DK159769B - Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater - Google Patents
Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159769B DK159769B DK601783A DK601783A DK159769B DK 159769 B DK159769 B DK 159769B DK 601783 A DK601783 A DK 601783A DK 601783 A DK601783 A DK 601783A DK 159769 B DK159769 B DK 159769B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- resorcin
- preparing
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical class OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- -1 ethylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 12
- LLBBBYLDTDJMNU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O LLBBBYLDTDJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBBDJLWIOFFVDL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C=C(O)C=C(O)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XBBDJLWIOFFVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 claims description 3
- SGOADQLYEWPBIM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(CC)C1=CC=C(O)C=C1O SGOADQLYEWPBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DEQUKPCANKRTPZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical class OC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O DEQUKPCANKRTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBHCOTZIVQPGC-UHFFFAOYSA-N (2,4-dihydroxyphenyl)-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O RIBHCOTZIVQPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDFKGJMNGNHJO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)propyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1C(O)(CC)C1=CC=C(O)C=C1O OYDFKGJMNGNHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- KUHXNRINBJMEDI-UHFFFAOYSA-N lithium;trifluoromethylbenzene Chemical compound [Li+].FC(F)(F)C1=CC=CC=[C-]1 KUHXNRINBJMEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical class [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 159769 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte resorcinderivater med den almene formel I
Ri OH
I OH I_ „ai<> z czh5 5 hvor Rjl og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller trihalogenmethyl.
Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk præparat indeholdende et resorcinderivat med den ovenfor anførte, almene formel I sammen med 10 farmaceutisk acceptable bærere og/eller hjælpestoffer, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den ovenfor anførte, almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 5 anførte.
15 I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "halogen" alle halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller chlor.
Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de ovenfor anførte halogener, fortrinsvis fluor.
20 Forbindelser med analog struktur er fx beskrevet i følgende referencer:
Chemical Abstracts 22, 4101; 35, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 25413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b; 25 ingen af disse referencer nævner imidlertid nogen farmaceutisk virkning for de beskrevne forbindelser.
DK 159769 B
2 I et yderligere aspekt angår den foreliggende opfindelse en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvor R^ og R2 hver har den ovenfor anførte betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
5 a) 2',4'-dihydroxypropiophenon omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel II
10 hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen; eller
b) 2',4'-dihydroxypropiophenon omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III
hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, og M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium; 20 eller
c) en benzophenon med den almene formel IV
R, OH
0 3
DK 159769 B
hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse, der indeholder en ethylgruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium, hvorefter en ved fremgangsmådevariant a), b) eller c) fremstillet forbindelse 5 omdannes til en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde.
Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Udgangsmaterialerne med den almene formel II fås ved at fremstille Grignard-reaktanter ud fra de tilsvarende substituerede phe-nylhalogenider ved kendte teknikker (jfr. fx M.S. Kharash et al.; 10 Grignard reactions of nonmetallic substances, udgivet af Prentice-Hall Inc., 1954, s. 5-90).
De organometalliske forbindelser med den almene formel III fremstilles fx som beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/I, 1970, s. 134-159.
15 Dihydroxybenzophenonerne med den almene formel IV fremstilles fx ved en Friedel-Crafts ketonsyntese ved Fries-reaktion (G.A. Olah, Frie-del-Crafts and related reactions III/I, Interscienee Publishers, 1-63, 1964, s. 499-511).
Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant a) 20 ifølge opfindelsen omsættes 2',4'-dihydroxypropiophenon med et aryl-magnesiumhalogenid med den almene formel II, fortrinsvis arylmagne-siumchlorid, i et tørt organisk opløsningsmiddel. Af Grignard-reaktanten anvendes fortrinsvis mindst tre molækvivalenter i reaktionen. Reaktionen udføres fortrinsvis i aprote organiske opløsningsmidler, 25 fx i aliphatiske ethere såsom diethylether, di-n-propylether eller diethylenglycoldimethylether; alicycliske ethere såsom tetrahydro-furan eller dioxan; aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen, xylen eller vilkårlige blandinger af disse opløsningsmidler.
30 Reaktionstemperaturen kan være fra -30°C op til opløsningsmidlets kogepunkt og ligger fortrinsvis mellem -10°C og +100°C.
4
DK 159769 B
Når reaktionen er fuldført, sønderdeles Grignard-complexet fortrinsvis med en fortyndet vandig mineralsyre, eddikesyre eller fortrinsvis med en vandig opløsning af ammoniumchlorid, og den dannede forbindelse med den almene formel I isoleres. Produktet kan fx renses ved 5 omkrystallisation.
Ifølge fremgangsmådevariant b) omsættes 2',4'-dihydroxypropiophenon med en alkalimetal-organisk forbindelse med den almene formel III, fortrinsvis med det tilsvarende substituerede phenyllithium, fortrinsvis under vandfrie betingelser i et inert organisk opløsnings-10 middel. Forbindelserne med den almene formel III anvendes fortrinsvis i en mængde på mindst tre molækvivalenter. Som organiske opløsningsmidler kan anvendes aprote opløsningsmidler, fx ether, tetrahydro-furan, dioxan, benzen, toluen, xylen, hexan, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsningsmidler.
15 Reaktionstemperaturen kan variere mellem -60°C og +100°C, fortrinsvis mellem -40°C og +80°C. Produktet isoleres og renses om ønsket som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a).
Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant c) omsættes en benzophenon med den almene formel IV med ethylmagnes ium-20 bromid eller ethylmagnesiumiodid eller ethyllithium i nærværelse af et tørt organisk opløsningsmiddel. Benzophenonen med den almene formel IV omsættes fortrinsvis med mindst tre molækvivalenter af ethylmagnesiumhalogenidet eller ethyllithium. Der anvendes fortrinsvis ethere, aliphatiske og aromatiske carborihydrider eller blandinger 25 deraf som opløsningsmidler. Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur på mellem -60°C og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis mellem -40°C og +100°C.
Reaktionsblandingen sønderdeles derefter fortrinsvis med en fortyndet mineralsyre eller organisk syre eller fortrinsvis med en vandig 30 opløsning af ammoniumchlorid, og den vundne forbindelse med den almene formel I isoleres. Produktet kan fx renses ved behandling med et opløsningsmiddel eller ved kogning, triturering, udfældning, chromatografi, krystallisation eller ved en kombination af to eller flere af disse teknikker.
5
DK 159769 B
Fremgangsmådevarianterne a)-c) udføres fortrinsvis i en inert gasatmosfære såsom argon eller nitrogen.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Mere specielt er de egnede til behandling 5 af akut ethanolforgiftning og har derfor et bredt anvendelsesområde inden for terapien. Den akutte ethanolforgiftning er karakteristisk ved euphori, generel stimulering, ataxi, søvnløshed, paralytisk tilstand, etc. Farerne ved denne toxiske patologiske tilstand er velkendte og kan ikke negligeres, eftersom den forgiftede person er en 10 trussel mod sine omgivelser (fx kørsel under beruselse) og sætter sit eget helbred på spil. Den akutte alkoholforgiftning er en væsentlig "risikofaktor" for cerebrale ischæmiske infarkter (M. Hillbom et al.:
Lancet 2, 1978, s. 1181; Stroke 12, 1981, s. 422). Ethanolforgiftning har ingen tilfredsstillende modgift, a-Methyl-para-tyrosin normalise-15 rer den ethanoliske locomotoriske hyperaktivitet hos mus i et doseringsområde, hvor det nedsætter den spontane locomotoriske aktivitet hos dyr (A. Carlsson et al.: Psychopharm. 26, 1972, s. 307). Alkohols bedøvende virkning reduceres med stimulanser, men disse midler forlænger den motoriske inkoordination (ataxi) (H. Wallagsen et al.: 20 Actions of alcohol, Amsterdam; Elsevier 1970; R.H. Rech et al.: Ann.
N.Y. Acad. Sci. 28, 1976, s. 426; I. Todzy et al.: Psychopharm. 59, 1978, s. 143). Alkoholforgiftningen, bedøvelsen, forkortes med L-cy-stein (H. Sprince et al.: Agents and Actions 4, 1974, s. 125; H.T.
Nagasawa et al.: Life Sci. 17, 1975, s. 707), som anvendes som sam-25 menligningsforbindelse til test af alkoholbedøvelsesperioder.
Ændringen i ethanolbedøvelsesperioden blev testet på Hann.-Wistar-rotter af begge køn hver med en vægt på 160-180 g, som fastede i 16 timer før behandlingen. Grupper på 10 blev oralt behandlet med forskellige doser af en testforbindelse med den almene formel I. 1 time 30 efter behandlingen blev rotterne intraperitonealt indgivet en dosis på 3,5 g/kg ethanol. Dyrenes bedøvelsesperiode blev målt fra tabet af stabilitetsrefleksen til spontan korrektion af kropsstillingen. Den gennemsnitlige bedøvelsesperiode og den procentuelle forskel i forhold til kontrollen blev beregnet. Resultaterne er vist i tabel I.
6
DK 159769 B
Forkortelser: x"± S.E. — gennemsnitlig værdi ± standardfejl n *= antal dyr
Kontrolgruppen blev behandlet med placebo og en dosis på 3,5 g/kg 5 ethanol. Kontrolbedøvelsesperiode: 99,6 ± 6,55 (x"± S.E.) minutter.
A — 4*[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]resorcin
TABEL I
Forbindelse Dosis Ethano lbedøvel- ^50 (mg/kg) sesperiode (mgAg) 10 (x‘± S.E. %) peroralt n A 0,3 70 ± 11,4 1250,0 10 1.0 60 ± 9,2 10 5.0 36 ± 4,0 10 15 20,0 30 ± 5,5 10 L-Cystein 500,0 63 ± 4,2 1890,0 10
Kontrol 100 ±6,6 10
Som det fremgår af de ovenfor angivne data, forkorter forbindelserne 20 med den almene formel I effektivt ethanolbedøvelsesperioden, og deres virkning er dosis-afhængig til forskel fra virkningen af L-cystein.
Endvidere nedsætter forbindelserne alkohols svækkende virkning på centralnervesystemet. Forbindelserne ifølge opfindelsen har den samme virkning som L-cystein i en 500 gange lavere dosis, medens de er 25 overlegne i ca. 100 gange lavere doser. Ud over den centralnervesystem-svækkende virkning forårsager ethanol hyperaktivitet på grund af sin stimulerende virkning.
Ændringen i den ethanoliske locomotoriske aktivitet blev testet på BALB/c-mus af begge køn hver med en vægt på 16-18 g. Grupper på 15 30 blev behandlet med en oral dosis på 40 mgAg af testforbindelsen 60 minutter før intraperitoneal administration af henholdsvis placebo og 2 gAg ethanol.
7
DK 159769 B
Kontroldyrene blev behandlet med placebo. Dyrenes locomotoriske aktivitet blev målt i 2 timer med et Animex BSE-motimeter. Resultaterne, udtrykt i procentdel af kontrol, er angivet i tabel II.
Tabel II
5 Dosis Ethanol Total locomotorisk be- (mg/kg) (mg/kg) vægelse/2 timer i %
Forbindelse af kontrol n
Placebo- 10 kontrol* - - 100 ±8,8 15
Ethanol + placebo 2000 180 ±10,3 15 A + placebo 40 110 ±10,3 15 A + ethanol 40 2000 98 ± 9,5 15 15 _ * Placebokontrol x'± S.E. = 2941,5 ± 258,11 total bevægelse/2 timer
Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en normaliserende virkning på ethanol-induceret hyperaktivitet, og forsøgsdyrene, der er behandlet med forbindelserne ifølge 20 opfindelsen og ethanol, udviser den samme locomotoriske aktivitet som kontroldyrene behandlet med placebo. Samtidig har forbindelserne ingen virkning på dyrenes spontane locomotoriske aktivitet.
Virkningen af forbindelserne med den almene formel I på ethanol-induceret ataxi blev observeret ved en "rotarod”-test. På forhånd op-25 trænede og udvalgte BALB/c-mus hver med en vægt på 16-18 g blev behandlet oralt med en dosis på 40 mg/kg af forbindelsen, der skulle testes, 1 time før intraperitoneal administration af en dosis på 2,5 g/kg ethanol. Antallet af dyr, der blev på stangen i 60, 90 og 120 minutter efter behandling med ethanol, blev bestemt. De dyr, som 30 havde intakt koordination, kunne blive på stangen så længe som 120 minutter. De opnåede resultater er vist i tabel III. Testen blev udført på grupper å 10.
Tabel III
8
DK 159769 B
Dosis (mg/kg) Dyr, der forblev på den
Forbindelse Ethanol roterende stang (%)
Forbindelse 60 90 120 minutter 5 _
Ethanol 2500 10 40 50 A + ethanol 40 2500 40 60 100 A 40 100 100 100 10 Som det fremgår af de ovenfor anførte resultater, har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ingen indflydelse på dyrenes motoriske koordination, når de administreres i en dosis på 40 mg/kg, og samtidig reducerer de effektivt den ethanol-inducerede ataxi og ophæver ethanols svækkende virkning på centralnervesystemet.
15 Forbindelserne med den almene formel I viste ingen centralnerveakti-vitet, når de blev testet ved følgende metoder: Elektroshock (E.A.
Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 1952, s. 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicarbazidspasme (J.P. Di 20 Vanzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 1961, s. 833), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotin-spasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torhans: Arch. Int. Phar-macodyn. 117, 1958, s. 419), physostigmin-letalitetshindrende virk-25 ning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 1970, s. 83), y ohimb in - po tens er ende virkning (R.M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963, s. 51) og analgetisk virkning (C. Bianchi, J. Francheschini:
Brit. J. Phaixn. Chemother. 9, 1954, s. 280).
Den akutte toxicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev testet 30 på Hann.-Wistar-hanrotter hver med en vægt på 160-180 g. Dyrene blev oralt behandlet med forskellige doser af testforbindelserne, og den dosis, der resulterede i død for 50% af dyrene, blev beregnet ved probit-analyse ud fra procentdelen af de døde dyr. Dyrene blev observeret i 14 dage. Resultaterne (LD^q) er vist i tabel I.
9 DK 159769 B
Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en gunstig indflydende på adfærden, der er ændret af ethanol. De ophæver både den stimulerende og den svækkende virkning af ethanol på centralnervesystemet, forkorter tiden, på'hvilken dyrene bliver intakte 5 igen, har gunstig toxicitet og en stor terapeutisk bredde.
De farmaceutisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes til terapi indeholdt i farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater egnede til oral, rectal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller 10 kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælp fx gelatine, carboxy-methylcellulosenatrium, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som desintegrerende middel fx kartoffelstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydca-15 sein, etc. Formuleringerne kan indeholde klæbemidler og smøremidler såsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, stearin, calcium- eller magne-siumstearat, etc.
Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende presning. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en 20 del af desintegranten granuleres med en vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk opløsning af excipienserne på et hensigtsmæssigt udstyr, og granulatet tørres. Den resterende del af desintegrant, smøremiddel, antiklæbemiddel eller eventuelle yderligere additiver sættes derefter til granulerne, og blandingen presses til tabletter.
25 Hvis det ønskes, fremstilles tabletterne med en delekærv, som letter administration. Tabletter kan også fremstilles ud fra en blanding af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige additiver ved direkte presning.
Hvis det ønskes, kan tabletterne omdannes til dragéer under anven-30 delse af beskyttelsesmidler, smagsstoffer og pigmenter, der er almindeligt kendte ved fremstillingen af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethyl-cellulosenatrium, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, cal- 10
DK 159769 B
ciumcarbonat, fødevarepigmenter, madoliefernisser, aromastoffer, jernoxidpigmenter, etc.
Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele og additiver i hensigtsmæssige kapsler.
5 Til rectal administration formuleres præparaterne som suppositorier, som ud over den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, der betegnes adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier og triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den 10 aktive bestanddel er homogent fordelt i den smeltede bærermasse, og suppositorier fremstilles ved støbning.
Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, 15 fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween®20, Tween®60, Tween®80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige additiver, fx konserveringsmidler såsom benzyl-alkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkonium-20 chlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter såsom ascor-binsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt complexdannende midler til binding af metalsporstoffer såsom ethylendiamintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt lokalanæ-stetiserende midler såsom lidocain. De injicerbare opløsninger fil-25 treres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis, som afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 0,1 og 300,0 mg/kg, fortrinsvis 2,0-160 mg/kg, som fortrinsvis administreres i mindre dosisenheder.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 11
DK 159769 B
4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]resorcin
Til en Grignard-reaktant, der er fremstillet ud fra 14,6 g magnesiumspåner og 135 g 3-trifluormethylbrombenzen i 330 ml tetrahydrofuran, 5 sættes dråbevis en opløsning af 16,6 g 2',4'-dihydroxypropiophenon i 83 ml tetrahydrofuran ved 50°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere 30 minutter. Efter afkøling sønderdeles reaktionsblandingen med kold 20%'s vandig ammoniumchloridopløsning under omrøring. Faserne skilles, den vandige fase ekstraheres med tetra-10 hydrofuran, de forenede organiske faser vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Remanensen affarves med aktivt kul i methanol, kullet frafiltreres og opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk. Hvis det ønskes, krystalliseres 15 produktet af en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvilket giver 26,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 137-138"C.
Analyse:
Beregnet for ^gHj_5F3°3: C 61,53 H 4,84 F 18,25
Fundet: C 61,71 H 4,97 F 18,51 20 EKSEMPEL 2 4-[1-(2-Trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]resorcin
Til 2-trifluormethylphenyl-lithium, der er fremstillet ud fra 18,9 g n-butyl-lithium og 65,2 g 2-brombenzotrifliiorid i 480 ml tør ether, sættes dråbevis en opløsning af 8,3 g 2',4'-dihydroxypropiophenon i 25 85 ml tør ether under omrøring ved en temperatur mellem 0°C og -5eC.
Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer.
Efter afkøling hældes blandingen i en 10%'s opløsning af ammonium-chlorid i isvand. Faserne skilles, og den vandige fase ekstraheres med ether. Den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres over 30 vandfrit magnesiumsulfat, affarves med aktivt kul og filtreres, og ether afdestilleres under reduceret tryk. Som remanens fås 15 g af
DK 159769B
12 et olieagtigt produkt, som derefter chromatograferes på en silicagel-søjle under eluering med dichlormethan. Dichlormethanet afdestilleres under reduceret tryk, og den faste remanens krystalliseres af en blanding af n*hexan og ethylacetat, hvilket giver 6,9 g af titel-5 forbindelsen, smeltepunkt 143-144eC.
Analyse:
Beregnet for C16H15F3°3·' C 61,53 H 4,84 F 18,25
Fundet: C 61,75 H 5,02 F 18,33 EKSEMPEL 3 10 Til en ethyllithiumopløsning, der er fremstillet ud fra 29,4 g ethyl-bromid og 3,7 g lithium i 330 ml tør ether under argonatmosfære og afkølet til -10°C, sættes dråbevis en opløsning af 11 g 2-methoxy-2',4'-dihydroxybenzophenon i 60 ml tørt tetrahydrofuran, idet man sørger for, at temperaturen ikke overstiger -5eC. Derefter omrøres 15 reaktionsblandingen ved 0°C i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen sønderdeles med 10%'s vandig ammoniumchloridopløsning, faserne skilles, og den vandige fase ek-straheres med ether. De forenede etherfaser vaskes neutrale med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og opløsnings-20 midlet afdestilleres i vakuum efter affarvning med aktivt kul. Krystallisation af den faste remanens af en blanding af n-hexan og ethylacetat giver 8,3 g 4-[l-(2-methoxyphenyl)-l-hydroxypropyl]resor-cin, smeltepunkt 141-142eC.
Analyse: 25 Beregnet for c^gH^g°4: C 70,05 H 6,61
Fundet: C 70,21 H 6,76 På lignende måde kan følgende forbindelse fremstilles ved passende udvælgelse af udgangsmaterialerne: 4-[1-(4-Trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]resorcin, smeltepunkt 30 141-142°C.
Analyse:
Beregnet for c^gHj_5F3°3: C 61,53 H 4,84 F 18,25
Fundet: C 61,58 H 4,90 F 18,21 13
DK 159769 B
EKSEMPEL 4 5 De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan fx omdannes til følgende farmaceutiske præparater:
Tabletter
Sammensætning af en enkelt tablet:
Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 184,0 mg
Kartoffelstivelse 80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Aerosil (kolloidt siliciumdioxid) 2,0 mg
Ultraamylopectin 12,0 mg
Ud fra de ovenfor angivne bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og efterfølgende presning.
Aktiv bestanddel: 4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]-20 resorcin.
Dragéer
Tabletter som beskrevet ovenfor overtrækkes med et lag, der er fremstillet ud fra sukker og talkum på kendt måde. Dragéer poleres med en blanding af bivoks og carnaubavoks. Vægt af en dragée: 500,0 mg.
14
DK 159769 B
Kapsler
Sammensætning af en kapsel:
Aktiv bestanddel 50,0 mg
Lactose 100,0 mg 5 Talkum 2,0 mg
Kartoffelstivelse 30,0 mg
Cellulose (mikrokrystallinsk) 3,0 mg
Den aktive bestanddel blandes grundigt med additiverne, blandingen passeres igennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler 10 nr. 4.
Aktiv bestanddel: 4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]-resorcin.
Suppositorier
Sammensætning af et suppositorium: 15 Aktiv bestanddel 100,0 mg
Lactose 200,0 mg
Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg
Grundmaterialet smeltes og afkøles derefter til 35°G. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i 20 grundmaterialet i en homogenisator. Den vundne masse hældes i kolde forme. Et suppositorium vejer 2000 mg.
Aktiv bestanddel: 4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]-resorcin.
15
DK 159769 E
Suspension
Sammensætning af 100 ml suspension:
Aktiv bestanddel 1,00 g
Natriumhydroxid 0,26 g 5 Citronsyre 0,30 g
Nipagin (4-hydroxybenzoesyre- methylester-natriumsalt) 0,10 g
Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g
Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g
Sorbit (70%'s vandig opløsning) 71,00 g
Destilleret vand ad 100,00 ml
Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® portionsvis under kraftig omrøring, og opløsningen 15 lades henstå i 10-12 timer. Derefter tilsættes dråbevis en opløsning af den ovennævnte mængde natriumhydroxid i 1 ml destilleret vand efterfulgt af dråbevis tilsætning af en vandig opløsning af sorbit og en ethanolisk hindbæraromaopløsning under omrøring. Der tilsættes aktiv bestanddel i små portioner, og blandingen homogeniseres. Sus-20 pensionen suppleres med destilleret vand op til 100 ml, og suspensionssiruppen passeres igennem en kolloidmølle.
Aktiv bestanddel: 4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]resorcin.
Claims (5)
1. Resorcinderivater med den almene formel I OH OH I_ Ri ~~ clHsW 5 hvor Rj_ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller trihalogenmethyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt følgende: 10 4-[i-(3-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]resorcin, 4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]resorcin, og 4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]resorcin.
3. Analogifremgangsmåde til fremstilling af resorcinderivater med den almene formel I
15 R, 0H OH I_ czh5 hvor R^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller trihalogenmethyl, 20 kendetegnet ved, at a) 2' ,4'-dihydroxypropiophenon omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel IX DK 159769 B R, /^y~MgX 11 R2 hvor Rjl og K-2 har den ovenfor anførte betydning, og 5 X betegner halogen; eller b) 2',4'-dihydroxypropiophenon omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III hvor R| og R.2 har den ovenfor anførte betydning, og M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium; 15 eller c) en benzophenon med den almene formel IV R, OH ηλ/ |W K2. 0 20 hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse, der indeholder en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium, DK 159769 B hvorefter en ved fremgangsmådesvariant a), b) eller c) fremstillet forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde.
4. Farmaceutisk præparat indeholdende et resorcinderivat med den 5 almene formel I ifølge krav i, hvor og R2 er som angivet i krav 1, sammen med farmaceutisk acceptable bærere og/eller hjælpestoffer.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, hvor og R2 er som angivet i krav 1, 10 kendetegnet ved, at den aktive bestanddel omdannes til et farmaceutisk præparat ved blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU418982 | 1982-12-28 | ||
| HU824189A HU188239B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK601783D0 DK601783D0 (da) | 1983-12-27 |
| DK601783A DK601783A (da) | 1984-06-29 |
| DK159769B true DK159769B (da) | 1990-12-03 |
| DK159769C DK159769C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=10967263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK601783A DK159769C (da) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4510338A (da) |
| EP (1) | EP0112587B1 (da) |
| JP (1) | JPS59134741A (da) |
| AT (1) | ATE56696T1 (da) |
| AU (1) | AU558203B2 (da) |
| CA (1) | CA1198741A (da) |
| DE (1) | DE3381892D1 (da) |
| DK (1) | DK159769C (da) |
| ES (2) | ES8604083A1 (da) |
| FI (1) | FI77840C (da) |
| GR (1) | GR79147B (da) |
| HU (1) | HU188239B (da) |
| IL (1) | IL70557A (da) |
| ZA (1) | ZA839617B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK293888A (da) * | 1987-06-09 | 1988-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fenolderivater og deres fremstilling og anvendelse |
| KR100270410B1 (ko) * | 1997-03-06 | 2000-11-01 | 성재갑 | 타이로시네이즈 활성 저해능을 갖는 신규 1,3-디페닐프로판 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR19990069212A (ko) * | 1998-02-05 | 1999-09-06 | 성재갑 | 타이로시나제 저해활성을 갖는 신규 폴리하이드록시-디페닐메탄유도체 및 그의 제조방법 |
| US7233316B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-06-19 | Thomson Licensing | Multimedia user interface |
| WO2023106973A1 (ru) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые гепатопротекторные средства |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2247404A (en) * | 1939-03-24 | 1941-07-01 | Dow Chemical Co | Aralkyl polyhydric phenol |
| US2719866A (en) * | 1951-08-04 | 1955-10-04 | Lilly Co Eli | Substituted resorcinols |
| FR2121446B1 (da) * | 1971-01-14 | 1974-03-22 | Pechiney Ugine Kuhlmann | |
| DE2260138A1 (de) * | 1972-12-08 | 1974-06-12 | Hoechst Ag | Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate |
| US4094908A (en) * | 1973-08-15 | 1978-06-13 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alpha-substituted benzhydrol derivatives |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824189A patent/HU188239B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 CA CA000444247A patent/CA1198741A/en not_active Expired
- 1983-12-23 AU AU22912/83A patent/AU558203B2/en not_active Ceased
- 1983-12-27 ZA ZA839617A patent/ZA839617B/xx unknown
- 1983-12-27 ES ES528459A patent/ES8604083A1/es not_active Expired
- 1983-12-27 FI FI834797A patent/FI77840C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 DK DK601783A patent/DK159769C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 IL IL70557A patent/IL70557A/xx unknown
- 1983-12-27 US US06/565,839 patent/US4510338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-27 JP JP58244949A patent/JPS59134741A/ja active Granted
- 1983-12-28 AT AT83113174T patent/ATE56696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 EP EP83113174A patent/EP0112587B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-28 GR GR73361A patent/GR79147B/el unknown
- 1983-12-28 DE DE8383113174T patent/DE3381892D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543799A patent/ES8603802A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2291283A (en) | 1984-07-05 |
| ES543799A0 (es) | 1986-01-01 |
| JPH0237900B2 (da) | 1990-08-28 |
| IL70557A0 (en) | 1984-03-30 |
| HU188239B (en) | 1986-03-28 |
| ES528459A0 (es) | 1986-01-16 |
| HUT34945A (en) | 1985-05-28 |
| GR79147B (da) | 1984-10-02 |
| ZA839617B (en) | 1984-08-29 |
| DE3381892D1 (de) | 1990-10-25 |
| FI834797L (fi) | 1984-06-29 |
| AU558203B2 (en) | 1987-01-22 |
| ES8603802A1 (es) | 1986-01-01 |
| EP0112587B1 (de) | 1990-09-19 |
| ATE56696T1 (de) | 1990-10-15 |
| CA1198741A (en) | 1985-12-31 |
| EP0112587A3 (en) | 1986-03-12 |
| FI834797A0 (fi) | 1983-12-27 |
| IL70557A (en) | 1987-11-30 |
| FI77840B (fi) | 1989-01-31 |
| DK601783A (da) | 1984-06-29 |
| ES8604083A1 (es) | 1986-01-16 |
| DK159769C (da) | 1991-04-22 |
| DK601783D0 (da) | 1983-12-27 |
| US4510338A (en) | 1985-04-09 |
| FI77840C (fi) | 1989-05-10 |
| JPS59134741A (ja) | 1984-08-02 |
| EP0112587A2 (de) | 1984-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH694250A5 (fr) | Ligands non-stéroïdes pour récepteur d'oestrogène. | |
| KR20130112848A (ko) | 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| DK163144B (da) | Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| FI78459B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| JP2022553833A (ja) | エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態 | |
| DK159769B (da) | Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| DK158663B (da) | 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| FI78898C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat. | |
| JPH0559117B2 (da) | ||
| DK158730B (da) | N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JPS62425A (ja) | 医薬組成物 | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| US20250282719A1 (en) | 2-(2-ethoxy-4-(ethylthio)-5-methoxyphenyl)ethan-1-aminium chloride | |
| EP0115203B1 (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20250361206A1 (en) | 4-pivaloyloxy-n-methyltryptammonium chloride | |
| US4593047A (en) | Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-and 2,5-dimethyl-4'-hdyroxy-α-ethyl-benzhydrol, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK159650B (da) | 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| WO2025006964A2 (en) | 2-(2-ethoxy-4-propylsulfanyl-5 methoxyphenyl)ethanaminium chloride | |
| CA3268685A1 (en) | 2-(2-ethoxy-4-(ethylthio)-5-methoxyphenyl)ethan-1-aminium chloride | |
| EP4665319A1 (en) | 2-(2,5-diethoxy-4-(ethylthio)phenyl)ethane-1-aminium chloride | |
| KR810000756B1 (ko) | 티오크산텐 화합물의 제조방법 | |
| DK163237B (da) | Phenyl-propanolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| JPH0474B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |