HU188239B - Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them - Google Patents

Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU188239B
HU188239B HU824189A HU418982A HU188239B HU 188239 B HU188239 B HU 188239B HU 824189 A HU824189 A HU 824189A HU 418982 A HU418982 A HU 418982A HU 188239 B HU188239 B HU 188239B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ethanol
compounds
compound
defined above
Prior art date
Application number
HU824189A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34945A (en
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Laszlo Vereczkey
Eva Palosi
Imre Klebovich
Pal Vittay
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority to HU824189A priority Critical patent/HU188239B/hu
Priority to AU22912/83A priority patent/AU558203B2/en
Priority to CA000444247A priority patent/CA1198741A/en
Priority to US06/565,839 priority patent/US4510338A/en
Priority to ZA839617A priority patent/ZA839617B/xx
Priority to FI834797A priority patent/FI77840C/fi
Priority to IL70557A priority patent/IL70557A/xx
Priority to ES528459A priority patent/ES8604083A1/es
Priority to JP58244949A priority patent/JPS59134741A/ja
Priority to DK601783A priority patent/DK159769C/da
Priority to EP83113174A priority patent/EP0112587B1/de
Priority to AT83113174T priority patent/ATE56696T1/de
Priority to DE8383113174T priority patent/DE3381892D1/de
Priority to GR73361A priority patent/GR79147B/el
Publication of HUT34945A publication Critical patent/HUT34945A/hu
Priority to ES543799A priority patent/ES543799A0/es
Publication of HU188239B publication Critical patent/HU188239B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Ricbter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest (54) ELJÁRÁS ÚJ REZORCIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS AZ AZOKAT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új rezorcin-származékok előállítására, amelyeknek a képletében
R, és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalo-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
Ezek a vegyűletek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak.
I \
(I) . 188 239
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, gyógyászatilag hatásos, új rezorcin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R, és Rj azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalo-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1- 3 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C.A., 22., 410’; 35., 17812; 40., 4ΊΏ5·,42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., P 103 682 b;
76., P 119 921 k; 82., 16 477 g; 90., 86 082 g; 92., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének.
Az (I) általános képletű új rezorcín-származékokat bármely, önmagában ismert módon állíthatjuk elő.
a) 2',4'-dihidroxi-propiofenont (II) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
b) 2',4'-dihidroxi-propiofenont (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom - reagáltatunk, vagy
c) (IV) általános képletű benzofenont - a képletben R, és R2 jelentése a fenti - etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etilmagnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II) általános képletü kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált fenil-halogenidekbőí ismert módon Grignard-reagenst készítünk, például M. S. Kharash és munkatársai módszerével (Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 5-90. oldal).
A (III) általános képletű fémorganikus vegyületeket például a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159. oldal (1970.) módszere szerint állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű dihidroxi-benzofenonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel, vagy Fries-reakcióval szintetizálhatjuk (G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/1. kötet, Ed., Interscience Publishers, 1-63., 499-511. oldal (1964.)).
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a 2',4'-dihidroxi-propiofenon: vízmentes szerves oldószerben reagáltatjuk a (II) általános képletü alkil-magnézium-halogeniddel, előnyösen aril-magnézium-kloriddal. A Grignard-reagenst legalább 3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-n-propil-étert, dietilénglikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xi2 lóit vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót - 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen - 10 °C és 100 °C között hajtjuk végre.
A reakció lejátszódása után a Grignard-komplexet híg vizes ásványi savakkal, például ecetsavval vagy előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával elbontjuk, és a képzödölt (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket például átkristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás megvalósításakor a 2',4/-dihidroxi-propiofenont reagáltatjuk, vízmentes körülmények között, a (III) általános képletü szerves alkálifém-vegyiilettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenti-lítiummal, közömbös szerves oldószer jelenlétében. A (111) általános képletű vegyületet legalább 3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Szerves oldószerként protonmentes oldószereket alkalmazunk, például étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt, hexánt, dimetilszulfoxidot és hexametil-foszforamidot, vagy ezek elegyében végezzük a reagáltatást. A reakcióhőmérséklet tág határok, azaz - 60 °C és 100 °C között változhat, előnyösen -40 °C és 80 ”C között végezzük a reakciót. A reakcióelegy feldolgozását az a) eljáráshoz hasonlóan végezzük.
A terméket például kromatográfiával és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A c) eljárás foganatosítási módja abban áll, hogy egy (IV) általános képletü benzofenont előnyösen etil-magnéziumbromiddal vagy etil-magnézium-jodiddal, illetve etil-lítiummal reagáltatunk vízmentes szerves oldószerjelenlétében. A (IV) általános képletü benzofenont az etil-magnézium-halogenid vagy etil-lítium legalább 3 mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. Előnyösen étereket, alifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyeit alkalmazzuk oldószerként. A reakciót — 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C és 100 °C között hajtjuk végre.
Ezután a reakcióelegyet híg ásványi vagy szerves savakkal, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával elbontjuk és az (I) általános képletü vegyületet elkülönítjük. A terméket például oldószeres kezeléssel, átfözéssel, eldörzsöléssel, kicsapással, kromatográfiával, kristályosítással vagy e műveletek kombinálásával tisztíthatjuk.
Az a-c) eljárásokat előnyösen valamely közömbös gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük.
Az (I) általános képletű új vegyületek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széleskörűen alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak (Hillbom, M. és munkatársai: Láncét, 2., 1181. (1978.); Stroke, 12., 422. (1981.)). Az etanoios intoxikált állapotnak nincs megfelelő antídótuma. Az u-metil-para tirozin normalizálja az etanoios lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csők-21 i
kenti az állatok spontán lokomotoros aktivitását ’ (Carlsson, A. és munkatársai: Psychopharm., 26.,
307., 1972.). Az alkohol narkolizáló hatását a stimulánsok (koffein, amfetamin) csökkentik, de a motoros inkoordinációt (ataxiát) prolongálják 5 (Wallagsen, H. és munkatársai: Actions of alcohol, Amsterdam; Elsevier 1970.; Rech, R. H. és munkatársai: Ann. N. Y. Acad. Sci., 28., 426., 1976.; Todzy 1. és munkatársai: Psychopharm., 59., 143., 1978.). Az alkoholos intoxikációt, a narkózist rövi- 10 diti az L-ciszlein (Sprince, H. és munkatársai: Agents and Actions, 4., 125., 1974.; Nagasawa, H.
T. és munkatársai: Life Sci., 17., 707., 1975.), amelyet az alkoholos alvás vizsgálatainkhoz referencia anyagként használtunk. 15
Az etanolos narkózisidő változásának mérését a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett 160-180 g-os
188 239
Tíz állatból álló csoportokat képeztünk, amelyeket az (I) általános képletü vegyületek megfelelő dózisaival orálisan kezeltünk. A kezelés alán 1 órával az. illatoknak 3,5 mg/kg dózisban intraperilonealisar etanolt adtunk. Az állatok alvásidejét a righting reflex kiesésétől a testhelyzet spontán korrekciójáig mértük. Kiszámítottuk a csoportok alvásidejének átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll %-ában adjuk meg az 1. táblázatban. Rövidítések: x ± S. E. = átlagérték ± standard hiba n = állatszám
A kontroll csoportot placebóval és 3,5 mg/kg etaiollal kezeltük. Kontroll alvásidő: 99,6 ±6,55 (x ± S. E.) perc
A = 4-[l-(3-trifluor-metil-fenil)-l-hidroxiprcpilj-rezorcin vegyesivarú Hann-Wistar patkányokon végeztük.
1. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Etanolos alvásidő (kontroll ± S. E. %) LD50 (mg/kg) p.o. n
A 0,3 70± 11,4 1250,0 10
1,0 60 ± 9,2 10
5,0 36± 4,0 10
20,0 30 ± 5,5 10
L-cisztein 500,0 63 ± 4,2 1890,0 10
Kontroll 100 ± 6,5 10
A táblázatból látható, hogy az (1) általános képletü vegyületek jelentősen csökkentik az alkohol központi idegrendszert deprimáló hatását, a narkózis idejét dózisfüggően lényegesen rövidítik. Hatá- 35 suk 500-szor kisebb dózisban azonos az L-ciszteinével, 100-szor kisebb dózisuk az L-cisztein hatását jelentősen felülmúlja. Az etanol a központi idegrendszert deprimáló hatása mellett a dózistól függően stimuláló hatásánál fogva hiperaktivitást vált 40 ki.
Az etanolos lokomotoros aktivitás változás mértéket a találmány szerinti vegyületekkel vegyesivarú 16—18 g-os BALB/c egereken vizsgáltuk. 15 állatból álló csoportoknak a vizsgálandó anyagokat 40 mg/kg dózisban orálisan adagoltuk 60 perccel placebo, illetve 2 g/kg etanol in traperitoneális adása előtt.
A kontroll állatokat placebóval kezeltük. Az állatok lokomotoros aktivitását Anirnex BSE motimét írrel 2 órán át mértük. Az eredményeket a kontroll %-ában a 2. táblázat szemlélteti.
2. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Vegyület Etanol Lokomotoros aktivitás összmozgás (2 óra a kontroll %-ában) n
Placebos kontroll0 - 100 ± 8,8 15
Etanol + Placebo 2000 180 ± 10,3 15
A + Placebo 40 110 ± 10,3 15
A + Etanol 40 2000 98 ± 9,5 15
“Placebos kontroll x ± S. E. = 2941,5 ± 258,11 összmozgás/2 óra
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az etanol által kiváltott hiperaktivitást normalizálják, a lokomotoros aktivitás mértéke a vegyületekkel + etanollal kezelt állatoknál nem tér el a placebóval kezelt kontroll értékektől, ugyanakkor a vegyületek az állatok spontán lokomotoros aktivitását nem változtatják meg.
Az (1) általános képletü vegyületek etanol indukálta ataxiára gyakorolt hatását forgórúdon vizsgáltuk.
Trenírozott és válogatott 16-18 g-os BALB/c egereket a vizsgálandó vegyületek 40 mg/kg-os dózisával kezeltünk orálisan 1 órával 2,5 g/kg etanol
i.p. adása előtt?Az állatok rúdon való fennmaradásának idejét az etanollal való kezelés után 60, 90 és 120 nerccel mértük. Az intakt koordinációjú álla-3188 239 tok fennmaradási ideje 120 másodperc. Azeredmé- fennmaradt állatok %-át adjuk meg. A vizsgálatonyeket a 3. táblázat mutatja, ahol a forgórúdon kát 10 állatból álló csoportokon végeztük.
3. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Vegyület Etanol 60 Forgórúdon fennmaradt állatok (%) 90 120 perc
Etanol 2500 10 40 50
A + Etanol 40 2500 40 60 100
A 40 100 100 100
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek 40 mg/kg dózisban önmagukban adva, nem befolyásolják az állatok motoros koordinációját, ugyanakkor jelentősen csökkentik az etanol által kiváltott ataxiát, antagonizálják az etanol központi idegrendszert deprimáló hatását.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszeri hatással a következő módszerekkel vizsgálva nem rendelkeznek: Elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pahramcol. Exp. Ther., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Di Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, B. B„ Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, M. L.; Arch. int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.); fiziosztigmin letalitás védés (Nőse, T and Kojima, M.; Europ. J. Pharmacol., 10.,83., 1970.); yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21.,
51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9.,
280., 1954.).
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitásának meghatározásához az anyagok különböző dózisait adagoltuk orálisan 160-180 g-os hím HannWistar patkányoknak. Az elhullt állatok százalékából probit analízissel kiszámítottuk azt a dózist, amely az állatok 50%-ának elhullását okozta. Az állatokat 14 napig obszerváltuk. Az eredményeket az 1. táblázatban adtuk meg.
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az etanol által alterált magatartásformákat kedvezően befolyásolják. Antagonizálják az alkoholnak mind a központi idegrendszert stimuláló, mind deprimáló hatását, az intakttá válás idejét lerövidítik, toxicitásuk kedvező, terápiás szélességük nagy.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk.
Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orá4 lis készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötővagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítöcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként talkumot, kollodiális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk.
A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóznátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxidpigmentek stb. felhasználásával drazsírozzuk.
Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. Ά hatóanyagot a megolvasztott vivöanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításá. nál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetí-4188239 tök, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, így például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt p-oxibenzocsav-melil- vagy -propilésztert, benzalkóniumkloridot vagy fenil-merkuri-borálot stb, továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképzö anyagot, például etilén-diamin-lelraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint tartalmazhat. 15 A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adag a beteg állapotától függően 0,1-300,0 mg/kg. előnyösen 2,0-160 mg/kg ható- 20 anyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
/. példa
4/I-( 3-Trifluor-metil-fenil) -1 -hidroxi-propil]rezorcin
14,6 g magnéziumforgácsból és 135 g 3-trifluor- 3Q metil-bróm-benzolból 330 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez 50 °C-on 16,6 g 2',4'dihidroxi-propiofenon 83 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csöpögtetjük hozzá, majd az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet hideg 20%-os, vizes ammóniuni-klorid-oldattal elbontjuk keverés közben. Elválasztás után a vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magné- 4Q zium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot aktív szénnel metanolban derítjük, az oldatot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Szükség esetén a terméket etilacetát-n-hexán elegyből kristályosítjuk. így 26,6 g, címben szereplő vegyületet 45 kapunk, amelynek olvadáspontja 137-138 ’C. Elemzési eredmények C16H15F3O3 összegképletre számítva:
számított: C 61,53%, H 4,84%, F 18,25%;
talált: C 61,71%, H 4,97%, F 18,51%. 50
2. példa
4-(1-( 2-Trifluor-metil-fenil) -1 -hidroxi-propil]rezorcin 55
18,9 g n-butil-lítiumból és 65,2 g 2-bróm-benzotrifluoridból 480 ml vízmentes éterben előállított 2-trifluor-metil-fenil-lítiumhoz keverés közben, 0 °C és — 5 °C közötti hőmérsékleten 8,3 g 2',4'-di- 60 hidroxi-propiofenon 85 ml vízmentes éterrel készült oldatát csöpögtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 10%-os jegesvizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Elválasz- 65 tás után a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénen derítjük, leszűrjük és az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék 15 g olajos nyerstermék, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, diklórmetán eluálószerrel. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot n-hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk. így 6,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143-144 °C.
Elemzési eredmények C16H,5F3O3 összegképletre számítva:
számított: C 61,53%, H 4,84%, F 18,25%;
talált: C 61,75%, H 5,02%, F 18,33%.
3. példa
4-(1-( 4-Fluor-fenil)-l-hidroxi-prfípil]-re:oriin
4,8 g magnéziumforgácsból és 31,2 g etil-jodidból 80 ml vízmentes éterben etil-magnézium-jodidot készítünk. A Grignard-vegyület lehűtött oldatához 7,9 g 4-fluor-2',4'-dihidroxi-benzofenon 80 ml vízmentes éterrel készült oldatát csöpögtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen - 5 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 30 percig 0 °C-on, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Lehűtés után jeges-vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük. Az éteres fázis elválasztása után a vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot n-hexán-etilacetát elegyből kristályosítjuk. így 5,1 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 126 °C.
Elemzési eredmények C15H15FO3 összegképletre számítva:
számított: C 68,69%, H 5,76%, F7,24%;
talált: C 68,85%, H 5,93%, F 7,44%.
4. példa
4-[ 1-( 2-Metoxi-fenil)-l-hidroxi-propil ]-rezorcin
29,4 g etil-bromidból és 3,7 g fém lítiumból argonatmoszférában 330 ml vízmentes éterben elkészített etil-lítium - 10 °C-ra lehűtött oldatához 11 g 2-metoxi-2',4'-dihidroxi-benzofenon 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csöpögtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen - 5 ’C fölé. A reakcióelegyet ezután 0 °C -on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hűtés közben 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert csontszenes derítés után vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot nhexán-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. így 8,3 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 141-142 ’C.
-5188 239
Elemzési eredmények C16H18O4 összegképletre számítva:
számított: C 70,05%, H 6,61% talált: C 70,21 %, H 6,76%.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával, a fenti példákban leírt módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.
4-[ 1 -(4-Klór-fenil)-1 -hidroxi-propilj-rezorcin, olvadáspont: 88 ’C.
Elemzési eredmények C15H15C1O3 összegképletre számítva:
számított: C 64,63%, H 5,42%, Cl 12,72%;
talált: C 64,42%, H 5,54%, Cl 12,88%.
4-[l-(4-Trifluor-metil-fenil)-l-hidroxi-propil]rezorcin,
Elemzési eredmények C16H15F3O3 összegképletre számítva:
számított: C 61,53%, H 4,84%, F 18,25%;
talált: C 61,63%, H 4,78%, F 18%.
4-[l-(3-Klór-fenil)-l-hidroxi-propil]-rezorcin, olvadáspont: 144-145 ’C.
Elemzési eredmények C15H15C1O3 összegképletre számítva:
számított: C 64,63%, H 5.42%, . Cl 12,72%; talált: C 64,51%, H 5,60%, Cl 12,95%.
4-(1-(2,5-Dimetil-fenil)-l-hidroxi-propil]-rezorcin, olvadáspont: 110’C.
Elemzési eredmények C17H20O3 összegképletre számítva:
számított: C 74,97%, H 7,40%;
talált: C 75,10%, H 7,33%.
4-[ 1 -(4-Trifluor-metil-fenil)-1 -hidroxi-propil]rezorcin, olvadáspont: 141-142 ’C.
Elemzési eredmények Ci6H15F3O3 összegképletre számítva:
számított: C 61,53%, H 4,84%, F 18,25%;
talált: C 61,58%, H 4,90%, F 18,21%.
5. példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.
Tabletták tabletta összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 184,0 mg burgonyakeményítő 80,0 mg poli-vinil-pirrolidon 8,0 mg talkum 12,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg aerosil (kolloid SiO2) 2,0 mg ultraamilo-pektin 12,0 mg
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés útján 400 mg-os tablettát állítunk elő.
Hatóanyag: 4-[ 1 -(3-trifluor-metil-fenil)-1 -hidroxi-propíl]-rezorcin Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumböl álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.
Drazsésúly: 500,0 mg,
Kapszulák kapszula összetétele:
hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményílő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 3,0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan öszszekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközi szitán átszitáljuk és 4-es számú kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Hatóanyag: 4-[l-(3-triíluor-metil-fenil)-1 -hidroxipropil]-rezorcin
Kúpok kúp összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (például Witepsol H) 1700,0 mg
Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 ’C-ra hütjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
I kúp súlya: 2000 mg
Hatóanyag: 4-[l-(3-trifluor-metil-fenil)-1-hidroxipropilj-rezorcin
I
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag 1,00 g nátrium-hidroxid 0,26 g citromsav 0,30 g nipagin (4-hiroxi-benzoesavmetilészter nátrium-só) 0,10 g karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g etanol (96%-os) ' 1,00 g málnaaroma 0,60 g szorbit (70%-os vizes oldal) 71,00 g desztillált vízzel feltöltve 100,00 ml-re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatához kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsűtjuk.
Hatóanyag: 4-[ 1 -(3-trifluor-metil-feni)-1 -hidroxipropilj-rezorcin

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás az (I) általános képletű rezorcin-származékok előállítására - a képletben R, és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalo-metil-, 1-3 szénatomos alkil-61
    188 239 vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy
    a) 2',4'-dihidroxi-propiofenont (II) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reá- 5 gállatunk, vagy
    b) 2',4'-dihidroxi-propiofenont (III) általános képletű szerves fém-vegyüleltel - a képletben R, és R, jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom - reá- 10 gáltatunk, vagy
    e) (IV) általános képletű benzofenont - a képletben R, és R, jelentése a fenti - etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyületlel, különösen elilmagnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk.
  2. 2. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, a képletben R, és R, az 1. igénypontban megadott jelentésű.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
    1 oldal rajz
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877357/09) 88-0780 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezelő: Bálint Csaba igazgató
    -7188 239 (I)
    NSZ04; C Ó7 C 39/08 C 07 C 33/26
HU824189A 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them HU188239B (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824189A HU188239B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
AU22912/83A AU558203B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 1-hydroxy propyl resorcin derivatives
CA000444247A CA1198741A (en) 1982-12-28 1983-12-23 Rezorcine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES528459A ES8604083A1 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados 1-hidroxipropil resorcinos provistos de un grupo fenilo sustituidos.
ZA839617A ZA839617B (en) 1982-12-28 1983-12-27 Resorcin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI834797A FI77840C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
IL70557A IL70557A (en) 1982-12-28 1983-12-27 4-(1-phenyl-1-hydroxypropyl)-resorcin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US06/565,839 US4510338A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP58244949A JPS59134741A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 レゾルシン誘導体
DK601783A DK159769C (da) 1982-12-28 1983-12-27 Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater
EP83113174A EP0112587B1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 4-(1-(Phenyl)-1-(hydroxy)-prop-1-yl)-resorcinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT83113174T ATE56696T1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 4-(1-(phenyl)-1-(hydroxy)-prop-1-yl)resorcinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE8383113174T DE3381892D1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 4-(1-(phenyl)-1-(hydroxy)-prop-1-yl)-resorcinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
GR73361A GR79147B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
ES543799A ES543799A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados 1-hidroxi- propilresorcinos provistos de un grupo fenilo sustituido

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824189A HU188239B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34945A HUT34945A (en) 1985-05-28
HU188239B true HU188239B (en) 1986-03-28

Family

ID=10967263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824189A HU188239B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4510338A (hu)
EP (1) EP0112587B1 (hu)
JP (1) JPS59134741A (hu)
AT (1) ATE56696T1 (hu)
AU (1) AU558203B2 (hu)
CA (1) CA1198741A (hu)
DE (1) DE3381892D1 (hu)
DK (1) DK159769C (hu)
ES (2) ES8604083A1 (hu)
FI (1) FI77840C (hu)
GR (1) GR79147B (hu)
HU (1) HU188239B (hu)
IL (1) IL70557A (hu)
ZA (1) ZA839617B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK293888A (da) * 1987-06-09 1988-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Fenolderivater og deres fremstilling og anvendelse
KR100270410B1 (ko) * 1997-03-06 2000-11-01 성재갑 타이로시네이즈 활성 저해능을 갖는 신규 1,3-디페닐프로판 유도체 및 그의 제조방법
KR19990069212A (ko) * 1998-02-05 1999-09-06 성재갑 타이로시나제 저해활성을 갖는 신규 폴리하이드록시-디페닐메탄유도체 및 그의 제조방법
US7233316B2 (en) 2003-05-01 2007-06-19 Thomson Licensing Multimedia user interface
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2247404A (en) * 1939-03-24 1941-07-01 Dow Chemical Co Aralkyl polyhydric phenol
US2719866A (en) * 1951-08-04 1955-10-04 Lilly Co Eli Substituted resorcinols
FR2121446B1 (hu) * 1971-01-14 1974-03-22 Pechiney Ugine Kuhlmann
DE2260138A1 (de) * 1972-12-08 1974-06-12 Hoechst Ag Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI834797A (fi) 1984-06-29
ATE56696T1 (de) 1990-10-15
JPH0237900B2 (hu) 1990-08-28
FI77840C (fi) 1989-05-10
CA1198741A (en) 1985-12-31
FI834797A0 (fi) 1983-12-27
IL70557A (en) 1987-11-30
DE3381892D1 (de) 1990-10-25
AU2291283A (en) 1984-07-05
ES8603802A1 (es) 1986-01-01
ES543799A0 (es) 1986-01-01
US4510338A (en) 1985-04-09
ES8604083A1 (es) 1986-01-16
DK601783D0 (da) 1983-12-27
EP0112587A2 (de) 1984-07-04
AU558203B2 (en) 1987-01-22
EP0112587B1 (de) 1990-09-19
IL70557A0 (en) 1984-03-30
ES528459A0 (es) 1986-01-16
EP0112587A3 (en) 1986-03-12
JPS59134741A (ja) 1984-08-02
ZA839617B (en) 1984-08-29
GR79147B (hu) 1984-10-02
FI77840B (fi) 1989-01-31
DK159769B (da) 1990-12-03
DK159769C (da) 1991-04-22
HUT34945A (en) 1985-05-28
DK601783A (da) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ400892A3 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
EP0115080B1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4645779A (en) Dialkylaminoalkoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0222059B2 (hu)
EP0113587B1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU188239B (en) Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
HU190054B (en) Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0115203B1 (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0115079B1 (de) Substituierte 1-((3-(Amino)-propoxy)-phenyl)-1-(phenyl)-propan-1-ole, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4593047A (en) Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-and 2,5-dimethyl-4'-hdyroxy-α-ethyl-benzhydrol, and pharmaceutical compositions containing them
KR810000756B1 (ko) 티오크산텐 화합물의 제조방법
JPH0237902B2 (hu)
JPH0474B2 (hu)
JPS6185379A (ja) ３′，４′−メチレンジオキシプロピオフエノン誘導体及びそれを有効成分とする中枢性筋弛緩剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee