DK158663B - 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne - Google Patents

Description

DK 158663 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-substituerede 2-methylpyridiner og syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte 6-substituerede 2-methylpyridiner med den almene formel I 5 R1 R2 C2H5==/ hvor og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, 10 og syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf. Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder et pyridinderivat med den almene formel I, hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, sammen med en 15 farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.

Udtrykket "halogen" betegner i nærværende sammenhæng alle halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller chlor.

Udtrykket "alkyl med 1-4 carbonatomer" betegner ligekædede eller 20 forgrenede aliphatiske carbonhydridgrupper med 1-4 carbonatomer.

Udtrykket "alkoxy med 1-4 carbonatomer" betegner i nærværende sammenhæng ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer.

Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de ovenfor anførte halogener.

DK 158663B

2

Syreadditionssaltene og de kvaternære ammoniumsalte af disse forbindelser er også omfattet af opfindelsen.

Fra US 4.094.908 kendes substituerede o-ethylbenzhydrol-derivater, f.eks. 2-methoxy-a-ethyl-benzhydrol og 4-(β-[diethylamino]-ethoxy)-α-5 ethyl-benzhydrol, med inhiberende virkning på leverens mikrosomale oxygenaseenzymsystem.

Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra denne kendte teknik i strukturel henseende ved, at substituenten på a-ethylbenz-hydrolet er Z-methyl-6-pyridylmethoxy og ved at have en betydeligt 10 kraftigere enzyminhiberende virkning.

Forbindelserne med den almene formel I, hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, samt syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf kan fremstilles ved, at

a) en propiophenon med formlen II

‘ 15

O

C2H5r==r

omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III

R1 ~ /\.

R2 =/ 20 hvor R^ og R£ har den ovenfor anførte betydning, og ti betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium, kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen, eller

DK 158663B

3

b) en forbindelse med den almene formel IV

fl I OH _ /-\ii K2 C2H5 hvor R-i og R2 har den ovenfor anførte betydning,

5 og som fortrinsvis foreligger 1 form af et alkalimetal- eller kvater-nært ammoniumphenolat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel V

X-cb2"W„ CH3 V

10 hvor X betegner halogen, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindings -middel, eller

c) en propiophenon med den almene formel VI

R1 I o /py! 0=-/ C2H5

hvor R-l og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et Grignard-reagens med den almene formel VII

15

DK 158663 B

4

ch3J^5.ii /“ch2‘0 r Λ VII

Ϋ y»* hvor X betegner halogen, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-c) vundne ________ 5 produkter om ønsket omdannes til et syreadditionssalt eller kvater- nært ammoniumsalt deraf, eller et produkt, der fås i form af et syreadditionssalt, omdannes til en tilsvarende base, og/eller en fri base omdannes til et syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf.

10 I henhold til en foretrukken udførelses form for fremgangsmådevariant a) omsættes en propiophenon med formlen II med en organometallisk forbindelse med den almene formel III, fortrinsvis med et hensigtsmæssigt substitueret phenylmagnesiumchlorid eller -bromid eller et hensigtsmæssigt substitueret phenyllithium i et tørt inert organisk 15 opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx i en aliphatisk ether såsom diethylether, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en alicyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid 20 eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsningsmidler. Den organometalliske forbindelse anvendes i en i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i en inert gasatmosfære, fx i nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan være i området fra -60°C til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis 25 mellem -30eC og 100°C. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig ammoniumchloridop-løsning, og den vundne forbindelse med den almene formel I skilles fra. Produktet kan renses ved kendte metoder, fx ved destillation eller krystallisation.

DK 158663 B

5 I henhold til fremgangsmådevariant b) kondenseres en forbindelse med den almene formel IV, fortrinsvis i form af alkalimetal- eller det kvaternære ammoniumphenolat deraf, med en tertiær amin med den almene formel V. Som tertiær amin kan der fx anvendes diethylaminoalkylmesy-5 lat, -tosylat, -bromid eller fortrinsvis -chlorid, i form af den frie base eller et salt, fx et hydrogenhalogenid, deraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindingsmiddel under vandfri betingelser eller i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som organisk opløs-10 ningsmiddel kan der fx anvendes estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydri-der såsom chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimethyl-formamid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller methylisobu-15 tylketon, eller alkoholer såsom ethanol, propanol, etc. Forbindelser med den almene formel IV kan omdannes til phenolater deraf ved kendte metoder, fx med alkalimetalalkoholater, -amider, -hydrider,- hydroxider, -carbonater eller kvatemære ammoniumforbindelser. Foretrukne syrebindingsmidler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, 20 fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethylamin, pyridin, etc. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan der fx anvendes alkalimetalhalogeni-der, fortrinsvis alkalimetaliodider. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et bredt område og er fortrinsvis mellem 20°C og 25 opløsningsmidlets kogepunkt.

I henhold til fremgangsmådevariant c) omsættes Grignard-forbindelserne med den almene formel VII, hvor X fortrinsvis betegner brom, fortrinsvis med en ækvimolær mængde af propiophenonerne med den almene formel VI i et tørt inert organisk opløsningsmiddel svarende 30 til de i fremgangsmådevariant a) anvendte opløsningsmidler.

Om ønsket kan forbindelserne med den almene formel I omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf ved velkendte metoder. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer, fx hydrogenhalogenider såsom saltsyre, brom-35 brintesyre, etc., svovlsyre, phosphorsyrer, myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre,

DK 158663B

6 ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre, kanelsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, n-acetylaspara-ginsyre, N-acetylglutaminsyre, alkylsulfonsyrer såsom methansulfon-syre, arylsulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, etc. I henhold til en 5 fore trukken udførelsesform sættes den tilsvarende syre- til en opløs ning af en forbindelse med den almene formel I i et inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel såsom diethylether. Kvaternisering udføres fortrinsvis med et lavere alkyl-, alkenyl-10 eller benzylhalogenid eller alkylsulfat. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, acetonitril, ethanol eller en blanding deraf, ved en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. De kvaternære salte kan fx isoleres ved filtrering og om ønsket renses ved krystallisation.

15 Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Ketonerne med formlen II og VI kan fx syntetiseres ved Friedel-Crafts ketonsyntese (G.A. Olah, Friedel-Crafts and related reactions III/l, Interscience Publishers, 1964, s. 1-63).

Forbindelserne med den almene formel III og VII kan fx fremstilles ud 20 fra de tilsvarende arylhalogenider ved kendte metoder (M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall.

Inc., 1954, s.5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser kan fremstilles ved den i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405 beskrevne metode.

25 Forbindelserne med den almene formel VI kan fx syntetiseres ud fra de tilsvarende propiophenoner ved omsætning med de tilsvarende Grignard-reagenser (jfr. fx M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall Inc., 1954, s. 134-143).

Forbindelserne med den almene formel I, der er genstand for den 30 foreliggende opfindelse, er farmakologisk virksomme. Især inhiberer de leverens mikrosomale monooxygenaseenzymsystem og kan derfor anvendes i terapien til at inhibere eller reducere de toxiske virkninger af exogene xenobiotiske stoffer, som transformeres til toxiske, aktive metaboliter i leveren (D.M. Jerina et al., Science 185, 1974,

DK 158663B

7 s. 573), hvilket medfører levernekrose, bloddiscrasia eller carcino-se. I farmaceutiske kombinationer kan forbindelserne ifølge opfindelsen forlænge varigheden af andre aktive bestanddeles virkning.

Den enzyminhiberende virkning af de hidtil ukendte forbindelser blev 5 testet in vivo ved at måle ændringen i hexobarbitaloxidaseaktivitet.

Hann.-Wistar-hunrotter, der hver vejede 50-60 g, blev behandlet oralt med en enkelt dosis af testforbindelsen (se tabel 1). 1 og 24 timer efter administration af den aktive bestanddel blev dyrene narkotiseret med en 60 mg/kg intravenøs dosis af hexobarbitalnatrium, og den 10 tid, der gik indtil fuldstændig opvågning, blev målt (J. Noordhoek,

Eur. J. Pharmacol. 3, 1968, s. 242). Dataene blev noteret, og gennemsnitsværdierne, standardfejlene og den procentuelle forøgelse i forhold til kontrolforsøgene blev beregnet for hver gruppe. Som sammenligningsforbindelser anvendtes proadiphen ((2-diethylamino-15 ethyl)-α,α-diphenylvalerat) i en dosis på 100 mg/kg samt de to tidligere nævnte kendte α-ethyl-benzhydrolderivater (US 4.094.908).

Hexobarbitalkoncentrationen i plasmaet, som blev målt på opvågnings-tidspunktet, var den samme for både de behandlede dyr og kontroldyrene, og således skyldtes forlængelsen i narkoseperioden ikke nogen 20 bestemt centralnerveinteraktion (A. Jori et al., Biochem. Pharmacol.

19, 1970, s. 2687). Resultaterne er vist i tabel 1.

Forkortelser: x = middelværdi S.E. - standardfejl i middelværdien 25 n - antal dyr

Kontrolgruppen blev behandlet med placebo.

A = 2-Methyl-6-{4-[l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyl)pyridin B = 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropylJphenoxy- 30 methyl)pyridin C = 2-Methyl-6-(4-(1-[2-trifluormethylphenyl]-1-hydroxypropyl)- phenoxymethyl)pyridin D *= 2-Methyl-6-{4-(1-[2-methoxyphenyl]-l-hydroxypropyl)phenoxy-me thyl}pyridin

DK 158663B

8 E-16 = 2-Methoxy-a-ethylbenzhydrol (fra US 4.094.908) E-17 = 4- (/3- [ diethylamino ] - ethoxy) -α- ethylbenzhydrol (fra US 4.094.908) TABEL 1 5 Forbindelse Dosis Hexobarbital Narkoseperiode i % p.o. 1 time af kontrolgruppen (mg/kg) n A 40 259 ± 11,4 155 ± 9,6 10 10 B 40 135 ± 6,7 174 ± 7,2 10 C 40 __ 140 D 40 - 161 E-16 72 - 143 E-17 40 - 103 15 101,2 - 126

Proadiphen (100 mgAg) 40 241 ± 9,6 44 ± 5,7 10

Kontrol * 40 100 ± 8,91^ 100 ± 10,82) 10 20 * Kontrol 100% - 41,3 ± 3,67 (x ±S.E./min. 15) 48,12 ± 5,19 (x ±S.E./min. 2))

Resultaterne for den kendte forbindelse E-16 er anført på baggrund af det i US 4.094.908 beskrevne.

Såvel forlængelsen af narkoseperioden som virkningens varighed (for-25 bindeiserne var virksomme selv 24 timer efter administration) indikerer, at forbindelserne med den almene formel I inhiberer bioomdannelsen af xenobiotiske midler i leveren i lang tid. Virkningen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er bedre end virkningen af proadiphen også ud fra et kvalitativt synspunkt, da den 30 indledende inhiberende virkning forårsaget af forbindelserne ifølge opfindelsen i modsætning til proadiphen ikke efterfølges af en forøgelse, dvs. induktion, af aktiviteten af det mikrosomale enzymsystem.

DK 158663B

9

Endvidere ses af tabel 1, at der hverken med næsten dobbelt dosis af forbindelsen E-16 eller med mere end dobbelt dosis af forbindelsen E-17 kan opnås en så stor forlængelse af narkoseperioden, som der kan opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen. Det kan således antages, 5 at forbindelserne ifølge opfindelsen i små doser sænker eliminerings-hastigheden af hexobarbital, dvs. meget virkningsfuldt inhiberer leveroxidaseaktivitet med blandet funktion.

Den enzymirihiberende virkning af forbindelserne med den almene formel I blev yderligere testet ved at bestemme aktiviteten af leverens 10 polysubstrat-monooxygenaseenzymsystem efter behandling med henholdsvis placebo og forbindelserne ifølge opfindelsen. H. Wistar-hunrot-ter, der vejede 50-60 g hver, blev indgivet en enkelt 40 mg/kg dosis af testforbindelserne oralt. 2 timer efter behandling blev dyrene dekapiteret og leverne udtaget. Efter vask med en fysiologisk saltop-15 løsning ved 0°C, tørring og vejning blev leverne homogeniseret i en 0,1M tris-HCl puffer (pH-værdi 7,4), som indeholdt 1,15% kaliumchlo-rid, ved 0°C, centrifugeret ved 9000 x g i 20 minutter, og superna-tanten (postmitochondrialfraktionen) blev anvendt til yderligere undersøgelse. Mikrosomfraktionen blev fremstillet i henhold til den af 20 D.L. Ginti et al., Biochem. Pharmacol. 21. 1972, s. 3249, udviklede metode. Aktiviteten af anilinhydroxylase blev bestemt ud fra hastigheden af p-aminophenoldannelse i henhold til R.S. Chabra et al.,

Toxicol. Appl. Pharmacol. 22, 1972, s. 50. Aktiviteten af aminopyrin-demethylasen blev målt ud fra den dannede mængde formaldehyd i hen-25 hold til G.K. Gourlay et al., Biochem. Pharmacol. 27, 1978, s. 965. Kontrolgrupperne blev behandlet med placebo. Resultaterne er vist i tabel 2 i procent af kontrolgruppen.

DK 158663B

10 TABEL 2

Forbindelse Anilirihydroxylase Aminopyrindemethylase (nmol/g/min.) (nmol/g/min.) 5 Kontrol 100 ±2,7 100 ±4,2 A 66 ± 8,0 55 ± 4,4 B 77 ± 7,5 63 ± 4,4 C 60 50 D 72 59 10 _

Kontrol (x ±S.E.) = 19,8 ± 0,53 nmol/g/min.

260,7 ±11,2 nmol/g/min.

Det fremgår af de i tabel 2 anførte data, at forbindelserne ifølge opfindelsen i det væsentlige inhiberer aktiviteten af det biotrans-15 formerende enzymsystem allerede 2 timer efter administration.

Centralnerveaktiviteterne af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt i mus og rotter i henhold til følgende metoder: Elektro-shock (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp.

Ther. 106, 1952, s. 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K.

20 Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicarba-zidspasme (J.P. Da Venzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol.

201, 1961, s. 833), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.ff.

Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torchiana: 25 Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 1958, s, 419), rotarod-test (ff.C. Kin-nard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 1957, s. 254), phy-sostigminletalitetshindrende virkning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 1970, s. 83), yohimbinpotentierende virkning (R.M.

Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963, s. 51 og analgetisk virkning 30 (G. Bianchi, J. Francheschini: Brit. J. Pharm. Ghemother. 9, 1954, s. 280).

DK 158663 B

u Når forbindelserne med den almene formel I blev testet i henhold til ovenstående metoder, viste de sig at være fuldstændig ineffektive, hvorimod proadiphen havde en antikonvulsiv bivirkning (H. Ippen,

Index Pharmacorum, 1970, 40S 3.1).

5 Den akutte toxicitet af forbindelserne med den almene formel I blev testet på H. Wistar-rotter af begge køn, der hver især vejede 160-180 g. Forbindelserne blev administreret oralt i en enkelt 500 mg/kg dosis. Dyrene blev holdt under observation i 14 dage. Resultaterne er vist i tabel 3.

10 TABEL 3

Forbindelse Døde dyr (%) n (500 mg/kg peroralt) 15 A 0 10 B 0 10

Proadiphen 90 10

Det fremgår af de i tabel 3 anførte data, at toxiciteten af de her 20 omhandlede forbindelser er væsentligt lavere end toxiciteten af proadiphen, hvorfor deres terapeutiske indeks er langt mere gunstigt.

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes i terapien i form af farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater, som egner sig til oral, rektal og/eller parenteral ad-25 ministration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpestof fx gelatine, carboxymethylcellulosenatrium, methylcellulose, polyvinylpyrroli-don eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller 30 mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydca- sein, etc. Formuleringerne kan også indeholde antiklæbestoffer og

DK 158663B

12 glittemidler såsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, stearin, calciumeller magnesiumstearat, etc.

Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende komprimering. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt 5 en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk opløsning af excipienserne i et hensigtsmæssigt apparatur, og granulatet tørres. Den resterende del af sprængmidlet, glittemidlet, antiadhæsivet eller eventuelle andre tilsætningsstoffer tilsættes derefter til granulerne, og blandingen komprimeres til tab-10 letter. Om ønsket fremstilles tabletterne med kærv, hvilket letter administrationen. Tabletterne kan også fremstilles ud fra en blanding _____ af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige tilsætningsstoffer ved direkte komprimering.

Om ønsket kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af 15 beskyttelsesstoffer, smagsstoffer og pigmenter, som er velkendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calciumcarbonat, levnedsmiddelfarvestoffer, levnedsmiddelolielakker, aromasfeoffer, jern-20 oxidpigmenter, etc.).

Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele og tilsætningsstoffer i hensigtsmæssige kapsler.

Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der udover den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, som kaldes 25 adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer., fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.

30 Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, 13

DK 1S8663B

fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, 5 benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexeringsmidler til binding af metalliske sporstoffer såsom ethylen-diamintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt lokal anæstetiserende midler såsom lidocain. De injicerbare opløs-10 ninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis, som afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 1,0 og 200,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 40,0 mg/kg, som fortrinsvis administreres i flere mindre dosisehheder.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

15 EKSEMPEL 1 2-Methyl-6-{4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyljpyridin

Til 200 ml af en 0,5M etherisk 2-trifluormethylphenyllithiumopløsning sættes dråbevis under omrøring i argonatmosfære ved -20°C en opløs-20 ning af 12,7 g 4-[(6-methylpyrid-2-yl)methoxy]propiophenon i 290 ml tørt ether, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 3 timer.

Blandingen sønderdeles derefter med en mættet vandig ammoniumchlo-ridopløsning, den vandige fase ekstraheres med ether, den etheriske fase vaskes til neutral med vand, tørres over vandfrit magnesium-25 sulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet krystalliseres af en blanding af hexan og ethylacetat. Der fås 8,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 128-129°C.

Analyse:

Beregnet for C23h22F3N02: C 68,81 H 5,52 F 14,20 N 3,49 30 Fundet: C 68,66 H 5,61 F 14,32 N 3,76.

EKSEMPEL 2

DK 158663B

14 2-Methyl-6- {4- [1- (4-fluorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxyme thyl} pyri -din

Til et Grignard-reagens, som fremstilles ud fra 2,2 g magnesiumspåner 5 og 25 g 4-[(6-methylpyrid-2-yl)methoxy]brombenzen i 120 ml tørt tetrahydrofuran, sættes dråbevis ved 0°C en opløsning af 9,1 g · 4-fluorpropiophenon i 45 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer, og blandingen sønderdeles derefter med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning under 10 afkøling. Den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran. Tetrahy-drofuranfasen vaskes med en mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af råproduktet af en blanding af ethylacetat og n-hexan fås 15,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 103-104°C.

15 Analyse:

Beregnet for ^22Η22^®2· C 75,19 H 6,31 F 5,40 N 3,99

Fundet: C 75,00 H 6,33 F 5,58 N 4,20.

EKSEMPEL 3 2 -Methyl-6-{4-[l-(4-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}pyri-20 din 13,1 g o-ethyl-a-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol, 14 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,85 g tetrabuty1ammoniumhydrogensulfat og 7,8 g 2-methyl-6-chlormethylpyridin i 140 ml ethylacetat koges i 18 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, til remanensen 25 sættes vand, og der ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning vaskes til neutral med en 5%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af hexan og ethylacetat fås 13,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 30 100-101°C.

DK 158663B

15

Analyse:

Beregnet for C22h22C1N02: C 71,83 H 6,03 Cl 9,64 N 3,81

Fundet: C 71,75 H 6,25 Cl 9,80 N 3,66.

En opløsning af basen i tør acetone behandles med saltsyre i ether 5 under afkøling, og det udfældede krystallinske hydrochlorid frafil-treres og tørres, smeltepunkt 124,5-125,5°C.

Til en opløsning af basen i tør acetone sættes under afkøling en opløsning af methansulfonsyre i tør ether. Det udfældede krystallinske methansulfonat frafiltreres og tørres, smeltepunkt 126,5-127,5°C.

10 EKSEMPEL 4 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl} pyridin

Til et Grignard-reagens, som fremstilles ud fra 1,5 g .magnesiumspåner og 11,1 g 2-brom-p-xylen i 33 ml tørt tetrahydrofuran, sættes dråbe-15 vis under let tilbagesvaling 12,7 g 4-[(6-methylpyrid-2-yl)methoxy]-propiophenon i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 30 minutter og hældes derefter ud på en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid. Den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran, tetrahydrofuranfaserne samles og vaskes med en 20 mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat inddampes opløsningsmiddelfasen under reduceret tryk. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-hexan og ethylace-tat fås 13,4 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 91-92°C.

Analyse: 25 Beregnet for C24H27N02: C 79,74 H 7,53 N 3,87

Fundet: C 79,87 H 7,71 N 4,10.

Hydrochloridet og methansulfonatet af basen fremstilles i det væsentlige på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 3.

16

DK 1S8663B

Hydrochloridets smeltepunkt er 115-116°C.

Methansulfonatets smeltepunkt er 116-118°G.

EKSEMPEL 5 2 -Methyl - 6- {4-[l-(2 -me thoxyphenyl) -1 -hydroxypropyl ] phenoxymethyl} -5 pyridin 7,8 g a-ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol opløses i 65 ml methylisobutylketon, der tilsættes 9,1 g vandfrit kaliumcarbonat, og reaktionsblandingen bringes til at koge. Derefter tilsættes dråbe-vis en opløsning af 4,7 g 2-methyl-6-chlormethylpyridin i 20 ml 10 methylisobutylketon, og reaktionsblandingen koges let i yderligere 4 timer. Efter afkøling frafiltreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i benzen, opløsningen vaskes med en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes 15 til tørhed i vakuum. Råproduktet krystalliseres af en blanding af ethylacetat og cyclohexan, smeltepunkt 110-111°C.

Analyse:

Beregnet for C23H25^®3: C 76,00 H 6,93 N 3,85

Fundet: C 76,18 H 6,77 N 3,92.

20 EKSEMPEL 6 2 -Methyl - 6- {4-[l-(2,5 - dime thylphenyl) -1 -hydroxypropyl ] phenoxyme th -yl}pyridin-methoiodid 3,6 g af den tilsvarende base opløses i 18 ml tør acetone, der tilsættes 1,2 ml methyliodid, og reaktionsblandingen tilbagesvales let.

25 Efter afkøling frafiltreres det udfældede krystallinske kvaternære salt, vaskes med diisopropylether og tørres. Der fås 4,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 156-158°C.

DK 158663 B

17 2-Methyl-6- {4- [1- (4-chlorphenyl) -1 - hy dr oxyp r opy 1 ] phenoxyme thyl} py r i -din-methoiodid fremstilles på analog måde, smeltepunkt 107-108,5°C.

På tilsvarende måde kan der fremstilles følgende forbindelser ved hensigtsmæssig udvælgelse af udgangsstofferne: 5 2-Methyl-6-{4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyl}pyridin, smeltepunkt 82-83°C.

Analyse:

Beregnet for ^,,^22^3^2^ C 68,81 H 5,52 F 14,20 N 3,49

Fundet: C 69,10 H 5,67 F 14,37 N 3,66.

10 2-Methyl-6- {4- [1- (3-chlorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxymethyl}py-ridin, smeltepunkt 96-97°C.

Analyse:

Beregnet for G22h22C1N02: C 71,83 H 6,03 Cl 9,64 N 3,81

Fundet: C 71,88 H 6,18 Cl 9,52 N 3,92.

15 2-Methyl-6-{4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyl}pyridin, smeltepunkt 119-121°C.

Analyse:

Beregnet for C23h22F3N02: C 68,81 H 5,52 F 14,20 N 3,49

Fundet: C 68,73 H 5,50 F 14,11 N 3,40.

20 2-Methyl-6-{2-[1-(2-methoxyphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxymethyl}-pyridin, smeltepunkt 125-126°C.

Analyse:

Beregnet for Ο^^,-ΝΟβ: C 76,00 H 6,93 N 3,85

Fundet: C 75,87 H 7,20 N 3,82.

25 2-Methyl-6-{2-[l-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl] phenoxymethyl}- pyridin, smeltepunkt 114-115°C.

DK 158663B

18

Analyse:

Beregnet for C 79,74 Η 7,53 Ν 3,87

Pundet: C 79,71 Η 7,44 Ν 3,81.

EKSEMPEL 7 5 De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan fx omdannes til nedenstående farmaceutiske præparater.

Tabletter

Sammensætning af en enkelt tablet:

Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 184,0 mg

Kartoffelstivelse 80,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Aerosil® (kolloidt Si02) 2,0 mg

Ultraamylopectin 12,0 mg

Ud fra ovennævnte bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og efterfølgende komprimering.

Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(4-chlorphenyl-l-hydroxypropyl]-20 phenoxyme thyl} pyridin.

Dragéer

De ovenfor beskrevne tabletter overtrækkes med et overtræk, som fremstilles ud fra stikker og talkum på kendt måde. Dragéerne poleres med en blanding af bivoks og camaubavoks. Vægten af én dragée er 25 500,0 mg.

DK 158663B

19

Suppositorier:

Sammensætning af et suppositorie:

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 200,0 mg 5 Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg

Grundmaterialet smeltes og afkøles derefter til 35eC. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i grundmaterialet ved hjælp af en homogenisator. Den vundne masse hældes i kolde forme. Et suppositorie vejer 2000 mg.

10 Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]-phenoxyme thyl}pyridin.

Kapsler

Sammensætning af en enkelt kapsel:

Aktiv bestanddel 50,0 mg 15 Lactose 100,0 mg

Talkum 2,0 mg

Kartoffelstivelse 30,0 mg

Cellulose 8,0 mg

Den aktive bestanddel blandes grundigt med tilsætningsstofferne, 20 blandingen lades passere gennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl ]phenoxymethyl}pyridin.

DK 158663B

20

Suspension

Sammensætning af 100 ml suspension:

Aktiv bestanddel 1,0 g

Natriumhydroxid 0,26 g 5 Citronsyre 0,30 g

Nipagin (4-hydroxybenzoesyre- methylester-natriumsalt) 0,10 g

Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g

Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g

Sorbitol (70% vandig opløsning) 71,00 g

Destilleret vand ad 100,00 ml

Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-15 ningen lades henstå i 10-12 timer. Derefter tilsættes dråbevis en opløsning af den ovennævnte mængde natriumhydroxid i 1 ml destilleret vand, efterfulgt af dråbevis tilsætning af en vandig opløsning af sorbitol og en ethanolisk hindbæraromaopløsning under omrøring. Den aktive bestanddel tilsættes i små portioner, og blandingen homogeni-20 seres. Der tilsættes destilleret vand til suspensionen op til 100 ml, og suspensionssiruppen lades passere gennem en kolloidmølle.

Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxy-propyl ] phenoxymethyl} pyr idin.

Claims (2)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at den er 2- methyl-6-{4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl Ipyridin , 3- methyl-6- (4- [1- (4-fluorphenyl) -1 - hy dr oxyp r opy 1 ] phenoxyme thyl} py -ridin, 15 2-methyl-6-{4-[1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}py- ridin, 2-methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl} pyridin, 2-methyl-6-{4-[1-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}-20 pyridin, 2-methyl-6-{4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxyme thyl)pyridin, 2-methyl-6-{4-[l-(3-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}pyri-din, 25 2-methyl-6-{4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxy methyl )pyridin, 2-methyl-6-{2-[1-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}-pyridin eller DK 158663B 22 2 -methyl -6-{2-[l-(2,5- dime thy lphenyl) -1 -hydroxypropyl ] phenoxymeth-yljpyridin eller et syreadditionssalt eller et kvatemært ammoniumsalt af én af disse forbindelser.
2. 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et pyridinderivat med den almene formel I ifølge krav 1, hvor og R2 har den i krav 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller 10 hjælpestof.