CH694250A5 - Ligands non-stéroïdes pour récepteur d'oestrogène. - Google Patents

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CH694250A5
CH694250A5 CH00282/00A CH2822000A CH694250A5 CH 694250 A5 CH694250 A5 CH 694250A5 CH 00282/00 A CH00282/00 A CH 00282/00A CH 2822000 A CH2822000 A CH 2822000A CH 694250 A5 CH694250 A5 CH 694250A5
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Description


  



   



   La présente invention concerne de nouveaux ligands non-stéroïdes  pour récepteur d'oestrogène qui possèdent une activité oestrogène et  une activité antioestrogène non dépendantes du tissu, ainsi que leurs  procédés de fabrication et leurs applications pour le traitement  de divers états maladifs.  Arrière-plan de l'invention  



   Les oestrogènes constituent une classe importante d'hormones stéroïdes  qui stimulent le développement et le maintien des caractéristiques  sexuelles fondamentales chez les humains. Par le passé, on a trouvé  utile d'utiliser les oestrogènes dans le traitement de certains états  pathologiques et de maladies. Par exemple, l'estradiol, une hormone  stéroïde produite par l'ovaire, est utile pour le traitement de l'ostéoporose,  de maladies cardio-vasculaires, du syndrome pré-menstruel, de symptômes  vaso-moteurs associés à la ménopause, des vaginites atrophiques,  de la "Kraurosis vulvae", de l'hypogonadisme de la femme, de carence  ovarienne primaire, de la pousse excessive des poils et du cancer  de la prostate.

   Malheureusement, l'administration de tels stéroïdes  est associée à un grand nombre d'effets secondaires,    incluant  l'infarctus du myocarde, les thromboembolies, les maladies cérébrovasculaires  et les cancers de l'utérus. 



   Par exemple, la thérapie de substitution hormonale ("hormone replacement  therapy" HRT) par l'oestrogène s'est révélée constituer un traitement  efficace cliniquement de l'ostéoporose pour les femmes post-ménopausées.  Toutefois, à l'heure actuelle, seules 15% des femmes susceptibles  sont couramment traitées par HRT bien que des tests cliniques aient  démontré une réduction de 50% des fractures du col du fémur et une  réduction de 30% des maladies cardiovasculaires. Ce refus de recourir  à cette thérapie provient de l'inquiétude des patientes et des médecins  concernant le doublement du risque de cancer de l'endomètre observé  lors de traitement HRT à base d'oestrogène seul ainsi que l'association  entre thérapie par oestrogène et cancer du sein.

   Bien que non prouvé  cliniquement, ce risque suspecté de cancer du sein a conduit à ce  que l'HRT soit contre-indiqué pour un pourcentage important des femmes  post-ménopausées. Dans une thérapie avec association de progestine,  on a démontré une protection de l'utérus contre le cancer tout en  maintenant les effets de protection osseuse de l'oestrogène. Cependant,  la progestine provoque d'autres effets secondaires tels que saignement  du au manque, douleurs au sein et sautes d'humeur. 



   A la lumière des problèmes associés à la thérapie par oestrogènes,  un grand nombre de recherches s'est développé pour identifier des  composés efficaces d'oestrogène nonstéroïde et d'anti-oestrogène. En  général, de tels composés peuvent être caractérisés comme étant à  la fois oestrogènes et antioestrogènes par ce que, bien qu'ils se fixent  tous sur le récepteur d'oestrogène, ils peuvent induire un effet oestrogène  ou antioestrogène selon l'emplacement du récepteur. Dans le passé,  on a émis l'hypothèse    que la fixation de divers composés d'oestrogène  non-stéroïde et d'antioestrogène sur le récepteur d'oestrogène était  due à la présence d'un pharmacophore commun (représenté ci-dessous  dans le Schéma A), récurrent dans les structures chimiques de ces  composés. 



   
EMI3.1
 



   Ce pharmacophore devint par la suite l'ossature autour de laquelle  on a construit les composés d'oestrogène non-stéroïde et d'antioestrogènes.  Sa présence dans la construction de nombreux composés tels que hexestrol,  tamoxifène, chroman, triphényléthylène, DES, clomiphène, centchroman,  nafoxidène, trioxifène, torémifène, zindoxifène, raloxifène, droloxifène,  DABP, TAT-59 et d'autres composés proches structurellement, a été  acceptée dans ce domaine comme la clé moléculaire de la spécificité  de fixation sur le récepteur d'oestrogène. 



   Un exemple d'un antioestrogêne connu non stéroïde est le tamoxifène  (TAM), (Z) 1,2-diphényl-l-[4-[2-(diméthyl-amino)éthoxy]phényl]-1-butène,  qui est un dérivé du triphényléthylène. Effectivement, le tamoxifène  est un antagoniste de l'effet stimulateur de croissance des oestrogènes  dans les tissus cibles primaires tels que le sein ou l'ovaire. 



   Actuellement, cet oestrogène non stéroïde de même qu'un composé de  structure similaire, connu sous le nom de raloxifène, ont été développés  pour le traitement et/ou la    prévention de l'ostéoporose, des maladies  cardiovasculaires et du cancer du sein en addition au traitement  et/ou à la prévention de nombreux autres états maladifs. On a montré  que ces deux composés avaient un effet d'ostéoprotection sur la densité  minérale de l'os combiné à un effet favorable sur le taux de cholestérol  dans le plasma et une réduction importante de l'incidence des cancers  du sein et de l'utérus. Malheureusement, le tamoxifène et le raloxifène  ont des niveaux inacceptables d'effets secondaires dangereux tels  que le cancer de l'utérus et les cancers des cellules du foie. 



   En conséquence il serait avantageux de développer une série de composés  non-stéroïdes qui conservent les caractéristiques bénéfiques tels  que l'activité d'ostéoprotection, tout en minimisant l'ensemble des  effets secondaires indésirables. Alors qu'il est maintenant accepté  que l'ossature de pharmacophore mentionnée ci-dessus est responsable  de la spécificité de fixation sur le récepteur d'oestrogène, on a  découvert que certains nouveaux ligands de liaison d'oestrogènes peuvent  être réalisés comme proposés ici, avec ajout de fractions de particules  sur les composés à base de tels pharmacophores, augmentant ainsi  les caractéristiques bénéfiques telles que la fonction d'ostéoprotection,  tout en minimisant les caractéristiques indésirables telles qu'un  risque accru de cancer.

    Brève description des dessins       La fig. 1 montre des données représentant l'activité utérotrophique  des composés de la présente invention chez les rats immatures.     La fig. 2 montre des données représentant les changements de densité  minérale des os chez des rats ovariectomisés dans l'épine dorsale  et le tibia.   Résumé de l'invention  



   La présente invention comprend le genre de composés représentés par  la Formule (I): 



   
EMI5.1
 Formule I  



   où R<1> à R<4> sont définis ci-après. Font également partie de la  présente invention des compositions pharmaceutiques comprenant un  ou plusieurs des composés de Formule (I), ainsi que leur utilisation,  méthodes de préparations et intermédiaires entrant dans leur synthèse.  Description détaillée de l'invention  



   La présente invention comporte le genre de composés représentés par  la Formule (I): 



   
EMI5.2
 Formule I  



   dans laquelle: 



   - R1 est -CH 2 ) n CR <5>  = CR<<6>>R<<7>>; -(CH  2  )  m  C (X)NR<<8>>R<<9>>;  ou 
EMI6.1
 



   - R<2> et R<3> sont indépendamment H, -CH 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH  2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 



   - R<4> est -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 -Y ou -Y;  



   - R<5> et R<6> sont indépendamment H, -C 1-4 alkyl, -C 2  -  4 alkenyl,  -C 2  -  4 alkynyl, -X-C 1-3 alkyl, -X-C 2  -  4  alkenyl, -X-C   2 - 4 alkynyl ou Y; 



   - R<7> est -CN, -C 1-4 alkyl-OH, -C(O)O(CH 3 ) 3 , -C(O)NR<10>R<11>,  -C(O)NR<12>R<13>, C 1-4 alkyl-NR<1<0>>R<11>, -C(O)R<12>, -C(O)0R<12>,  -C(O)NR<12>OR<13>, -C(O)NHC(O)R<12>, -C(O)NHCH 2 R<12>, -C(NH 2 )(NOR<12>),  -S(O)R<12>, -S(O)(O)(OR<12>),  -S(O)(O)(NHCO 2 R<12>),  -PO 3 R<12>,  -P(O)(NR<12>R<13>) (NR<12>R<13>), -P(O) (NR<12>R<13>) (OR<14>), -CONR<12>(CH  2 )  q OCH 3 , -CONR<12 >(CH 2 )  q NR<8>R<9> ou oxadiazole substitué  par méthyl; 



   - R<8> et R<9> sont indépendamment hydrogène, -C 1-7 alkyl, -C 3  _ 7 cycloalkyl, -O-C 1-7 alkyl, -C 1-7 alkyl-Y ou phényl; 



   - R<10> et R<11> sont indépendamment méthyl ou éthyl, ou pris ensemble  forment un groupe morpholino lié par son atome d'azote 



   - R<12>, R<13> et R<14> sont indépendamment H, -C 1-12 alkyl, -C  2 _ 12 alkenyl, -C 2-1  2 alkynyl, -O-C 2-12 alkyl, -O-C 2  -  12  alkenyl, -O-C 2 _ 12 alkynyl, -C 3  -7 cycloalkyl, -C 3 _ 7 cycloalkenyl,  heteroalkyl linéaire et cyclique, aryl, heteroaryl ou -Y; 



   - X est oxygène ou soufre; 



   - Y est un halogène 



   - n est un nombre entier choisi parmi les nombres 0, 1 ou 2; 



   - m est le nombre entier 1 ou 2; 



   - p est un nombre entier choisi parmi les nombres de 1 à 4; et 



   - q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 12. 



     Tel qu'utilisé ici, le terme "alkyl", seul ou en combinaison,  est défini comme une chaîne droite ou ramifiée saturée de groupes  hydrocarbones de C 1  à C 7  à moins qu'il ne soit précédé par toute  autre indication de longueur de chaîne. Le terme "alkyl inférieur"  est défini ici comme désignant une chaîne de C 1  à C 4  à moins  qu'il ne soit précédé par toute autre indication de longueur de chaîne.  Les groupes alkyles donnés à titre d'exemple comprennent méthyl,  éthyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, n-hexyl et analogues.                                                           



   Le terme "haloalkyl" est défini ici comme un alkyl substitué par  un ou plusieurs halogènes. Le mot "cycloalkyl" est défini ici pour  englober les radicaux hydrocarbone cycliques de C 3  à C 7 . Quelques  radicaux cycloalkyl données à titre d'exemple comprennent cyclopropyl,  cyclobutyl, cyclobutyl et cyclopentyl. 



   Le terme "aryl", seul ou en combinaison, est défini ici comme un  groupe monocyclique ou polycyclique, de préférence monocyclique ou  bicyclique, i.e. phényl, naphthyl, qui peut être non-substitué ou  substitué, par exemple, avec un ou plusieurs substituants, et en  particulier 1 à 3 substituants choisis parmi halogène, alkyl, hydroxy,  alkoxy, haloalkyl, nitro, amino, acylamino, alkylthio, alkylsulfinyl  et alkylsulfonyl. A titre d'exemples de groupes aryles on peut citer  les groupes phényl, 2-chlorophényl, 3-chlophényl, 4-chlorophényl,  2-méthylphényl, 4-méthoxyphényl, 3-trifluorométhylphényl, 4-nitrophényl,  et analogues. 



   Le terme "hétéroaryl" est défini ici comme désignant un groupe aromatique,  hétérocyclique à 5 ou 6 membres, qui peut éventuellement comporter  un cycle benzénique fusionné et qui peut être non-substitué ou substitué,  par exemple, avec un ou plusieurs substituants,    et en particulier  1 à 3 substituants choisis parmi halogène, alkyl, hydroxy, alkoxy,  haloalkyl, nitro, amino, acylamino, alkylthio, alkylsulfinyl et alkylsulfonyl.                                                 



   Le terme "halogène" est défini ici pour englober le fluor, le chlore,  le brome et l'iode. 



   Les termes "hétéroalkyl linéaire et cyclique" sont définis en conformité  avec le terme "alkyl" pour indiquer le remplacement approprié d'atomes  de carbone par un autre atome tel que l'azote ou le soufre afin d'obtenir  une espèce chimiquement stable. 



   De plus, les groupes fonctionnels mentionnés plus haut sont présentés  avec des parenthèses "()" entourant certains atomes ou groupes d'atomes  là ou il semble désirable de rendre compte de la structure moléculaire  ou de la nature des liaisons. En particulier, un atome unique tels  que "0" ou un groupe d'atomes tel que "NH 2 " peut figurer entre  parenthèses dans les formules de l'un des groupes fonctionnels mentionnés  ci-dessus [voir par exemple quand R<7 >est ...-C(O)R<12>, -C(O)OR<12>,  -C (O)NR<12>OR<13>, -C (NH 2 ) (NOR<12>), etc.]. Dans une telle situation,  les parenthèses ont pour but d'illustrer que les atomes ou groupes  d'atomes qui en sont entourés sont liés à l'atome précédent le plus  proche chimiquement approprié qui n'est pas entouré par des parenthèses.                                                       



   Plus particulièrement, par exemple, -C(O)R<12> est mis pour représenter  un groupe fonctionnel où l'oxygène est lié au carbone, l'atome précédent  le plus proche qui n'est pas entouré par des parenthèses et est chimiquement  apte à se lier selon la théorie classique de liaison par orbitales  électroniques. A titre d'alternative, -C(NH 2 ) (NOR<12>) est censé  représenter un groupe fonctionnel où l'azote présent à la fois dans  NH 2  et dans NOR<12> est lié au carbone, l'atome précédent le plus  proche qui n'est pas entouré par des    parenthèses. Ces exemples  sont illustrés ci-dessous en (a) et (b). L'homme de l'art y reconnaîtra  que les schémas de liaison appropriés (par exemple simple, double,  etc.) sont évidents à partir des règles de liaison par orbitales.                                                              



   
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   En plus, plusieurs des groupes fonctionnels mentionnés plus haut  ont été présentés avec des désignations entre parenthèses "()" entourant  certains atomes ou groupes d'atomes, alors que les parenthèses sont  immédiatements suivies par un indice alphabétique ou numérique [voir,  par exemple, R<7> est ... -CONR<12> (CH 2 )  q OCH 3 ). Dans une  telle situation, il est entendu que l'atome ou le groupe d'atomes  contenus sont présents dans le groupe fonctionnel en tant que multiples  selon l'indice. Par exemple, si q=2 quand R<7> est -CONR<12>(CH 2  ) q OCH 3 , signifie que R<7> = -CONR<12>CH 2 CH 2 OCH 3 . 



   L'homme de l'art reconnaîtra la présence de centres d'isomérie stérique  dans les composés de Formule (I). De même, la présente invention  s'étend à tous les stéréo-isomères et aux isomères de position possible  des composés de Formule (I) et n'englobe pas seulement les composés  racémiques mais également les isomères optiquement actifs. Lorsque  l'on désire un composé selon la Formule (I) en tant qu'énantiomère  unique, il peut être obtenu soit par la résolution du produit final  ou de tout intermédiaire approprié. La résolution du produit final,  d'un intermédiaire ou d'un produit de départ peut être réalisée par  tout méthode convenable connue selon l'art antérieur. Voir par exemple  Stereochemistry of Carbon Compounds  de E. L. Eliel (McGraw Hill,  1962) et  Tables of Resolving Agents  de S. H. Wilen.

   De plus, dans  les cas où des tautomères de composés de    Formule (I) sont possible,  la présente invention s'étend à toutes les formes tautomériques des  composés. 



   Quelques composés spécifiques de Formule (I) sont donnés dans la  liste ci-dessous. Ils ont été réalisés selon les exemples donnés  plus loin. 



   1. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl acrylamide.                                                              



   2. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl propionamide.                                                            



   3. diéthylamide cyclopropanecarboxylique d'acide 2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]                                        



   4. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl-2-méthyl-acrylamide.                                                     



   5. diéthylamide d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl] but-2-énoique.                                                  



   6. ester méthylique d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylique.                                                  



   7. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylonitrile. 



   8. ester tert-butylique d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylique.                                              



   9. acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylique. 



   10. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-1-morpholine-4-yl-prop-2-en-1-one.                                                  



   11. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-(3-méthoxy-propyl)-acrylamide.                                                    



   12. N,N-Dicyclohexyl-3-[4-(1,27-diphényl-but-1-ényl)-phényl] acrylamide.                                                       



   13. N-(2-Diméthylamino-éthyl)-3-[4-(1,2-diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-éthyl  acrylamide. 



   14. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-méthyl-N-octyl acrylamide.                                                        



   15. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl] acrylamide. 



     16. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-enyl)-phényl]-N-éthyl acrylamide.                                                              



   17. 1-Amino-3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-prop-2-ene-1-one  oxime. 



   18. 3-{2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-vinyl}-5-méthyl-[1,2,4]-oxadiazole.                                              



   19. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-prop-2-ene-1-ol. 



   20. {3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-allyl}-diméthylamine.                                                              



   21. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl thioacrylamide.                                                         



   22. 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-(3-hydroxypropyl)-acrylamide.                                                     



   Généralement, les composés de Formule (I) peuvent être préparés selon  les schémas de synthèse suivants. Dans tous les schémas décrits ci-dessous,  il est bien entendu dans le métier que des groupes de protection  devraient être employés si nécessaire en accord avec les principes  généraux de la chimie. Ces groupes de protection sont éliminés dans  les étapes finales de la synthèse dans des conditions basiques, acides  ou hydrogénolytiques qui apparaîtront aisément à l'homme de métier.  La synthèse d'un quelconque des composés de Formule (I), non spécifiquement  décrit ici, peut être accomplie par des procédés analogues à ceux  illustrés dans les schémas B à G donnés ci-dessous aussi bien que  dans les procédés décrits dans les exemples au moyen de manipulations  appropriées et d'une protection adéquate des fonctionalités chimiques.

                                                           



   De manière générale, la synthèse employée pour obtenir les composés  de la présente invention a été conçue pour amener à des analogues  du cycle B avec la configuration en E de la double liaison centrale  tétra-substituée. Un    procédé de préparation des composés de Formule  (I) comporte le Schéma B présenté ci-dessous où l'on synthétise un  bromure convenable, tel que le bromure (b) [par exemple, (E)-1-Bromo-2-phényl-1-(trimétylsilyl)-1-butène]  dans des quantités de plusieurs grammes à partir de l'acétylène (a)  en utilisant le procédé de Miller (voir Miller, R. B.; Al-Hassan,  M. 1. Stereospecific Synthesis of (Z)Tamoxifen via Carbometalation  of Alkynylsilanes.  J. Org. Chem. 1985 , 50, 2121-2123).

   Le bromure  (b) est couplé avec un acide aryle boronique approprié, tel que (c),  avec catalyse au palladium pour former l'aldéhyde (d) voulu [par  exemple (Z)-1,2-Diphényl-1(4-formylphényl)-1-butène], en tant qu'isomère  simple. Le bromure (b) et l'aldéhyde (d) sont des intermédiaires  d'une grande souplesse d'emploi pour la synthèse du cycle B des analogues  du tamoxifène. 



   
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   Comme représenté ci-dessous dans le Schéma C, le couplage du bromure  (b) avec l'acide aryl boronique (e) donne une diéthyl amide a,b non  saturée (g)/ qui est le Composé No 1 dans la liste ci-dessus et qui  est décrite ci-dessous dans l'exemple 2. Il est à noter que la synthèse  de    cette diéthyl amide par un tel processus peut avoir pour résultat  un faible rendement, qui est du peut-être à l'instabilité thermique  de l'acide aryl boronique (e). On a également remarqué au cours du  développement des composés de la présente invention que l'identification  de la diéthyl amide (g) comme un composé d'intérêt (i.e. le composé  No 1: 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl acrylamide)  nécessitait une synthèse plus efficace pour une préparation analogue.

    C'est ainsi que l'on a trouvé que la réaction Hornor-Emmons de l'aldéhyde  (d) avec le phosphonate (f) donnait une diéthyl amide (g) avec un  rendement bien plus élevé. 



   
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     De plus, le Schéma C représenté ci-dessus illustre que la diéthylamide  a,b non saturée (g) peut être convertie en: 



   (a) thioamide (h) [composé No 21: 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl  thioacrylamide] avec le réactif de Lawesson; 



   (b) amide saturée (i) [composé No 2: 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl  propionamide] par hydrogénation; ou 



   (c) cyclopropyl amide (j) [composé No 3: diéthylamide cyclopropanecarboxylique  d'acide 2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]] avec le Corey Ylide.                                                           



   En se référant au Schéma D ci-dessous, des analogues de la diéthyl  amide (g) incorporant une double liaison trisubstituée a,b non saturée  peuvent être synthétisés à partir d'un aldéhyde approprié, tel que  (d) ou une cétone appropriée, telle que (n). Plus particulièrement  une réaction d'Horner-Emmons de phosphonate de méthyle (k) avec l'aldéhyde  (d) peut être employée pour donner la  alpha -méthyl amide (1) [Composé  No 4: 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl-2-méthyl-acrylamide]  en tant qu'isomère simple et la réaction du phosphonate (f) avec  la cétone (n) peut être utilisée pour donner un mélange de E et Z-b-méthyl  amides (o,p) [composé No 5:

   diéthylamide d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]  but-2-énoique (Z) et (E) isomères] qui peuvent être séparés par "flash  chromatography" avec leur stéréochimie relative révélée par des études  subséquentes de <1>H NMR NOE. 



   
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     En se référant au Schéma E représenté ci-dessous, l'acide carboxylique  (r) [Composé No 9: acide 3- [4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylique]  peut être dérivé par saponification de l'ester méthylique (q) [Composé  No 6: ester méthylique d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylique]  qui, à son tour, peut être synthétisé par condensation de l'aldéhyde  (d) avec du triméthyl phosphono-acétate, comme représenté dans le  Schéma D. Le Schéma E représente également comment l'acide carboxylique  (r) peut être utilisé comme clé intermédiaire pour la synthèse de  diverses séries d'amides a,b non saturées suivant le couplage à une  série d'alkyl aminés et d'héréroalkyl aminés linéaires et cycliques.                                                           



   
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   En se référant au Schéma F représenté ci-dessous, l'oxadiazole (v)  [Composé No 18: 3-{2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-vinyl}-5-méthyl-[1,2,4]-oxadiazole]  peut être synthétisé à partir du nitrile (t) [Composé No 7: 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylonitrile]  par réaction avec l'hydroxylamine pour donner l'oxime amide (u) [Composé  No 18: 3-{2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-vinyl}-5-méthyl-[1,2,4]-oxadiazole],  suivie par une cyclisation par l'anhydride acétique. 



   
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   En se référant au Schéma G représenté ci-dessous l'alcool (x) [Composé  No 19: 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-prop-2-ene-1-ol] et  la diméthyl amine (y) [Composé No 20: {3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-allyl}-diméthylamine]  peuvent être synthétisés à partir du t-butyl ester (w) [Composé No  8: ester tert-butylique d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-eny])-phényl]-acry]ique]  par réduction au moyen d'un hydrure, suivie par une mésylation et  une alkylation par une diméthyl aminé. 



   
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 Méthodes générales  



   Sauf indication contraire, toutes les matières de départ proviennent  de fournisseurs du commerce et sont utilisées sans purification supplémentaire.  Les points de fusion ont été déterminés dans des tubes capillaires  sur un appareil Mel-Temp et ne sont pas corrigés. Les spectres de  NMR au <1>H et de NMR au <13>C ont été obtenus avec des spectro-mètres  Varian "Unity 300" et Varian "XLR-300", avec TMS comme étalon interne  dans CDCl 3 . Les dérives chimiques sont données en ppm (s); les  multiplicités sont notées s (singulet), t (triplet), q (quartet),  m (multiplet), br (élargi). Les constantes de couplage (J) sont indiquées  en Hz. Des microanalyses ont été réalisées chez "Atlantic Microlabs,  Inc." et toutes les valeurs étaient comprises dans une marge de   +/- 0,4% par rapport aux valeurs théoriques.

   Les spectres de masse  ont été enregistrés sur un spectromètre de masse JEOL JMS-AX505HA  par ionisation par bombardement d'atomes rapides. Les spectres infrarouge  ont été mesurés sur un spectromètre infrarouge Perkin-Elmer 1280.  L'analyse par chromatographie en couche mince a été réalisée sur  des plaques revêtues de verre de silice "EM Science 60 F 254 " et  la visualisation a été effectuée par rayonnement UV, iode, ou molybdate  d'ammonium. La "flash chromatography" a été réalisée en utilisant  du gel de silice "EM Science 230-400 mesh". La MPLC a été faite au  moyen d'un appareil "Pharmacia LKB Series" utilisant un détecteur  UV-C de Rainin Dynamax et une colonne de gel de silice de Merck Lobar  Si60 (40-63 mm).

   La HPLC a été réalisée sur un HPLC de Shimadzu LC-6A  utilisant soit une colonne "Rainin Dynamax C 18 RP", soit une colonne  de silice "Rainin Dynamax". Tous les solvants étaient de qualité  analytique et utilisés sans purification supplémentaire. Le (E)-1-Bromo-2-phényl-1-(triméthylsilyl)-1-butène  [voir Schéma B ci-dessus] a été    préparé par la méthode de Miller  mentionnée plus haut et l'acide 4-formylboronique préparé par la  méthode de Nöth (voir Feulner, H.; Linti, G.; Nöth, H. Preparation  and Structural Characterization of p-Formylbenzeneboronic Acid. Chem.  Ber. 1990, 123, 1841-1843.

   Les acides boroniques [voir (e) et (m),  respectivement aux Schémas C et D] ont été préparés chez Glaxo Group  Research Ltd., Hertfordshire, UK à partir de 3-(4-Bromophényl)-N,N-diéthylacrylamide  et de 4-Bromoacétophénone, respectivement, en utilisant la méthode  de Gilman (voir Gilman, H.; Santucci, L.; Swayampati, D. R.; Ranck,  R. O. Hydroxybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am. Chem. Soc.  1957, 79, 3077-3082.  Exemples  



   Les composés suivants ont été préparés selon les méthodes de synthèse  générale mentionnées ci-dessus et sont donnés ici pour mieux illustrer  la manière d'obtenir plusieurs composés selon la présente invention.  Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration et non dans  l'idée de limiter la portée de la présente invention.  Exemple  1 (Z)-1,2-Diphényl-1-(4-formylphényl)-1-butène  



   On a traité une solution de 1,0 g (3,5 mmol) de (E)-1-Bromo-2-phényl-1-(triméthylsilyl)-1-butène,  625 mg (4,2 mmol, 1,2 équiv.) d'acide boronique [voir (c), Schéma  B] et 400 mg (0,35 mmol, 0,1 équiv.) de Pd(PPh 3 ) 4  dans 10 mL  de DME dans 2 mL de 2 N Na 2 CO 3  puis chauffé à reflux pendant  6 heures. La solution a été refroidie à température ambiante, versée  dans 40 mL de NaHCO 3 , extraite avec l'acétate d'éthyle (2 x 40  mL), séchée (MgS0 4 ), et le solvant extrait sous vide.

   La purification  par "flash chromatography" au gel de silice utilisant comme éluant  un mélange hexane/acétate d'éthyle 20/1 a permis d'obtenir    700  mg (69%) du composé désiré, indiqué plus haut, sous forme d'un solide  jaune: <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 9,82 (s, 1 H), 7,55-7,00 (m,  14 H), 2,48 (q, 2 H), 0,97 (t, 3 H); faible résolution MS m/e 313  (MH<+>) [voir, pour l'exemple (d), le Schéma B, ci-dessus].   Exemple 2  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl acrylamide  



   Méthode A Une solution de 51 mg (0,18 mmol, 1,1 équiv.) de (E)-1-Bromo-2-phényl-1-(triméthylsilyl)-1-butène,  40 mg (0,16 mmol) d'un acide aryl boronique [voir (e), Schéma C],  et 20 mg (16,2 mmol, 0,1 equiv.) de Pd(PPh 3 ) 4  dans 5 ml de DME  a été traitée par 0,5 ml de 2 N Na 2 CO 3  et ensuite chauffée à  reflux pendant 2 heures. La solution a été refroidie par RT, versée  dans NaHCO 3  (20 mL), extraite au moyen d'acétate d'éthyle (2 x  20 ml), séchée (MgSO 4 ), et le solvant extrait sous vide.

   La purification  par "flash chromatography" au gel de silice en utilisant un mélange  hexane/acétate d'éthyle 3/1 comme éluant a donné 10 mg (15%) du composé  désiré, mentionné ci-dessus, sous forme d'un solide blanc: p.f. 138-140  DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,53 (d, 1H, J = 15,4), 7,38-7,11  (m, 12H), 6,86 (d, 2H, J = 8,3), 6,66 (d, 1H, J = 15,4), 3,40 (m,  4H), 2,47 (q, 2H, J = 7,3), 1,19 (m, 6H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3);  MS de haute résolution calculé 410.2483, trouvé 410.2484. 



   Méthode B Utilisation de diéthyldiéthylcarbamoylméthylène-phosphonate  [voir f, Schéma C]; comme décrit dans la méthode générale de couplage  de Horner-Emmons (voir Exemple 7 ci-dessous) avec l'aldéhyde, (Z)-1,2-Diphényl-1-(4-formyl-phényl)-1-butène,  suivie par la purification par "flash chromatography" au gel de silice  en utilisant un gradient de mélange hexane / acétate d'éthyle 20/1  à 2/1 comme éluant a donné 110 mg (42%) du composé désiré mentionné,  plus haut    sous forme d'un solide blanc: p.f. 137-138 DEG C; <1>H  NMR (CDCI 3 , 300 MHz) s 7,53 (d, 1H, J = 15,4), 7,36-7,11 (m, 12H),  6,86 (d, 2H, J = 8,3), 6,66 (d, 1H, J = 15,4), 3,42 (m, 4H), 2,47  (q, 2H, J = 7,3), 1,19 (m, 6H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3); Anal.

   (C 2  9H 31  NO) C, H, N [voir par exemple (g), Schéma C ci-dessus.]   Exemple 3  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl thioacrylamide  



   Un mélange de 65 mg (0,16 mmol) de 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl  acrylamide (voir Exemple 2) et de 39 mg de (95,2 mmol, 0,6 équiv.)  du réactif de Lawesson a été chauffé dans 2 ml de toluène sec à 85  DEG C pendant 2 heures. La solution a été refroidie à température  ambiante et placée directement sur une colonne de "flash chromatography"  au gel de silice.

   La purification en utilisant un mélange hexane/acétate  d'éthyle 10/1 comme éluant a donné 54 mg (83%) de la thioamide du  composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'une mousse jaune:  p.f. 53-61 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,85 (d, 0,5 H),  7,75 (d, 0,5 H), 7,65 (d, 0,5 H), 7,40-6,80 (m, 13,5 H), 4,05 (m,  2H), 3,70 (m, 2 H), 2,45 (m, 2H), 1,30 (m, 6H), 0,95 (m, 3H); 13C  NMR (CDC13, 75 MHz) s 193,83, 144,56, 143,96, 143,18, 143,11, 141,92,  138,26, 133,00, 131,22, 130,83, 129,66, 128,28, 128,01, 127,91, 127,86,  127,70, 127,48, 127,02, 126,83, 126,45, 124,04; 48,54, 46,40, 29,19,  13,86, 13,67, 13,62, 11,66; IR(CHCI3)3050,1520,1210,950,750, Anal.  (C 29 H 31 S)C, H, N [voir par exemple (h), Schéma C, ci-dessus.  Exemple 4  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthy  propionamide  



   Une solution de 50 mg (0,12 mmol) de 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl  acrylamide (voir Exemple 2) et de 3 mg de chlorure de tris(triphénylphosphine)-rhodium(1)  (catalyseur de Wilkinson) dans 1 ml de toluène sec a été agité sous  d'hydrogène gazeux, à 50 DEG C pendant 16 h. La solution a été refroidie  à la température ambiante et le toluène enlevé sous vide. La purification  du résidu en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1 comme  éluant a donné 48 mg (95%) du composé désiré indiqué plus haut sous  forme d'une huile claire, incolore: 1H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,37-7,1  1 (m, 10H), 6,85 (d, 2H, J = 8,3), 6,78 (d, 2H, J = 8,3), 3,31 (q,  2H, J = 7,1), 3,08 (q, 2H, J = 7,3), 2,81 (t, 2H, J = 8,3), 2,44  (m, 4H), 1,03 (m, 6H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3); faible résolution MS  m/e 412 (MH<+>); Anal.

   (C 29 H 33 NO) C, H, N [voir, par exemple  (i), Schéma C, supra].  Exemple 5  Diéthylamide d'acide 2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-enyl)-phénylicyclopropanecarboxylique  



   Une solution de 12 mg (0,24 mmol, 2,0 équiv.) d'hydrure de sodium  (50% dans l'huile) et de 54 mg (0,24 mmol, 2,0 équiv.) d'iodure de  triméthyloxosulfonium dans 2 ml de diméthyl sulfoxyde sec a été agitée  à température ambiante pendant 30 min., période après laquelle le  dégagement de gaz a cessé. Une solution de 50 mg (0,12 mmol) de l'amide  telle que préparée dans l'Exemple 2 dans 0,5 ml de diméthyl sulfoxyde  a été alors ajoutée et la solution résultante chauffée à 50 DEG C  pendant 16 h. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température  ambiante, versé dans 20 ml de H 2 O et extrait par l'acétate d'éthyle  (2 x 20 ml). Les couches organiques ont été combinées, séchées (MgSO  4 ), et le solvant retiré sous vide.

      La purification du résidu  par MPLC au gel de silice en utilisant un mélange hexane/acétate  d'éthyle comme éluant a donné 32 mg (62%) du composé désiré mentionné  plus haut sous forme d'un solide blanc: p.f. 42-44 DEG C; <1>H NMR  (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,37-7,10 (m, 10H), 6,76 (m, 4H), 3,38 (q, 4H,  J = 7,1), 2,45 (q, 2H, J = 7,4), 2,30 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,55  (m, 1H), 1,1 1 (m, 7H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4); faible résolution  MS m/e 424 (MH<+>); Anal. (C 30 H 33 NO) C, H, N [voir par exemple  (j), Schéma C, supra].  Exemple 6  Phosphonate de (Méthyl)DiéthylDiéthylcarbamoylméthylène  



   Une solution de 4,4 ml (2,2 mmol, 1,1 equiv.) de KN(TMS) 2  (0,5  M dans le toluène) a été ajoutée à une solution refroidie (-78 DEG  C) de 500 mg (2,0 mmol) de phosphonate de Diéthylcarbamoylméthylène  dans 5 ml de THF sec. La solution résultante a été agitée 10 min.,  puis on a ajouté 0,15 ml (2,4 mmol, 1,2 équiv.) d'iodure de méthyle.  On a laissé la solution se réchauffer à température ambiante, et  on l'a agité pendant 1 h, puis versé dans la saumure (70 ml) et extrait  par de l'acétate d'éthyle (2 x 60 ml). Les couches organiques ont  été combinées, séchées (MgSO 4 ), et le solvant retiré sous vide.

    La purification du résidu jaune, par distillation dans un appareil  de Kügelrohr, a donné 525 mg (100%) du composé désiré indiqué ci-dessus  sous forme d'une huile claire, incolore: p.e, 155 DEG C à 0,15 torr;  <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 4,18 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,22 (m,  4H), 1,37 (m, 9H), 1,18 (m, 6H) [voir par exemple (k), Schéma C,  supra].  Exemple 7 Méthode générale pour les réactions de Horner-Emmons  avec (Z)-1,2-Diphényl-1-(4-formylphényl)-1-butène .  



   Une solution de 1,2 équiv. de KN(TMS) 2  (0,5 M dans le toluène)  a été ajoutée à une solution sous agitation à 0 DEG C de 1,2 équiv.  du phosphonate approprié dans THF sec. La solution résultante a été  agitée pendant 15 min. à 0 DEG C, puis refroidie à -78 DEG C et on  a ajouté, goutte à goutte, une solution de (Z)-1,2-Diphényl-l -(4-formylphényl)-1-butène  dans le THF. On a laissé la solution résultante se réchauffer à la  température ambiante, et on l'a agité pendant 4 h puis chauffé à  50 DEG C pendant 2 h pour permettre l'achèvement de la réaction.  Le mélange de réaction a été refroidi à la température ambiante,  versé dans la saumure et extrait deux fois par de l'acétate d'éthyle.

    Les couches organiques ont été combinées, séchées (MgSO 4 ), le solvant  retiré sous vide, et le résidu purifié par "flash chromatography"  au gel de silice.  Exemple 8  3-[4-(1,2-diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N,N-diéthyl-2-méthyl-acrylamide  



   L'utilisation de phosphate de (Méthyl)DiéthylDiéthylcarbamoylméthylène,  comme ci-dessus, suivie par la purification par "flash chromatography"  au gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate  d'éthyle 3/1 a donné 36 mg (53%) du composé désiré mentionné ci-dessus  sous forme d'une huile claire incolore: <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz)  s 7,39-7,11 (m, 10 H), 6,97 (d, 2H, J = 8,0), 6,85 (d, 2H, J = 8,3),  6,32 (s, 1H), 3,38 (m, 4H). 2,47 (q, 2H, J = 7,3), 2,00 (s, 3H),  1,14 (t, 6H, J = 7,1), 0,93 (t, 3H, J = 7,3); faible résolution MS  m/e 424; Anal. (C 30 H 3  3 NO) C, H, N [voir, par exemple (1),   Schéma D, supra].  Exemple 9  Diéthylamide d'acide (Z)- et (E)-3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)phényl]-but-2  énoique  



   L'utilisation de phosphonate de diéthyldiéthylcarbamoylméthylène  comme ci-dessus, avec une purification par "flash chromatography"  au gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate  d'éthyle 5/2 a donné 95 mg (49%) de l'isomère ( Z ) du composé désiré  mentionné ci-dessus sous forme d'un solide blanc et 11 mg (6%) de  l'isomère ( E ) sous forme d'huile incolore. Données analytiques  pour l'isomère ( Z ): p.f. 109-111 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300  MHz)s 7,39-7,09 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H,  J = 1,0), 3,44 (q, 2 H, J = 7,1), 3,33 (q, 2 H, J = 7,1), 2,47 (q,  2 H, J = 7,5), 2,16 (d, 3 H, J = 1,0), 1,13 (m, 6 H), 0,93 (t, 3  H, J = 7,6); faible résolution MS m/e 424; Anal. (C 30 H 33 NO) C,  H, N.

   Données analytiques pour l'isomère ( E ): <1>H NMR (CDCl 3  ,300 MHz) s 7,36-7,09 (m, 10 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,3), 6,81(d,  2 H, J = 8,2), 5,80 (d, 1 H, J = 1,0), 3,22 (q, 2H, J = 7,2), 2,91  (q, 2 H, J = 7,1), 2,45 (q, 2 H, J = 7,6), 2,04 (d, 3 H, J = 1,0),  0,89 (m, 6 H), 0,74 (t, 3 H, J = 7,6); faible résolution MS m/e 424  [voir, par exemple (o,p), Schéma D, supra].  Exemple 10  Ester  méthylique d'acide 3-[4-(1,2-diphényl-but-1-ényl)phényl]-acrylique  



   L'utilisation de triméthylphosphonoacétate comme ci-dessus, avec  une purification par "flash chromatography" au gel de silice en utilisant  comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle 20/1 a donné 2,33  g (100%) du composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide  blanc: p.f. 133-135 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,53 (d,  1 H, J =    16,0), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27  (d, 1 H, J = 16,0), 3,76 (s, 3 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t,  3H, J = 7,3); faible résolution MS m/e 369; Anal. (C 26 H 24 O 2  ) C, H, N [voir, par exemple (q),  Schéma E, supra].  Exemple  11 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylonitrile  



   L'utilisation de phosphonate de diéthylcyanométhyl comme ci-dessus,  avec une purification par "flash chromatography" au gel de silice  en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1  a donné 125 mg (93%) du composé désiré, mentionné ci-dessus, sous  forme d'une huile claire incolore qui se solidifie au repos: p.f.  101-102 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,40-7,07 (m, 13 H),  6,90 (d, 2 H, J = 8,6), 5,79 (d, 1 H, J = 16,6), 2,48 (q, 2 H, J  = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Anal. (C 25 H 21 N)C, H, N [voir,  par exemple (t), Schéma F, supra].  Exemple 12  Ester tert-butylique  d'acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-enyl)-phényl]-acrylique  



   L'utilisation de t-butyl diéthylphosphonoacétate comme ci-dessus,  avec une purification par "flash chromatography" au gel de silice  en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle 20/1,  puis recristallisation à partir de l'hexane chaud, a donné 52 mg  (95%) du composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide  blanc: p.f. 139-140 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,44-7,09  (m 13 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 16,1), 2,47 (q,  2 H, J 7,4), 1,49 (s, 9 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); faible résolution  MS m/e 373, pas de MH<+>, Anal. (C 29 H 30 O 2 ) C, H [voir, par  exemple (w), Schéma G, supra].  Exemple 13  1-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-ethanone  



   Une solution de 172 mg (0,60 mmol) de (E)-1-Bromo-2-phényl-1-(trimethy]silyl)-1-butène  [voir (b), Schéma B, supra], de 125 mg (0,60 mmol, 1,0 equiv.) d'acide  boronique [voir (m), Schéma D] et 70 mg (0,06 mmol, 0,1 equiv.) de  Pd(PPh 3 ) 4  dans 8 ml de DME a été traitée avec 0,4 ml de NA 2  CO 3  2N et ensuite chauffée à reflux pendant 18 h. La solution a  été refroidie a température ambiante, versée dans la saumure (20  ml), extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 2ml), séchée (MgSO 4 ), et  le solvant retiré sous vide.

   La purification par "flash chromatography"  au gel de silice en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate  d'éthyle 20/1 a donné 152 mg (78%) du composé désiré mentionné ci-dessus  sous forme d'un solide jaune:  <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s7,6 (d,2H),  7,45-7,10 (m, 10H), 6,98 (d,2H), 2,48 (m, 3 H), 0,94 (t, 3-H) [voir,  par exemple (n), Schéma D, supra].  Exemple 14  Acide 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-acrylic  



   Une solution de 50 ml (16 mmol, 10,0 équiv.) de 0,2 M KOH a été ajoutée,  goutte à goutte, pendant 2 minutes à une solution de 600 mg de l'ester  préparé dans l'exemple 10 (1,6 mmol. 1,0 équiv.) dans 90 ml de méthanol  / THF 1/2. La solution résultante a été agitée pendant 18 heures  à température ambiante et le solvant retiré sous vide. Le résidu  a été dissout dans 30 ml d'HCl 1M et extrait par l'acétate d'éthyle  (2 x 60 ml). Les couches organiques ont été combinées, séchées (MgSO  4 ), et les solvants retirés sous vide.

   La purification par "flash  chromatography" au gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure  de méthylène/méthanol 95/5 a donné 370 mg (63%) du composé désiré  mentionné ci-dessus sous forme d'un solide blanc: p.f. 148-150 DEG  C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,60 (d, 1 H, J = 15.9),    7,39-7,10  (m, 12 H), 6,89 (d, 2 H, J = 8,1), 6,27 (d, 1 H, J = 15,9), 2,48  (q, 2 H, J 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); faible résolution MS m/e  355; Anal. (C 25 H 22 O2) C, H [voir, par exemple (r), Schéma E,  supra].  Exemple 15  Méthode générale de réactions de couplage  avec l'acide acrylique 3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)phényl]                                                               



   A une solution de 1,0 équiv. d'acide (20), dans le chlorure de méthylène  sec on a ajouté 1,0 équiv. de EDC, 1,3 équiv. de mHOTB et 1,0 équiv.  def Et 3 N, puis encore 1,2 équiv. de l'aminé appropriée. La solution  résultante a été agitée pendant 18 heures à la température ambiante,  puis versée dans 20 ml de H 2 O et extraite deux fois par l'acétate  d'éthyle (2 x 60 ml). Les couches organiques ont été combinées, lavées  à l'eau (1 x 20 ml), séchées (MgSO 4 , et le solvant retiré sous  vide et le résidu purifié par "flash chromatography",  MPLC au gel  de silice ou par recristallisation.  Exemple 16  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phenyl]-1-morpholin-4-yl-prop-2-en-1-one  



   L'utilisation de morpholine suivie par la purification MPLC au gel  de silice en utilisant comme éluant hexane/acétate d'éthyl 2/1, suivie  par une recristallisation à partir de l'hexane chaud a donné 12 mg  (14%) du composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide  blanc: p.f. 150-154 150 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,53  (d, 1 H, J = 15,4), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3),  6,67 (d, 1 H, J = 15,4), 3,65 (m, 8 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3). 1,26  (large, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); faible    résolution MS m/e  424; Anal. (C 29 H 29 NO 2 ) C, H, N [voir, par exemple (s), Schéma  E, supra].  Exemple 17  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phenyl]-N-(3-méthoxy-propyl)-acrylamide  



   L'utilisation de 3-méthoxypropylamine suivie par la purification  par recristallisation à partir de l'hexane chaud/acétate d'éthyle  2/1, suivie par MPLC au gel de silice en utilisant hexane/acétate  d'éthyle 1/2 comme éluant a donné 20 mg (30%) du composé désiré mentionné  ci-dessus sous forme d'un solide blanc: p.f. 132-135 DEG C; <1>H  NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,43 (d, 1 H, J = 15,7), 7,36-7,10 (m, 12  H), 7,86 (d, 2 H, J = 8.3), 6,20 (d, 1 H, J = 1 5.7), 3,46 (m, 4  H), 3,34 (s, 1 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,5), 1,80 (m, 2 H), 0,92 (t,  3 H, J = 7,5); faible résolution MS m/e 426; Anal. (C 29 H 31  NO  2 ) C, H, N [voir, par exemple (s), Schéma E, supra].  Exemple  18  N,N-Dicyclohexyl-3-[4-(1,2-diphényl-but-1-ényl)-phényl] acrylamide  



   L'utilisation de dicyclohexylamine suivie par la purification par  recristallisation d'hexane chaud/acétate d'éthyle 2/1 a donné 29  mg (28%) du composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide  blanc:  p.f. 194-200 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,43-7,11  (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,69 (d, 1 H, J = 15,4), 3,50  (m, 2 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 2,25 (m, 2 H), 1,77-1,62 (2 m,  12 H), 1,30-1,10 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); faible résolution  MS m/e 518; Anal. (C 37 H 43 NO) C, H, N [voir, par exemple (s),  Schéma E, supra].  Exemple 19  Hydrogeno oxalate de N-(2-Diméthylamino-éthyl)-3-[4-(1,2-diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-  éthyl acrylamide  



   L'utilisation de 2-diméthylaminoéthylamine suivie par une purification  par "flash chromatography" au gel de silice en utilisant comme éluant  chlorure de méthylène / méthanol 15/1, puis formation du sel hydrogeno  oxalate avec 1,1 équiv. d'acide oxalique dans Et 2 O, a donné 58  mg (53%) du composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide  blanc: p.f. 145-147 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,51 (d,  1 H, 7 = 15,1), 7,38-7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H), 6,60 (d, 1 H,  J = 15,1), 6,12 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,47 (m, 3 H), 3,35 (m,  2 H), 2,90 (m, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,4), 1,20 (m, 2 H), -0,93  (t, 3 H, J = 7,4); faible résolution MS m/e 453, Anal. (C 31  H 36  N 2 O C 2 H 2 O 4 ) C, H, N [voir, par exemple (s), Schéma E, supra].  Exemple 20  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-(3-hydroxy-propyl)-acrylamide  



   L'utilisation de 3-hydroxypropylamine suivie par la purification  MPLC au gel de silice en utilisant un gradient d'hexane/acétate d'éthyle  2/1 à 100% d'acétate d'éthyle, comme éluant, suivie par une recristallisation  à partir de l'hexane chaud a donné 14 mg (15%) du composé désiré  mentionné ci-dessus sous forme d'un solide blanc: p.f. 144-146 DEG  C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6), 7,36-7,10  (m, 12 H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,22 (d, 1 H, J = 15,6), 3,62  (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 3,25 (t, 1 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,71  (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H, J = 7,3); faible résolution MS m/e 412; Anal.  (C 28 H 29 NO 2 ) C, H, N [voir, par exemple (s), Schéma E, supra].  Exemple 21  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-méthyl-N-octyl  acrylamide  



   L'utilisation de N-méthyl-N-octylamine suivie par la purification  au gel de silice MPLC en utilisant comme éluant hexane/acétate d'éthyle  3/1 a donné 56 mg (41%) du composé désiré mentionné ci-dessus sous  forme d'un solide blanc: p.f. 108-109 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300  MHz) s 7,52 (d, 1 H, J = 15,4), 7,38-7,14 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H,  J = 7,8), 6,68 (dd, 1 H, J = 15,4), 3,00 (d, 4 H), 2,48 (q, 2 H,  J = 7,3), 1,26 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3), 0,86 (m, 6 H); faible  résolution MS m/e 480; Anal. (C 34 H 41 NO) C, H, N [voir, par exemple  (s), Schéma E, supra].  Exemple 22  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]  acrylamide  



   L'utilisation d'une solution saturée d'ammoniaque dans CH 2 Cl 2  , suivie par une purification au gel de silice MPLC en utilisant  comme éluant hexane/acétate d'éthyle 2/1 a donné 39 mg (39%) du composé  désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide blanc: p.f. 200-202  DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz)s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39-7,10  (m, 12 @), 6,87 (d, 2 H, J 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 15,6), 2,48 (q,  2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); faible résolution MS m/e 354;  Anal. (C 25 H 23 NO) C, H, N.  Exemple 23  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-N-éthyl  acrylamide  



   Une solution de 0,2 ml (0,4 mmol, 1,2 équiv.) de chlorure d'oxalyle  (2 M in CH 2 Cl 2 ) a été ajoutée à une solution agitée à 0 DEG C  de 120 mg (0,3 mmol) de l'acide préparé comme dans l'Exemple 14 qui  était dans 2 ml de chlorure de méthylène sec. On a laissé la solution    résultante se réchauffer à la température ambiante, tout en l'agitant  pendant une nuit.  Le solvant a été retiré sous vide et le résidu  dissout dans 2 ml d'éther, puis ajouté dans une solution agitée rapidement  de 23 ml d'éthylamine (70% wt dans H 2 O) (0,4 mmol, 1,2 équiv.)  in 2 ml de NaOH 1 M. La solution résultante a été agitée à la température  ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été versé dans acétate  d'éthyle et extrait; la couche aqueuse a été lavée avec de l'acétate  d'éthyle (3 x 10 ml).

   Les couches organiques ont été combinées et  séchées (MgSO 4 ), et le solvant retiré sous vide et le résidu a  été purifié par recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle  chaud pour donner le composé désiré, mentionné plus haut, sous forme  d'un solide blanc: p.f. 192-193 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz)  s 7,45 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J =  8,1), 6,20 (d, 1 H, J = 15,6), 3,38 (m, 2 H, J = 7,3), 2,48 (q, 2  H, J = 7,3), 1,17 (t, 3 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); faible  résolution MS m/e 382; Anal. (C 27 H 27 NO) C, H, N [voir, par exemple  (s), Schéma E, supra].  Exemple 24  1-Amino-3-[4-(1,2-diphényl-but-1-ényl)-phényl]-prop-2-ène-1-one  oxime  



   Une solution de 1,16 ml (1,16 mmol, 3,1 équiv.) de méthoxide de sodium  dans du méthanol (1,0 M) a été ajoutée à une solution de 78 mg (1,12  mmol, 3,0 équiv.) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 4 ml de méthanol  sec. La solution résultante a été chauffée à reflux pendant 15 min,  puis refroidie à la température ambiante. Une solution de 125 mg  (0,37 mmol) d'un nitrile préparé selon l'Exemple 11 dans 2 ml de  mélange méthanol sec/THF 2/1 a été ajoutée et le mélange réactionnel  chauffé à reflux pendant 16 h. La réaction a été refroidie, versée  dans 20 ml de saumure et extraite par l'acétate d'éthyle (2 x 20  ml), séchée (MgSO 4 ) et    les solvants retirés sous vide.

   La purification  par "flash chromatography" au gel de silice a donné 61 mg (47%) du  composé désiré mentionné ci-dessus sous forme d'un solide blanc:  p.f. 182-184 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) s 7,38-7,07 (m, 12  H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,0), 6,68 (d, 1 H, J = 16,7), 6,32 (d, 1 H,  J = 16,7),  4,60 (s, br, 2 H),  2,47 (q, 2 H, J = 7,6), 2,17 (s,  1 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); faible résolution MS m/e 369; Anal.  (C 25 H 24 N 2 O) C, H, N [voir, par exemple (u), Schéma F, supra].  Exemple 25  3-{2-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-vinyl}-5-méthyl-[1,2,4]-oxadiazole  



   Une solution de 60 mg (0,16 mmol) d'oxime d'amide, préparée comme  dans l'Exemple 24 ci-dessus dans 5 ml d'anhydride acétique, a été  chauffé à 80 DEG C pendant 18 h, refroidie à température ambiante,  versée dans 10 ml NaOH 4N et extrait par l'acétate d'éthyle (2 x  20 ml). Les couches organiques ont été combinées, séchées (MgSO 4  ), et le solvant retiré sous vide.

   On a purifié la matière brute  par "flash chromatography" en utilisant comme éluant un mélange héxane/acétate  d'éthyle 10/1 pour obtenir 21 mg d'un produit légèrement impur, recristallisé  dans un mélange méthanol chaud/acétate d'éthyle 10/1 pour donner  13 mg (20%) du composé désiré, indiqué plus haut, sous forme d'un  solide cristallin blanc:  p.f. 158-159 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3 ,  300 MHz) s 7,50 (d, 1 H, J = 16,4), 7,37-7,12 (m, 13 H), 6,87 (m,  2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3);  faible résolution MS m/e 392; Anal. (C 27 H 24 N 2 O) C, H, N [voir,  par exemple (v), Schéma F, supra].  Exemple 26  3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)-phényl]-prop-2-ene-1-ol  



   On a ajouté une solution de 1,35 ml (1,35 mmol, 2,5 équiv.) de 1,0  M DIBAL-H dans THF, goutte à goutte, dans une solution à -78 DEG  C de l'ester préparé comme dans l'exemple 12 dans 3 ml de THF. La  solution résultante a été agitée 30 min à -78 DEG C, puis réchauffée  à la température ambiante et agitée pendant 16 h. On a retiré l'excès  de DIBAL-H par Hcl 1N et on a versé le mélange réactionnel dans 20  ml d'HCl 1N et extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). Les couches  organiques ont été combinées, séchées (MgSO 4 ), et les solvants  retirés sous vide.

   La purification du résidu par "flash chromatography"  en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle 5/1  a permis d'obtenir 94 mg (60%) du composé désiré mentionné plus haut  sous forme d'un solide blanc: p.f. 80-83 DEG C; <1>H NMR (CDCl 3  , 300 MHz) s 7,41-7,02 (m, 12 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,3), 6,45 (d,  1 H, J = 15,8), 6,23 (dt, 1 H, J = 5,8, 15,9), 4,24 (m, 2 H), 2,47  (q, 2 H, J = 7,6), 1,31 C, 1 H, J = 5,9), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6);  faible résolution MS m/e 340, Anal. (C 25 H 24 O) C, H [voir, par  exemple (x), Schéma G, supra].  Exemple 27  {3-[4-(1,2-Diphényl-but-1-ényl)phényl]-allyl}diméthylamine  



   On a traité une solution de 90 mg (0,27 mmol) de l'alcool tel que  préparé ci-dessus dans l'exemple 26 et 41 mg (0,32 mmol, 1,2 équiv.)  de diisopropyléthylamine dans 2 ml de dichlorométhane sec par 33  mg (0,29 mmol, 1,1 equiv.) de chlorure de methanesulfonyl et on a  agité la solution résultante à température ambiante pendant 3 heures.  On a ensuite versé la solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle, extrait  par 10 ml de saumure, séché avec (MgSO 4 ) et enlevé    les solvants  sous vide pour obtenir 108 mg (97%) d'une huile épaisse dorée. On  a immédiatement dissout cette matière dans 3 ml de méthanol sec et  ensuite ajouté 1 ml de diméthylaminé. On a agité la solution résultante  pendant 16 h à température ambiante puis retiré les solvants sous  vide. On a dissout le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et extrait  au HCl 1N.

   On a séparé la couche aqueuse et rendu celle-ci basique  par addition de NaOH 3N, suivi de son extraction par l'acétate d'éthyle  (2 x 10 ml). On a combiné et séché (MgSO 4 ) les extraits basiques  et retiré le solvant sous vide. La purification du résidu par MPLC  au gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol  15/1 a permis d'obtenir 37 mg (40%) du composé désiré, mentionné  plus haut, sous forme d'une huile claire, incolore: <1>H NMR (CDCl  3 , 300 MHz) s 7,37-7,09 (m, 10 H), 7,02 (d, 2 H, J = 8,5), 6,81  (d, 2 H, J = 8,1), 6,34 (d, 1H, J = 5,9), 6,14 (dt, 1 H, J 6,6, 15,9),  3,17 (d, 2 H, J = 6,6), 2,59-2,42 (m, 6 H), 1,01 (t, 6 H, J = 7,3),  0,92 (t, 3 H, J = 7,4); faible résolution MS m/e 396; Anal. (C 29  H 33 N) C, H, N [voir, par exemple (y), Schéma G, supra]. 



   Les composés de Formule (I) qui contiennent des fraction acides peuvent  former, avec des cations appropriés, des sels acceptables pharmaceutiquement.  Les cations appropriés acceptables pharmaceutiquement comprennent  les cations de métaux alcalins (par exemple sodium ou potassium)  et ceux de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium ou magnésium).  A la lumière de ce qui précède, toute référence aux composés de la  présente invention apparaissant ici est destinée à couvrir à la fois  les composés de Formule (I) aussi bien que leurs sels et solvates  acceptables pharmaceutiquement. 



     Comme mentionné précédemment, les composés de la présente invention  sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de diverses affections  ou états pathologiques tels que les maladies cardiovasculaires, le  cancer du sein, l'ostéoporose et l'arthrite. Quelques exemples affections  ou d'états pathologiques pour le traitement et/ou la prévention desquels  les composés de la présente invention sont également utiles s'étendent  également au syndrome prémenstruel, aux symptômes vaso-moteurs associés  à la ménopause, aux vaginites atrophiques, à la "Kraurosis vulvae",  à l'hypogonadisme de la femme, à la carence ovarienne primaire, à  la pousse excessive des poils et au cancer de la prostate. 



   L'homme de l'art appréciera que toute référence au traitement s'étend  aussi bien à la prophylaxie qu'au traitement de maladies ou symptômes  déclarés. On appréciera aussi que la quantité d'un composé de l'invention  requise pour un traitement variera en fonction de la nature de l'état  pathologique traité ainsi que de l'âge et de l'état physique du patient  et sera finalement déterminé par le médecin ou vétérinaire traitant.  En général, toutefois, les doses employées pour le traitement de  l'adulte seront principalement de l'ordre de 0,001 mg/kg à environ  100 mg/kg par jour. La dose désirée peut selon les besoins être présentée  en dose unique ou divisée en doses administrées à intervalles appropriés,  par exemple sous forme de deux, trois, quatre ou davantage doses  partielles par jour. 



   La présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques  des composés de la Formule (I). Alors qu'il est possible que des  composés de la présente invention soient administrés sous la forme  de la composition chimique brute, il est préférable de présenter  l'ingrédient actif sous forme d'une préparation pharmaceutique. Ainsi,  la présente invention s'étend également à des préparations    pharmaceutiques  comportant un composé de la Formule (I), ou un sel acceptable pharmaceutiquement  de celui-ci associé à un ou plusieurs supports acceptables pharmaceutiquement  et, à volonté, d'autres ingrédients thérapeutiques et/ou prophylactiques.  Les supports doivent être "acceptables" dans le sens de compatibles  avec les autres ingrédients de la préparation et non nuisibles à  la santé du sujet qui reçoit le médicament. 



   Les préparations de la présente invention peuvent être administrées  de manière standard pour le traitement des maladies citées, soit  par voie, parentérale, sublinguale, transdermique, rectale ou par  inhalation ou administration buccale. Pour l'administration buccale,  la composition peut être sous forme de comprimés ou pastilles formulés  de manière conventionnelle.

   Par exemple, des comprimés et gélules  pour administration orale peuvent contenir des excipients conventionnels  gels qu'agents agglomérants (par exemple, sirop, acacia, gélatine,  sorbitol, gomme adragante, mucilage d'amidon ou pyrrolidone de polyvinyle),  charges (par exemple lactose, sucre, cellulose microcristalline,  fécule de maïs, phosphate de calcium ou sorbitol), lubrifiants (par  exemple stéarate de magnésium, acide stéarique, talc, glycol de polyéthylène  ou silice), agents de délitage (par exemple fécule de pomme de terre  ou glycolate sodique d'amidon) ou agent mouillants, tel que lauryl-sulfate  de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes  conventionnelles. 



   En variante, les composés de la présente invention peuvent être incorporés  dans des préparations liquides pour administration orale, telles  que suspensions, solutions, émulsions, sirops ou élixirs aqueux ou  huileux, par exemple. De plus, des préparations contenant ces composés  peuvent être présentées sous forme d'un produit sec a combiner avant    usage avec de l'eau ou tout autre véhicule approprié.

   De telles  préparations liquides peuvent contenir des additifs conventionnels  comme agents de mise en suspension tels que sirop de sorbitol, méthylcellulose,  sirop de glucose/sucre, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose,  gel de stéarate d'aluminium ou graisses comestibles hydrogénées;  des agents émulsifiants tels que lécithine, mono-oléate de sorbitane  ou acacia; des véhicules non aqueux (contenant à volonté des huiles  comestibles) tels que huile d'amandes, huile de noix de coco fractionnée,  esters huileux, glycol de propylène-glycol ou alcool éthylique; et  des agents conservateurs tels que p-hydroxy benzoate de méthyle ou  de propyle ou acide sorbique. 



   De telles préparations peuvent aussi être mises sous forme de suppositoires  par exemple contenant des bases conventionnelles pour suppositoires  tels que beurre de cacao ou autres glycérides. Des compositions pour  inhalations peuvent être fournies sous forme de solution, suspension  ou émulsion pour être administrée sous forme de poudre sèche ou sous  la forme d'un aérosol en utilisant un propulseur conventionnel tel  que le dichlorodifluorométhane ou le trichlorofluorométhane. Des  préparations conventionnelles transdermiques comprennent des véhicules  conventionnels aqueux ou non aqueux, tels que crèmes, onguents, lotions  ou pâtes, ou bien sont sous forme d'emplâtres, de pansement adhésif  ou de membrane. 



   De plus, des compositions selon la présente invention peuvent être  formulées pour administration parentérale par injection ou infusion  continue. Les préparations pour injection peuvent prendre la forme  de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux  ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels qu'agents  de suspension, de stabilisation    et/ou de dispersion. En variante,  l'ingrédient actif peut se présenter sous forme de poudre à associer  avec un véhicule convenable (par exemple eau stérile, apyrogène)  avant usage. 



   La composition selon l'invention peut aussi être formulée sous forme  de préparation à déposer. De telles préparations à longue durée d'action  peuvent être administrées par implantation (par exemple de manière  sous-cutanée ou intramusculaire) ou par injection intramusculaire.  Ainsi les composés de l'invention peuvent être associés avec des  matières adéquates, polymères ou hydrophobes (sous forme d'émulsion  dans une huile acceptable), résines échangeuses d'ions, ou sous forme  de dérivés faiblement solubles, par exemple, sous forme de sel à  faible solubilité. 



   L'activité biologique des composés de la Formule (I) a été évaluée  selon les protocoles suivants dont les résultats sont donnés ci-dessous.  En particulier, les composés de Formule (I) peuvent être évalués  quant à leur activités de protection osseuse et leurs profils anti-utérotrophiques  en utilisant les méthodes décrites dans les protocoles suivants. 



   L'homme de l'art appréciera que plusieurs sortes convenables de tests  de fixation des récepteurs oestrogène du rat sont connus et disponibles  pour le triage initial des composés de la présente invention en ce  qui concerne leur capacité de liaison au récepteur approprié. Les  composés ont d'abord été testés, comme mentionné ci-dessous, dans  un test de fixation du récepteur oestrogène du rat, en vue de déterminer  leur aptitude à inhiber la fixation de l'estradiol [<3>H]. Les composés  ayant montré un IC 50 <10  mu M ont ensuite été repris dans un  test fonctionnel in vitro d'activité oestrogène dans la ligne de cellules  endométriques humaines d'Ishikawa, comme décrit plus bas. 



     Des cellules du subconfluent Ishikawa-Var I ont été prélevées  d'un milieu assurant des conditions de maintien en croissance et  re-suspendues dans du phénol DMEM-F12, exempt de route, contenant  5% de FBS purifié sur charbon actif et 2 mM de glutamine à une concentration  de 58 500 cellules/ml. On a disposé les cellules sur une plaque avec  une densité de 13 000 cellules/cm<2> et maintenu celles-ci dans un  incubateur (37 DEG C, 5% de CO 2 ) durant 3 jours. On a récolté des  cellules et resuspendu celles-ci dans du phénol DMEM-F12 exempt de  rouge contenant 1% de FBS purifié sur charbon actif, 2mM de glutamine,  100 unités/ml de pénicilline et 100  mu g/ml de streptomycine avec  une concentration de 83 000 cellules/ml.

   On a ensemencé des cellules  à une densité de 8300 cellules/puits dans des plaques à 96 puits  et laissé celles-ci s'attacher pendant la nuit. Des charges de produits  pharmaceutiques appropriés à concentrations de 2x ont été ajoutées  dans 0,1 ml d'un milieu de culture contenant 0,2% de DMSO. On a incubé  les plaques pendant 2 jours, aspiré les milieux de culture et lavé  les plaques une fois avec 300  mu l d'une solution saline stérile  à 0,9%. On a refroidi les plaques à -70 DEG C, et ensuite réchauffé  à température ambiante.

   Les cellules attachées ont été testées quant  à l'activité de phosphatase alcaline par addition de 200  mu l de  5 mM de p-nitrophénylphosphate dans 1M diéthanol-amine, pH 10,4,  contenant 0,1% (w/v Triton X-100, incubation à 37 DEG C pendant 30  min et mesure de l'absorption à 405 nm dans un lecteur de plaque  "Molecular Devices ThermoMax". 



   Les composés de la présente invention ont été testés comme indiqué  plus haut afin d'évaluer leur capacité à induire l'expression de  phosphatase alcaline, une réponse in vitro spécifique des agonistes  d'oestrogène dont on a démontré la corrélation avec la réponse utérotrophique  in vivo des agonistes d'oestrogène chez le rat. Dans le    Tableau  1 ci-dessous, on a exprimé les résultats comme la concentration de  divers composés représentatifs de la présente invention qui induit  50% de leur activité maximale (E max ) de phosphatase alcaline, cette  activité maximale étant exprimée pour le pourcentage de l'activité  de phosphatase alcaline induite par une concentration de saturation  d'estradiol.

   Dans des études additionnelles, on a montré que tous  les composés ayant E max  < 20% fonctionnaient comme antigonistes  de l'estradiol à des concentrations reflétant leurs affinités de  liaison du récepteur.  Tableau 1: Activité de l'antagoniste de  l'oestrogène  



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: Composé No <tb>Head  Col 2: EC 50 (nM)<b> <tb>Head Col 3: E max (%)<c> <tb><SEP> Estradiol<SEP>  0,01<SEP> 100 <tb><SEP> Tamoxifène<SEP> 33<SEP> 16,5  +/- 0,6 <tb><SEP>  1<SEP> 2,3<SEP> 11,9 +1,2 <tb><SEP> 3<SEP> 4,9<SEP> 15,7  +/- 1,8 <tb><SEP>  4<SEP> 20<SEP> 18,8  +/- 2,3 <tb><SEP> 5<SEP> 7,3<SEP> 15,0  +/-  3,0 <tb><SEP> 9<SEP> 58<SEP> 3,8 +0,9 <tb><SEP> 10<SEP> 6,9<SEP>  14,8  +/- 2,4 <tb><SEP> 11<SEP> 11<SEP> 14,0  +/- 1,5 <tb><SEP>  12<SEP> 70<SEP> 19,4 +2,0 <tb><SEP> 13<SEP> 4,6<SEP> 16,5  +/- 1,7 <tb><SEP>  14<SEP> 12<SEP> 6,3 +1,2 <tb><SEP> 15<SEP> 8,6<SEP> 8,9  +/- 1,4 <tb><SEP>  16<SEP> 18<SEP> 11,8  +/- 1,9 <tb><SEP> 21<SEP> 6,9<SEP> 18,8  +/-  2,6 <tb><SEP> 22<SEP> 17<SEP> 15,3 +/- 2,4  <tb></TABLE> 



     On a trouvé que le composé No 1 se liait au récepteur d'oestrogène  avec une affinité environ 10 fois plus élevée que celle du tamoxifène,  ce qui se traduisait par un EC 50  plus faible dans le test de fonction  cellulaire de Ishikawa (voir Tableau 1). De plus le composé No 1  avait une activité (E max ) d'agoniste nettement plus faible que  celle du tamoxifène. On a testé une série d'amides analogues du composé  No 1 afin d'établir les caractéristiques de structure requises pour  abaisser EC 50  et minimiser E max  dans le test de fonction cellulaire  de Ishikawa. Les faits ont montré qu'une large gamme de diversité  structurelle (lipophilie, encombrement stérique, donneurs et accepteurs  de liaison H) était tolérée dans cette région de la molécule, et  que seul le volumineux Composé No 12 a montré une affinité réduite  à l'égard du récepteur.

   Le Composé No 1 montrait l'affinité la plus  élevée dans le test de fixation sur le récepteur et possédait le  EC 50  le plus faible dans le test de fonction. Toutefois, lorsque  l'on a analysé les données de E max ,  ce sont les Composés No 9,  14 et 15 qui ont montré l'activité d'agoniste résiduel la plus faible.                                                         



   Afin d'évaluer les composés cités plus haut quant à leur activité  anti-utérotrophique in vivo, on a pesé des groupes de 5 rates SD  âgées de 21 jours (30-35 g) et enregistré les poids moyens pour chaque  groupe de traitement, comme illustré à la fig. 1. On a dilué des  solutions normalisées (10X) d'analogues de triphényléthylène dans  l'éthanol avec 0,5% de méthylcellulose et administré aux animaux,  par gavage, des doses de 10  mu mol/kg. On a dissous l'estradiol  dans de l'huile de sésame et injecté par voie sous-cutanée des doses  de 100 nmol/kg. Les animaux ont reçu des doses pendant 3 jours et  ont été sacrifiés, par asphyxie dans le CO 2 , le quatrième jour.  On a pesé les corps, retiré l'utérus, séché et pesé. Les données  sont exprimées en poids de l'utérus par rapport au poids du corps  +/-  l'erreur    standard.

   Les barres pleines représentent les données  pour animaux traités seulement avec un composé de test. Les barres  vides représentent les données pour animaux traités avec les composés  testés 6h avant l'administration d'une dose d'estradiol. Les composés  9 et 15 ont montré moins d'activité résiduelle d'agoniste résiduelle  que le tamoxifène. 



   A titre d'exemple du profil fonctionnel de ces composés dans l'os,  le Composé No 9 a été testé chez des rates ovariectomisées déficientes  en oestrogène âgées de 90 jours en ce qui concerne leur aptitude à  empêcher la perte de densité minérale osseuse. On a divisé par groupe  de 6 des rates SE de 90 jours. On enleva par opération chirurgicale  les ovaires des membres de 3 groupes. Deux jours après l'ovariectomie,  on a administré aux animaux, par gavage, une fois par jour et pendant  28 jours soit une dose de 10  mu mol/kg du Composé No 9 dans 0,5%  de méthylcellulose soit une dose du véhicule. On a opéré, de manière  simulée, un groupe d'animaux et deux jours après, on leur a administré  du véhicule une fois par jour pendant 28 jours.

   Aux jours 0, 14 et  28, des rates ont été anesthésiées par l'isoflurane et placées en  décubitus dorsal, les colonnes vertébrales parallèles à la longueur  de la table de densitométrie. On a scanné la vertèbre lombaire en  utilisant les os pelviens comme référence. Pour scanner le tibia  droit, on a placé la patte parallèlement à la longueur de la table  et scanné jusqu'à l'articulation du fémur. On a effectué l'analyse  de la colonne lombaire en divisant les vertèbres et les espaces intervertébraux  avec un programme d'analyse normal et en incluant seulement la vertèbre  cible dans la région globale d'intérêt.

   On a analysé le tibia droit  avec un programme à haute résolution de région partielle, en visant  les 3 à 5 mm distants de l'épiphyse de croissance que l'on avait  identifié précédemment comme une    région de perte osseuse accélérée  due à l'ovariectomie. Les résultats obtenus après 14 et 28 jours  ne différaient pas de manière significative. Les résultats obtenus  à 28 jours sont indiqués à la fig. 2. 



   En se référant à la fig. 2, une activité d'agoniste totale a été  démontrée après l'administration par voie orale d'une dose de 10  mu mol/kg du Composé No 9 en maintenant le BMD aux niveaux de ceux  des rats ayant subi l'opération simulée pendant la durée de l'étude  de 28 jours. Les résultats des analyses biochimiques ont démontré  que le mécanisme de l'action était, grâce à l'inhibition de la résorption  osseuse, en harmonie avec leur activité comme agonistes d'oestrogène  dans l'os. On a mesuré le BMD par absorptiométrie des rayons X à  double énergie, avec un appareil de mesure de densité osseuse "Hologic  QDR-2000", en utilisant un programme de mesure locale à haute résolution  avec les paramètres de mesure suivant: 



    <tb><TABLE> Columns = 3 <ROW><SEP> en pouce<SEP> soit en mm <tb><SEP>  longueur de balayage<SEP> 2<SEP> 51 <tb><SEP> largeur<SEP> 0,75<SEP>  19 <tb><SEP> distance des lignes<SEP> 0,01<SEP> 0,25 <tb><SEP>  résolution ponctuelle<SEP> 0,005<SEP> 0,13  <tb></TABLE>

Claims (21)

1. Composé de Formule (I)
EMI46.1 Formule I dans laquelle: R<1> est -CH 2 ) n CR<5 >= CR<6>R<7>; -(CH 2 ) m C (X)NR<8>R<9>; ou EMI46.2 R<2> est H, -CH 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 ; R<3> est -CH 3 , -OH, -OCH3, -OCH 2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 ; R<4> est -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 -Y ou -Y; R<5> et R<6> sont indépendamment H, -C 1 _ 4 alkyl, -C 2 - 4 alkényl, -C 2 _ 4 alkynyl, -X-C 1 _ 3 alkyl, -X-C 2 _ 4 alkényl, -X-C 2 _ 4 alkynyl ou Y;
R<7> est -CN, -C 1 _ 4 alkyl-OH, -C (O) OC(CH 3 ) 3 , -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)NR<12>R<13>, -C 1- 4 alkyl-NR<10>R<13>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)NR<12>OR<13>, -C(O)NHC(O)R<12>, -C(O)NHCH 2 R<12>, -C (NH 2 ) (NOR<12>), -S(O)R<12>, -S(O)(O)(OR<12>), -S(O)(O)(NHCO 2 R<12>), -PO 3 R<12>, -P(O) (NR<12>R<13>)(NR<12>R<13>), -P(O) (NR<12>R<13>)(OR<14>), -CONR<12>(CH 2 ) q OCH 3 , -CONR<12>(CH 2 ) q NR<8>R<9> ou oxadiazole substitué par méthyl; R<8> et R<9> sont indépendamment hydrogène, -C 1 _ 7 alkyl, -C 3 - 7 cycloalkyl, -O-C 1-7 alkyl, -C 1 _ 7 alkyl-Y ou phényl; R<10> et R<11> sont indépendamment méthyl ou éthyl, ou pris ensemble forment un groupe morpholino lié par son atome d'azote;
R<12>, R<13> et R<14> sont indépendamment H, -C 1-1 2 alkyl, -C 2 _ 1 2 alkényl, -C 2 -12 alkynyl, -O-C 1-12 alkyl, -O-C 2 -1 2 alkényl, -O-C 2 - 1 2 alkynyl, -C 3 _ 7 cycloalkyl, -C 3 - 7 cycloalkényl, hétéroalkyl linéaire et cyclique, aryl, hétéroaryl ou -Y; X est oxygène ou soufre; Y est un halogène n est un nombre entier choisi parmi les nombres 0, 1 ou 2; m est le nombre entier 1 ou 2; p est un nombre entier choisi parmi les nombres de 1 à 4; et q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 12 ou un de leurs sels ou solvates acceptables pharmaceutiquement.
2.
Composé de Formule (I): EMI47.1 Formule I dans laquelle: R<1> est -CH 2 ) n CR<5> = CR<6>R<7>; -(CH 2 ) m C(X)NR<8>R<9>; ou EMI47.2 R<2> est -CH 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 ; R<3> est H, -CH 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 ; R<4> est -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 -Y ou -Y; R<5> et R<6> sont indépendamment H, -C 1- 4 alkyl, -C 2 _ 4 alkényl, -C 2 _ 4 alkynyl, -X-C 1 _ 3 alkyl, -X-C 2 _ 4 alkényl, -X-C 2 _ 4 alkynyl ou Y;
R<7> est -CN, -C 1- 4 alkyl-OH, -C (O)OC(CH 3 ) 3 , -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)NR<12>R<13>, -C 1-4 alkyl-NR<10>R<11>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)NR<12>OR<13>, -C(O)NHC(O)R<12>, -C(O)NHCH 2 R<12>, -C (NH 2 ) (NOR<12>), -S(O)R<12>, -S(O)(O)(OR<12>), -S(O)(O)(NHCO 2 R<12>), -PO 3 R<12>, -P(O)(NR<12>R<13>)(NR<12>R<13>), -P(O) (NR<12>R<13>)(OR<14>), -CONR<12> (CH 2 ) q OCH 3 , -CONR<12> (CH 2 ) q NR<8>R<9> ou oxadiazole substitué par méthyl; R<8> et R<9> sont indépendamment hydrogène, -C 1- 7 alkyl, -C 3 -7 cycloalkyl, -O-C 1 _ 7 alkyl, -C 1 - 7 alkyl-Y ou phényl; R<10> et R<11> sont indépendamment méthyl ou éthyl, ou pris ensemble forment un groupe morpholino lié par son atome d'azote;
R<12>, R<13> et R<14> sont indépendamment H, -C 1-12 alkyl, -C 2 - 1 2 alkényl,- C 2 - 12 alkynyl, -O-C 1-12 alkyl, -O-C 2 - 12 alkényl, -O-C 2 _ 1 2 alkynyl, -C 3 - 7 cycloalkyl, -C 3 _ 7 cycloalkényl, heteroalkyl linéaire et cyclique, aryl, heteroaryl ou -Y; X est oxygène ou soufre; Y est un halogène; n est un nombre entier choisi parmi les nombres 0, 1 ou 2; m est le nombre entier 1 ou 2; p est un nombre entier choisi parmi les nombres de 1 à 4; et q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 12 ou un de leurs sels ou solvates acceptables pharmaceutiquement.
3.
Composé de Formule (I'): EMI49.1 Formule I' dans laquelle: R<1> est -(CH 2 ) n CR<5 >= CR<6>R<7>; -(CH 2 ) m C(X)NR<8>R<9>; ou EMI49.2 R<2> et R<3> sont indépendamment H, -CH 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 ; R<4> est -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 2 -Y ou -Y; R<5> et R<6> sont indépendamment H, -C 1 _ 4 alkyl, -C 2 _ 4 alkényl -C 2 _ 4 alkynyl, -X-C 1 _ 3 alkyl, -X-C 2 _ 4 alkényl, -X-C 2 _ 4 alkynyl ou Y;
R<7> est -CN, -C 1- 4 alkyl-OH, -C(O)OC(CH 3 ) 3 , -C(O)NR<10>R<11>,-C(O)NR<12>R<13>, -C 1-4 alkyl-NR<10>R<11>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)NR<12>OR<13>, -C(O)NHC(O)R<12>, -C(O)NHCH 2 R<12>, -C(NH 2 )(NOR<12>), -S(O)R<12>, -S(O)(O)(OR<12>), -S(O)(O)(NHCO 2 R<12>), -PO 3 R<12>, -P(O)(NR<12>R<13>)(NR<12>R<13>), -P(O)(NR<12>R<13>)(OR<14>), -CONR<12>(CH 2 ) q OCH 3 , -CONR<12>(CH 2 ) q NR<8>R<9> ou oxadiazole substitué par méthyl; R<8> et R<9> sont indépendamment hydrogène, -C 1- 7 alkyl, -C 3 - 7 cycloalkyl, -O-C 1 _ 7 alkyl, -C 1 _ 7 alkyl-Y ou phényl; R<10> et R<11> sont indépendamment méthyl ou éthyl, ou pris ensemble forment un groupe morpholino lié par son atome d'azote;
R<12>, R<13> et R<14> sont indépendamment H, -C 1-12 alkyl, -C 2 _ 1 2 alkényl, -C 2-12 alkynyl, -O-C 1-12 alkyl, -O-C 2-12 alkényl, -O-C 2 _ 1 2 alkynyl, -C 3 _ 7 cycloalkyl, -C 3 _ 7 cycloalkényl, hétéroalkyl linéaire et cyclique, aryl, hétéroaryl ou -Y; X est oxygène ou soufre; Y est un halogène; n est un nombre entier choisi parmi les nombres 0, 1 ou 2; m est le nombre entier 1 ou 2; p est un nombre entier choisi parmi les nombres de 1 à 4; et q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 12 ou un de leurs sels ou solvates acceptables pharmaceutiquement.
4. Composé, sel ou solvate selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel X est 0.
5. Composé, sel ou solvate selon la revendication 1, 2 ou 3, dans lequel R<1> est -(CH 2 ) n CR<5> = CR<6>R<7>.
6.
Composé, sel ou solvate selon la revendication 3, dans lequel R<2> et R<3> sont indépendamment choisis parmi H, -OH et -OCH 3 .
7. Composé, sel ou solvate selon la revendication 6, dans lequel R<2> et R<3> sont l'hydrogène.
8. Composé, sel ou solvate selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R<4> est soit -CH 3 , -CH 2 CH 3 ou -CH 2 CH 2 -Cl.
9. Composé, sel ou solvate selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel R<5> et R<6> sont indépendamment H ou -C 1 _ 4 alkyl.
10. Composé, sel ou solvate selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel R<8> et R<9> sont indépendamment H, -C 1 _ 7 alkyl ou -C 3 _ 7 cycloalkyl.
11.
Composé, sel ou solvate selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel R<7> est C(O)OC(CH 3 ) , -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)NR<12>R<13>, -C(O)OR<12>, -C(O)NHC(O)R<12>, -C(NH 2 )(NOR<12>), -S(O)(O)(NHCO 2 R<12>), -PO 3 R<12>, -P(O)(NR<12>R<13>)(NR<12>R<13>), ou -P(O)(NR<12>R<13>)(OR<14>).
12. Composé, sel ou solvate selon l'une des revendications 1 à 10, dans lequel R<12>, R<13> et R<14> sont indépendamment H, -C 1-12 alkyl ou -C 2-12 alkenyl.
13. Composition pharmaceutique comportant un composé, sel ou solvate tel que définit dans l'une des revendications 1 à 12 et un porteur pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose, d'un composé, sel ou solvate tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12.
15.
Utilisation, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prévention de maladies arthritiques, de cancer du sein, ou de maladies cardiovasculaires d'un composé de Formule (I) . EMI52.1 Formule I dans laquelle: R<1> est -CH 2 ) n CR<5> = CR<6>R<7>; -(CH 2 ) m C(X)NR<8>R<9>; ou EMI52.2 R<2> et R<3> sont indépendamment H -CH 3 , -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 ou -CH 2 (CH 3 ) 2 ; R<4> est -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 -Y ou -Y; R<5> et R<6> sont indépendamment H, -C 1 _ 4 alkyl, -C 2 - 4 alkényl, -C 2 - 4 alkynyl, -X-C 1 _ 3 alkyl, -X-C 2 _ 4 alkényl, -X-C 2 _ 4 alkynyl ou Y;
R<7> est -CN, -C 1- 4 alkyl-OH, -C(O)OC(CH 3 ) 3 , -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)NR<12>R<13>, -C 1- 4 alkyl-NR<10>R<11>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)NR<12>OR<13>, -C(O)NHC(O)R<12>, -C(O)NHCH 2 R<12> -C(NH 2 )(NOR<12>), -S(O)R<12>, -S(O)(O)(OR<12>), -S(O)(O)(NHCO 2 R<12>), -PO 3 R<12>, -P(O)(NR<12>R<13>)(NR<12>R<13>), -P(O)(NR<12>R<13>)(OR<14>), -CONR<12>(CH 2 ) q OCH 3 , -CONR<12>(CH 2 ) q NR<8>R<9> ou oxadiazole substitué par méthyl; R<8> et R<9> sont indépendamment hydrogène, -C 1 _ 7 alkyl, -C 3 - 7 cycloalkyl, -O-C 1-7 alkyl, -C 1 _ 7 alkyl-Y ou phényl; R<10> et R<11> sont indépendamment méthyl ou éthyl, ou pris ensemble forment un groupe morpholino lié par son atome d'azote;
R<12>, R<13> et R<14> sont indépendamment H, -C 1 _ 12 alkyl, -C 2 _ 12 alkényl, -C 2 -1 2 alkynyl, -O-C 1-12 alkyl, -O-C 2 _ 1 2 alkényl, -O-C 2 _ 1 2 alkynyl, -C 3 - 7 cycloalkyl, -C 3 - 7 cycloalkényl, heteroalkyl linéaire et cyclique, aryl, heteroaryl ou -Y; X est oxygène ou soufre; Y est un halogène; n est un nombre entier choisi parmi les nombres 0, 1 ou 2; m est le nombre entier 1 ou 2; p est un nombre entier choisi parmi les nombres de 1 à 4; et q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 12 ou un de leurs sels ou solvates acceptables pharmaceutiquement.
16. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de maladies arthritiques.
17. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est destiné au traitement du cancer du sein.
18.
Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de maladies cardiovasculaires.
19. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est destine à la prévention de maladies arthritiques.
20. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est destiné à la prévention du cancer du sein.
21. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est destiné à la prévention de maladies cardiovasculaires.
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