RO121849B1 - Liganzi nesteroidieni pentru receptor estrogen - Google Patents

Liganzi nesteroidieni pentru receptor estrogen Download PDF

Info

Publication number
RO121849B1
RO121849B1 ROA200000152A RO200000152A RO121849B1 RO 121849 B1 RO121849 B1 RO 121849B1 RO A200000152 A ROA200000152 A RO A200000152A RO 200000152 A RO200000152 A RO 200000152A RO 121849 B1 RO121849 B1 RO 121849B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
independently
compound
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Application number
ROA200000152A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Mark Willson
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of RO121849B1 publication Critical patent/RO121849B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi nesteroidieni, trifeniletilenici, pentru receptorul estrogen cu formula I: la compoziţia farmaceutică care îi conţine, precum ?i la utilizarea lor în tratarea unui număr mare de afecţiuni.

Description

Invenția se referă la liganzi nesteroidieni pentru receptorul estrogen care posedă activitate estrogenică și anti-estrogenică în funcție de țesut, la o compoziție farmaceutică care îi conține, precum și la utilizarea lor în tratarea unui număr mare de afecțiuni.
Estrogenii reprezintă o clasă importantă de hormoni steroidali care stimulează dezvoltarea și menținerea caracteristicilor sexuale fundamentale ale oamenilor. Este deja cunoscută utilizarea estrogenilor în tratarea unor afecțiuni. De exemplu, estradiolul, un hormon steroid produs de ovare, este util în tratamentul osteoporozei, bolilor cardiovasculare, sindromului premenstrual, simptomului vasomotor asociat cu menopauza, vaginită atrofică, vulva Kraurosis, hipogonadism la femei, tulburări ovariene primare, creșterea excesivă a părului și cancerul de prostată. Din păcate, administrarea unor asemenea steroizi a fost asociată cu un număr de efecte secundare, incluzând infarctul miocardic, tromboemboliile, bolile cerebrovasculare și carcinomul endometrial.
De exemplu, terapia de înlocuire a hormonilor (HRT-hormone replacement therapy) cu estrogen s-a dovedit a fi un tratament eficient din punct de vedere clinic pentru osteoporoză la femei aflate în perioada de postmenopauză cu toate că la mai puțin de 15% dintre femeile testate li s-a prescris în mod curent o terapie de înlocuire a hormonilor (HRT) în ciuda testelor clinice care au demonstrat o reducere cu 50% a fracturilor de șold și o reducere cu 30% a bolilor cardiovasculare. Nerespectarea indicațiilor medicului de către pacient conduce la un risc de două ori mai mare de cancer endometrial observat cu terapia de înlocuire a hormonilor folosind estrogen singur, precum și în asociația dintre terapia de estrogen și cancer al sânului. Cu toate că nu a fost verificată din punct de vedere clinic, posibilitatea existentă a acestui risc privind cancerul de sân a condus la faptul că terapia de înlocuire a hormonilor ar fi contraindicată la un procent semnificativ de femei aflate în perioada de postmenopauză. Coterapia cu progestine s-a dovedit a proteja uterul împotriva cancerului, menținând în același timp efectele osteoprotective ale estrogenului, cu toate că progestinul induce alte efecte secundare, cum sunt stagnarea hemoragiilor, dureri ale sânilor și oscilații ale stărilor de indispoziție.
Având în vedere problemele asociate cu terapia de estrogen, a fost efectuat un număr semnificativ de cercetări pentru a identifica estrogenul nesteroidian eficient și compușii antiestrogenici. în general, asemenea compuși pot fi caracterizați atât ca estrogenici, cât și ca antiestrogenici, întrucât, deși ei toți se leagă la receptorul estrogen, ei pot induce un efect estrogenic sau antiestrogenic în funcție de localizarea receptorului.
Din cercetările anterioare, s-a constatat că legarea diferiților compuși estrogenici și antiestrogenici nesteroidieni la receptorul de estrogen s-a datorat prezenței unui farmacofor comun (prezentat în Schema A) care a fost recurent în structurile chimice ale acestor compuși.
Schema A sau
Acest farmacofor a devenit mai târziu scheletul pe care s-au clădit compușii estrogeni și antiestrogenici. Prezența lui în construcția diferiților compuși cum sunt hexestrol, tamoxifen, chroman, trifeniletilenă, DES, clomiphen, centchroman, nafoxiden, trioxifen, toremifen, zindoxifen, raloxifen, droloxifen, DABP, TAT-59 și alți compuși înrudiți din punct de vedere structural a devenit acceptată în practică drept cheie moleculară pentru specificitatea de legare la receptorul estrogen.
RO 121849 Β1
Un exemplu de antiestrogen nesteroidian este tamoxifenul (TAM), (Z)-1,2-difenil-1 - 1 (4[2-(dimetilamino)etoxi[fenil]-1-butenă, care este un derivat al trifeniletilenei. Tamoxifenul antagonizează în mod eficient efectul de promovare a creșterii estrogenilorîn țesuturile țintă 3 primare cum este sânul și ovulul.
în prezent, acest estrogen nesteroidian, precum și compusul similar din punct de 5 vedere structural, cunoscut ca raloxifen, a fost dezvoltat în vederea tratamentului și/sau prevenirii osteoporozei, bolilor cardiovasculare și cancerului de sân, suplimentar față de 7 tratamentul și/sau prevenirea unei multitudini de alte stări de boală.
Amândoi compușii au dovedit că prezintă un efect osteoprotectiv asupra densității 9 minerale a oaselor combinat cu un efect pozitiv al nivelelor de colesterol în plasmă și o incidență puternic redusă a cancerului de sân și uterin. Din nefericire, tamoxifenul și raloxifenul 11 prezintă nivele inacceptabile ale efectelor secundare precum cancerul endometrial și carcinomul hepato-celular. 13
De asemenea, în J.Med.Chem. 1994, 37,1550-1552 sunt prezentați derivați ai acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)fenil]acrilic care se manifestă ca estrogeni cu selectivitate 15 funcțională pentru ponderea osoasă. Acești analogi ai tamoxifenului, în care gruparea derivată de la etanolamină a fost înlocuită cu alte grupări cu activitate de agoniști sunt activi în 17 inducerea expresiei fosfatazei alcaline.
Se cunosc, din WO 9204310, acizi carboxilici derivați ai triariletilenei cu activitate 19 estrogenă, utilizați în tratamentul afecțiunilor asociate cu diferențe ale estrogenului, care includ osteoporoza, sindromul premenstrual, simptome vasomotorii asociate menopauzei, 21 cancer, etc.
Prezenta invenție își propune să prezinte o serie de compuși nesteroidieni care 23 păstrează caracteristicile benefice cum ar fi activitatea osteoprotectivă și, totodată, reduc la minimum efectele secundare nedorite. întrucât este acceptat în prezent faptul că scheletul 25 farmacoforului menționat este responsabil pentru specificitatea legării la receptorul de estrogen, s-a descoperit că anumiți liganzi care se leagă la estrogen pot fi construiți cu 27 grupări particulare încorporate în compușii având la bază un farmacofor, determinând prin aceasta îmbunătățirea caracteristicilor benefice, cum ar fi funcția osteoprotectivă, reducând 29 în același timp la minimum caracteristicile indezirabile, cum ar fi creșterea riscului de cancer.
Dezavantajele menționate sunt înlăturate de compușii conform invenției, reprezentați 31 prin formula I:
R1
(l)
RO 121849 Β1 în care
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5
R2 este H, -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R3 este -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil C14, -alchenil C2_4, -alchinil C2 4, -X-alchil 0^3, -X-alchenil C24, -X-alchinil C24 sau -Y;
R7 este -CN, -alchil CM-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9sunt, în mod independent, hidrogen, alchil C,_7, -cicloalchil C3.7, -O-alchil C}_7, -alchil C..7-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C,.^, -alchenil C2.12, -alchinil C2.12, -O-alchil C^2, -O-alchenil C212, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3 7, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
Un alt obiect al invenției este compusul cu formula I:
R4 (I)
RO 121849 Β1 în care
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R2 este -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R3 este H, -CH3, -OH, -OCH3) -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil CM, -alchenil CM, -alchinil C2j4, -X-alchil 0,.3, -X-alchenil C2Jt, -X-alchinil C2j} sau -Y;
R7este-CN, -alchil CM-0H, -C(0)0C(CH3)3, -C(O)NR10R, -C(0)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14),-CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil 0,.7, -cicloalchil C3.7, -O-alchil C,.7, -alchil C,.7-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C,.,2, -alchenil C2.,2> -alchinil C2.,2> -O-alchil C,.,2, -O-alchenil C2.12, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3.7, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
O variantă preferată este compusul cu formula I:
'2-4 >
Ί-3>
RO 121849 Β1 în care
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5 R6
R2 și R3 sunt, în mod independent, H, -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil CM, -alchenil CM, -alchinil CM, -X-alchil C^3, -X-alchenil C2j), -X-alchinil sau -Y;
R7 este -CN, -alchil C^-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil C17, -cicloalchil C3 7, -O-alchil C17, -alchil Cw-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C112, -alchenil C2.12, -alchinil C212, -O-alchil C^j, -O-alchenil C2.12, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C37, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, conține un compus, o sare sau un solvat, ale acestuia, și un purtător acceptabil farmaceutic.
Compușii conform invenției, o sare sau un solvat, ale acestora, sunt utilizați pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea osteoporozei.
Un alt obiect preferat al invenției este utilizarea compusului cu formula I:
R1
R4 (I)
RO 121849 Β1 în care1
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5 R63 “X—R’ (CH,),
R2 și R3 sunt, în mod independent, H, -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;9
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil C14, -alchenil C2J), -alchinil C24, -X-alchil
C^, -X-alchenil C24, -X-alchinil sau -Y;11
R7 este -CN, -alchil CM-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13,
-alchil C14-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12,13
-C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12),
-PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3,15
-CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil 0,.7, -cicloalchil C3.7, -O-alchil C,_7,17
-alchil C,.7-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o 19 grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C^2, -alchenil C2.12, -alchinil C2.12,21
-O-alchil 0,_,2, -O-alchenil C2.12, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3_7, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau -Y;23
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;25 n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;27 p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -1229 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia, pentru tratarea bolii cardiovasculare, pentru prevenirea bolilor artritice, pentru prevenirea 31 cancerului de sân sau a bolilor cardiovasculare.
Prin aplicarea invenției se obțin tratamente ale afecțiunilor mai sus amintite, cu efecte33 osteoprotective îmbunătățite și risc de cancer scăzut.
Fig. 1 prezintă date reprezentative privind activitatea uterotrofică a compușilor din 35 prezenta invenție la șobolani nematuri.
Fig. 2 prezintă date reprezentative privind densitatea minerală a oaselor la șobolani 37 ovariectomizați în coloana vertebrală lombară și tibie.
Invenția prezintă genul de compuși reprezentați prin formula I: 39
R1 41
(I Ί R2 43
R3 45
x ΑφΧ ,n U (,)
47
R4 49
în care: R1-R4 sunt definiți în continuare.
RO 121849 Β1
De asemenea, ca parte a invenției, sunt prezentate compoziții farmaceutice cuprinzând unul sau mai mulți compuși reprezentați prin formula I, precum și utilizarea lor, metode pentru prepararea lor și a produșilor intermediari implicați în sinteza acestora.
Invenția prezintă compuși reprezentați prin formula I:
în care
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
Rs R6 -l—R.
(¾
R2 și R3 reprezintă în mod independent H, -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau CH2(CH3)2;
R4 reprezintă -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6 reprezintă în mod independent H, -alchil CM, -alchenil C2.4, -alchinil C24, -Xalchil 0ή_3, -X-alchenil C2^, -X-alchinil C2^ sau -Y;
R7 reprezintă -CN, -alchil CM-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CM-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 reprezintă în mod independent hidrogen, alchil CV7, -cicloalchil C3_7, -O-alchil C,_7, -alchil C,.7-Y sau fenil;
R10 și R11 reprezintă în mod independent metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 reprezintă în mod independent H, -alchil C^2, -alchenil C2.12, -alchinil C2.12, -O-alchil C^, -O-alchenil C2.12, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3.7, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n reprezintă un întreg selectat dintre 0, 1 sau 2;
m reprezintă un întreg 1 sau 2;
p reprezintă un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q reprezintă un întreg de la 1 până la 12.
Termenul “alchil”, singur sau în combinație, este definit ca reprezentând grupări de hidrocarburi saturate cu lanț liniar sau lanț ramificat de la C, până la C7, în afară de cazul în care sunt precizate alte lungimi ale lanțului.
RO 121849 Β1
Termenul de “alchil inferior” este definit ca fiind C4 până la C4 în afară de cazul în care1 este precizată o altă lungime a lanțului. Exemple de grupări alchil includ grupări metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil, n-butil, n-hexil și altele asemenea.3
Termenul “haloalchil” este definit ca fiind o grupare alchil substituită cu unul sau mai mulți halogeni.5
Termenul “cicloalchil” este definit pentru a include radicali de hidrocarburi ciclice de la C3 până la C7. Unele exemple de radicali cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil și 7 ciclopentil.
Termenul arii” singur sau în combinație, este definit ca fiind o grupare monociclică 9 sau policiclică, preferabil o grupare monociclică sau biciclică, respectiv o grupare fenil sau naftil, care poate fi nesubstituită sau substituită, de exemplu cu unul sau mai mulți, și în 11 special, unul până la trei substituienți selectați dintr-un grup constând din halogen, alchil, hidroxi, alcoxi, haloalchil, nitro, amino, acilamino, alchiltio, alchilsulfinil și alchilsulfonil. Unele 13 exemple de asemenea grupări arii includ fenil, 2-clorfenil, 3-clorfenil, 4-clorfenil, 2-metilfenil, 4-metoxifenil, 3-trifluormetilfenil, 4-nitriofenil și alții asemenea. 15
Termenul “heteroaril” este definit ca fiind o grupare aromatică heterociclică cu 5membri sau 6-membri, care poate purta în mod opțional un inel benzenic fuzionat și care 17 poate fi nesubstituită sau substituită, de exemplu, cu unul sau mai mulți, și în special, unul până la trei substituienți selectați dintr-un grup constând din halogen, alchil, hidroxi, alcoxi, 19 haloalchil, nitro, amino, acilamino, alchiltio, alchilsulfinil și alchilsulfonil.
Termenul de “halogen” include fluor, clor, brom și iod. 21
Termenul “heteroalchil liniar și ciclic” este definit în concordanță cu termenul “alchil”, cu înlocuirea corespunzătoare a atomilor de carbon cu un alt atom cum ar fi atomul de azot 23 sau sulf, ceea ce conduce la specii stabile din punct de vedere chimic.
în mod suplimentar, grupele funcționale menționate mai sus au fost stabilite cu denu- 25 miri parantetice “()” care înconjoară anumiți atomi sau grupe de atomi unde se dorește elucidarea structurii moleculare sau a schemelor de legare. în special un singur atom cum este 27 “O” sau o grupare de atomi cum este “NH2” poate fi prezentată în paranteze în interiorul formulei uneia dintre grupele funcționale menționate mai sus [de exemplu, când R7 este 29 -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(NH2)(NOR12) etc], în asemenea situație, se intenționează ca parantezele să ilustreze faptul că atomul sau gruparea de atomi conținută aici 31 este legată de atomul corespunzător din punct de vedere chimic precedent cel mai apropiat care nu este înconjurat de paranteze. 33
De preferat, -C(O)R12 reprezintă o grupare funcțională în care oxigenul este legat la carbon, atomul precedent cel mai apropiat care nu este înconjurat cu paranteze și este 35 potrivit din punct de vedere chimic pentru legare conform teoriei clasice de legare a electronilor orbitali. Ca o alternativă, -C(NH2)(NOR12), reprezintă o grupare funcțională în care azotul 37 prezent atât în -NH2 cât și în NOR12 este legat la carbon, atomul precedent cel mai apropiat care nu este înconjurat de paranteze. Aceste exemple sunt ilustrate în formulele (a) și (b) de 39 mai jos. Specialiștii care activează în domeniu vor recunoaște faptul că schemele de legătură corespunzătoare (de exemplu, o legătură simplă, dublă etc.) sunt evidente având în vedere 41 regulile de legare orbitală.
C —R12 li
O (a)
-C-NOR12 nh2 (b)
RO 121849 Β1
Suplimentar, unele dintre grupările funcționale menționate anterior au fost stabilite cu denumiri parantetice “()” care înconjoară anumiți atomi sau grupe de atomi în care parantezele sunt urmate imediat de un subscript alfabetic sau numeric [vezi, de exemplu, când R7 este -CONR12(CH2)qOCH3J. într-o asemenea situație, se intenționează ca atomul sau grupele de atomi conținute aici să fie prezente în interiorul grupării funcționale ca un multiplu al subscriptului. De exemplu, dacă q = 2 când R7 este-CONR12(CH2)qOCH3, atunci R7 = -CONR12CH2CH2OCH3.
Persoanele specializate în acest domeniu vor recunoaște că există stereocentri în compușii reprezentați prin formula I. în mod corespunzător, prezenta invenție include toți stereoizomerii și izomerii geometrici posibili reprezentați prin formula I și include nu numai compușii racemici, ci, de asemenea, și izomerii optic activi.
Atunci când se dorește obținerea compusului reprezentat prin formula I ca un enantiomer izolat, el poate fi obținut fie prin scindarea produsului final sau prin sinteză stereospecifică, fie din materialul de pornire pur din punct de vedere izomeric, fie dintr-un intermediar convenabil.
Descompunerea produsului final, a unui intermediar sau a materialului de pornire poate fi efectuată prin orice metodă adecvată cunoscută la nivelul actual în domeniu, precum cele prezentate în Stereochemistry of Carbon Compounds (Stereochimia compușilor cu carbon) de E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) și Tables ofResolving Agents (Tabele cu agenți de descompunere) de S. H. Wilen.
Suplimentar, în situațiile în care tautomerii compușilor reprezentați prin formula I sunt posibili, invenția, include și toate formele tautomere ale compușilor respectivi.
Compusul Nr.
1. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil acrilamidă
2. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil propionamidă
3. Dietilamida acidului 2-(4-(1,2- difenil-but-1-enil)-fenil]ciclopropancarboxilic
4. 3-(4-(1,2-difenil-but-enil)-fenil]-N,N-dietil-2-metil acrilamidă
5. Dietilamida acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-but-2-enoic
6. Esterul metilic al acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]acrilic
7. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]acrilonitril
8. Esterul terț-butilic al acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]acrilic
9. Acid 3-[4-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrilic
10. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-1-morfolin-4-il-prop-2-en-1-onă
11. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-(3-metoxi-propil)-acrilamidă
12. N,N-diciclohexil-3-[4-(1,2- difenil-but-1-enil)-fenil] acrilamidă
13. N-(2-dimetilamino-etil)-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-etil acrilamidă
14. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N-metil-N-octil acrilamidă
15. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]acrilamidă
16. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N-etil-acrilamidă
17.1-Amino-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-prop-2-en-1-onă oximă
18. 3-(2-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-vinil]-5-metil-[1,2,4]-oxadiazol
19. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-prop-2-en-1-ol
20. [3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-alil]-dimetilamină
21. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil-tioacrilamidă
22. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-(3-hidroxi-propil)-acrilamidă în general, compușii reprezentați prin formula I pot fi preparați conform schemelor de sinteză prezentate în continuare. în toate schemele descrise mai jos, este pe deplin înțeles pentru persoanele care lucrează în acest domeniu faptul că grupele de protecție trebuie să
RO 121849 Β1 fie utilizate acolo unde este necesar conform principiilor generale ale chimiei. Aceste grupe 1 protectoare sunt îndepărtate în fazele finale ale sintezei în condiții bazice, acide, sau hidrogenolitice care sunt evidente persoanelor specializate care lucrează în acest domeniu. 3
Prin folosirea unor manevre și protecții adecvate ale unor funcțiuni chimice, sinteza oricăror compuși reprezentați prin formula I, nemenționați în mod specific aici, poate fi efec- 5 tuată prin metode analoage celor ilustrate în Schemele B-G prezentate în continuare, precum și prin metodele descrise în secțiunea privind exemplele. 7 în general, sinteza folosită pentru a obține compușii din prezenta invenție a fost concepută pentru a da acces analogilor inelului-B cu configurația-E a dublei legături centrale 9 tetra-substituite. O metodă pentru prepararea compușilor reprezentați prin formula I este prezentată în Schema B prezentată în continuare, în care o bromura adecvată, cum ar fi 11 bromura (b) [de exemplu (E)-1-bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1-butenă], este sintetizată în cantități multi-gram din acetilenă (a) folosind metoda Miller (vezi Miller, R. B.; Al Hassan, M. 13 /. Stereo specific Syntesis of (Z)-Tamoxifen via Carbometilation of Alkynylsilanes, J.Org.Chem. 1985, 50,2121-2123). 15
Bromura (b) este cuplată cu un acid arii boric adecvat, cum arfi (c), în condițiile unei catalize cu paladiu pentru a se obține aldehida dorită (d) [de exemplu (Z)-1,2-difenil-1-(4- 17 formilfenil)-1-butenă], ca izomer individual. Bromura (b) și aldehida (d) sunt intermediari versatili pentru sinteza analogilor inelului tamoxifen-B. 19
Așa cum este ilustrat în Schema C, cuplarea bromurii (b) cu acid arii boric (e) con- 39 duce la dietil amida α,β-nesaturată (g), care este Compusul nr. 1 așa cum a fost specificat mai sus și exemplificat mai jos în exemplul 2. Trebuie menționat că sinteza acestei dietil 41 amide pe o astfel de cale poate conduce foarte probabil la un randament posibil scăzut datorită instabilității termice a acidului arii boric (e). S-a menționat de asemenea în timpul dezvol- 43 tării compușilor din prezenta invenție faptul că identificarea dietil amidei (g) drept un compus de interes (respectiv Compusul No.1:3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil acrilamidă) 45 a dictat necesitatea unei sinteze mai eficiente pentru o preparare analoagă.
în mod corespunzător, s-a găsit că reacția Horner-Emmons a aldehidei (d) cu 47 fosfonat (f) a condus la dietil amida (g) cu un randament semnificativ mai ridicat.
RO 121849 Β1
Schema C
Et2O3Px<x.CONEt2
în mod suplimentar, Schema C menționată mai sus ilustrează faptul că dietil. amida α,β-nesaturată (g) poate fi convertită în:
(a) tioamida (h), [Compusul nr. 21:3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N, N-dietiltioacrilamidă] cu ajutorul reactivului Lawesson;
(b) amida saturată (i), [Compusul nr. 2: 3-(4-(1,2- ifenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietilpropionamidă] prin hidrogenare; sau (c) ciclopropil amidă (j), [Compusul nr. 3: dietil-amida acidului 2-(4-(1,2- difenil-but-1 enil)-fenil]ciclopropancarboxilic cu Corey Ylide.
Referitor la Schema D prezentată mai jos, analogii dietil amidei (g) care încorporează o dublă legătură α,β-nesaturată trisubstituită, pot fi sintetizați pornind de la o aldehidă corespunzătoare, cum ar fi (d) sau o cetonă corespunzătoare, cum ar fi (n).
O variantă preferată este utilizarea reacției Horner-Emmons a metil fosfonatului (k) cu aldehida (d) pentru a se obține α-metil amida (I) [Compusul nr. 4:3-(4-(1,2-Difenil -but-1enil)-fenil]-N,N-dietil-2-metil-acrilamidă] ca izomer individual și a reacției fosfonatului (f) cu cetonă (n) pentru a se obține un amestec de E și Ζ-β-metil amide (o, p) [Compusul nr. 5: Dietilamida acidului 3-[4-( 1,2-Difenil-but-1-enil)-fenil]-but-2-enoic-izomerii (Z) și (E)J care pot fi separați cu ajutorul flash cromatografiei, stereochimia relativă a acestora fiind studiată prin rezonanță magnetică nucleară H1 RMN NOE.
RO 121849 Β1
Schema D
(b)
o (compus # 5) p (compus # 5)
Referitor la Schema E prezentată mai jos, acidul carboxilic (r) [Compusul: nr. 9: Acid 39 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]acrilic) poate fi derivat prin saponificarea metil esterului (q) [Compusul nr. 6: Esterul metil al acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrilic], care, la 41 rândul său, poate fi sintetizat în urma condensării aldehidei (d) cu trimetil fosfonacetat, așa cum este exemplificat în Schema D. 43
Schema E ilustrează, de asemenea, cum poate fi utilizat acidul carboxilic (r) drept un intermediar cheie pentru sinteza unor serii diverse de amide α,β-nesaturate prin cuplare cu 45 amine liniare și ciclice de alchil și heteroalchil.
RO 121849 Β1
Schema E
în Schema F, oxadiazolul (v) [Compusul nr. 18: 3-[2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]vinil]-5-metil-[1,2, 4]-oxadiazol] poate fi obținut pornind de la nitril (t) [Compusul nr. 7: 3-[4(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrilonitril] în urma reacției cu hidroxilamină pentru a se obține oxima amidei (u) [Compusul nr.18 3-[2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-vinil]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol] urmată de ciclizare cu anhidrida acetică.
RO 121849 Β1
Schema F
Faza LI 7 t (compus # 7)
în Schema G, alcoolul (x) [Compusul nr. 19:3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-prop-2en-1-ol] și dimetil amina (y) [Compusul nr. 20: [3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-alil]- 33 dimetilamină] pot fi sintetizați pornind de la esterul terț -butilic (w) [Compusul nr. 8: Esterul tert-butilic al acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-acriIic] prin reducere cu hidrură urmată 35 de mesilare și alchilare cu dimetil amină.
RO 121849 Β1
în afară de cazul în care s-a specificat altfel, toate materiile prime au fost obținute de la furnizori comerciali și utilizate fără o purificare ulterioară.
Punctele de topire au fost determinate în tuburi capilare sau cu un aparat, de tipul Mel-Temp și sunt necorectate.
Spectrele de rezonanță magnetică nucleară 1H RMN și 13C RMN au fost obținute pe spectrometre Varian Unity-300 și Varian XRL-300 cu TMS ca standard intern în CDCI3.
Deplasările chimice sunt date în ppm (s); multiplicitățile sunt indicate prin s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (cuartet), m (multiplei), br (lărgit).
Constantele de cuplare (j) sunt raportate în Hz.
Microanalizele au fost efectuate pe Atlantic Microlabs, Inc. și toate valorile au fost în interiorul a ± 0,4% din valorile teoretice.
Spectrele de masă au fost înregistrate pe un spectrometru de masă JEOL JMS-AX 505 HA Mass Spectrometer cu ionizare prin bombardament atomic de mare viteză (Fast Atom Bombardment ionization).
Spectrele în infraroșu au fost înregistrate pe un spectrometru Perkin-Elmer- 1280 Infrared Spectrometer.
Cromatografia analitică în strat subțire a fost efectuată pe plăci de sticlă EM Science acoperite cu silica 60 F254 și vizualizarea a fost efectuată cu lumină ultravioletă, iod sau molibdat de amoniu.
RO 121849 Β1
Flash cromatografia a fost efectuată pe silica gel EM Science 230-400 mesh. 1
Cromatografia de lichid de medie presiune (MPLC) a fost efectuată pe un sistem Pharmacia LKB Series folosind un detector Rainin Dynamax UV-C și o coloană cu silicagel Merck Lobar 3 Si-60 (40-63 mm).
Cromatografia de lichid de înaltă performanță (HPLC) a fost efectuată pe un 5 Shimadzu LC -6A Series HPLC folosind fie o coloană Rainin Dynamax C18 RP, fie o coloană Rainin Dynamax Silica. 7
Toți solvenții au fost din categoria de puritate a reactivilor și au fost utilizați fără o purificare prealabilă. (E)-1-bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1-butenă [vezi (b) Schema B, supra] a 9 fost preparată prin metoda lui Miller prezentată anterior drept referință, iar acidul 4-formilboric a fost preparat prin metoda Noth (vezi Feulner, H., Linti, G., Noth, H. Preparation and 11 Structural Characterization ofp-Formylbenzeneboronic Acid), Chem. Ber., 1990,123,18411843. 13
Acizii borici [vezi (e) și (m), Schemele C și respectiv D] au fost preparați la Glaxo Group Research Ltd., Hertfordshire, Marea Britanie, pornind de la 3-(4-bromofenil)-N,N- 15 dietilacrilamidă și respectiv 4-bromoacetofenonă folosind metoda lui Gilman (vezi Gilman, H. Santucci, L., Swayampati, D. R., Ranck, R. O. Hydroxybenzeneboronic Acids & 17
Anhydrides, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3077-3082.
Compușii care urmează au fost preparați în conformitate cu procedurile generale de 19 sinteză menționate mai sus și sunt prezentați pentru o mai bună ilustrare a modului cum trebuie obținuți compușii conform invenției. 21 în continuare se prezintă 27 exemple nelimitative care ilustrează invenția.
ExempluM. (Z)-1,2-sifenil-1-(4-formilfenil)-1-butenă 23
O soluție de 1,0 g, 3,5 mmol de (E)-1-bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1 -butenă, 625 mg, 4,2 mmol, 1,2 echivalenți de acid boric [vezi (c), Schema B] și 400 mg, 0,35 mmol, 0,1 echi- 25 valenți de Pd(PPh3)4 în 10 ml de dimetileter (DME) a fost tratată cu 2 ml de soluție de carbonat de sodiu 2 N și apoi încălzită la temperatura de reflux și menținută sub reflux timp 27 de 6 h. Soluția a fost răcită la temperatura camerei, turnată în bicarbonat de sodiu 40 ml, extrasă cu acetat de etil, 2 x 40 ml, uscată pe sulfat de magneziu, iar solventul a fost 29 îndepărtat in vacuo.
Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei cu silica gel folosind hexan/acetat de etil 31 în raport de 20/1 drept eluent a condus la obținerea a 700 mg (cu randament 69%) din compusul dorit, denumit ca mai sus, sub forma unui solid de culoare galbenă. 33 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 9,82 (s, 1 H), 7,55-7,00 (m, 14 H), 2,48 (q, 2 H), 0,97 (t, 3 H); spectrografia de masă MS m/e 313 (MH)+ [vezi, de exemplu (d) Schema B, supra], 35
Exemplul 2. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil acrilamidă
Procedura A 37
O soluție de 51 mg, 18 mmol, 1,1 echivalenți de (E)-1-bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1butenă, 40 mg, 0,16 mmol dintr-un acid arii boric [vezi (e), Schema C] și 20 mg, 16,2 mmol, 39 0,1 echivalenți de Pd(PPh3)4 în 5 ml de dimetileter (DME) a fost tratată cu 0,5 ml soluție de carbonat de sodiu 2 N și apoi încălzită la temperatura de reflux și menținută sub reflux timp 41 de 2 h. Soluția a fost răcită la temperatura camerei, turnată în NaHCO3, 20 ml, extrasă cu acetat de etil, 2x20 ml, uscată pe sulfat de magneziu, iar solventul a fost îndepărtat in vacuo. 43
Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei cu silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 3/1 drept eluent a condus la 10 mg (randament 15%) din compusul dorit, așa 45 cum este denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare galbenă având punct de topire 138-140’0. 47
RO 121849 Β1
Ή RMN (CDCI3> 300 MHz) s 7,53 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,38-7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 15,4), 3,40 (m, 4H), 2,47 (q, 2H, J = 7,3), 1,19 (m, 6H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Descompunere înaltă MS: Calculat 410.2483; Găsit 410.2484
Procedura B
Utilizarea dietil dietilcarbamoilmetilenfosfonatului [vezi (f), Schema C] așa cum este prevăzută în procedura generală pentru cuplarea Horner-Emmons (vezi exemplul 7, infra) cu aldehida, (Z)-1,2-Difenil-1 -(4-formilfenil )-1 -butenă, urmată de purificare folosind flash cromatografia cu silica gel cu un raport de hexan/acetat de etil de 20/1 drept eluent a condus la 110 mg (randament 42%) din compusul dorit, așa cum este denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare albă; punct de topire 137-138°C.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 7,36-7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,66 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 3,42 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,19 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3);
Analiza elementară (C29H31NO) C, Η, N [vezi, de exemplu (g), Schema C, supra].
Exemplul 3. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil tioacrilamidă
Un amestec de 65 mg, 0,16 mmol de 3 -[4 -(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]-N,N-dietil acrilamidă (vezi exemplul 2) și 39 mg, 95,2 mmol, 0,6 echivalenți de reactiv Lawesson a fost încălzit în 2 ml de toluen uscat la temperatura de 85°C timp de 2 h. Soluția a fost răcită la temperatura camerei și plasată direct pe o coloană de silica gel pentru flash cromatografie.
Purificarea prin eluție cu hexan/acetat de etil în raport de 10/1 a condus la 54 mg (randament 83%) de tioamidă a compusului dorit așa cum este denumit mai sus sub formă de spumă de culoare galbenă; punct de topire 43-6ΓΟ.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,85 (d, 0,5 H), 7,75 (d, 0,5 H), 7,65 (d, 0,5 H), 7,40-6,80 (m, 13,5 H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,30 (m, 6 H), 0,95 (m, 3 H);
13 C RMN (CDCI3,75 MHz) s 193,83,144,56,143,96,143,18,143,11,141,92,138,26, 133,00, 131,22, 130,83, 129,66, 128,28, 128,01, 127,91, 127,86, 127,70, 127,48, 127,02, 126,83, 126,45, 124,04, 48,54, 46,40, 29,19, 13,86, 13,67, 13,62, 11,66;
IR (CHCIg) 3050, 1520, 1210, 950, 750:
Analiza primară pentru (C2gH31NS), C, Η, N [vezi, de exemplu (h), Schema C, supra]. Exemplul 4. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil propionamidă
O soluție de 50 mg, 0,12 mmol de 3-[4-(1,2-Difenil-but-1-enil)-fenil]-N, N-dietil acrilamidă (vezi exemplul 2) și 3 mg de tris (trifenilfosfină)-clorură de rodiu (I) (catalizator Wilkinson) în 1 ml de toluen uscat a fost menținută sub agitare într-o atmosferă de hidrogen gaz la temperatura de 50’C timp de 16 h. Soluția a fost răcită la temperatura camerei, iar toluenul a fost îndepărtat in vacuo.
Purificarea reziduului cu ajutorul flash cromatografiei cu silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 2/1 drept eluent a condus la 48 mg (randament 95%) din compusul dorit așa cum este denumit mai sus sub forma unui produs uleios limpede, incolor.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,37-7,11 (m, 10 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 3,31 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,08 (q, 2H, J = 7,3), 2,81 (t, 2 H, J =8,3 Hz), 2,44 (m, 4 H), 1,03 (m, 6 H), 0,91 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Descompunere joasă MS m/e 412 (MH +).
Analiza elementară pentru (C29H33NO) C, Η, N [vezi, de exemplu (i), Schema C, supra].
RO 121849 Β1
Exemplul 5. Dietilamida acidului 2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil] ciclopropan- 1 carboxilic
O soluție de 12 mg, 0,24 mmol, 2,0 echivalenți de hidrură de sodiu (50% în ulei) și 3 54 mg, 0,24 mmol, 2,0 echivalenți de iodură de trimetiloxosulfoniu în 2 ml de dimetil sulfoxid uscat a fost menținută sub agitare timp de 30 min la temperatura camerei, până în momentul 5 în care degajarea de gaz a încetat să aibă loc. O soluție de 50 mg, 0,12 mmol de amidă așa cum a fost preparată în exemplul 2 în 0,5 ml de dimetil sulfoxid a fost apoi adăugată și soluția 7 rezultată a fost încălzită la temperatura de 50’C timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei, turnat în 20 ml de apă și extras cu acetat de etil, 2 x 20 ml. 9 Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu și solventul îndepărtat in vacuo. 11
Purificarea reziduului cu ajutorul cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) pe silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 4/1 drept eluent a condus la 32 mg 13 (randament 62%) din compusul dorit așa cum este denumit mai sus sub forma unui solid de culoare albă; punct de topire 42-44°C. 15 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,37-7,10 (m, 10 H), 6,76 (m, 4 H), 3,38 (q, 4 H, J = 7,1
Hz), 2,45 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,11 (m, 7H), 0,9217 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
Descompunere joasă MS m/e 424 (MH+);19
Analiza elementară pentru (C30H33NO) C, Η, N [vezi, de exemplu (j), Schema C, supra],21
Exemplul 6. (Metil)Dietil Dietilcarbamoilmetilenfosfonat
O soluție de 4,4 ml, 2,2 mmol, 1,1 echivalenți de KN(TMS)2, 0,5 M în toluen a fost 23 adăugată la o soluție răcită (la temperatura de -78°C) de 500 mg, 2,0 mmol de dietil dietilcarbamoilmetilenfosfonat în 5 ml de tetrahidrofuran uscat. Soluția rezultată a fost agitată timp 25 de 10 min, apoi s-a adăugat 0,15 ml (2,4 mmol, 1,2 echivalenți) de iodură de metil. Soluția rezultată a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei și agitată timp de 1 h, apoi 27 turnată în soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (solă), 70 ml și extrasă cu acetat de etil, 2 x 60 ml. Stratele organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, iar 29 solventul a fost îndepărtat in vacuo.
Purificarea reziduului de culoare galbenă cu ajutorul distilării Kugelrohr a condus la 31 525 mg (randament 100%) din compusul dorit așa cum este denumit mai sus, sub forma unui produs uleios limpede, incolor, cu punct de fierbere 155°C la presiunea de 0,15 torr. 33 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 4,18 (m, 4H), 3,60 (m, 1 H), 3,22 (m, 4 H), 1,37 (m, 9 H),
1,18 (m, 6 H). [vezi, de exemplu (k), Schema C, supra], 35
Exemplul 7. Procedura generală privind reacțiile Horner-Emmons cu (Z)-1,2-difenil-1(4-formilfenil)-1-butenă 37
O soluție de 1,2 echivalenți de KN(TMS)2,0,5M în toluen, a fost adăugată sub agitare la o soluție de 1,2 echivalenți de fosfonat corespunzător în tetrahidrofuran uscat la tempe- 39 ratura de 0°C . Soluția rezultată a fost agitată timp de 15 minute la temperatura de 0°C, apoi răcită la temperatura de -78°C și s-a adăugat prin picurare o soluție de (Z)-1,2-Difenil-1-(4- 41 formilfenil)-1-butenă în tetrahidrofuran. Soluția rezultată a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei și menținută sub agitare timp de 4 h, apoi încălzită la temperatura de 43 50°C timp de 2 h pentru a ne asigura că reacția este completă. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei, turnat în soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (solă) și 45 extras de două ori cu acetat de etil. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, solventul a fost îndepărtat in vacuo, iar reziduul purificat cu ajutorul flash 47 cromatografiei cu silica gel.
RO 121849 Β1
Exemplul 8. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N,N-dietil-2-metil-acrilamidă
Utilizarea (metil) dietil dietilcarbamoilmetilenfosfonatului așa cum a fost folosit mai sus, urmată de purificarea cu ajutorul flash cromatografîei folosind hexan/acetat de etil în raport de 3/1 drept eluent a condus la 36 mg (randament 53%) din compusul dorit, așa cum a este denumit mai sus, sub forma unui produs uleios limpede, incolor.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,39-7,11 (m, 10 H), 6,97 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,32 (s, 1 H), 3,38 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,00 (s, 3 H), 1,14 (t, 6 H, J = 7,1 Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Resoluție scăzută MS m/e 424;
Analiza elementară pentru (C30H33NO) C, Η, N [vezi, de exemplu 81), Schema D, supraj.
Exemplul 9. Dietilamida acidului (Z)-și (E)-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-but-2enoic
Utilizarea a dietil dietilcarbamoilmetilenfosfonatului așa cum a fost folosit mai sus, purificat cu ajutorul flash cromatografîei cu silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 5/2 drept eluent a condus la 95 mg (randament 49%) din izomerul-(Z) al compusului dorit, așa cum este denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare albă și 11 mg (randament 6%) din izomerul-(E), sub forma unui produs uleios incolor.
Date analitice privind izomerul-(Z): punct de topire 109-111°C;
1 H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7, 39-7,09 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,20 (d, 1 H, J = 1,0 Hz), 3,44 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,33 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,47 q, 2 H, J = 7,5), 2,16 (d, 3 H), J = 1,9 Hz), 1,13 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 424;
Analiza elementară pentru (C30H33NO) C, Η, N.
Date analitice pentru izomerul -(E) 1 HRMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,36-7,09 (m, 10 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,81 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 5,80 (d, 1 H, J = 1,0 Hz), 3,22 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,91 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,45 (q, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,04 (d, 3 H,J = 1,0 Hz), 0,89 (m, 6 H), 0,74 (t, 3 H, J = 7,6 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 424. [vezi, de exemplu (o, p), Schema D, supraj.
Exemplul 10. Esterul metilic al acidului 3-(4-( 1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-acrilic
Utilizarea a trimetil fosfonoacetatului așa cum s-a menționat mai sus, urmată de purificare folosind flash-cromatografia pe silica gel cu hexan/acetat de etil în raport de 20/1 drept eluent, a condus la 2,33 g randament 100% din compusul dorit, așa cum este denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare albă; punct de topire 133-135°C.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 16,0 Hz), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,27 (d, 1 H, J= 16,0 Hz), 3,76 (s, 3 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Rezoluție scăzută MSD m/e 369.
Analiza elementară pentru (C26H24O2) C, Η, N. [vezi, de exeplu (q), Schema E, supraj. Exemplul 11. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]acrilonitril
Utilizarea dietil cianometilfosfonatului așa cum este menționat mai sus, cu purificare cu ajutorul flash cromatografîei pe silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 10/1 drept eluent, a condus la 125 mg (randament 93%) din compusul dorit așa cum este denumit mai sus, sub forma unui produs uleios, limpede, incolor, care se solidifică în timpul șederii: punct de topire 101-102°C.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,40-7,07 (m, 13 H), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 5,79 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 0,93 (t, 3 H, J' = 7,3 Hz);
Analiza elementară pentru (C25H21N) C, Η, N. [vezi, de exemplu (t), Schema F, supraj.
RO 121849 Β1
Exemplul 12. Esterul terț-butilic al acidului 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil] acrilic 1
Utilizarea terf-butil dietilfosfonoacetatului așa cum s-a menționat mai sus, cu purificare cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel, folosind hexan/acetat de etil în raport de 3 20/1 drept eluent, apoi recristalizarea din hexan fierbinte a condus la 52 mg (randament 95%) din compusul dorit, așa cum este denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare 5 albă, punct de topire 139-140°C.
’H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,44-7,09 (m, 13 H), 6,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,207 (d, 1 H, J = 16,1 Hz), 2,47 (q, 2 H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 9 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 373;9
Analiza elementară pentru (C29H30O2) C, H. [vezi, de exemplu (w), Schema G, supra]. Exemplul 13. 1-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]etanonă11
O soluție de 172 mg, 0,60 mmol de (E)-1-Bromo-2-fenil-1-(trimetilsilil)-1-butenă [vezi (b), Schema B, supra], 125 mg, 0,60 mmol, 1,0 echivalenți de acid boric [vezi (m),13
Schema D] și 70 mg, 0,06 mmol, 0,1 echivalenți de Pd(PPh3)4în 8 ml de dimetil eter a fost tratată cu 0,5 ml de soluție de carbonat de sodiu 2 N, încălzită la temperatura de reflux și15 menținută sub reflux timp de 18 h. Soluția a fost răcită până la temperatura camerei, turnată în soluțiue apoasă saturată de clorură de sodiu, 20 ml, extrasă cu acetat de etil, 2 x 20 ml, 17 uscată pe sulfat de magneziu, iar solventul a fost îndepărtat in vacuo.
Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel folosind hexan/acetat de etil 19 în raport de 20/1 drept eluent a condus la 152 mg (randament 78%) din compusul dorit așa cum este denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare galbenă. 21 1HRMN (CDCI3, 300 MHz), s 7,6 (d, 2 H), 7,45-7,10 (m, 10 H, 6,98 (d, 2 H), 2,48 (m, 3 H), 0,94 (t, 3 H). [vezi, de exemplu (m), Schema D, supra], 23
Exemplul 14. Acid 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil acrilic
O soluție de 50 ml, 16 mmol, 10,0 echivalent de hidroxid de potasiu 0,2 M a fost 25 adăugată prin picurare timp de două minute la o soluție de 600 mg de ester așa cum a fost preparat în exemplul 10, 1,6 mmol, 1,0 echivalenți în 90 ml de metanol/tetrahidrofuran în 27 raport de 1/2. Soluția rezultată a fost menținută sub agitare timp de 18 ore la temperatura camerei și solventul a fost îndepărtat in vacuo. Reziduul a fost dizolvat în 30 ml de soluție 29 de acid clorhidric 1 M și extras cu acetat de etil, 2 x 60 ml. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, iar solvenții au fost îndepărtați in vacuo. Purificarea 31 reziduului cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel folosind clorură de metilen/metanol în raport de 95/5 drept eluent a condus la 370 mg (63%) din compusul dorit, așa cum a fost 33 denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 148-150°C.
1HRMN, (CDCI3, 300 MHz) s 7,60 (d, 1 H, J = 15,9 Hz), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,8935 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 2,48 (q, 2 H, J=7,3 Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz)37
Rezoluție scăzută MS m/e 355;
Analiza elementară pentru ^H^Oj) C, H. [vezi, de exemplu (r), Schema E, supra], 39 Exemplul 15. Procedura generală pentru reacțiile de cuplare cu acid 3-(4-(1,2-difenilbut-1-enil)-fenil]acrilic41
La o soluție de 1,0 echivalenți de acid (20) în clorură de metilen uscată s-au adăugat 1,0 echivalent de EDC, 1,3 echivalenți de HOBT și 1,0 echivalent de Et3N urmată de 1,243 echivalenți din amina corespunzătoare. Soluția rezultată a fost menținută sub agitare timp de 18 h la temperatura camerei, apoi turnată în 20 ml de apă și extrasă de două ori cu acetat 45 de etil, 2 x 60 ml, straturile organice au fost combinate, spălate cu apă, 1 x 20 ml, uscate pe sulfat de magneziu, iar solventul a fost îndepărtat in vacuo. 47
Reziduul a fost purificat cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel, a cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) cu silicagel sau prin recristalizare. 49
RO 121849 Β1
Exemplul 16. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-1-morfolin-4-il-prop-2-en-1-onă
Utilizarea morfolinei urmată de purificare cu ajutorul cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) folosind hexan/acetat de etil în raport de 2/1 drept eluent urmată de recristalizare din hexan fierbinte a condus la 12 mg (randament 14%) din compusul dorit așa cum a fost denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: având punctul de topire 150-154°C;
1HRMN (CDCI3, 300 MHz) s 7, 53 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H J = 8,3 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,65 (m, 8 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,26 (larg, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 424;
Analiza elementară pentru (C29H29NO2) C, Η, N [vezi, de exemplu (s), Schema E, supra].
Exemplul 17. 3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N -(3-metoxi-propil)-acrilamidă
Utilizarea a 3-metoxipropilaminei urmată de purificare prin recristalizare din hexan/acetat de etil în raport de 2/1 urmată de cromatografie de lichid de medie presiune (MPLC) pe silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 1/2 drept eluent a condus la 20 mg (randament 30%) din compusul dorit, așa cum a fost denumit mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 132-135’C.
1 H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,43 (d, 1 H, J = 15,7Hz), 7,36-7,10 (m,12 H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,20 (d, 1 H, J = 15,7 Hz), 3,46 (m, 4 H), 3,34 (s, 1H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,80 (m, 2 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,5 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 426;
Analiza elementară pentru (C29H31NO2) C,H,N [vezi, de exemplu ( s), Schema E, supra].
Exemplul 18. N,N-diciclohexil-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]acrilamidă
Utilizarea diciclohexilaminei urmată de purificarea prin recristalizare din hexan/acetat de etil în raport de 2/1 fierbinte a condus la 29 mg (randament 28%) din compusul dorit, așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 194200’C;
1H RMN: (CDCI3, 300 MHz) s 7,43-7,11 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,50 (m, 2 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,25 (m, 2 H), 1,77-1,62 (2 m, 12 H), 1,30-1,10 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 518;
Analiza elementară pentru (C37H49NO) C, Η, N. [vezi, de exemplu (s), Schema E, supra].
Exemplul 19. Oxalatul acid al N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)fenil]-N-etil acrilamidei
Utilizarea 2-dimetilaminoetilaminei urmată de purificare cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel folosind clorură de metilen/metanol în raport de 15/1 drept eluent urmată de formarea sării acide de oxalat cu 1,1 echivalenți de acid oxalic în Et2O a condus la 58 mg (randament 53%) din compusul dorit așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 145-147°C;
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,51 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 7,38-7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H), 6,60 (d, 1 H, J = 15,1 Hz), 6,12 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,47 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,4 Hz), 1,20 (m, 2 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 453;
Analiza elementară pentru (C31H36N2 C2H2O4) C, Η, N. [vezi, de exemplu (s), Schema E, supra].
RO 121849 Β1
Exemplul 20. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-(3-hidroxi-propil)-acrilamidă 1
Utilizarea 3-hidroxipropilaminei urmată de purificare cu ajutorul cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) pe silica gel folosind un gradient de hexan/acetat de etil în 3 raport de 2/1 până la 100% acetat de etil drept eluent, urmată de recristalizare din hexan fierbinte, a condus la 14 mg (randament 15% din compusul dorit așa cum este denumit aici 5 mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 144-146’C.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 7,36-7,10 (m, 12 H), 7,867 (d, 2 H, J = 8, 3 Hz), 6,22 (d, 1 H, J = 15, 6 Hz), 3,62 (m, 2H), 3,51 (m, 2 H), 3,25 (t, 1 H), 2,47 (q, 2 H, J =7,3 Hz), 1,71 (m,2H), 0,94 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);9
Rezoluție scăzută MS m/e 412;
Analiza elementară pentru (C28H8NO2) C, Η, N. [vezi, de exemplu (s). Schema E, 11 supraj.
Exemplul 21. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-N-metil-N-octil acrilamidă13
Utilizarea N-metil-N-octilaminei urmată de purificare cu ajutorul cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) pe silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 3/115 drept eluent a condus la 56 mg (randament 41%) din compusul dorit așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 108-109’C.17 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7, 52 (d, 1 H, J = 15, 4 Hz), 7,38-7,14 (m,12H), 6,86 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 6,68 (dd, 1 H, J=15,4 Hz), 3,00 (d, 4 H), 2, 48 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,2619 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 0,86 (m,6H);
Rezoluție scăzută MS m/e 480;21
Analiza elementară pentru (C^H^NO) C, Η, N. [vezi, de exemplu (s), Schema E, supraj.23
Exem pl u 122. 3-(4-(1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil]acrilamidă
Utilizarea unei soluții saturate de amoniac în clorură de metilen urmată’ de purificare25 cu ajutorul cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) pe silica gel folosind hexan/acetat de etil în raport de 2/1 drept eluent a condus la 39 mg (randament 39%) din 27 compusul dorit așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 200 -202°C. 29 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,87 (d,
H, J = 8,3 Hz),6,27 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 2,48 (q, 2H, J = 7,3Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz); 31
Rezoluție scăzută MS m/e 354;
Analiza elementară pentru (C25H23NO) C, Η, N. 33
Exemplul 23. 3-(4-(1,2-difenil-but-1-etil)-fenil]-N-etil acrilamidă
O soluție de 0,2 ml, 0,4 mmol, 1,2 echivalenți de clorură de oxalil, 2 M în clorură de 35 metilen a fost adugată sub agitare la temperatura de 0°C la o soluție de 120 mg, 0,3 mmol de acid așa cum a fost preparat în exemplul 14, respectiv în 2 ml de clorură de metilen 37 uscată. Soluția rezultată a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei și menținută sub agitare peste noapte. Solventul a fost îndepărtat in vacuo, iar reziduul a fost dizolvat în 39 2 ml de eter și apoi adăugat sub agitare purtemică la o soluție de 23 ml de etilamină, 70% greutate în apă, 0,4 mmol, 1,2 echivalenți, în 2 ml de hidroxid de sodiu 1 M. Soluția rezultată 41 a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost turnat în acetat de etil și extras; stratul apos a fost spălat cu acetatde etil, 3 x 10 ml. Straturile organice au 43 fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, solventul a fost îndepărtat in vacuo iar reziduul a fost purificat prin recristalizare din acetat de etil fierbinte pentru a se obține 45 mg 45 (randament 35%) din compusul dorit așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 192-193°C; 47
RO 121849 Β1 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,45 (d, 1 H, J = 15, 6 Hz), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 6,20 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 3,38 (m, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,17 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 382;
Analiza elementară pentru (C27H27NO) C, Η, N. [vezi, de exemplu (s) Schema E, supra].
Exemplul 24. Oxima 1-amino-3-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-prop-2-en-1-onei
O soluție de 1,16 ml, 1,16 mmol, 3,1 echivalenți, de metoxid de sodiu în metanol (1,0 M) a fost adăugată la o soluție de 78 mg, 1,12 mmol, 3,0 echivalenți de clorhidrat de hidroxilamină în 4 ml de metanol uscat. Soluția rezultată a fost încălzită la temperatura de reflux și menținută sub reflux timp de 15 min, după care a fost răcită la temperatura camerei. S-a adăugat o soluție de 125 mg, 0,37 mmol de nitril așa cum a fost preparat în exemplul 11, respectiv în 2 ml de metanol/tetrahidrofuran uscat în raport de 2/1, și amestecul de reacție a fost refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost apoi răcit, turnat în 20 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și extras cu acetat de etil, 2 x 20 ml, uscat pe sulfat de magneziu, iar solvenții au fost îndepărtați in vacuo.
Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel a condus la 61 mg (randament 47%) din compusul dorit așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 182-185“C;
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,38-7,07 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J =8,0 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 16,7 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 4,60 (s, br, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,17(s, 1 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 369;
Analiza elementară pentru (C21H24N2O) C, Η, N. [vezi, de exemplu (u), Schema F, supra].
Exemplul 25. 3-{2-[4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil-]-vinil}-5-metil-[1,2,4]- oxadiazol
O soluție de 60 mg, 0,16 mmol de amidă oximă așa cum a fost preparată mai sus în exemplul 24 respectiv în 5 ml de anhidridă acetică a fost încălzită la temperatura de 80°C timp de 8 ore, răcită la temperatura camerei, turnată în 10 ml soluție de hidroxid de sodiu 4 N și extrasă cu acetat de etil, 2 x 20 ml.
Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, și solventul a fost îndepărtat in vacuo.
Materialul brut a fost purificat cu ajutorul flash cromatografiei folosind hexan/acetat de etil în raport de 10/1 drept eluent pentru a se obține 21 mg dintr -un produs ușor impur, care a fost recristalizat din metanol/acetat de etil fierbinte în raport de 10/1 pentru a se obține 13 mg (randament 20%) din compusul dorit, așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui solid cristalin de culoare albă: punct de topire 158-159'C;
1 H RMN (CDCI3, 300 mHz) s 7,50 (d, 1H, J = 16, 4 Hz), 7,37-7,12 (m, 13 H), 6,87 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3 Hz);
Rezoluție scăzută MS m/e 392;
Analiza elementară pentru (C27H24N2O) C, Η, N. [vezi, de exemplu (v), Schema F, supra],
Exemplu126. 3-[4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil-]prop-2-en-1 -ol
O soluție de 1,35 ml, 1,35 mmol, 2,5 echivalenți de 1,0 M DIBAL-H în tetrahidrofuran a fost adăugată prin picurate la o soluție de ester cu temperatura de -78°C, așa cum a fost preparat mai sus în exemplul 12, respectiv în 3 ml de tetrahidrofuran. Soluția rezultată a fost menținută sub agitare timp de 30 min la temperatura de -78°C, apoi încălzită la temperatura camerei și agitată timp de 16 h. Excesul de DIBAL-H a fost răcit brusc cu soluție de acid clorhidric 1 N și amestecul de reacție a fost turnat în 20 ml soluție de acid clorhidric 1 N și extras cu acetat de etil, 2 x 20 ml. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de magneziu, iar solvenții au fost îndepărtați in vacuo.
RO 121849 Β1
Purificarea reziduului cu ajutorul flash cromatografiei pe silica gel folosind hexan/ace- 1 tat de etil în raport de 5/1 drept eluent a condus la 94 mg (randament 60%) din compusul dorit așa cum este denumit aici mai sus sub forma unui solid de culoare albă: punct de topire 3 80-83’C;
1H RMN (CDCIj, 300 MHz) s 7, 41-7,02 (m, 12 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,455 (d, 1 H, J = 15,8 Hz), 6,23 (dt, 1 H, J = 5,8,15,9 Hz), 4,24 (m, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6 Hz),
1,31 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6 Hz);7
Rezoluție scăzută MS m/e 340;
Analiza elementară pentru (C25H24O) C, Η, N. [vezi, de exemplu (x), Schema G, 9 supra].
Exemplul 27. {3-[4-( 1,2-difenil-but-1-enil)-fenil]-alil}-dimetilamină11
O soluție de 90 mg, 0,27 mmol de alcool așa cum a fost preparat mai sus în exemplul și 41 mg, 0,32 mmol, 1,2 echivalenți de diizopropiletilamină în 2 ml de diclormetan uscat 13 a fost tratată cu 33 mg, 0,29 mmol, 1,1 echivalenți de clorură de metansulfonil și soluția rezultată a fost agitată, la temperatura camerei timp de trei ore. Soluția a fost apoi turnată 15 în 10 ml de acetat de etil și extrasă cu 10 ml de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscată pe sulfat de magneziu, iar solvenții au fost îndepărtați in vacuo pentru a se obține 108 17 mg (randament 97%), dintr -un ulei gros de culoare aurie. Acest material a fost imediat dizolvat în 3 ml de metanol uscat și apoi s-a adăugat 1 ml de dimetilamină. Soluția rezultată 19 a fost agitată timp de 16 h la temperatura camerei, apoi solvenții au fost îndepărtați in vacuo.
Reziduul a fost dizolvat în 10 ml de acetat de etil și extras cu soluție de acid clorhidric 21 1 N. Stratul apos a fost separat și adus la pH bazic prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 3 N și apoi extras cu acetat de etil, 2 x 10 ml. Extractele bazice au fost combinate, 23 uscate pe sulfat de magneziu, iar solventul a fost îndepărtat in vacuo.
Purificarea reziduului cu ajutorul cromatografiei de lichid de medie presiune (MPLC) 25 pe silica gel folosind diclormetan/metanol în raport de 15/1 drept eluent a condus la 37 mg (randament 40%) din compusul dorit, așa cum este denumit aici mai sus, sub forma unui ulei 27 incolor, limpede.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) s 7,37-7,09 (m, 10 H), 7,02 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,81 29 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 6,34 (d, 1 H, J = 15,9 Hz), 6,14 (dt, 1 H, J = 6,6; 15,9 Hz), 3,17 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,59-2,42 (m, 6 H), 1,01 (t, 6 H, J = 7, 3 Hz), 0,92 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); 31
Rezoluție scăzută MS m le 396;
Analiza elementară pentru (C29H33N) C, Η, N. [vezi, de exemplu (y), Schema G, 33 supra].
Compușii reprezentați prin formula I care conțin grupări acide pot forma săruri 35 acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu cationi adecvați. Cationi adecvați, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, includ cationi de metale alcaline (de exemplu sodiu sau 37 potasiu) și metale alcalino-pământoase (de exemplu calciu sau magneziu). în lumina celor de mai sus, orice referire la compușii din prezenta invenție care apar aici se intenționează 39 să includă atât compuși reprezentați prin formula I, cât și săruri ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic. 41
Așa cum s-a menționat anterior, compușii din prezenta invenție sunt utili pentru tratamentul și/sau prevenirea unei multitudini de tulburări sau stări de boală cum sunt tulburări 43 cardiovasculare, cancer de sân, osteoporoză, și afecțiuni artritice. Alte exemple de tulburări sau stări de boală pentru care compușii din prezenta invenție sunt de asemenea utilizabili 45 în tratarea și/sau prevenirea lor includ sindromul premenstrual, simptomul vasomotor asociat cu menopauza, vaginita atrofică, vulva Kraurosis, hipogonadism la femei, insuficiență 47 ovariană primară, creșterea excesivă a părului și cancerul de prostată.
RO 121849 Β1
Specialiștii care activează în domeniu sunt conștienți de faptul că referirile de aici la tratament se extind atât la profilaxie cât și la tratamentul maladiilor sau a simptomelor deja stabilite. în plus, se va avea în vedere faptul că doza dintr-un compus conform invenției necesară a fi utilizată în tratament variază cu natura afecțiunii ce urmează a fi tratată, cu vârsta și starea pacientului și este în cele din urmă la dispoziția medicului curant uman sau veterinar. în general, dozele folosite pentru tratamentul adulților variază în mod obișnuit în domeniul 0,001 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg pe zi. Doza dorită poate fi administrată în mod convenabil ca o singură doză sau divizată în subdoze administrate la intervale corespunzătoare, de exemplu două, trei, patru sau mai multe subdoze zilnic.
Invenția prezintă, de asemenea, compoziții farmaceutice ale compușilor reprezentați prin formula I. Deși este posibilă o administrare terapeutică a compușilor conform invenției, ca substanțe chimice ca atare, este preferabil ca ingredientul activ să se prezinte ca formulare farmaceutică. în mod corespunzător, prezenta invenție asigură suplimentar formulări farmaceutice cuprinzând un compus reprezentat prin formula I sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic împreună cu unul sau mai mulți agenți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, opțional, și alți ingredienți terapeutici sau profilactici. Agentul sau agenții purtători trebuie să fie “acceptabili” în sensul de a fi compatibili cu ceilalți ingredienți ai formulării și să nu fie vătămători pentru recipient.
Formulările din prezenta invenție pot fi administrate în manieră standard pentru tratamentul maladiilor indicate, cum ar fi administrarea pe cale orală, parenterală, sublinguală, transdermală, rectală, prin inhalații sau prin administrare bucală. Pentru administrare bucală compoziția poate lua forma unor tablete sau pilule formulate în manieră convențională. De exemplu, tabletele și capsulele pentru administrare orală pot conține excipienți convenționali cum sunt agenți de legare (de exemplu, siropuri, acacia, gelatină, sorbitol, gumă extrasă din plante din genul Astragalus, mucilagiu de amidon sau polivinilpirolidonă), agenți de umplutură (de exemplu, lactoză, zahăr, celuloză microcristalină, amidon de porumb, fosfat de calciu sau sorbitol), Iubrifianți (de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic, talc, polietilen glicol sau silice), agenți de dezintegrare (ca de exemplu, amidon de cartofi sau sodiu amidon glicolat) sau agenți de umectare ca de exemplu laurii sulfonat de sodiu. Tabletele pot fi acoperite conform metodelor bine cunoscute în domeniu.
Ca o alternativă, compușii conform invenției pot fi încorporați în preparate lichide orale cum sunt, de exemplu, suspensii, soluții, emulsii uleioase sau apoase, siropuri sau elixiruri. Mai mult decât atât, formulări conținând acești compuși pot fi prezentate ca produs uscat în vederea constituirii cu apă sau alți agenți purtători adecvați înainte de utilizare. Astfel de preparate lichide pot conține aditivi convenționali cum sunt, de exemplu, agenți de suspendare, cum ar fi sirop de sorbitol, metilceluloză, glucoză/sirop de zahăr, gelatină, hidroxietil celuloză, carboximetil celuloză, stearat de aluminiu, gel sau grăsimi hidrogenate comestibile; agenți de emulsifiere cum sunt lecitină, sorbitan monooleat sau acacia; agenți purtători neapoși (care pot include uleiuri comestibile) cum este ulei de migdale, ulei fracționat de nucă de cocos, esteri uleioși, propilen glicol sau alcool etilic; și agenți de prezervare cum sunt p-hidroxibenzoații de metil sau propil sau acidul sorbic.
Astfel de preparate pot fi de asemenea formulate ca supozitoare, de exemplu conținând baze supozitoare convenționale cum este untul de cacao și alte gliceride. Compoziții pentru inhalații pot fi obținute în mod obișnuit sub forma unor soluții, suspensii sau emulsii care pot fi administrate ca pudră uscată sau sub forma unui aerosol utilizând un agent de antrenare convențional cum ar fi difluordiclorometan sau triclorfluormetan.
Formulările transdermice tipice cuprind agenți purtători apoși sau neapoși, cum sunt creme, alifii, loțiuni sau paste sau sunt sub forma unui plasture, unor bandaje sau unor membrane medicale.
RO 121849 Β1
Suplimentar, compozițiile din prezenta invenție pot fi formulate pentru administrare 1 parenterală prin injecții sau infuzii continui. Formulările pentru injecții pot lua asemenea forme cum arfi suspensii, soluții sau emulsii în agenți purtători uleioși sau apoși și pot con- 3 ține agenți de formulare cum sunt agenți de suspendare, stabilizare și/sau de dispersie. Ca o alternativă ingredientul activ poate fi sub formă de pudră în vederea constituirii cu un agent 5 transportor adecvat (de exemplu, apă sterilă lipsită de pirogen) înainte de utilizare.
Compozițiile conform invenției pot fi, de asemenea, formulate ca preparate depozit. 7 Astfel de formulări cu acțiune îndelungată pot fi administrate prin implantări (de exemplu, subcutanat sau intramuscular) sau prin injecții intramusculare. în mod corespunzător, corn- 9 pușii din prezenta invenție pot fi formulați cu substanțe polimere sau hidrofobe convenabile (sub formă de emulsii într-un ulei acceptabil, de exemplu), rășini schimbătoare de ioni sau 11 derivați solubili economicoși sub formă de săruri solubile economicoase, de exemplu.
Activitatea biologică a compușilor reprezentați prin formula I a fost evaluată în 13 conformitate cu următoarele protocoale, datele rezultate corespunzătoare fiind prezentate aici mai jos. în particular, compușii reprezentați prin formula I pot fi evaluați privind activitatea 15 lor osteoprotectivă și profilele antiuterotrofice ale acestora folosind metodele menționate în protocoalele care urmează. 17
Specialiștii care activează în domeniu sunt conștienți de faptul că numeroase tipuri acceptabile de teste de legare a receptorului estrogen de șobolan sunt cunoscute și dispo- 19 nibile pentru o sortare inițială a compușilor din prezenta invenție cu privire la abilitatea lor de a se lega la receptorul adecvat. Compușii au fost evaluați inițial, așa cum se menționează 21 mai jos, conform unui test de legare a receptorului estrogen de șobolan privind abilitatea de a inhiba legarea a [3H]- estradiolului. Compușii care prezintă o valoare IC50 <10 μΜ au 23 evoluat către un test funcțional in vitro al activității estrogenice în linia celulară endometriom umană Ishikawa așa cum se menționează mai jos. 25
Creșterea celulelor subaderente Ishikawa-Var I a fost stopată și acestea au fost resuspendate în DMEM-F 12 lipsit de roșu fenol conținând 5% FBS stripat pe cărbune de 27 lemn și 2 mM glutamină la o concentrație de 58.500 celule/ml. Celulele au fost depuse pe placă la o densitate de 13.000 celule/cm2 și plasate într-un incubator (la temperatura de 29 37°C, în atmosferă cu 5% bioxid de carbon) timp de 3 zile.
Celulele au fost recoltate și resuspendate în DMEM-F 12 liber de roșu fenol conținând 31
1% FBS stripat pe cărbune de lemn, 2 mM glutamină, 100 Unități/ml penicilină și 100 pg/ml streptomicină la o concentrație de 83.000 celule/ml. Celulele au fost însămânțate la o 33 densitate de 8.300 celule/godeu în plăci cu 96 godeuri și lăsate peste noapte.
Au fost adăugate tratamente adecvate cu medicamente la de 2 ori concentrația 35 necesară în 0,1 ml de mediu conținând 0,2% dimetilsulfoxid (DMSO). Plăcile au fost incubate timp de două zile, mediile au fost aspirate și plăcile spălate odată cu 300 pl soluție de clorură 37 de sodiu sterilă 0,9%. Plăcile au fost congelate la temperatura de -70°C și apoi încălzite la temperatura camerei. Celulele atacate au fost testate privind activitatea de fosfatază alcalină 39 prin adăugare de 200 μΙ de p-nitrofenilfosfat 5 mM în dietanolamină 1 M, pH egal 10,4, conținând 0,1% (gr/vol) Triton X -100, incubare la temperatura de 37°C timp de 30 min și 41 măsurarea absorbantei la 405 nm pe un cititor de plăci Molecular Devices ThermoMax.
Compușii din prezenta invenție au fost testați, așa cum s-a menționat mai înainte, cu 43 scopul de a evalua abilitatea acestora de a induce expresia fosfatazei alcaline, un răspuns specific in vitro la agoniștii de estrogen care s-au dovedit a se corela cu răspunsul uterotrofie 45 in vivo al agoniștilor de estrogen la șobolani. în tabelul de mai jos, rezultatele au fost exprimate drept concentrații ale diferiților compuși reprezentativi din prezenta invenție care au 47 indus 50% din activitatea lor de fosfatază alcalină maximă indusă de o concentrație de saturație a estradiolului. Studii suplimentare au arătat că toți compușii a căror Emax a fost 49 <20% funcționează ca antagoniști ai estradiolului la concentrații care oglindesc afinitățile lor de legare la receptor. 51
RO 121849 Β1
Activitatea de agonist estrogen
Compus Nr. EC 50(nM)b E max (%)
Estradiol 0,01 100
Tamoxifen 33 16,5±0,6
1 2,3 11,9±1,2
3 4,9 15,7±1,8
4 20 18,8+2,3
5 7,3 15,0±3,0
9 58 3,8+0,9
10 6,9 14,8±2,4
11 11 14,0±1,5
12 70 19,4±2,0
13 4,6 16,5+1,7
14 12 6,3+1,2
15 8,6 8,9±1,4
16 18 11,8±1,9
21 6,9 18,8+2,6
22 17 15,3+2,4
S-a constatat că compusul nr. 1 se leagă la receptorul estrogen cu o afinitate de aproximativ 10 ori mai mare decât tamoxifenul care se transpune la o valoare EC50 mai scăzută în testul funcțional de celule Ishikawa (vezi tabelul). Suplimentar, Compusul nr. 1 a posedat o activitate de agonist (Emax) semnificativ mai scăzută decât tomaxifenul.
O serie de amide analoage a Compusului 1 au fost evaluate pentru a stabili cerințele structurale pentru a scădea EC50 și a reduce la minimum Emax în testul funcțional de celule Ishikawa. Datele au arătat că un domeniu larg de diversități structurale (Iipofilicitate, masă sferică, donori și acceptori de H) au fost tolerate în această regiune a moleculei și doar Compusul nr. 12 în vrac a arătat o afinitate de receptor redusă.
Compusul Nr. 1 a arătat cea mai ridicată afinitate în testul de legare la receptor și a prezentat cea mai scăzută valoare a EC^ în testul funcțional, cu toate că atunci când s-au analizat datele Emax, Compușii Nr. 9,14 și 15 au arătat cea mai scăzută activitate reziduală de agonist.
în scopul de a evalua compușii menționați mai înainte privind activitatea anti-uterotrofică in vivo, grupe de câte cinci șobolani SD femele în vârstă de 21 de zile (cu greutate de 30-35 g) au fost cântărite și greutățile medii au fost înregistrate pentru fiecare grupă de tratament așa cum este ilustrat în fig. 1. Soluțiile stoc (10 X) de analogi de trifeniletilenă în etanol au fost diluate cu 0,5% metilceluloză și s-au administrat la animale în doze de 10 pmol/kg. Estradiolul a fost dizolvat în ulei de susan și s-au administrat doze de 100 nmol/kg prin injecții subcutanate.
RO 121849 Β1
Animalelor li s-au administrat doze timp de trei zile și au fost sacrificateîn ziua a patra 1 prin asfixiere cu bioxid de carbon. S-au obținut greutăți ale corpului, uterele s-au îndepărtat, s-au însemnat și s-au cântărit. Datele sunt exprimate ca greutate uterină/greutate corp 3 + eroarea standard. Coloanele înegrite reprezintă date de la animale cărora li s-au administrat doze numai cu compuși ce urmează a fi testați. Coloanele neînnegrite reprezintă date 5 de la animale cărora li s-au administrat doze cu compuși ce urmează a fi testați cu 6 ore înainte de doza de estradiol. Compușii nr. 9 și 15 au dovedit o activitate reziduală de agonist 7 mai mică decât tamoxifenul.
Ca un exemplu al profilului funcțional al acestor compuși în oase, Compusul nr. 9 a 9 fost evaluat la șobolani ovariectomizați în vârstă de 90 de zile deficienți în estrogen în ceea ce privește abilitatea lor de a inhiba pierderea densității minerale a osului. Șobolani SD în 11 vârstă de 90 de zile au fost împărțiți în grupe de câte șase. Trei grupe au fost ovariectomizateprin intervenție chirurgicală. Două zile după ovariectomie, animalelor li s-au administrat 13 doze fie cu 10 pmol/kg de Compus nr. 9 în 0,5% metil celuloză fie cu un agent transportor o dată pe zi timp de 28 de zile. 15
O grupă de animale a fost operată cu simulare, și după 2 zile de la ovariectomie li s-a administrat agent transportor odată pe zi timp de 28 de zile. La 0,14 și 28 de zile, șobolanii 17 au fost anesteziați cu izofluran și plasați în poziția culcat pe spate cu coloanele lor vertebrale paralele cu axa mare a mesei densimetrului. Coloana vertebrală lombară a fost scanată 19 folosind oasele pelvice drept reper.
Pentru a scana tibia dreaptă, piciorul a fost incizat în poziția paralelă cu axa mare a 21 mesei și s-a scanat până la joncțiunea cu osul femur. Analiza coloanei vertebrale a fost efectuată prin împărțirea vertebrelor și spațiilor inter-vertebrale pe baza unui program de 23 analiză normal și incluzând numai vertebra țintă din regiunea globală ce prezintă interes.
Tibia dreaptă a fost analizată pe baza unui program subregional de înaltă rezoluție, 25 concentrat asupra a 3-5 mm distanță de la placa de creștere identificată anterior drept o regiune de pierdere accelerată a osului ca urmare a ovariectomiei. Datele la 14 și 28 zile nu 27 diferă în mod semnificativ. Datele de la 28 de zile sunt arătate în fig 2.
Referindu-ne la fig. 2, o administrare orală de doze a 10 pmol/kg de Compus nr. 9 29 a demonstrat întreaga activitate de agonist, menținând BMD la nivelele șobolanilor operați cu simulare pentru studiul cu durata de 28 de zile. 31
Datele biochimice au demonstrat că mecanismul de acționare a fost prin inhibarea resorbției osului în concordanță cu activitatea ca agoniști estrogeni în oase. BMD a fost 33 măsurat cu ajutorul unui dispozitiv cu raze-X pentru măsurarea absorbției cu energie duală folosind un densimetru de oase Hologic QDR-2000 utilizând un pachet de programe de înaltă 35 rezoluție cu lungime de scanare, lățime, distanța dintre linii și punctul de rezoluție de 2,0,75, 0,01 și respectiv 0,005 inch. 37

Claims (15)

Revendicări 39
1 m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și
1. Compus cu formula I:
O)
RO 121849 Β1 în care
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5 R6 (CH^
R2 este H, -CH3> -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R3 este -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6sunt, în mod independent, H, -alchil Cb4, -alchenil C2Jt, -alchinil C2J}, -X-alchil C._3, -X-alchenil C2^, -X-alchinil sau -Y;
R7 este -CN, -alchil CM-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil C,.7, -cicloalchil C3.7, -O-alchil C^, -alchil C17-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C112, -alchenil C2.12, -alchinil C2.12, -O-alchil C^a, -O-alchenil C2.12, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3.7, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
2. Compus cu formula I:
RO 121849 Β1 în care 1
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5 R6
Ιχ—/J—r 7 (CH^p
R2 este -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R3 este H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil C14, -alchenil C2J(, -alchinil C2.4, -X-alchil 0,.3, -X-alchenil C2jț, -X-alchinil C2j) sau -Y;
R7 este -CN, -alchil CM-OH, -C(0)0C(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil Cv7, -cicloalchil C3.7, -O-alchil C%7, -alchil Cv7-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C^2, -alchenil C2.12, -alchinil C2.12, -O-alchil C112, -O-alchenil C2_12, -O-alchinil C212, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3.7, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
3 q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
3. Compus cu formula I:
RO 121849 Β1 în care
R1 este-(CH2)nCR5=CR®R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5 R6 (CH2)p
R2 și R3 sunt, în mod independent, H, -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau -CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil CM, -alchenil C2.4, -alchinil C2j4, -X-alchil 0,.3, -X-alchenil 024, -X-alchinil C2^ sau -Y;
R7 este -CN, -alchil C^-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R® și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil C,.7> -cicloalchil C3_7, -O-alchil C,.7, -alchil C,.7-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C112, -alchenil C2.,2> -alchinil C2.12, -O-alchil C,.,2, -O-alchenil C2.,2, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C37, heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau -Y;
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;
n este un întreg selectat dintre O, 1 sau 2;
m este un întreg 1 sau 2;
p este un întreg selectat dintre 1 până la 4; și q este un întreg de la 1 -12 sau o sare sau un solvat, acceptabile farmaceutic, ale acestuia.
4. Compus, sare sau solvat, conform revendicării 1, 2 sau 3, în care X este O.
5 16. Utilizare conform revendicării 15, în care medicamentul este pentru tratarea bolilor artritice.
5. Compus, sare sau solvat, conform revendicării 1, 2 sau 3, în care R1 este -(CH2)nCR5=CR®R7.
6. Compus, sare sau solvat, conform revendicării 3, în care R2 și R3 sunt, în mod independent, selectați dintre H, -OH sau -OCH3.
7 17. Utilizare conform revendicării 15, în care medicamentul este pentru tratarea cancerului de sân.
7. Compus, sare sau solvat, conform revendicării 6, în care R2 și R3 sunt H.
8. Compus, sare sau solvat, conform revendicării 1 sau 2, în care R4 este ori -CH3, -CH2CH3 ori-CH2CH2CI.
9 18. Utilizare conform revendicării 15, în care medicamentul este pentru tratarea bolii cardiovasculare.
9. Compus, sare sau solvat, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 8, în care R5 și R® sunt, în mod independent, H sau -alchil C1J(.
10. Compus, sare sau solvat, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 9, în care R8 și R9 sunt, în mod independent hidrogen, -alchil C,.7 sau cicloalchil C3 7.
11 19. Utilizare conform revendicării 15, în care medicamentul este pentru prevenirea bolilor artritice.
11. Compus, sare sau solvat, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care R7 este -C(O)O(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(O)OR12,
-C(O)NHC(O)R12, -C(NH2)(NOR12), S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12,
-P(O)(NR12R13)(NR12R13) sau P(O)(NR12R13)(OR14).
RO 121849 Β1
12. Compus, sare sau solvat, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 10, în care 1 R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil C^2, -alchenil C2.12.
13 20. Utilizare conform revendicării 15, în care medicamentul este pentru prevenirea cancerului de sân.
13. Compoziție farmaceutică cuprinzând un compus, o sare sau un solvat, definiți în 3 oricare dintre revendicările 1 la 12, și un purtător acceptabil farmaceutic.
14. Utilizare pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea 5 osteoporozei, a unui compus, a uneia dintre săruri sau a unui solvat, definiți în oricare dintre revendicările 1 până la 12. 7
15. Utilizare pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea bolilor artritice, a cancerului de sân sau a bolilor cardiovasculare, a unui compus cu formula I: 9
R1 (I) în care 21
R1 este-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9; sau
R5 R6 (CH^p
R2 și R3 sunt, în mod independent, H, -CH3, -OH, -OCH3; -OCH2CH3 sau29
-CH2(CH3)2;
R4 este -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y sau -Y;31
R5 și R6 sunt, în mod independent, H, -alchil CM, -alchenil C;4, -alchinil CM, -X-alchil
C13, -X-alchenil C2_4, -X-alchinil C2J) sau -Y;33
R7este-CN, -alchil CM-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -alchil CMNR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12,35
-C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3,37
-CONR12(CH2)qNR8R9 sau oxadizol substituit cu metil;
R8 și R9 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil C^, -cicloalchil C3.7, -O-alchil C„,39
-alchil C17-Y sau fenil;
R10 și R11 sunt, în mod independent, metil sau etil sau luați împreună formează o 41 grupare morfolino legată prin intermediul atomului de azot;
R12, R13 și R14 sunt, în mod independent, H, -alchil Ci_12, -alchenil C2.12, -alchinil C2.12,43
-O-alchil -O-alchenil C2.12, -O-alchinil C2.12, -cicloalchil C3.7, -cicloalchenil C3_71 heteroalchil linear și ciclic, arii, heteroaril sau -Y;45
X este oxigen sau sulf;
Y este halogen;47 n este un întreg selectat dintre 0,1 sau 2;
RO 121849 Β1
15 21. Utilizare conform revendicării 15, în care medicamentul este pentru prevenirea bolii cardiovasculare.
ROA200000152A 1994-04-25 1997-08-12 Liganzi nesteroidieni pentru receptor estrogen RO121849B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/232,910 US5681835A (en) 1994-04-25 1994-04-25 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PCT/US1997/013975 WO1999007668A1 (en) 1994-04-25 1997-08-12 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121849B1 true RO121849B1 (ro) 2008-06-30

Family

ID=26792695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200000152A RO121849B1 (ro) 1994-04-25 1997-08-12 Liganzi nesteroidieni pentru receptor estrogen

Country Status (24)

Country Link
US (5) US5681835A (ro)
JP (1) JP4417548B2 (ro)
AT (1) AT500422B1 (ro)
AU (1) AU4147297A (ro)
BR (1) BR9714820A (ro)
CA (1) CA2301189C (ro)
CH (1) CH694250A5 (ro)
CZ (1) CZ301729B6 (ro)
DE (2) DE19782294B4 (ro)
DK (1) DK200000198A (ro)
EE (1) EE200000070A (ro)
FI (1) FI20000294A (ro)
GB (1) GB2344589B (ro)
HK (1) HK1033126A1 (ro)
IL (1) IL134355A0 (ro)
LU (1) LU90525B1 (ro)
LV (1) LV12515B (ro)
NO (1) NO20000657D0 (ro)
NZ (1) NZ502625A (ro)
RO (1) RO121849B1 (ro)
SE (1) SE0000401L (ro)
SI (1) SI20268A (ro)
UA (1) UA65580C2 (ro)
WO (1) WO1999007668A1 (ro)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
ATE406909T1 (de) 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AR008155A1 (es) * 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
ES2186511A1 (es) * 1997-08-12 2003-05-01 Glaxo Wellcome Inc Ligandos no esteroideos para receptor de estrogenos.
EE200000077A (et) 1997-08-15 2000-12-15 Duke University Östrogeenist sõltuvate haiguste ja häirete vältimise ja ravi meetod
US6222015B1 (en) 1997-09-08 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
PT1175433E (pt) 1999-05-04 2005-11-30 Strakan Int Ltd Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica
EP1955700B9 (en) 1999-09-30 2011-09-07 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6528681B2 (en) 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
WO2002014850A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Ionics, Incorporated A process and device for continuous ionic monitoring of aqueous solutions
EP1512413A3 (en) 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2002309919B2 (en) * 2001-05-16 2008-04-10 Barr Laboratories, Inc. Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
SK602004A3 (en) * 2001-08-11 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Selective estrogen receptor modulators
CN1744892A (zh) * 2003-02-04 2006-03-08 株式会社益力多本社 乳癌耐性蛋白(bcrp)抑制剂
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US7196119B2 (en) 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
KR101505884B1 (ko) * 2006-05-22 2015-03-25 호르모스 메디칼 리미티드 만성 비세균성 전립선염 치료용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 아로마타아제 저해제
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008099060A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
CN101636372B (zh) * 2007-02-14 2013-03-27 霍尔莫斯医疗有限公司 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
US8530508B2 (en) * 2007-10-09 2013-09-10 Glaxosmithkline Llc Thrombopoietin receptor agonist (TpoRA) kills acute human myeloid leukemia cells
CA2702710C (en) 2007-10-16 2013-05-07 Repros Therapeutics, Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
US20090215733A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
SG172926A1 (en) 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
JP5554833B2 (ja) 2009-05-20 2014-07-23 グラクソスミスクライン エルエルシー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのチアゾロピリミジノン誘導体
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
HUE029098T2 (en) 2009-08-21 2017-02-28 Novartis Ag To treat lapatinib cancer
IN2012DN02596A (ro) 2009-08-26 2015-08-28 Cylene Pharmaceuticals Inc
NO2477987T3 (ro) 2009-09-14 2018-06-09
HUE060206T2 (hu) 2009-10-16 2023-02-28 Novartis Ag MEK gátlót és B-Raf gátlót tartalmazó kombináció
JP5694345B2 (ja) 2009-10-22 2015-04-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体の調節因子
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
CN102939287B (zh) 2010-06-10 2016-01-27 塞拉根制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US20130172378A1 (en) 2010-09-14 2013-07-04 Glaxosmithkline Llc Combination of BRAF and VEGF Inhibitors
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2624696B1 (en) 2010-10-06 2016-12-21 Glaxosmithkline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
EP2663189B1 (en) 2011-01-11 2018-07-04 Novartis AG Combination of bortezomib with afuresertib and use thereof in the treatment of cancer
CN102617472B (zh) * 2011-01-28 2014-12-03 中国科学院大连化学物理研究所 一种吡唑衍生物的制备方法
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013011153A2 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Method for the prognosis and treatment of metastasis in breast cancer
US9193714B2 (en) 2011-12-14 2015-11-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2861939A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
US20150023953A1 (en) 2012-01-31 2015-01-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
ES2681023T3 (es) 2012-02-29 2018-09-11 Repros Therapeutics Inc. Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos
SG11201405918XA (en) 2012-03-20 2014-10-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013143597A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
CN104955824B (zh) 2012-11-20 2017-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为含t790m的egfr突变体的抑制剂的氨基嘧啶化合物
IL266415B2 (en) 2012-11-30 2024-03-01 Glaxosmithkline Llc Innovative pharmaceutical composition
RU2015132907A (ru) 2013-01-09 2017-02-14 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Комбинация
ES2651331T3 (es) 2013-01-10 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Inhibidores de la sintasa de ácidos grasos
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP3003282A1 (en) 2013-06-03 2016-04-13 Novartis AG Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
MX2016004265A (es) 2013-10-01 2016-07-08 Novartis Ag Combinacion.
CN105792825A (zh) 2013-10-01 2016-07-20 诺华股份有限公司 组合
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
AU2014362995A1 (en) 2013-12-12 2016-05-26 Novartis Ag Combinations of trametinib, panitumumab and dabrafenib for the treatment of cancer
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CA2942204A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2018107693A (ru) 2015-08-04 2019-09-05 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Комбинированные виды лечения и их варианты применения и способы
WO2017021911A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP3331917A1 (en) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
CA2994790A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Christopher W. Cluff Tlr4 agonists and compositions thereof and their use in the treatment of cancer
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
EP4015537A1 (en) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
MA52157A (fr) 2015-12-03 2021-02-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucléotides cycliques de purine utilisés comme modulateurs de sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
CR20200045A (es) 2016-04-07 2020-03-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd AMIDAS HETEROCÍCLICAS ÚTILES COMO MODULADORES DE PROTEÍNAS (Divisional 2018-0472)
EP3440072B1 (en) 2016-04-07 2020-01-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
JP2019525955A (ja) * 2016-07-12 2019-09-12 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド 新規化合物およびその使用
CN109789135A (zh) 2016-07-20 2019-05-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为perk抑制剂的异喹啉衍生物
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
KR102173464B1 (ko) 2016-12-01 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 및 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
BR112019011365A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd métodos para tratar câncer
EP3573977A4 (en) 2017-01-26 2020-12-23 Arvinas Operations, Inc. EESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHOD OF USE
EP3582855A1 (en) 2017-02-15 2019-12-25 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US11504333B2 (en) 2017-07-05 2022-11-22 Novartis Ag Pharmaceutical composition
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
WO2019069270A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited GENERATOR STIMULATOR MODULATORS (STING) INTERFERON
AU2018344902B2 (en) 2017-10-05 2021-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
AU2019390729B2 (en) 2018-11-30 2022-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
AU2020214412A1 (en) 2019-02-01 2021-08-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (ro) * 1962-09-13
US3367856A (en) * 1963-02-07 1968-02-06 Dow Corning Rearrangement of arylsilanes
GB1029221A (en) * 1963-09-02 1966-05-11 Ici Ltd Triarylalkane derivatives
GB1079747A (en) * 1965-07-07 1967-08-16 Ici Ltd Alkene derivatives
US3637856A (en) * 1965-07-12 1972-01-25 Ici Ltd Trans-1-p-(dialkylaminoalkyl) phenyl-1 2-diphenyl-alk-1-enes and salts thereof
GB1128379A (en) * 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity
EP0002097B1 (en) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4206234A (en) * 1977-08-22 1980-06-03 Imperial Chemical Industries Limited Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
DE3060722D1 (en) * 1979-05-15 1982-09-30 Ici Plc 1-hydrocarbyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, their manufacture and a pharmaceutical composition containing them
HU178253B (en) * 1979-08-15 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
CA1229604A (en) * 1984-02-14 1987-11-24 Lorne J. Brandes Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
DE3700005A1 (de) * 1987-01-02 1988-07-14 Elsbett L Kolbenmechanik und kinematik eines axialmotors
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
CA2092996A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-02 David Yang High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
WO1992019585A1 (fr) * 1991-04-30 1992-11-12 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5965551A (en) * 1996-02-21 1999-10-12 North Carolina State University Method of treating alopecia

Also Published As

Publication number Publication date
US5681835A (en) 1997-10-28
GB0005931D0 (en) 2000-05-03
WO1999007668A1 (en) 1999-02-18
EE200000070A (et) 2000-10-16
CH694250A5 (fr) 2004-10-15
NO20000657L (no) 2000-02-09
CA2301189C (en) 2006-05-23
IL134355A0 (en) 2001-04-30
LU90525B1 (de) 2000-02-29
CZ301729B6 (cs) 2010-06-02
NZ502625A (en) 2002-04-26
US5877219A (en) 1999-03-02
SE0000401L (sv) 2000-04-05
US20010053774A1 (en) 2001-12-20
GB2344589B (en) 2002-02-06
US6207716B1 (en) 2001-03-27
HK1033126A1 (en) 2001-08-17
FI20000294A (fi) 2000-02-11
CZ2000509A3 (cs) 2000-06-14
US20030073671A1 (en) 2003-04-17
LV12515A (lv) 2000-07-20
GB2344589A (en) 2000-06-14
BR9714820A (pt) 2000-08-22
DK200000198A (da) 2000-02-09
LV12515B (en) 2001-07-20
SE0000401D0 (sv) 2000-02-09
DE19782294T1 (de) 2000-08-24
NO20000657D0 (no) 2000-02-09
UA65580C2 (en) 2004-04-15
SI20268A (sl) 2000-12-31
AT500422A1 (de) 2005-12-15
AU4147297A (en) 1999-03-01
JP2001513525A (ja) 2001-09-04
DE19782294B4 (de) 2007-01-18
CA2301189A1 (en) 1999-02-18
AT500422B1 (de) 2009-03-15
JP4417548B2 (ja) 2010-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121849B1 (ro) Liganzi nesteroidieni pentru receptor estrogen
RU2165924C2 (ru) Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений
CN100441556C (zh) 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂的用途
AU2011269067B2 (en) 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
WO2015028409A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
Hao et al. Synthesis, estrogenic activity, and anti-osteoporosis effects in ovariectomized rats of resveratrol oligomer derivatives
EP0826680B1 (en) Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods of preparation thereof.
WO2007053915A2 (en) Naringenin derivatives with selectivity on ers
US6599921B2 (en) Non-steroidal estrogen receptor ligands
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
JP2008543910A (ja) 非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレーター
EP0832881B1 (en) Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
KR20060024784A (ko) 성기 종양의 표적 지향성 화학요법
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
PL200947B1 (pl) Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu
CN1150161C (zh) 雌激素受体的非甾体配体