１；’、／ｋｇ、の量の試験化合物を
経口投与した。活性成分の投与後１〜２４時間後、動物
を６０７１’＆、／ｋｉ９． の量のへキソパルビタ
ールナトリウムで麻酔し、完全な目覚めまでに経過した
時間を測定した（Ｎｏｏｒｄｈｏｅｋ ｒ Ｊ 、：Ｅ
ｕｒ 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、ｙ ３．２４
２ （１９６８））。
シダーゼ活性の変化を測定することによってテストした
。体重５０〜６０ｇを有する雄のハンーウイスターラッ
トに、４０１１１１；’、／ｋｇ、の量の試験化合物を
経口投与した。活性成分の投与後１〜２４時間後、動物
を６０７１’＆、／ｋｉ９． の量のへキソパルビタ
ールナトリウムで麻酔し、完全な目覚めまでに経過した
時間を測定した（Ｎｏｏｒｄｈｏｅｋ ｒ Ｊ 、：Ｅ
ｕｒ 、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、ｙ ３．２４
２ （１９６８））。
データを記録し、平均値、標準誤差、またコントロール
に関しての増７ＪＩ］パーセントを各グループに対して
計算した。基準化合物としてブローディフェン（Ｐｒｏ
ａｄｉｆｅｎ ） （（２−Ｎエチルアミノエチル〕−
α、α−ノフェニルパレレート）、スなワチ最も効果的
な既知化合物を１ｏ ｏ ｍｙ−Ａ、の量で使用した。
に関しての増７ＪＩ］パーセントを各グループに対して
計算した。基準化合物としてブローディフェン（Ｐｒｏ
ａｄｉｆｅｎ ） （（２−Ｎエチルアミノエチル〕−
α、α−ノフェニルパレレート）、スなワチ最も効果的
な既知化合物を１ｏ ｏ ｍｙ−Ａ、の量で使用した。
たちまちの目覚め時に測定された血しょうのへキサパル
ビタル濃度は、処理された動物とコントロールの動物の
両方に対して同じであ択かくて麻酔時間の増加は、一定
の中枢神経の相互作用によるものではなかった（ Ｊｏ
ｒｉ ＋ Ａ、ら：Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｂａｒｍａｃ
ｏｌ、＋ １９． ２６８７（１９７０））。
ビタル濃度は、処理された動物とコントロールの動物の
両方に対して同じであ択かくて麻酔時間の増加は、一定
の中枢神経の相互作用によるものではなかった（ Ｊｏ
ｒｉ ＋ Ａ、ら：Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｂａｒｍａｃ
ｏｌ、＋ １９． ２６８７（１９７０））。
その結果を表１に示す。
略語ニ
ー ＝平均値
Ｓ、Ｅ、 ＝平均値の標準誤差
ｎ ＝ 動物の数
コントロール群は、デラセ？で処理した。
Ａ＝２−メチル−６−（４−［１−（４−クロロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−プロピルクーフェノキシメチル
）−ビリノン Ｂ＝２−メチル−６−（４−（：１−（２，５−ジメチ
ルフェニル）＝１−ヒドロキシ−プロピルクーフェノキ
シメチル）−ピリジン我 ｌ Ａ ２５９±１１４ １５５±９．
６ １０Ｂ １３５±６．７
１７４±７．２ １０コントｏ−ル０ １００±８
．９（１） １００ｆＩＯ，８（２）１００コント
ロール１００％＝４１．３±３．６７ （Ｘ ｆｓ、Ｅ
、／ｍｉｎ、（１））４８．１２±５．１９ （ｉ±ｓ
、 Ｅ ７ｍｔ ｎ −（２） ）麻酔時間の増加及
び効果の水＠性の両刀（化合物は投与後２４時間でも幼
果的である）は、式（１）の化合物が、肝ｉ臓における
外因性の生物学的剤の変化を、長時間抑制することを指
摘している。本発明によシ提供される新規化合物の効果
は、性質上の特徴からブローディフェンのそれより良好
である。というのは、ブローディフェンに対比して、本
発明による化合物によって引き起される初期の抑制効果
は、微粒体の酵素系の活性の増加、すなわち誘発によら
ないからである。
ル）−１−ヒドロキシ−プロピルクーフェノキシメチル
）−ビリノン Ｂ＝２−メチル−６−（４−（：１−（２，５−ジメチ
ルフェニル）＝１−ヒドロキシ−プロピルクーフェノキ
シメチル）−ピリジン我 ｌ Ａ ２５９±１１４ １５５±９．
６ １０Ｂ １３５±６．７
１７４±７．２ １０コントｏ−ル０ １００±８
．９（１） １００ｆＩＯ，８（２）１００コント
ロール１００％＝４１．３±３．６７ （Ｘ ｆｓ、Ｅ
、／ｍｉｎ、（１））４８．１２±５．１９ （ｉ±ｓ
、 Ｅ ７ｍｔ ｎ −（２） ）麻酔時間の増加及
び効果の水＠性の両刀（化合物は投与後２４時間でも幼
果的である）は、式（１）の化合物が、肝ｉ臓における
外因性の生物学的剤の変化を、長時間抑制することを指
摘している。本発明によシ提供される新規化合物の効果
は、性質上の特徴からブローディフェンのそれより良好
である。というのは、ブローディフェンに対比して、本
発明による化合物によって引き起される初期の抑制効果
は、微粒体の酵素系の活性の増加、すなわち誘発によら
ないからである。
式（１）の化合物の酵素抑制活性は、プラセ？と本発明
による化合物で処理後、肝臓の受媒質のモノオキシダナ
ーゼ酵素系の活性を測定することによって、さらにテス
トされた。５０〜６０Ｉの体重を有する雄のハンウイス
ターラットに４０＋ｎ９ｙ’に９゜０量の試験化合物を
経口投与した。処理２時間後、動物の首を切シ、肝臓を
取シ出した。０℃の生理学的食塩水ですすぎ、乾燥し、
重量測定後、肝臓を０℃で１．１５％の塩化カリウムを
含む０．１モルのトリス−ＨＣｔパフア−剤（ＰＨ＝７
．４）で均質化し、９０００ｇで２０分間遠心分離し、
上層液をさらに研究用に使用した。顆粒部分をＣｊｎｔ
ｉ Ｄ、Ｌ。
による化合物で処理後、肝臓の受媒質のモノオキシダナ
ーゼ酵素系の活性を測定することによって、さらにテス
トされた。５０〜６０Ｉの体重を有する雄のハンウイス
ターラットに４０＋ｎ９ｙ’に９゜０量の試験化合物を
経口投与した。処理２時間後、動物の首を切シ、肝臓を
取シ出した。０℃の生理学的食塩水ですすぎ、乾燥し、
重量測定後、肝臓を０℃で１．１５％の塩化カリウムを
含む０．１モルのトリス−ＨＣｔパフア−剤（ＰＨ＝７
．４）で均質化し、９０００ｇで２０分間遠心分離し、
上層液をさらに研究用に使用した。顆粒部分をＣｊｎｔ
ｉ Ｄ、Ｌ。
ら 二 Ｂ ｉｏｃｈｅｍ−Ｐｈａｒｍａｅｏｌ 、＋
２１ ＋ ３−２４９（１９７２）によって
詳述された方法に従って製造した０アニリンヒドロオキ
シラーゼの活性は、Ｃｈａｂｒａ Ｒ，Ｓ。
２１ ＋ ３−２４９（１９７２）によって
詳述された方法に従って製造した０アニリンヒドロオキ
シラーゼの活性は、Ｃｈａｂｒａ Ｒ，Ｓ。
ら： Ｔｏｘｉｃｏｌ、 Ａｐｐｌ、 Ｐｈａｍａｃｏ
ｌ、＋ ２２＋ ５０（１９７２）Ｋ従って、ｐ−アミ
ノ−フェノール生成速度から測定された。アミノビリン
ゾメチラーゼの活性ｉ＝、Ｇｏｕｒｌａｙ Ｇ、に、ら
： Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ、、 ２７
．９６５ （１９７８）にｔｉｌＥッて、生成されたホ
ルムアルデヒドの是から測定した。コントロール＃ヲ、
シラセメで処理した。結果會表２にコントロールからの
俤で示す。
ｌ、＋ ２２＋ ５０（１９７２）Ｋ従って、ｐ−アミ
ノ−フェノール生成速度から測定された。アミノビリン
ゾメチラーゼの活性ｉ＝、Ｇｏｕｒｌａｙ Ｇ、に、ら
： Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ、、 ２７
．９６５ （１９７８）にｔｉｌＥッて、生成されたホ
ルムアルデヒドの是から測定した。コントロール＃ヲ、
シラセメで処理した。結果會表２にコントロールからの
俤で示す。
表２
コントロール １００±２．７ １０
０±４．２Ａ ６６±８．０ ５５±４．４８
７７土７．５ ６３±４
．４コントロール（ｉ±Ｓ、Ｅ、）＝１９．８±〇、５
３ ｎｍｏｌｅｓ／、）ｉ’／ｍ１ｎ２６０．７±１
１．２ ｎｍｏｌｅｓ／ｇ／ｍｉｎ表２のデータかられ
かるように、本発明による化合物は実質的に投与２時間
後、既に変化する酵素系の活性を抑制する。
０±４．２Ａ ６６±８．０ ５５±４．４８
７７土７．５ ６３±４
．４コントロール（ｉ±Ｓ、Ｅ、）＝１９．８±〇、５
３ ｎｍｏｌｅｓ／、）ｉ’／ｍ１ｎ２６０．７±１
１．２ ｎｍｏｌｅｓ／ｇ／ｍｉｎ表２のデータかられ
かるように、本発明による化合物は実質的に投与２時間
後、既に変化する酵素系の活性を抑制する。
本発明による化合物の中枢神経活性を、次の方法でマウ
スとラットで試験した：電型ショック（５ｗ１ｎｙａｒ
ｄ、 Ｅ、Ａ、、 Ｂｒｏｗｎ＋ Ｗ、Ｃ，ｙ Ｇｏｏ
ｄｍａｎ＊Ｌ、Ｓ、 ： Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
ＥＸＰ、 Ｔｈｅｒ、 ＩＯＬ ３１９（１９５２）
）、メトラフ−４縮（Ｅｖｅｖｅｔｔ、Ｇ、Ｍ、。
スとラットで試験した：電型ショック（５ｗ１ｎｙａｒ
ｄ、 Ｅ、Ａ、、 Ｂｒｏｗｎ＋ Ｗ、Ｃ，ｙ Ｇｏｏ
ｄｍａｎ＊Ｌ、Ｓ、 ： Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
ＥＸＰ、 Ｔｈｅｒ、 ＩＯＬ ３１９（１９５２）
）、メトラフ−４縮（Ｅｖｅｖｅｔｔ、Ｇ、Ｍ、。
Ｒｉｃｈａｒｄｓ、 Ｒ，に、 ： Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、 Ｂｘｐ、 Ｔｈｅｒ。
ａｃｏｌ、 Ｂｘｐ、 Ｔｈｅｒ。
旦１，４０２ （１９４４））、チオセミカルバジド
痙縮（Ｄａ ＶａｎＺＯ＋ Ｊ−Ｐｅｌ Ｇｒｅｉｇ＋
Ｍ、Ｅ、＊ Ｃｏｒｍｉｎ＋Ｍ、Ａ、： Ａｍｅｒ、
Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２（す、、 ８３３（１
９６１））、ストリキニン痙縮（Ｋｅｒｌｅｙ＋ Ｔ、
Ｌ。
痙縮（Ｄａ ＶａｎＺＯ＋ Ｊ−Ｐｅｌ Ｇｒｅｉｇ＋
Ｍ、Ｅ、＊ Ｃｏｒｍｉｎ＋Ｍ、Ａ、： Ａｍｅｒ、
Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ２（す、、 ８３３（１
９６１））、ストリキニン痙縮（Ｋｅｒｌｅｙ＋ Ｔ、
Ｌ。
Ｒｌｃｈａｒｄｓ、 Ａ、Ｇ、、 Ｂｅｇｌｅｙ、 Ｒ
，Ｗ、＃ ＡｂｖｅｕｙＢ、Ｂ、、 Ｗｓｓｖｅｒ、
Ｌ、Ｃ，： Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ−Ｔ
ｈｅｒ、１３２．３６０ （１９６１））、ニコチン
痙縮（５ｔｏｎｅ、 Ｃ，Ａ、ｔ Ｍｅｃｌｃｌｅｎｂ
ｕｒｇ＋ Ｋ、Ｌ、ｔＴｏｒｈａｎ＠、 ｌｖｉ、Ｌ、
： ５ｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
。
，Ｗ、＃ ＡｂｖｅｕｙＢ、Ｂ、、 Ｗｓｓｖｅｒ、
Ｌ、Ｃ，： Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ−Ｔ
ｈｅｒ、１３２．３６０ （１９６１））、ニコチン
痙縮（５ｔｏｎｅ、 Ｃ，Ａ、ｔ Ｍｅｃｌｃｌｅｎｂ
ｕｒｇ＋ Ｋ、Ｌ、ｔＴｏｒｈａｎ＠、 ｌｖｉ、Ｌ、
： ５ｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
。
υユ、４１９ （１９５８））、ロータロッド（ｒｏ
ｔａｒｏｄ）テスト（Ｋｉｎｎａｒｄ＋ Ｗ、Ｃ，、Ｃ
ａｒｒ。
ｔａｒｏｄ）テスト（Ｋｉｎｎａｒｄ＋ Ｗ、Ｃ，、Ｃ
ａｒｒ。
Ｃ，Ｊ、 ： Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐｔ
、 Ｔｈｅｒ、 １２１ ＊２５４ （１９５７）
）、フィソスチグミン致死率保設効果（Ｎ０３ｅｌＴｏ
、 Ｋｏｊｉｍａ、 ＲＬ ： Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ。
、 Ｔｈｅｒ、 １２１ ＊２５４ （１９５７）
）、フィソスチグミン致死率保設効果（Ｎ０３ｅｌＴｏ
、 Ｋｏｊｉｍａ、 ＲＬ ： Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ。
Ｐｈａ ｒｍａｃ ｏ ｌ 、胆、８３ （１９７０）
）、ヨヒンビン相剰効果（Ｑｕｉｎｔｏｎ、 Ｒ，八ｉ
、、 ： Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、
−リ、、５１ （１９６３乃、及び無痛覚活性（Ｂｉ
ａｎｃｈｉｔ Ｇ、、 Ｆｒａｎｃｅａｃｈｉｎｉ、
Ｊ、、 ： Ｂｒ１ｔ。
）、ヨヒンビン相剰効果（Ｑｕｉｎｔｏｎ、 Ｒ，八ｉ
、、 ： Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、
−リ、、５１ （１９６３乃、及び無痛覚活性（Ｂｉ
ａｎｃｈｉｔ Ｇ、、 Ｆｒａｎｃｅａｃｈｉｎｉ、
Ｊ、、 ： Ｂｒ１ｔ。
Ｊ、Ｐｈａｒｍ、 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 ９．２８０
（１９５４））。
（１９５４））。
前記方法によってテストした時、式（１）の化合物は、
全く効果がないことを示したが、しかるにブローディフ
ェンは、鎮痙性の副作用を及はした（ Ｈ，Ｉｐｐｅｎ
： Ｉｎｄｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｏｒｕｍ （１９７
０）＋４Ｏ８３，１）。
全く効果がないことを示したが、しかるにブローディフ
ェンは、鎮痙性の副作用を及はした（ Ｈ，Ｉｐｐｅｎ
： Ｉｎｄｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｏｒｕｍ （１９７
０）＋４Ｏ８３，１）。
式（１）の化合物の急性毒性を、各１６０〜１８０ｇの
体重を有する両性のノ・ンウイスターラットでテストし
た。化合物は、５００ ｍｙ、膚、のｒ経口投与された
。動物を１４日間観察した。結果を表３に示す。
体重を有する両性のノ・ンウイスターラットでテストし
た。化合物は、５００ ｍｙ、膚、のｒ経口投与された
。動物を１４日間観察した。結果を表３に示す。
以下余白
表３
Ａ Ｑ １０
０１０
ブローディフェン ９０ １
０以下余日 表３のデータかられかるように、本化合物の毒性は、ブ
ローディフェンのそれよシ著しく低く、従ってそれらの
治療学的指数は、ずっと有利なものである。
０以下余日 表３のデータかられかるように、本化合物の毒性は、ブ
ローディフェンのそれよシ著しく低く、従ってそれらの
治療学的指数は、ずっと有利なものである。
本発明による薬理学的に活性な化合物は、製薬組成物の
形で治療に使用することができ、その製薬組成物は、経
口的、直腸及び／又は非経口的投与に適当な製剤として
配合される。経口投与用には、錠剤１．糖剤又はカプセ
ル剤が製造される。経口処方は、ビヒクルとして、例え
ば、ラクトース又はでんぷん、賦形剤もしくは造粒助剤
として、ｆＵ 、ｔ ハ、ゼラチン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンもしくはでんぷんガム、分散剤として、じゃ
がいもでんぷんもしくは微結晶セルロース、ウルトラア
ミロにクチンもしくはホルムアルデヒドカゼイン等を含
む。処方は、またメルク、コロイドシリカ、ステアリン
、ステアリン酸カルシウムもしくはマグネシウム等のよ
うな接着防止剤及び滑剤を含む。
形で治療に使用することができ、その製薬組成物は、経
口的、直腸及び／又は非経口的投与に適当な製剤として
配合される。経口投与用には、錠剤１．糖剤又はカプセ
ル剤が製造される。経口処方は、ビヒクルとして、例え
ば、ラクトース又はでんぷん、賦形剤もしくは造粒助剤
として、ｆＵ 、ｔ ハ、ゼラチン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンもしくはでんぷんガム、分散剤として、じゃ
がいもでんぷんもしくは微結晶セルロース、ウルトラア
ミロにクチンもしくはホルムアルデヒドカゼイン等を含
む。処方は、またメルク、コロイドシリカ、ステアリン
、ステアリン酸カルシウムもしくはマグネシウム等のよ
うな接着防止剤及び滑剤を含む。
錠剤は、例えば、湿式造粒とその次の１２社によって製
造される。活性成分とビヒクルとの混合物及び所望によ
り一部の分散剤を、適当な装置で賦形剤の水性、アルコ
ール性もしくは水−アルコール性の溶液で造粒し、その
粒質物を乾燥する。
造される。活性成分とビヒクルとの混合物及び所望によ
り一部の分散剤を、適当な装置で賦形剤の水性、アルコ
ール性もしくは水−アルコール性の溶液で造粒し、その
粒質物を乾燥する。
次いで分散剤、滑剤、接着防止剤もしくは所望の添加剤
の残シの部分を粒体に添加し、その混合物をプレスして
錠剤とする。所望ならば、錠剤は、投与を容易にする分
界線で製造される。錠剤は、また゛直接プレスによって
活性成分と適当な添加剤の混合物から製造することがで
きる。
の残シの部分を粒体に添加し、その混合物をプレスして
錠剤とする。所望ならば、錠剤は、投与を容易にする分
界線で製造される。錠剤は、また゛直接プレスによって
活性成分と適当な添加剤の混合物から製造することがで
きる。
所望ならば、錠剤は、製薬組成物の配合に対して一般に
知られている保護剤、香味剤及び顔料、例えば糖、セル
ロース誘導体（メチルもしくはエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム等）、ポリビニルピ
ロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用顔
料、食用油ニス、芳香物質、酸化鉄顔料、を用いて糖剤
に変換することができる。
知られている保護剤、香味剤及び顔料、例えば糖、セル
ロース誘導体（メチルもしくはエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム等）、ポリビニルピ
ロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用顔
料、食用油ニス、芳香物質、酸化鉄顔料、を用いて糖剤
に変換することができる。
カプセルは、活性成分と添加剤との混合物を適当なカフ
０セルの中へ充てんすることによって製造される。
０セルの中へ充てんすることによって製造される。
直腸投与のために、組成物は、坐薬として配合される。
その坐薬は、活性成分に加えて坐薬の代りに脂と呼ばれ
るキャリヤー素材を含む。適当なキャリヤーは、植物性
脂肪、例えば、硬化された植物油、１２〜１８個の炭素
原子を有する脂肪酸のトリグリセリド、好ましくは、Ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ （登録商標）を含む。活性成分は、溶
融したキャリヤー素材中に均一に分散し、坐薬はキャス
ティングによって製造される。
るキャリヤー素材を含む。適当なキャリヤーは、植物性
脂肪、例えば、硬化された植物油、１２〜１８個の炭素
原子を有する脂肪酸のトリグリセリド、好ましくは、Ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ （登録商標）を含む。活性成分は、溶
融したキャリヤー素材中に均一に分散し、坐薬はキャス
ティングによって製造される。
非経口的投与用に、注射可能な配合物が製造される。注
射可能な溶液を製造するために、活性成分を蒸留水及び
／又は種々の有機溶剤、例えばグリコールエーテル中に
、好ましくは溶解助剤、例エバ、ポリオキシエチレンン
ルビタンモノラウレート、モノオレートもシくはモノス
テアレート（Ｔｗｅｅｎ ２０ ｙ Ｔｗｅｅｎ６０
、Ｔｗｅｅｎ８０ ）の住在で、溶解させる。注射可能
な溶液は、また種々の添加剤、例えば、ペンシルアルコ
ール、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピルエス
テル、ベンズアルコニウムクロリドもしくはフェニル水
銀のホウ酸塩等のような防腐剤、アスコルビン酸、トコ
フェロール、ピロ硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、
並びに所望によジエチレンジアミンテトラアセテートの
ような金属トレースを結合するための錯生成剤、−を調
整するためのバ７アー剤及び所望によシライドカインの
ような局部の麻酔剤を含んでよい。注射可能な溶液を濾
過し、アングルの中へ充てんし、殺菌する。患者の状態
に依存して、毎回の投与量は、１．０〜２００．０ηｈ
０、好ましくは２．０〜４０．０１Ｖ、７ｋｇ、と変る
。
射可能な溶液を製造するために、活性成分を蒸留水及び
／又は種々の有機溶剤、例えばグリコールエーテル中に
、好ましくは溶解助剤、例エバ、ポリオキシエチレンン
ルビタンモノラウレート、モノオレートもシくはモノス
テアレート（Ｔｗｅｅｎ ２０ ｙ Ｔｗｅｅｎ６０
、Ｔｗｅｅｎ８０ ）の住在で、溶解させる。注射可能
な溶液は、また種々の添加剤、例えば、ペンシルアルコ
ール、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピルエス
テル、ベンズアルコニウムクロリドもしくはフェニル水
銀のホウ酸塩等のような防腐剤、アスコルビン酸、トコ
フェロール、ピロ硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、
並びに所望によジエチレンジアミンテトラアセテートの
ような金属トレースを結合するための錯生成剤、−を調
整するためのバ７アー剤及び所望によシライドカインの
ような局部の麻酔剤を含んでよい。注射可能な溶液を濾
過し、アングルの中へ充てんし、殺菌する。患者の状態
に依存して、毎回の投与量は、１．０〜２００．０ηｈ
０、好ましくは２．０〜４０．０１Ｖ、７ｋｇ、と変る
。
実施例
本発明を、さらに次の例によって説明するけれども、し
かしそれは本発明の範囲を例に限定するものではない。
かしそれは本発明の範囲を例に限定するものではない。
」１Ｌ
２−メチル−６−（４−（１−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシ
メチル）−ピリジン ２００、ｍｌの０．５モルのエーテル２−トリフルオロ
メチルフェニル−リチウム１ｇ液に、２９０１ｎｌの乾
燥エーテル中１２．７１１の４−［（６−メチル−ピリ
ドー２−イル）−メトキシ〕−プロピオフェノンの溶液
を一２０℃でアルゴン雰囲気下で攪拌しながら滴下し、
その反応混合物をさらに３時間攪拌する。次いで、それ
を飽和塩化アンモニウム水溶液で分解し、水性相をエー
テルで抽出し、エーテル相を水で中性になるまで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸発さ
せる。
ルフェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシ
メチル）−ピリジン ２００、ｍｌの０．５モルのエーテル２−トリフルオロ
メチルフェニル−リチウム１ｇ液に、２９０１ｎｌの乾
燥エーテル中１２．７１１の４−［（６−メチル−ピリ
ドー２−イル）−メトキシ〕−プロピオフェノンの溶液
を一２０℃でアルゴン雰囲気下で攪拌しながら滴下し、
その反応混合物をさらに３時間攪拌する。次いで、それ
を飽和塩化アンモニウム水溶液で分解し、水性相をエー
テルで抽出し、エーテル相を水で中性になるまで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸発さ
せる。
粗生成物をヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結晶化
させる。８．２１１の融点１２８〜１２９℃である表題
の化合物を得る。
させる。８．２１１の融点１２８〜１２９℃である表題
の化合物を得る。
Ｃ２５Ｈ２２ＦＳＮＯ２に対する分析値：計算値： Ｃ
６８，８１％、Ｈ５，５２％、Ｆ１４．２０％。
６８，８１％、Ｈ５，５２％、Ｆ１４．２０％。
Ｎ３．４９チ；
実験値：Ｃ６８，６６％、Ｈ５，６１％、Ｆ１４．３２
俤。
俤。
Ｎ３．７６％。
例２
２−メチル−６−（４−［１−（４−フルオロフェニル
）−１−ヒドロキシ−プロピルツーフェノキシメチル）
−ピリジン ２．２１のマグネシウム末と１２０ｒｎｌ！の乾燥テト
ラヒドロフラン中２５ｇの４−［（６−メチルビリド−
２−イル）−メトキシ〕−フロモベンゼンとから製造さ
れたグリニヤール反応体に、４５Ｍのテトラヒドロフラ
ン中９．１ｇの４−フルオロフロピオフェノンの溶液を
０℃で滴下する。その反応混合物を、室温でさらに２時
間攪拌し、次いで冷却下で飽和塩化アンモニウム水溶液
で分解させる。水性相をテトラヒドロフランで抽出する
。テ）ラヒ）ｏ７ラン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸
発させる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物からの
粗生成物の結晶化は、融点１０３〜１０４Ｃの１５．２
．ｌＦの表題の化合物を与える。
）−１−ヒドロキシ−プロピルツーフェノキシメチル）
−ピリジン ２．２１のマグネシウム末と１２０ｒｎｌ！の乾燥テト
ラヒドロフラン中２５ｇの４−［（６−メチルビリド−
２−イル）−メトキシ〕−フロモベンゼンとから製造さ
れたグリニヤール反応体に、４５Ｍのテトラヒドロフラ
ン中９．１ｇの４−フルオロフロピオフェノンの溶液を
０℃で滴下する。その反応混合物を、室温でさらに２時
間攪拌し、次いで冷却下で飽和塩化アンモニウム水溶液
で分解させる。水性相をテトラヒドロフランで抽出する
。テ）ラヒ）ｏ７ラン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸
発させる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物からの
粗生成物の結晶化は、融点１０３〜１０４Ｃの１５．２
．ｌＦの表題の化合物を与える。
Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ２に対する分析値：計算値： Ｃ７
５，１９％、Ｈ６，３１％、Ｆ５．４０％、Ｎ３．９９
％。
５，１９％、Ｈ６，３１％、Ｆ５．４０％、Ｎ３．９９
％。
実験値：Ｃ７５，００％、 Ｈ６，３３％、Ｆ５．５８
％、Ｎ４．２０％。
％、Ｎ４．２０％。
以下余白
」ｉ鉦
２−メチル−６−（４−［１−（４−クロロフェニル）
−１−ヒドロキシーフロビル〕−フェノキシメチル）−
ピリジン １４０ｍ１の酢酸エチル中、ｉａ、ｉＩｉのα−エチル
−α−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシベンジ
ル−アルコール、１４ｇの無水炭酸カリウム、０．８５
＆のテトラグチルアンモニウムの硫酸水素塩及び７．８
１！の２−メチル−６−クロロメチル−ビリジンの溶液
を１８時間煮沸する。溶剤を減圧下で蒸留し、残留物に
水を添加し、それをエーテルで抽出する。エーテル溶液
を５％水酸化カリウム溶液１５次いで水で中性になるま
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空
で蒸発させる。ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの
残留物の結晶化は、融点が１００〜１０１℃である１３
．６＆の表題の化合物を与える。
−１−ヒドロキシーフロビル〕−フェノキシメチル）−
ピリジン １４０ｍ１の酢酸エチル中、ｉａ、ｉＩｉのα−エチル
−α−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシベンジ
ル−アルコール、１４ｇの無水炭酸カリウム、０．８５
＆のテトラグチルアンモニウムの硫酸水素塩及び７．８
１！の２−メチル−６−クロロメチル−ビリジンの溶液
を１８時間煮沸する。溶剤を減圧下で蒸留し、残留物に
水を添加し、それをエーテルで抽出する。エーテル溶液
を５％水酸化カリウム溶液１５次いで水で中性になるま
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空
で蒸発させる。ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの
残留物の結晶化は、融点が１００〜１０１℃である１３
．６＆の表題の化合物を与える。
Ｃ２２Ｈ２２Ｃ６ＮＯ２に対する分析値：計算値：０７
１．８３係、Ｈ６，０３係、Ｃｔ９．６４チ。
１．８３係、Ｈ６，０３係、Ｃｔ９．６４チ。
Ｎ３．８１チ；
実験値：Ｃ７１，７５係、Ｈ６，２５ｔ／６．Ｃ１９，
８０係。
８０係。
Ｎ３．６６係。
乾燥アセトン中、塩基の溶液を、冷却下でエーテル中の
塩酸で処理し、沈殿した結晶塩酸塩を濾過し、乾燥する
。融点：１２４．５〜１２５．５℃。
塩酸で処理し、沈殿した結晶塩酸塩を濾過し、乾燥する
。融点：１２４．５〜１２５．５℃。
乾燥アセトン中、塩基の溶液に、乾燥エーテル中、メタ
ンスルホン酸の溶液を、冷却下で添加する。沈殿した結
晶メタンスルホネートを濾過し、乾燥する。融点：１２
６．５〜１２７．５℃。
ンスルホン酸の溶液を、冷却下で添加する。沈殿した結
晶メタンスルホネートを濾過し、乾燥する。融点：１２
６．５〜１２７．５℃。
ｊ±
２−メチル−６−（４−（，１−（２，５−ジメチルフ
ェニル）−１−ヒドロキシゾロビルクーフェノキシメチ
ル）−ピリジン ３３ｄの乾燥テトラヒドロフラン中、１．５ｇのマグネ
シウム末と１１．１．９の２−ブロモ−ｐ−４フレンか
ら製造されたグリニヤール反応体に、３０ｍ７！′の乾
燥テトラヒドロ７ラン中、１２．７ｇの４−〔（６−メ
チルピリド−２−イル）−メトキシ〕−フロピオフェノ
ンを、わずかな還流下で滴下する。その反応混合物を、
さらに３０分間、軽く沸とうさせ、次いで飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぐ。水性相をテトラヒドロフランで
抽出し、テトラヒドロフラン相を混合して、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムを通し
て乾燥後、溶剤相を減圧下で蒸発させる。ｎ−ヘキザン
と酢酸エチルとの混合物からの残留物の結晶化は、融点
９１〜９２℃である１３．４．９の表題の化合物を与え
る。
ェニル）−１−ヒドロキシゾロビルクーフェノキシメチ
ル）−ピリジン ３３ｄの乾燥テトラヒドロフラン中、１．５ｇのマグネ
シウム末と１１．１．９の２−ブロモ−ｐ−４フレンか
ら製造されたグリニヤール反応体に、３０ｍ７！′の乾
燥テトラヒドロ７ラン中、１２．７ｇの４−〔（６−メ
チルピリド−２−イル）−メトキシ〕−フロピオフェノ
ンを、わずかな還流下で滴下する。その反応混合物を、
さらに３０分間、軽く沸とうさせ、次いで飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぐ。水性相をテトラヒドロフランで
抽出し、テトラヒドロフラン相を混合して、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムを通し
て乾燥後、溶剤相を減圧下で蒸発させる。ｎ−ヘキザン
と酢酸エチルとの混合物からの残留物の結晶化は、融点
９１〜９２℃である１３．４．９の表題の化合物を与え
る。
Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２に対する分析値：
計算値二Ｃ７９，７４俤、Ｈ７，５３％、 Ｎ ３．８
７チ；実験値：Ｃ７９，８７係、Ｈ７，７１係、Ｎ４．
１０係。
７チ；実験値：Ｃ７９，８７係、Ｈ７，７１係、Ｎ４．
１０係。
塩基の塩酸塩及びメタンスルホン酸塩を、例３において
記載した方法に本質的に従って製造する。
記載した方法に本質的に従って製造する。
塩酸塩の融点：１１５〜１１６℃
メタンスルホン酸塩のｄ点：１１６〜１１８℃例５
２−メチル−６−（４−［１−（２−メトキシフェニル
）−１−ヒドロキシーフロビル］−フェノキ７メチル）
−ピリジン ７．８ｇのα−エチル−α−（２−メトキシフェニル）
−４−ヒドロキシベンジル−アルコールを、６５ｍのメ
チルインブチルケトン中に溶解し、９．１１の無水炭酸
カリウムを添加し、その反応混合物を沸とうまで持って
くる。その後、２０ｄのメチルインブチルケトン中、４
．７１の−２−メチル−６−クロロメチル−ピリジンの
溶液を滴加し、その反応混合物を、さらに４時間軽く沸
とうさせる。
）−１−ヒドロキシーフロビル］−フェノキ７メチル）
−ピリジン ７．８ｇのα−エチル−α−（２−メトキシフェニル）
−４−ヒドロキシベンジル−アルコールを、６５ｍのメ
チルインブチルケトン中に溶解し、９．１１の無水炭酸
カリウムを添加し、その反応混合物を沸とうまで持って
くる。その後、２０ｄのメチルインブチルケトン中、４
．７１の−２−メチル−６−クロロメチル−ピリジンの
溶液を滴加し、その反応混合物を、さらに４時間軽く沸
とうさせる。
冷却後、反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させ
る。残留物をベンゼン中に溶解し、溶液を５％の水酸化
カリウム、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
通して乾燥し、真空中で乾燥するまで蒸発させる。粗生
成物を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物から結
晶化させる。融点：ｉｉｏ〜１１１℃。
る。残留物をベンゼン中に溶解し、溶液を５％の水酸化
カリウム、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
通して乾燥し、真空中で乾燥するまで蒸発させる。粗生
成物を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物から結
晶化させる。融点：ｉｉｏ〜１１１℃。
Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ５に対する分析値：
計算値：Ｃ７６，００係、Ｈ６，９３俤、 Ｎ ３．８
５チ；実験値：Ｃ７６，１８％、Ｈ６，７７％、 Ｎ
３．９２チ。
５チ；実験値：Ｃ７６，１８％、Ｈ６，７７％、 Ｎ
３．９２チ。
例６
２−メチル−６−（４−〔１−（２，５−ジメチルフェ
ニル）−１−ヒドロキシグロビル〕−フェノキシメチル
）−ピリジンメトヨージド３．６ｇの相当する塩基を、
１８ｍ１！の乾燥アセトン中に溶解し、１．２ｍｌのメ
チルヨーシトを添加し、その反応混合物をわずかに還流
させる。冷却後、沈殿した結晶第四級塩を濾過し、ジイ
ソノロビルエーテルで洗浄し、乾燥する。融点１５６〜
１５８℃の４．１ｇの表題の化合物を得る。
ニル）−１−ヒドロキシグロビル〕−フェノキシメチル
）−ピリジンメトヨージド３．６ｇの相当する塩基を、
１８ｍ１！の乾燥アセトン中に溶解し、１．２ｍｌのメ
チルヨーシトを添加し、その反応混合物をわずかに還流
させる。冷却後、沈殿した結晶第四級塩を濾過し、ジイ
ソノロビルエーテルで洗浄し、乾燥する。融点１５６〜
１５８℃の４．１ｇの表題の化合物を得る。
２−メチル−６−（４−（１−（４−クロロフェニル）
−１−ヒドロキシプロピルクーフェノキシメチル）−ビ
リジンメトヨージドを、類似の方法で製造する。融点＝
１０７〜ｉｏｓ、ｓ℃。
−１−ヒドロキシプロピルクーフェノキシメチル）−ビ
リジンメトヨージドを、類似の方法で製造する。融点＝
１０７〜ｉｏｓ、ｓ℃。
同様に、出発物質の適当な選択によって次の化合物を製
造することができる一： ２−メチル−６−（４−［１−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）−１−ヒドロキシゾロビルシーフェノキシ
メチル）−ビリノン 融点：８２〜８３℃ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２に対する分析値：計算値： Ｃ
６８，８１％、Ｈ５，５２％、Ｆ１４．２（１゜Ｎ３．
４９％； 実験値： Ｃ６９，１０１Ｈ５，６７チ、Ｆ１４．３７
％。
造することができる一： ２−メチル−６−（４−［１−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）−１−ヒドロキシゾロビルシーフェノキシ
メチル）−ビリノン 融点：８２〜８３℃ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２に対する分析値：計算値： Ｃ
６８，８１％、Ｈ５，５２％、Ｆ１４．２（１゜Ｎ３．
４９％； 実験値： Ｃ６９，１０１Ｈ５，６７チ、Ｆ１４．３７
％。
Ｎ３．６６チ。
２−メチル−６−（４−（１−（３−クロロフェニル）
−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシメチル）−ピ
リジン 融点：９６〜９７℃ Ｃ２２Ｈ２２ＣＡＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ７
１，８３％、Ｈ６，０３係、 Ｃｌ３．６４％ 、 Ｎ
３．８１％；実験値：Ｃ７１，８８％、Ｈ６，１８係、
Ｃ１９，５２チ、 Ｎ ３．９２チ。
−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシメチル）−ピ
リジン 融点：９６〜９７℃ Ｃ２２Ｈ２２ＣＡＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ７
１，８３％、Ｈ６，０３係、 Ｃｌ３．６４％ 、 Ｎ
３．８１％；実験値：Ｃ７１，８８％、Ｈ６，１８係、
Ｃ１９，５２チ、 Ｎ ３．９２チ。
２−メチル−６−（４−（１−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−１−ヒドロキシーフロビル〕−フェノキ
シメチル）−ピリジン融点＝１１９〜１２１℃ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ６
８，８１％、 Ｈ５，５２％、Ｆ１４．２０チ、 Ｎ
３．４９チ；実験値：Ｃ６８，７３係、Ｈ５，５０チ、
Ｆ１４．１１％、 Ｎ ３．４０チ。
ルフェニル）−１−ヒドロキシーフロビル〕−フェノキ
シメチル）−ピリジン融点＝１１９〜１２１℃ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ６
８，８１％、 Ｈ５，５２％、Ｆ１４．２０チ、 Ｎ
３．４９チ；実験値：Ｃ６８，７３係、Ｈ５，５０チ、
Ｆ１４．１１％、 Ｎ ３．４０チ。
２−メチル−６−（２−（”１−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ヒドロキシフロピル〕−フェノキシメチル）
−ピリジン 融点：１２５〜１２６℃ Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３に対する分析値： 計算値：Ｃ７６，００％、Ｈ６，９３％、Ｎ３．８！Ｉ
ｎ：実験値： Ｃ７５，８７％、Ｈ７，２０％、Ｎ３．
８２ｑ６゜２−メチル−６−（２−〔１−（２，５−ジ
メチルフェニル）−１−ヒドロキシｆｏビル〕−フェノ
キシメチル）−ピリジン 融点：１１４〜１１５℃ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ７９，７４％、Ｈ７，５３俤、 Ｎ ３．８
７俤；実験値： Ｃ７９，７１％、Ｈ７，４４憾、Ｎ３
．８１係。
ル）−１−ヒドロキシフロピル〕−フェノキシメチル）
−ピリジン 融点：１２５〜１２６℃ Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３に対する分析値： 計算値：Ｃ７６，００％、Ｈ６，９３％、Ｎ３．８！Ｉ
ｎ：実験値： Ｃ７５，８７％、Ｈ７，２０％、Ｎ３．
８２ｑ６゜２−メチル−６−（２−〔１−（２，５−ジ
メチルフェニル）−１−ヒドロキシｆｏビル〕−フェノ
キシメチル）−ピリジン 融点：１１４〜１１５℃ Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ７９，７４％、Ｈ７，５３俤、 Ｎ ３．８
７俤；実験値： Ｃ７９，７１％、Ｈ７，４４憾、Ｎ３
．８１係。
例７
本発明による新規化合物は、例えば、次の製薬組成物に
変えることができる。
変えることができる。
錠剤
単一錠剤の組成物：
活性成分 １００．０１ｎ９ラ
クトース １８４．０ダじゃがい
もでんぷん ８０．０グポリビニルビロ
リドン ｓ、ｏタタルク
１２．０ｍ９ステアリン酸マグネシウム
２．０Ｉｎ９エロジール（コロイド５ｉ０２
） ２．０ ｒｎｇウルトラアミロペクチン
１２．０１ｎ？前記成分から４００〜の錠
剤を湿式粒状化、次いでプレスによって製造する。
クトース １８４．０ダじゃがい
もでんぷん ８０．０グポリビニルビロ
リドン ｓ、ｏタタルク
１２．０ｍ９ステアリン酸マグネシウム
２．０Ｉｎ９エロジール（コロイド５ｉ０２
） ２．０ ｒｎｇウルトラアミロペクチン
１２．０１ｎ？前記成分から４００〜の錠
剤を湿式粒状化、次いでプレスによって製造する。
活性成分：２−メチル−６−（４−［ｔ−（４−クロロ
フェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシメ
チル）−ピリジン 糖剤 前記のような錠剤を、既知の方法で糖とメルクから製造
された被膜でコートする。糖剤は密ろうとカルナバワッ
クスの混合物で仕上げを施される。
フェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシメ
チル）−ピリジン 糖剤 前記のような錠剤を、既知の方法で糖とメルクから製造
された被膜でコートする。糖剤は密ろうとカルナバワッ
クスの混合物で仕上げを施される。
糖剤ノ重量：５００．０ｒｎ９゜
坐薬
坐薬の組成物：
活性成分 １００．０１ｎ９ラク
トース ２００．０■基礎物質（
例えば％Ｖｉ ｔｅｐｓｏｌ Ｈ） ’１７００．Ｏｍ
９基礎物質を溶融し、次いで３５℃に冷却する。
トース ２００．０■基礎物質（
例えば％Ｖｉ ｔｅｐｓｏｌ Ｈ） ’１７００．Ｏｍ
９基礎物質を溶融し、次いで３５℃に冷却する。
活性成分をラクトースと完全に混合し、その混合物をホ
モダナイデーで基礎物質中に均質化する。
モダナイデーで基礎物質中に均質化する。
得られる素材を冷却した型の中へ注ぐ。１個の生薬の重
量は、２０００’ｎ９である。
量は、２０００’ｎ９である。
活性成分＝２−メチル−ａ−［４−（ｔ−（４−クロロ
フェニル）−１−ヒドロキシフロビル］−フェノキシメ
チル）−ピリジン カプセル カプセルの組成物： 活性成分 ５０．０１ｎ９ラク
トース １００．０１ｎ９タルク
２．０１ｎ９じゃがい
もでんぷん ３０．０Ｉｎｇセルロース（
微結晶） ｓ、ｏｍ９活性成分を添加剤
と完全に混合させ、その混合物は０．３２−ｔａｎのふ
るいを通過し、Ａ４の硬いゼラチンカプセルの中へ充填
される。
フェニル）−１−ヒドロキシフロビル］−フェノキシメ
チル）−ピリジン カプセル カプセルの組成物： 活性成分 ５０．０１ｎ９ラク
トース １００．０１ｎ９タルク
２．０１ｎ９じゃがい
もでんぷん ３０．０Ｉｎｇセルロース（
微結晶） ｓ、ｏｍ９活性成分を添加剤
と完全に混合させ、その混合物は０．３２−ｔａｎのふ
るいを通過し、Ａ４の硬いゼラチンカプセルの中へ充填
される。
活性成分：２−メチル−６−（４−（１−（２゜５−ジ
メチルフェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノ
キシメチル）−ピリジン １０（１／のサスにンジョンの組成物：活性成分
１．０ｇ水酸化ナトリウム
０．２６ｇクエン酸
０．３０＃二）Ｊ？ギン（４−ヒドロキシ
安息香酸 ０．１０．９メチルエステルナトリウム
塩） カーゴポール９４０（ポリアクリル酸） ０．３
０．９エタノール（９６％） １．０
０＃ラスプペリーアａマ（ｒａｓｐｂｅｒｒｙ ａｒｏ
ｍａ）０．６０１ンルビトール（７０チ水溶液）
７１．００．９蒸留水
１１００ＦＩＬ１２０の蒸留水中、ニパギンとクエ
ン酸の溶液にカーボポールを強力攪拌下で少量添加し、
その溶液を１０〜１２時間放置せしめる。その後、１１
ｎｌの蒸留水中、前記量の水酸化ナトリウムの溶液を滴
加し、次いで追加的にンルビトールの水溶液及びエタノ
ール性のラスゾペリーアロマ溶液を、攪拌しながら滴加
する。活性成分を少量添加し、その混合物を均質化する
。そのサスベンジ璽ンを蒸留水で１ｏｏｙまで補促し、
サスペンジョンシロッゾをコロイドミル通過させる。
メチルフェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノ
キシメチル）−ピリジン １０（１／のサスにンジョンの組成物：活性成分
１．０ｇ水酸化ナトリウム
０．２６ｇクエン酸
０．３０＃二）Ｊ？ギン（４−ヒドロキシ
安息香酸 ０．１０．９メチルエステルナトリウム
塩） カーゴポール９４０（ポリアクリル酸） ０．３
０．９エタノール（９６％） １．０
０＃ラスプペリーアａマ（ｒａｓｐｂｅｒｒｙ ａｒｏ
ｍａ）０．６０１ンルビトール（７０チ水溶液）
７１．００．９蒸留水
１１００ＦＩＬ１２０の蒸留水中、ニパギンとクエ
ン酸の溶液にカーボポールを強力攪拌下で少量添加し、
その溶液を１０〜１２時間放置せしめる。その後、１１
ｎｌの蒸留水中、前記量の水酸化ナトリウムの溶液を滴
加し、次いで追加的にンルビトールの水溶液及びエタノ
ール性のラスゾペリーアロマ溶液を、攪拌しながら滴加
する。活性成分を少量添加し、その混合物を均質化する
。そのサスベンジ璽ンを蒸留水で１ｏｏｙまで補促し、
サスペンジョンシロッゾをコロイドミル通過させる。
活性成分：２−メチル−６−（４−（１−（２゜５−−
）ｌチル−フェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フ
ェノキシメチル）−ピリジン特許出願人 リヒター ｒデオン ペジェセティ ジャールアール、
チー。
）ｌチル−フェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フ
ェノキシメチル）−ピリジン特許出願人 リヒター ｒデオン ペジェセティ ジャールアール、
チー。
特許出願代理人
弁理士 Ｗ 本 朗
弁理士 西舘和之
弁理士 吉田維夫
弁理士 山 口 昭 之
弁理士 西 山 雅 也
第１頁の続き
０発 明 者 ラス口・スポルニイ
ハンガリー国ブダペスト１１１４サ
ボルチカ・ウツツア７
０発 明 者 サンドル・グルタ
ハンガリー国ブダペスト１０８９ｚ＜
ジャ・ピー・ウツツア４３
（老発 明 者 イストバン・ハジュハンガリー国ブ
ダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４
ダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１） （式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、ハロゲン、トリ
ハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもし
くは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシを表わす。 ） を有するピリジン誘導体及びその塩。 ２、下記群から選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化
合物： Ｚ−メチル−６−（４（１−（２−）リフルオロメチル
フェニル）−１−ヒドロキシプロピルツーフェノキシメ
チル）−ピリジン及びその塩、３−メチル−６−（４−
（１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシフロ
ビル〕−フェノキシメチル）−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−（４−（１−（４−クロロフェニル）
−１−ヒドロキシプロピル〕−フェノキンメチル）−ピ
リジン及びその塩、 ２−メチル−６−（４−（１−（２，５−ノメチルフェ
壺ル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキシメチル
）−ピリジン及びその塩、 ２−メチル−５−（４−（１−（２−メトキシフェニル
）−１−ヒドロキシプロピルツーフェノキシメチル）−
ピリジン及びその塩、 ２−メチル−６−（４−［：１−（３−）リフルオロメ
チルフェニル）−１−ヒドロキシフロビル〕−フェノキ
シメチル）−ピリジン及びその塩、飄 ２−メチル−６−（４−（１−（３−クロロフェニル）
−１−ヒドロキシプロピルツーフェノキシメチル）−ピ
リジン及びその塩、 ２−メチル−６−（４−［１−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−１−ヒドロキシグロビル〕−１フェノキ
シメチル）−ピリジン及びその塩、２−メチル−６−（
２−（１−（２−メトキシフヱニル）−１−ヒドロキシ
ゾロピル〕−フェノキシメチル）−ピリジン及びその塩
、 ２−メチル−６−（２−（：１−（２，５−ジメチルフ
ェニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フェノキシメチ
ル〕−ピリジン及びその塩。 ３、式（Ｉ） （式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、ハロダン、トリ
ハロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもし
くは１〜４Ｉ＠の炭素原子を有するアルコキシを表わす
。） を有するビリノン誘導体及びその塩を製造する方法であ
って、下記の工程： ａ）式（■） ２Ｈ５ ヲ有するプロピオフェノンを式（至） １ ２ （式中、Ｒ１及びＩζ２は、前記規定のとおシであシ、
Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウム、
カリウムもしくはＸが）・ロダンである所のＭｇＸ基で
ある。） を有する有機金属化合物と反応させること；又はｂ）弐
ω １ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記規定のとおシでアム）を
有する化合物を、好ましくはそのアルカリ金属モジくは
第四級アンモニウムフェノラートの形で、式（′Ｖ） （Ｘは、ハロダンである。） を有する化合物もしくはその塩と、好ましくは酸結合剤
の存在で反応させること；又は Ｃ）式（■ ■七１ （式中、Ｒ１及びＲ２は、前記のとおシである。）ヲ有
するフロビオフェノンヲ式（■） （式中Ｘはハロケ゛ンである。） を有するグリニヤール反応体と反応させること、並びに
所望により、工程ａ）〜ｃ）Ｖ−よって得られた生成物
のいずれかを、それらの酸付加塩もしくは第四級アンモ
ニウム塩に変換させるか、又は酸付７ＪＩｌ塩として得
られた生成物を相当する塩基へ変換させるか、及び／又
は遊離塩基をその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム
塩へ変換させること、を含んでなる方法。 ４、Ｒ１及びＲ２が特許６７！求の範囲第１項の規定に
同一である特許請求の範囲第１項記載の式（１）を有す
るビリシン誘導体、又はその酸付加塩もしくは第四級ア
ンモニウム塩を、製薬上許容され得るキャリヤー及び／
又は補助物質と共に含む製薬組成物。 ５、Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１項の規定に同一
である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有する化
合物又はその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩な
活性成分として含む製薬組成物の製造方法であって、活
性成分を製薬上許容され得るキャリヤー及び／又は補助
物質と混合して製薬組成物に変換する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU824183A HU186654B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU4183/82 | 1982-12-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59130868A true JPS59130868A (ja) | 1984-07-27 |
| JPH0130821B2 JPH0130821B2 (ja) | 1989-06-22 |
Family
ID=10967238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58244943A Granted JPS59130868A (ja) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | ピリジン誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4598080A (ja) |
| EP (1) | EP0113587B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59130868A (ja) |
| AT (1) | ATE23995T1 (ja) |
| AU (1) | AU560420B2 (ja) |
| CA (1) | CA1210010A (ja) |
| DE (1) | DE3368050D1 (ja) |
| DK (1) | DK158663C (ja) |
| ES (3) | ES8600244A1 (ja) |
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