CZ301729B6 - Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru - Google Patents

Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ301729B6
CZ301729B6 CZ20000509A CZ2000509A CZ301729B6 CZ 301729 B6 CZ301729 B6 CZ 301729B6 CZ 20000509 A CZ20000509 A CZ 20000509A CZ 2000509 A CZ2000509 A CZ 2000509A CZ 301729 B6 CZ301729 B6 CZ 301729B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
independently
group
compound
och
Prior art date
Application number
CZ20000509A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000509A3 (cs
Inventor
Mark Willson@Timothy
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of CZ2000509A3 publication Critical patent/CZ2000509A3/cs
Publication of CZ301729B6 publication Critical patent/CZ301729B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jsou popisovány nové nesteroidní ligandy estrogenového receptoru, slouceniny obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty význam specifikovaný v popisu, které vykazují estrogenní a antiestrogenní aktivitu, jež je závislá na tkáni, a dále zpusoby prípravy techto ligandu a jejich použití pro výrobu léciva pro lécbu ruzných chorobných stavu.

Description

Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru
Oblast techniky
Vynález se týká nových nesteroidních ligandů estrogenového receptoru, který vykazují estrogenní a antiestrogenní aktivitu, jež je závislá na tkáni, a dále způsobu přípravy těchto ligandů a jejich použití při léčbě různých chorobných stavů.
Dosavadní stav techniky
Estrogeny jsou důležitou skupinou steroidních hormonů, které stimulují vývoj a udržování základních pohlavních charakteristik u lidí. V minulosti bylo zjištěno, že estrogeny lze využívat při léčbě některých chorobných stavů nebo nemocí. Například estradiol, steroidní hormon produkovaný vaječníky, je vhodný pro léčbu osteoporózy, kardiovaskulárních chorob, předmenstruačního syndromu, vazomotorických symptomů spojených s menopauzou, atrofícké vaginitidy, dysplazitického sklerotizujícího procesu na zevních rodidlech jako je Kraurosis vulvae, ženského hypogonadismu, primárního selháni vaječníků, nadměrného růstu chlupů a rakoviny prostaty.
Bohužel, podávání takovýchto steroidů je spojeno s množstvím vedlejších účinků, včetně infarktu myokardu, tromboembolie, cerebrovaskulámí choroby a rakoviny děložní sliznice.
Například bylo stanoveno, že léčba nahrazením hormonu (HRT) estrogenem je klinicky účinná pro léčbu osteoporózy u žen po menopauze, avšak v současné době je léčba pomocí HRT přede25 pisována méně než 15 % ženám, u nichž by tento způsob léčby připadal v úvahu, a to navzdory tomu, že klinickými testy bylo prokázáno 5% snížení počtu zlomenin kyčelního krčku a 30% snížení počtu kardiovaskulárních chorob. Příčinou tohoto rozporu je znepokojení pacientů i lékařů pramenící z více než dvojnásobného zvýšení rizika rakoviny děložní sliznice, které bylo pozorováno při HRT používající samotný estrogen, a ze souvislosti mezi estrogenovou terapií a rakovi30 nou prsu. Ačkoli toto riziko nebylo klinicky prokázáno, stalo se u významného procenta žen po menopauze kontraindikací HRT, Společné podávání s progestiny se ukázalo jako vhodné pro ochranu dělohy proti rakovině při současném zachováni osteoprotektivního účinku estrogenu, avšak progestin s sebou přináší jiné vedlejší účinky jako je krvácení z vysazení, bolest v prsou a náhlé změny nálad.
Ve světle problémů spojených s estrogenovou terapií bylo zahájeno velké množství výzkumných úkolů s cílem nalézt účinný nesteroidní estrogen a antiestrogenní látky. Obecně mohou být takové látky charakterizovány jak jako estrogenní, tak jako antiestrogenní, protože zatímco jsou vázány k estrogenovému receptoru, mohou v závislosti na poloze tohoto receptoru, indukovat jak estrogenní, tak antiestrogenní účinek. V minulosti bylo postupováno, že vazba různých nesteroidních estrogenů a antiestrogenních látek k estrogenovému receptoru byla způsobena přítomností společného farmakoforu (známému na schématu A), který byl přítomný v chemických strukturách těchto látek.
Schéma A
nebo
-lCZ 301729 B6
Tento farmakofor se později stal strukturní páteří, kolem které byly konstruovány nesteroidní estrogen i antiestrogenní látky. Jeho přítomnost ve strukturách různých látek jako je hexestrol, tamoxifen, chroman, trifenylethylen, DES, clomiphen, centchroman, nafoxiden, trioxifen, toremifen, zindoxifen, raloxifen, droloxifen, DABP, TAT-59 a další strukturně příbuzných látek byla přijata jakožto molekulární klíč k vazebné speciřitě estrogenového receptoru.
Příkladem pozoruhodného nesteroidního antiestrogenu je tamoxifen (TAM), (Z)-l,2-difenyl-1[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]-l-biten, který je derivátem tri feny lethy lénu. Tamoxifen účinně působí proti účinku podpory růstu, který mají estrogeny na primární cílové tkáně, jako io jsou prsa a vajeČníky.
V současné době je tento nesteroidní estrogen, stejně jako strukturně podobné známé látky jako reloxifen, vyvinutý pro léčbu a/nebo prevenci osteoporózy, kardiovaskulární choroby a rakoviny prsu a dále léčbu a/nebo prevenci různých jiných chorobných stavů. Obě látky vykazují osteo] 5 protektivní účinek na hustotu minerálů v kosti kombinovaný s pozitivním účinkem na hladinu cholesterolu v plazmě a velkým snížením výskytu rakoviny prsu a dělohy. Bohužel, jak tamoxifen, tak raloxifen mají nepřijatelně vysokou míru život ohrožujících vedlejších účinků, jako jsou rakovina děložní sliznice a hepatocelulámí karcinom.
V souladu s tím, co bylo řečeno, by bylo prospěšné vyvinout sérii nesteroidních látek, u kterých by byly zachovány prospěšné vlastnosti, jako je osteoprotektivní účinek a současně minimalizovány nežádoucí vedlejší účinky. Ačkoli se v současné době má zato, že shora uvedená farmakoforová páteř je odpovědná za vazebnou specifitu estrogenového receptoru, bylo nedávno objeveno, že podle uvedeného postulátu lze vystavět některé nové ligandy vázající estrogen, které včleňují zvláštní strukturní prvky do látek, jejichž základem je uvedený farmakofor, čímž dochází k maximalizaci prospěšných vlastností, jako je osteoprotektivní funkce, a minimalizaci Nežárkucích vlastností, jako je zvýšené riziko výskytu rakovinného onemocnění.
Přehled obrázků
Obrázek 1 znázorňuje údaje reprezentující uterotrofickou aktivitu látek popsaných v tomto vynálezu pozorovanou u nedospělých kiys.
Obrázek 2 znázorňuje údaje reprezentující změny v hustotě minerálů v kosti v bederní páteři a hotenní kosti, kterým byly odebrány vaječníky.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje skupinu látek obecného vzorce 1 R1
CZ. JUl/í* DD kde substituenty R-R4 mají dále definovaný význam. Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více látek obecného vzorce I a jejich použití, způsobů jejich přípravy a meziproduktů vyskytujících se v syntézních postupech přípravy těchto látek,
Jak již bylo řečeno, vynález se týká skupiny látek obecného vzorce I
(I), kde
R1 je -(CH2)„CR5=CR6R7; -(CH2)„,C(X)NR‘r’; nebo !
R2 je -H, -CH,, -OH, -OCH,, -OCH2CH3 nebo -CH2(CH3)2;
R1 je -CHj, -OH, -OCH), -OCH2CH3 nebo -CH2(CH3)2;
R4 je -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CHr-Y nebo -Y;
R5 a R« představují nezávisle na sobě -H, -CiMalkyl. -C24alkenyl, -C2-,alkynyl, -X-Ci,alkyl, -X-C24alkenyl, -X-C2-taIkynyl nebo -Y;
R’ je -CN, -C14alkyl-OH, -C(O)OC(CH3),, -C(O)NR10Ru, -C(O)NR12R13, -C^alkyl-NR10R, -C(O)R12, -C(O)R12, -C(O)NRI2OR13, -C(O)-NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(OXOXOR12), -S(OXOXNHCO2R12), -PO3R12, -P(OXNR12R13)(NR12R13), -P(OXNRI2Ri3XOR14), -C(O)NRl2(CH2),0CH3, -CONRI2(CH2),NR8R’ nebo oxadiazol substituovaný methylovou skupinou;
R8 a R9 představují nezávisle na sobě -H, -Ci_7alkyl, -C3_7cykloalkyl, -O-Ci-7alkyl, -C|_7alkyl-Y nebo fenylovou skupinu;
R10 a R11 představují nezávisle methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo spolu tvoří morfolino30 vou skupinu vázanou přes atom dusíku této skupiny;
R12, R13 a R14 představují nezávisle -H, —Ci_12alkyl, -C2_)2alkenyl, -C2-(2alkynyl, -O-C2-iza!kyl, -O-C2-i2alkenyl, -O-C2-i2alkynyl, -C3_7cykloalkyl, -C3_7cykloalkenyl, lineární nebo cyklický heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo -Y;
X je atom kyslíku nebo síry;
Y je atom halogenu;
-3CZ 301729 B6 n je celé číslo vybrané z 0, I nebo 2; m je celé číslo 1 nebo 2;
p je celé číslo od 1 do 4; a q je celé číslo 1 do 12;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Pojmem „alkyl“ nebo „alkylová skupina“ použitým samostatně nebo v kombinaci je v tomto textu definován přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující jeden až sedm atomů uhlíku, pokud není určeno jinak jiným popisem délky řetězce. Pokud není určeno jinak je pojmem „nižší alkyl“ nebo „nižší alkylová skupina“ definován uhlovodíkový řetězec obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku. Typickými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, n-butylová skupina, n-hexylová skupina apod.
Pojmem „haloalkyl“ nebo „haloalkylová skupina“ je v tomto textu definována alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu. Pojmem „cykloalkyl“ nebo „cykloalkylová skupina“ je v tomto textu definován cyklický uhlovodíkový zbytek tvořený třemi až sedmi atomy uhlíku. Skupina typických cykloalkylových zbytků zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu a cyklopentylovou skupinu.
Pojmem „aryl“ nebo „aiylová skupina“ použitým samostatně nebo v kombinaci je v tomto textu definována monocyklická nebo polycyklická skupina, nejlépe monocyklická nebo bicyklická skupina, tj. fenylová nebo naftylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná, např. jedním nebo více zejména jedním až třemi, substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, haloalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu a alkylsulfonylovou skupinu. Některými typickými arylovými skupinami jsou fenylová skupina, 2-chIorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-nutrofenylová skupina apod.
Pojmem „heteroaryl“ nebo „heteroarylová skupina“ je v tomto textu definována pěti- nebo šestičlenná heterocyklická aromatická skupina, která může popřípadě být kondenzovaná s benzenovým jádrem a která může být nesubstituovaná nebo substituovaná např. jedním nebo více, zejména jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, haloalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu a alkylsulfonylovou skupinu. Pojmem „halogen“ nebo „atom halogenu“ je zde definován atom fluoru, chloru, brómu a jódu.
4$ Pojem „lineární a cyklický heteroalkyl“ nebo „lineární a cyklická heteroalkylová skupina“ je definován obdobně jako pojem „alkyl“ nebo „alkylová skupina“ s příslušnou záměnou atomů uhlíku za atom jiného prvku, jako je atom dusíku nebo síry, kterou může vzniknout chemicky stabilní látka.
Dále byly shora uvedené funkční skupiny uváděny se závorkami „(ohraničujícími některé atomy nebo skupiny tam, kde se jevilo žádoucí objasnit molekulární strukturu nebo vazebné schéma. Zejména samostatný atom, jako je „O“, nebo skupina atomů, jako je „NH2“, mohou být uváděny v závorkách ve vzorcích jedné z výše uvedených skupin [viz. např. kde R7 je ... -C(O)R12; -C(O)OR12; -C(O)RI2OR13; -C(O)(NH2)(NOR12) atd.]. V takovém případě má
-4CZ. JU1/Z7 DD závorka znázorňovat, že atom nebo skupina atomů obsažených uvnitř závorek je vázána k nejbližšímu předcházejícímu chemicky vhodnému atomu, který není ohraničený závorkami.
Konkrétně například -C(O)R12 má znázorňovat funkční skupinu, ve které je atom kyslíku vázaný k uhlíku, nejbližšfmu předcházejícímu atomu, který není ohraničený závorkami a je chemicky vhodný pro vytváření vazby podle klasické teorie vaznosti orbitálních elektronů. Obchodně -<(NH2)(NOR12) má znázorňovat funkční skupinu, ve které je atom dusíku přítomen jak ve skupině NH2, tak ve skupině NOR12 vázaný k atomu uhlíku, nejbližšímu předcházejícímu atomu, který není ohraničený závorkami. Uvedené příklady jsou znázorněny vzorci (a) a (b) níže. Pro odborníka v dané oblasti příslušné vazebné schéma (např. jednoduchá vazba, dvojná vazba atd.) jednoznačně vyplývá z pravidel o vaznosti orbitalů,
-C-R12 -C-NOR12
II I!
o nh2 (a).
Dále byly některé shora uvedené funkční skupiny uváděny se závorkami „()“ ohraničujícími některé atomy nebo skupiny a abecedním nebo numerickým indexem následujícím ihned za závorkami [viz. např., kde R7 je ... -C(O)NR12(CH2)qOCH3]. V takovém případě má být znázorněno, že atom nebo skupina atomů obsažených uvnitř závorek je ve funkční skupině obsažený tolikrát, kolik je hodnota daného indexu. Například, pokud je q=2 kdy R7 je -C(0)NMR12(CH2)qOCH3, pak R7 - -C(O)NR12CH2CH2OCH3.
Pro odborníka v dané oblasti je zřejmé, že látky obecného vzorce I obsahují stereochemická centra. V souladu s touto skutečností vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery a geometrické izomery obecného vzorce I a nezahrnuje pouze racemické látky, ale rovněž opticky aktivní izomery. Pokud je cílem získat látku obecného vzorce I jako jediný enantiomer, je možné jej získat resolucí skutečného produktu nebo stereospecifickou syntézou buď z izomemě čisté výchozí látky, nebo jakéhokoli vhodného meziproduktu. Resolucí konečného produktu, meziproduktu nebo výchozí látky lze provést jakoukoli známou metodou. Viz např. E. L. Eliel: Stereochemistry of Cabron Compounds (McGraw Hill, 1962) a S. H. Wilen: Tables of Resolving Agents. V případech, kdy je možné existence tautomerů látek obecného vzorce 1, zahrnuje tento vynález všechny tautomemí formy látek.
Následující seznam uvádí některé specifické látky obecného vzorce I, jejichž syntéza byla provedena podle příkladů uvedených v příslušné kapitole popisu tohoto vynálezu.
Číslo látky
1. 3—[4—(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-díethylakry lamid.
2. 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethylpropionamid.
3. Diethylamid kyseliny 2-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]cyklopropankarboxylové.
4. 3—[4—(1,2-difenylbut-l -enyl)fenyl]-N,N-diethyl-2-methylakrylamid.
5. diethylamid kyseliny 3-(4-( 1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]but-2-enové.
6. methylester kyseliny 3-[4-(1,2-difenylbut-l-eny l)fenyl]but-akrylové.
7. 3-[4~( 1,2-difenylbut-l -eny l)feny ljakrylonitrii.
8. terc-butylester kyseliny 3-[4-( 1,2-difenylbut-l -eny l)feny ljakry love.
9. kyselina 3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylová.
10. 3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-l-morfolin-4-ylprop-2-en-l-on.
11. 3-(4-( 1,2-difeny Ibut- l-enyl)fenyl]-N-(3-methoxypropyl)akrylamid.
-5CZ 301729 B6
12. N ,N-di cy klohexy 1-3-(4-( 1,2~d ifeny lbut-l-enyl)fenyl] akry lam id.
13. N-(2-dimethylaminoethyl)-3-[4-(l,2“difenylbut-l-enyl)fenyl]-N“ethylakrylamid.
14. 3-(4-( 1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N-methyl-N-oktylakrylamid.
15. 3-(4-(1,2-difenylbut-I-enyl)fenyl]akrylamíd.
16. 3-(4-( 1,2-diťenylbut-l -eny l)fenyl]-N-ethylakrylamid.
17. 1-am ino-3-[4-(l,2-d ifeny lbut-l-enyl)fenyl]prop-2-en-l-onoxim.
18. 3-{ 2-(4-( l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]vinyI}-5-methyl-[l ,2,4]oxadiazol.
19. 3-(4-(1,2-difenvlbut-l-enyl)fenyl]prop-2-en-l-ol.
20. {3-(4-( l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]allyl}dimethylamin.
21. 3-(4-( l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethylthioakrylamid.
22. 3-(4-(l,2-difeny!but-l-enyl)fenyl]-N-(3-hydroxypropyl)akrylamid.
Obecně lze látky obecného vzorce I připravit podle níže uvedených reakčních schémat. Ve všech těchto níže uvedených schématech se v případě potřeby předpokládá využití chránících skupin podle obecných chemických principů. K odstranění těchto chránících skupin dochází v posledním stupni syntézy za bazických, kyselých nebo hydrogenolytických podmínek, které jsou odborníkovi v dané oblastí zřejmé. S využitím vhodné manipulace a chránění jakékoli funkční skupiny lze postupy analogickými k postupům znázorněných na schématech B-G a příkladům uvedených v příslušné kapitole tohoto popisu provést syntézu jakékoli látky obecného vzorce I bez omezení na seznam látek uvedených výše.
Obecně byly postupy syntézy látek podle předmětného vynálezu navrhovány tak, aby byl získán přístup k analogům kruhu B s konfigurací E na centrální tetrasubstituované dvojné vazbě. Jedním ze způsobů přípravy látek obecného vzorce I zahrnuje dále uvedené schéma B, kde vhodný bromid jako je bromid (b), [např. (E)-l-brom-2-fenyl-l-(trimethylsilyl)-l-buten], je syntetizován v multigramových množstvích z acetylenu (a) postupem popsaným Millerem (viz. Miller, R.B.; Al-Hassan, Μ, I. Stereospecific Synthesis of (Z)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes. Org. Chem. 1985, 50, 2121-2123). Bromid (b) se v přítomnosti palladiového katalyzátoru aduje na příslušnou arylboronovou skupinu, jak je (c), za vzniku požadovaného aldehydu (d), [např. (Z)-l-difenyl-l-(4-formylfenyl)-l-butenu], jako jediného izomeru. Bromid (b) a aldehyd (d) jsou univerzálními meziprodukty pro syntézu analogů tamoxifenu obsahujících kruh B.
-6Jak je znázorněno na schématu C, produktem adice bromu (b) na arylboronovou skupinu (e) je a,b,-nenasycená diethylamid (g), který je látkou číslo 1 ve výše uvedeném seznamu látek a dále uvedeném příkladu 2. Je třeba poznamenat, že syntéza tohoto diethylamidu uvedeným způsobem může často vést k nízkým výtěžkům způsobených pravděpodobně tepelnou nestabilitou aryl5 boronové kyseliny (e). Během vývoje látek podle předmětného vynálezu je ukázáno, že označení diethylamidu (g) jakožto látky, která je předmětem zájmu (tj. látky číslo 1: 3-[441,2-difenylbutl-enyl)fenyl]-N,N-diethylakrylakrylamidu) si vynutilo potřebu nalézt účinnější způsob přípravy tohoto analogu. V souladu s touto skutečností bylo zjištěno, že Homer-Emmonsovou reakcí aldehydu (d) s fosfonátem (f) lze získat diethylamid (g) ve výrazně vyšším výtěžku.
io
Schéma C
EW-s^CONEtz
i(látka 2) j(látka 3)
-7CZ 301729 B6
Shora uvedené schéma C dále znázorňuje možnosti přeměny a,b-nenasyceného diethylamidu (g) na:
a. thioamid (h). [látka číslo 21: 3-[4-(l,2-difenylbut-l~enyl)fenyl]-N,N-diethylthio5 akry lam i d] pomocí Lawessonova činidla;
b. nasycený amid (i), [látka číslo 2: 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethylpropionamid], hydrogenací; nebo to c. cyklopropylamid (j), [látka číslo 3: diethylamid kyseliny 2—[4—{1,2-difenylbut-l-enyl)fenytjcyklopropankarboxylové] pomocí Coreyho ylidu.
Níže uvedené schéma D znázorňuje způsob přípravy analogů diethylamidu (g) obsahujících trisubstituovanou a,b-nenasycenou dvojnou vazbu, které lze připravit reakcí vhodného aldehydu, jako je aldehyd (d), nebo ketonu, jako je keton (n). Výhodně lze využít Homer-Emmonsovy reakce methyl fosfonátu (k) s aldehydem (d) za vzniku a-methylamidu (1) [látka číslo 4: 3—[4— (l,2-difenylbut-l-enyl)-N,N-diethyl-2-methylakrylamid] jako jediného izomeru. Analogicky lze použít reakci fosfonátu (f) s ketonem (n) pro přípravu směsi E a Z izomeru b-methylamidu (o, p) [látka číslo 5: diethylamid kyseliny 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]“but-2-enové 20 směs E a Z izomeru], které lze od sebe oddělit mžikovou chromatografn a následně stanovit jejich relativní konfiguraci pomocí měření nukleárního Overhauserova efektu (NOE) *H NMR spektroskopií.
Schéma D
l·(látka 4)
-8VZ. JU1/Í7 DO
o(látka 5) p(látka 5)
Níže uvedené schéma E znázorňuje možnost přípravy karboxylové kyseliny (r) [látka číslo 9: kyselina 3-(4-( l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylová] zmýdelněním methylesteru (q) [látka číslo 6: methylester kyseliny 3-(4-(1,2-difenyIbut_l-enyl)fenyl]akrylové], který lze postupně připra5 vit kondenzací aldehydu (d) s trimethylfosfonoacetátem, jak znázorňuje na schéma D. Schéma E rovněž znázorňuje, jak lze karboxylovou kyselinu (r) využít jako klíčový meziprodukt při syntéze jiné série a,b-nenasycených amidů následnými adiěními reakcemi s lineárními aminy, cyklickými aminy, alkylaminy a heteroalkylaminy.
-9CZ 301729 B6
Schéma E
stupen II
rílátka 9)
Níže uvedené schéma F znázorňuje způsob přípravy oxadiazolu (v) [látka číslo 18: 3—{2—[4— (l,2-difenylbut-l“enyl)fenyl]vinyI}-5-methyl-[l,2,4]oxadiazol], který lze připravit rekcí nitrilu s (t) [látka číslo 7: 3-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akiylonitril] s hydroxylaminem za vzniku oximu (u) [látka číslo 17: l-amino-3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]prop-2-en-l-onoxim] a následnou cyklizací acetanhydridem.
-10JUl liťl DO
Schéma F
Me ko
uílátka 17) v(látka 18)
Níže uvedené schéma G znázorňuje přípravu alkoholu (x) [látka číslo 19: 3-[4-( 1,2-di feny lbutl-enyl)fenyl]prop-2-en-l-ol] a dimethylaminu (y) [látka číslo 20: {3-[4-(1,2-difenylbut-15 enyl)fenyl]allyl}dimethylamin z terč. butylesteru (w) [látka číslo 8: terc. butylester kyseliny 3-[4-( 1,2-di feny lbut-l_enyl)fenyl]akry love] redukcí hydridem, následnou mesylací a alkylací dimethylaminem.
-11CZ 301729 B6
Schéma G
stupeň II
xtlátka 19) y(látka 20)
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup
Pokud není uvedeno jinak, byly veškeré výchozí látky získány od komerčních dodavatelů a použity bez dalšího přečištění. Teploty tání byly stanoveny v kapilárách na přístroji Mel-Temp ío a nejsou korigovány. ’H NMR a l3C NMR spektra byla měřena na spektrometrech Varian
Unity-300 a Varian XRL-300 v deuterochloroformu (CDCh) s přídavkem tetramethylsilanu (TMS)jako vnitrního standardu. Chemický postup je udáván v ppm (s); multiplicity jsou označeny následujícími symboly: s (singlet), d ,dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (rozšířený). Interakční konstanty (7) jsou udávány v hertzech (Hz). Mikroanalýzy byly prováděny společností Atlantic Microlabs, lne. a všechny hodnoty se pohybovaly v rozmezí ± 0,4 % teoretické hodnoty. Hmotnostní spektra byla měřena na hmotnostním spektrometru JEOL JMSAX505HA s ionizací bombardování urychlenými atomy (FAB). Infračervená spektra byla měřena na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 1280. Analytická chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na skleněných destičkách pokrytých vrstvou oxidu křemičitého EM Scien20 ce silica 60 F254 s vizualizací pomocí UV světla, jódu nebo molbdenanu amonného. Mžiková chromatografie byla prováděna na systému Pharmacia LKB Series s použitím UV detektoru
-12JVÍ Ii7 DD
Dynamax UV-C a kolony Merck Lobar Si60 (40-63 mm), která byla naplněná silikagelem. HPLC byla prováděna na přístroji Shimadzu LC-óA Series HPLC s použitím buď kolony Rainin Dynamax Ci8 RP nebo kolony Rainin Dynamax naplněné silikagelem. Kvalita veškerých použitých rozpouštědel byla označena jako „reagent grade“ a byla použita bez dalšího čištění.
(E)-l-brom-2-fenyl-l-(trimethylsilyl)-l-buten [viz (b), schéma B výše] byl připraven shora uvedeným způsobem popsaným Millerem. 4-Formylboronová kyselina byla připravena způsobbem popsaným Nethem (viz. Feulner, H.; Linti, G.; Noth, H. Preparation and Structural Characterization of /T-Formylbenzeneboronic Acid. Chem. Ber. 1990, 123, 1841-1843). Boronové kyseliny [viz. (e) a (m), schéma C, respektive D] byly připraveny ve společnosti Glaxo io Research Ltd., Hertfordshire, Velká Británie z 3-(4-bromfenyl)-N,N-diethylakiylamidu, respektive ze 4-bromacetofenonu postupem popsaným Gilmanem (viz. Gilman, H.; Santucci, L.; Swayampati, D. R.; Ranek, R. O. Hydroxybeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am. Chem.
Soc., 1957, 79, 3077-3082).
Následující látky byly připraveny obecnými způsoby přípravy a jsou zde uvedeny pro lepší znázornění možností přípravy různých látek podle předmětného vynálezu. Následující příklady jsou ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1 (Z)-1,2-Difeny 1-1 -(4-formy Ifeny 1)-1 -buten
K roztoku 1 gramu (3,5 mmol) (E)-l-brom-2-fenyl-l-(trimethylsilyl)-l-buten, 625 miligramů (4,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) boronové kyseliny [viz. (c), schéma B] a 400 miligramů (0,35 mmol,
0,1 ekvivalentu) tetrakis (trifenylfosfin)palladia v 10 mililitrech dimethoxyethanu (DME) byly přidány 2 mililitry 2 N roztoku uhličitanu sodného a směs byla refluxována po dobu 6 hodin. Roztok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti, vylit do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (40 mililitrů), extrahován ethylacetátem (2 x 40 mililitrů), sušen nad síranem hořečnatým a nakonec bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (20:1) bylo získáno 700 miligramů (69%) produktu ve formě žluté pevné látky: *H NMR (CDC13, 300 MHz), 9,82 (s, IH), 7,55-7,00 (m, 14 H), 2,48 (q, 2 H), 0,97 (t, 3H); MS (nízké rozlišení) m/e 313 (MH+) [viz. např. (d), schéma B výše].
Příklad 2
3-[4~( 1,2-Difeny Ibut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethyIakrylamid
Postup A: K roztoku 51 miligramů (0,18 mmol, 1,1 ekvivalentu) (E)-l-brom-2Menyl-l-(trimethylsilyl)-l-butenu, 40 miligramů (0,16 mmol) arylboronové kyseliny [viz (e), schéma C] a 20 miligramů (16,2 mmol, 0,1 ekvivalentu) tetrakis(trífenylfosfin)palladia v 5 mililitrech dimethoxyethanu (DME) bylo přidáno 0,5 mililitru 2N roztoku uhličitanu sodného a směs byla refluxována po dobu 2 hodin. Roztok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti, vylit do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů), extrahován ethylacetátem (2 x 20 mililitrů), sušen nad síranem hořečnatým a nakonec bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (3:1) bylo získáno 10 miligramů (15 %) produktu ve formě bílé pevné látky: t.t. 138 až 140 °C; lH NMR (CDC13, 300 MHz) s 7,53 (d, 1H, 7=15,4), 7,38-7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, 7=8,3), 6,66 (d,
H, ^15,4), 3,40 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, 7=7,3), 1,19 (m, 6H), 0,93 (t, 3 H, 7=7,3); MS (vysoké rozlišení) vypočteno 410,2483, nalezeno 410,2484.
-13CZ 301729 B6
Postup B: Reakcí diethyl(diethylkarbamoylmethylen)fosfonátu [viz (í), schéma C] s (Z)-l,2-difenyt_l44-formylfenyl)-l-butenem podle obecného postupu Homer-Emmonsovy adice [viz. příklad 7 níže] a následným přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s gradientovou elucí soustavou hexan/ethylacetát (20:1 až 2:1) bylo získáno 110 miligramů (42 %) požadova5 ného produktu ve formě bílé pevné látky: t.t. 137 až 138 °C; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) s 7,53 (d, 1H, >15,4), 7,36-7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, >8,3), 6,66 (d, 1 H, >15,4), 3,42 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, >7,3), 1,19 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, >7,3); Analýza (C29H3]NO) C, Η, N; [viz. např. (g), schéma C výše].
Příklad 3
3-[4-( 1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethylthioakiylamid
Směs 65 miligramů (0,16 mmol) 3-[4-(Í,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-díethylakrylamidu (viz příklad 2) a 39 miligramů (95,2 mmol, 0,6 ekvivalentu) Lawessonova činidla byla 2 hodiny zahřívána ve 2 mililitrech toluenu na teplotu 85 °C. Roztok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti a nanesen přímo na kolonu silikagelu. Elucí soustavou hexan/ethylacetát (10:1) bylo získáno 54 miligramů (83 %) přečištěného požadovaného produktu ve formě žluté pěny: t.t. 43 až 61 °C; 'H NMR (CDCb, 300 MHz), s 7,85 (d, 0,5 H), 7,75 (d, 0,5 H), 7,65 (d, 0,5 H), 7,40-6,80 (m, 13,5 H), 4,05 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 1,30 (m, 6 H), 0,95 (m, 3 H); 13C NMR (CDClj, 75 MHz),s 193,83, 144,56, 143,96, 143,18, 143,11, 141,92, 138,26, 133,00, 131,22, 130,83,129,66, 128,28, 128,01, 127,91, 127,86, 127,70,127,48, 127,02, 126,83, 126,45, 124,04, 48,54,46,40,29,19, 13,86, 13,67, 13,62, 11,66; IČ (CHCI,) 3050, 15,20, 1210,950,750; Analýza (C29H31NS) C, Η, N. [viz. např. (h), schéma C výše].
Příklad 4
3-[4-( 1,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethyIpropionamid
Roztok 50 miligramů (0,12 mmol) 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyI)fenyl]-N,N-diethylakrylamidu (viz. příklad 2) a 3 miligramů tris(trifenylfosfm)rhodiumchloridu (Wilkinsonův katalyzátor) v 1 mililitru suchého toluenu byl 16 hodin míchán ve vodíkové atmosféře při teplotě 50 °C. Roz35 tok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti a toluen byl odstraněn ve vakuu. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (2:1) bylo získáno 48 miligramů (95 %) požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje: Ή NMR (CDC1,, 300 MHz)s 7,37-7,11 (m, 10 H), 6,85 (d, 2 H, .7=8,3), 6,78 (d, 2 H, .>8,3), 3,31 (q,2H,Z=7,1),3,08(q,2 H,>7,3),2,81 (t, 2 H, >8,3), 2,44 (m, 4 H), 1,03(m,6H),0,91 (t, 3 H, >7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 412 (MH+); Analýza (C29H33NO) C, Η, N, [viz. např. (i), schéma C výše].
Příklad 5
Diethylamid kyseliny 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]cyklopropankarboxylové
Roztok obsahující 12 miligramů (0,24 mmol, 2,0 ekvivalenty) hydridu sodného (50 % suspenze v oleji) a 54 miligramů (0,24 mmol, 2,0 ekvivalenty) trimethyloxosulfoniumjodidu ve 2 mililit50 rech suchého dimethylsulfoxidu byl 30 minut míchán při teplotě místnosti, přičemž během této doby ustalo uvolňování plynu ze směsi. Poté byl ke směsi přidán roztok 50 miligramů (0,12 mmol) amidu připraveného v příkladu 2 v 0,5 mililitru dimethylsulfoxidu a výsledný roztok byl 16 hodin zahříván na teplotu 50 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, vylita do 20 mililitrů vody a extrahována ethylacetátem (2 x 20 mililitrů). Organické
-14vrstvy byly spojeny a po vysušení nad síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Přečištěním zbytku pomocí MPLC na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (4:1) bylo získáno 32 miligramů (62 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t. 42 až 44 °C; 'HNMR (CDClj, 300 MHz) s 7,37-7,10 (m, 10 H), 6,76 (m,4H), 3,38 (q, 4 H, J = 7,1), 2,45 (q, 2 H, J = 7,4), 2,30 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,11 (m, 7 H),
0,92 (t, 3 H, J = 7,4); MS (nízké rozlišení) m/e 424 (MH*); Analýza (C30H33NO) C, Η, N [viz. např. (j), schéma C výše].
Příklad 6 (Methyl)diethyl(diethylkarbamoylmethylen)fosfonát
4,4 mililitru 0,5 molámího roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného, KN(TMSh, v toluenu 15 (2,2 mmol, 1,1 ekvivalentu) bylo přidáno k roztoku 500 miligramů (2,0 mmol)diethyl (díethylkarbamoylmethylen)fosfonátu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -78 °C.
Výsledný roztok byl 10 minut míchán a poté kněmu bylo přidáno 0,15 mililitru (2,4 mmol,
1,2 ekvivalentu) čistého methyljodidu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána další 1 hodinu, vylita do 70 mililitrů solanky a extrahována ethylacetátem (2 x 60 mililitrů).
Organické vrstvy byly spojeny a po vysušení nad síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Po přečištění žlutého zbytku pomocí Kugelrohrové destilace bylo získáno 525 miligramů (100 %) požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje: t. v. 155 °C při 20 Pa (0,15 torrech); 'HNMR (CDClj, 300 MHz) s 4,18 (m, 4 H), 3,60 (m, 1 H), 3,22 (m, 4 H), 1,37 (m, 9 H), 1,18 (m, 6 H). [viz. např. (k), schéma C výše].
Příklad 7
Obecný postup Homer-Emmonsovy reakce s (Z)-l,2-difenyI-l-(4-formylfenyI)-l-butenem
1,2 ekvivalentu 0,5 molámího roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného, KN(TMS>j, v toluenu bylo za míchání při teplotě 0 °C přidáno k roztoku 1,2 ekvivalentu příslušného fosfonátu v suchém THF. Výsledný roztok byl míchán 15 minut při teplotě 0 °C, ochlazen na teplotu -78 °C a byl k němu přikapán roztok (Z)-l,2-difenyl-l-(4-formylfenyl)-l-butenu v tetrahydro35 furanu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána další 4 hodiny a následně byla pro zajištění dokončení reakce zahřívána 2 hodiny na teplotu 50 °C. ReakČní směs byla ponechána zchladnout na teplotu místností, vylita do solanky a dvakrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován mžikovou chromatografií na silikagelu.
Příklad 8
3-[4-( 1,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]-N,N-diethyl-2-methylakrylamid
Podle shora uvedeného postupu byl jako výchozí fosfonát použit (methyl)diethyl(diethylkarbamoylmethylen)fosfonát. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (3:1) bylo získáno 36 miligramů (53 %) požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje: 'HNMR (CDClj, 300 MHz)s 7,39-7,11 (m, 10 H), so 6,97 (d, 2 H, J = 8,0), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,32 (s, 1 H), 3,38 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3),
2,00 (s, 3 H), 1,14 (t, 6 H, J = 7,1), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 424; Analýza (C30H33NO) C, Η, N. [viz. např. (1), schéma D výše].
-15CZ 3U1729 B6
Příklad 9
Diethylamid kyseliny (Z)- a (E)-3-[4-(b2-difenylbut-l-enyl)fenyl]but-2-enové
Podle shora uvedeného postupu byl jako výchozí fosfonát použit diethyl(diethylkarbamoylmethylen)fosfonát. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (5:2) bylo získáno 95 miligramů (49 %) (Z)-izomeru požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky a 11 miligramů (6 %) (E)-izomeru ve formě bezbarvého oleje. Analytické údaje pro (Z)-izomer: 1.1, 109 až 111 °C; 'H NMR (CDCIj, 300 MHz)s 7,39 - 7,09 io (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 1,0), 3,44 (q, 2 H, J = 7,1), 3,33 (q, 2 H, J = 7,1), 2,47 (q, 2 H, J = 7,5), 2,16 (d, 3 H, J = 1,0), 1,13 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); MS (nízké rozlišení) m/e 424; Analýza (CmHjjNO) C, Η, N. Analytické údaje pro (E)-izomer: 'HNMR (CDCIj, 300 MHz)s 7,36 - 7,09 (m, 10 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,2), 6,81 (d, 2 H, J = 8,2), 5,80 (d, 1 H, J = 1,0), 3,22 (q, 2 H, J = 7,2), 2,91 (q, 2 H, J = 7,1), 2,45 (q, 2 H, J = 7,6), 2,04 (d, 3 H, J =
1,0), 0,89 (m, 6 H), 0,74 (t, 3 H, J - 7,6); MS (nízké rozlišení) m/e 424. [viz. např. (o, p), schéma
D výše].
Příklad 10
Methylester kyseliny 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové
Podle shora uvedeného postupu byl jako výchozí fosfonát použit trimethylfosfonoacetát. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (20:1) bylo získáno 2,33 gramů (100 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky:
1.1.133 až 135 °C; Ή NMR (CDCIj, 300 MHz)s 7,53 (d, 1 H, J = 16,0), 7,39 - 7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 16,0), 3,76 (s, 3 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 369; Analýza (C2ďH24O2) C, H. [viz. např. (q), schéma E výše].
Přikladli
3-[4-(l,2-DifenyIbut-l-enyl)fenyl]akrylonitril
Podle shora uvedeného postupu byl jako výchozí fosfonát použit kyanomethylfosfonát Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (10:1) bylo získáno 125 miligramů (93 %) požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje, který stáním ztuhl: 1.1. 101 až 102 °C; *H NMR (CDC13, 300 MHz)s 7,40 - 7,07 (m, 13 H), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6), 5,79 (d, 1 H, J = 16,6), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Analýza (C25H21N), C, Η, N. [viz. např. (t), schéma F výše].
Příklad 12 terc-Butylester kyseliny 3-[4-( 1,2-di feny lbut-l-enyl)fenyl] akry love
Podle shora uvedeného postupu byl jako výchozí fosfonát použit terc-butyldiethylfosfonoacetát. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (20:1) a následné prekrystalizaci z horkého hexanu bylo získáno 52 miligramů (95 %) požadova50 ného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t. 139 až 140 °C; *HNMR (CDC13, 300 MHz)s 7,44 - 7,09 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 16,1), 2,47 (q, 2 H, J = 7,4), 1,49 (s, 9 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); MS (nízké rozlišení) m/e 373, bez MH+; Analýza (C29H30O2) C, H, [viz. např. (w), schéma G výše].
- 16Ví. JVl MU
Příklad 13
-[4-( l ,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]ethanon
K roztoku 176 miligramů (0,60 mmol) (E)-l-brom-2-fenyl-l-(trimethyIsiIyl)-l-butenu [viz. (b), schéma B výše], 125 miligramů (0,60 mmol, 1,0 ekvivalent) boronové kyseliny [viz. např. (m), schéma D] a 70 miligramů (0,06 mmol, 1,0 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 8 mililitrech dimethoxyethanu (DME) bylo přidáno 0,4 mililitru 2 N roztoku uhličitanu sodného a směs byla 18 hodin refluxována. Roztok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti, vylit io do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů), extrahován ethylacetátem (2 x 20 mililitrů), extrahován ethylacetátem (2 x 20 mililitrů), sušen nad síranem hořečnatým a nakonec bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Po přečištění mžikovou chromatografíi na silikagelu s použitím eluční soustavy hexan/ethylacetát (20:1) bylo získáno 152 miligramů (78 %) produktu ve formě žluté pevné látky: 'H NMR (CDC13, 300 MHz)s 7,6 (d, 2 H), 7,45 - 7,10 (m, 10 H), 6,98 (d, 2 H),
2,48 (m, 3 H), 0,94 (t, 3 H). [viz např. (n), schéma D výše].
Příklad 14
Kyselina 3-[4-(1.2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylová
K roztoku 600 miligramů (1,6 mmol, 1,0 ekvivalent) esteru připraveného podle příkladu 10 v 90 mililitrech směsi methanol/tetrahydrofuran (1:2) bylo během dvou minut přikapáno 50 mililitrů 0,2 molámího roztoku hydroxidu draselného (16 mmol, 10,0 ekvivalentů). Výsledný roztok byl 18 hodin míchán při teplotě místnosti a poté bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn ve 30 mililitrech 1 molámí kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylacetátem (2 x 60 mililitru). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad síranem hořečnatým a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Po přečištění mžikovou chromatografíi na silikagelu s použitím eluční soustavy dichlormethan/methanol (95:5) bylo získáno 370 miligramů (63 %) produktu ve formě bílé pevné látky: 1.1. 148 až 150 °C; 'H NMR (CDCb, 300 MHz)s 7.60 (d, 1 H, J = 15,9), 7,39 7,10 (m, 12 H), 6,89 (d, 2 H, J = 8,1), 6,27 (d, 1 H, J = 15,9), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J - 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 355; Analýza (C25H22O2) C, H. [viz např. (r), schéma E výše].
Příklad 15
Obecný postup adičních reakcí s kyselinou 3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylovou
K roztoku 1,0 ekvivalentu kyseliny (20) v suchém dichlormethanu byl postupně přidán 1,0 ekvi40 valent EDC, 1,3 ekvivalentu HOBT, 1,0 ekvivalent triethylaminu a 1,2 ekvivalentu příslušného aminu. Vzniklý roztok byl 18 hodin míchán při teplotě místnosti, vylit do 20 mililitrů vody a dvakrát extrahován ethylacetátem (2 x 60 mililitrů). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou (1 x 20 mililitrů), sušeny nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek Čištěn mžikovou chromatografíi na silikagelu, MPLC na silikagelu nebo prekrystalováním.
Příklad 16
3-[4-(1,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]-l-morfolin^t-yl-prop-2-en-l-on 50
Jako výchozí amin byl použit morfolin. Produkt byl purifikován pomocí MPLC na silikagelu s eluční soustavou hexan/ethylacetát (2:1) a dále překrystalován z horkého hexanu. Bylo získáno 12 miligramů (14 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t. 150 až 154 °C; 'HNMR (CDClj, 300 MHz)s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,39 - 7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H,
J = 8,3), 6,67 (d, 1 H, J - 15,4), 3,65 (m, 8 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,26 (br, 8 H); 0,93 (t, 3 H,
-17CZ 301729 B6
J - 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 424; Analýza (C29H29NO2) C, Η, N. [viz. např. (s), schéma E výše].
Příklad 17
3-[4-( 1,2-Difenylbut-l-eny l)fenyl]-N-(3-methoxypropyl)akry lamid
Jako výchozí amin byl použit 3-rnethoxypropylamin. Produkt byl purifikován překrystalováním 10 z horké směsi hexan/ethylacetát (2:1) a následnou MPLC na silikagelu s eluční soustavou hexan/ethylacetát (1:2). Bylo získáno 20 miligramů (30 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: 1.1. 132 až 135 °C; 'HNMR (CDCIj, 300 MHz)s 7,43 (d, 1 H, J = 15,7), 7,36 - 7,10 (m,
H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 15,7), 3,46 (m, 4 H), 3,34 (s, 1 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,5), 1,80 (m, 2 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,5); MS (nízké rozlišení) m/e 426; Analýza (C29H31NO2) C,
Η, N. [viz. např. (s), schéma E výše].
Příklad 18
N,N-DÍcyklohexyl-3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyI)fenyl]akrylamid
Jako výchozí amin byl použit dicyklohexy lamin. Po překrystatování z horké směsi hexan/ethylacetát (2:1) bylo získáno 29 miligramů (28 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: 1.1. 194 až 200 °C; 'H NMR (CDCIj, 300 MHz)s 7,43- 7,11 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3),
6,69 (d, I H, J = 15,4), 3,50 (m, 2 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 2,25 (m, 2 H), 1,77 - 1,62 (2m,
H); 1,30 - 1,10 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J= 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 518; Analýza (C37H43NO) C, Η, N. [víz. např. (s), schéma E výše].
Příklad 19
Hydrogenethandioát N-(2-dimethylamioethyl)-3-[4-(l,2-difenylbut-l-eny])fenyl]-N-ethylakrylamidu
Jako výchozí amin byl použit 2-dimethylaminoethylamin. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu seluční soustavou dichlormethan/methanol (15:1) a následné tvorbě hydrogenethandioátu reakcí s 1,1 ekvivalentu kyseliny šťavelové v diethyletheru bylo získáno 58 miligramů (53 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t, 145 až 147 °C; lHNMR (CDC13,300 MHz)s 7,51 (d, 1 H, J = 15,1), 7,38-7,10(m, 12 H), 6,88 (d, 2 H), 6,60 (d, 1 H,J =
15,1), 6,12 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,47 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J =
7,4), 1,20 (m, 2 H), 0,93 (t, 3 H, J= 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 453; Analýza (C3iH36N2O C2H2O4) C, Η, N. [viz. např. (s), schéma E výše].
Příklad 20
3—[4—( 1,2-Difeny Ibut-1 -eny l)feny I J-N-( 3-hydroxypropy l)akry lamid
Jako výchozí amin byl použit 3-hydroxypropy lamid. Po přečištění pomoci MPLC na silikagelu 50 s gradientovou elucí v soustavě hexan/ethylacetát (2:1) až 100 % ethylacetátu a následném překrystalování z horkého hexanu bylo získáno 14 miligramů (15 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: 1.1. 144 až 146 °C; ’H NMR (CDCb, 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6),
7,36 - 7,10 (m, 12 H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,22(d, 1 H, J - 15,6), 3,62 (m,2H),3,51 (m, 2 H), 3,25 (t, 1 H), 2,47 (q, 2 H, J - 7,3), 1,71 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H, J = 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 412; Analýza (C28H29NO2) C, Η, N. [viz. např. (s), schéma E výše].
-18Příklad 21
3—[4—( 1,2-Difenylbut-l-eny l)fenyl]-N-methyl-N-oktylakrylamid
Jako výchozí amin byl použit N-methyí-N-oktylamin. Po přečištění pomocí MPLC na silikage 1 u seluční soustavou hexan/ethylacetát (3:1) bylo získáno 56 miligramů (41 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t. 108 až 109 °C; 'HNMR (CDC13, 300 MHz)s 7,52 (d, 1 H, J = 15,4), 7,38 - 7,14 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 7,8), 6,68 (dd, 1 H, J= 15,4), 3,00 ίο (d, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,26 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3), 0,86 (m, 6 H); MS (nízké rozlišení) m/e 480; Analýza (C34H41NO) C, Η, N. [viz např. (s), schéma E výše].
Příklad 22
3-[4-( 1,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylamid
Jako výchozí amin byl použit nasycený roztok amoniaku v dichlormethanu. Po přečištění pomocí MPLC na silikagelu s eluční soustavou hexan/ethylacetát (2:1) bylo získáno 39 miligramů (39 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t. 200 až 202 °C; *HNMR (CDC13, 300 MHz) s 7,47 (d, 1 HJ = 15,6), 7,39 - 7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 15,6), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 354; Analýza (C25H23NO)C, H,N.
Příklad 23
3-[4-( 1,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]-N-ethylakrylamid
K míchanému roztoku 120 miligramů (0,3 mmol) kyseliny připravené podle příkladu 14 ve 2 mililitrech suchého dichlormethanu, který byl ochlazen na teplotu 0 °C bylo přidáno 0,2 mililitru 2 molámího roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu (0,4 mmol, 1,2 ekvivalentu). Vzniklý roztok byl ponechán hřát na teplotu místností a míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl po rozpuštění ve 2 mililitrech etheru přidán k rychle se míchajícímu roz35 toku 23 mililitrů ethylaminu (70 % hmotn. ve vodě) (0,4 mmol, 1,2 ekvivalentu) ve 2 mililitrech 1 molámího roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla vylita do ethylacetátu a extrahována. Vodná vrstva byla promyta ethylacetátem (3x10 mililitrů), organické vrstvy byly spojeny a po vysušení nad síranem horečnatým bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Po prekrystalování zbytku z horkého ethylacetátu bylo získáno 45 miligramů (35 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: t. t. 192 až 193 °C; 'HNMR (CDC13, 300 MHz)s 7,45 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39-7,10 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,1), 6,20 (d, 1 H, J = 15,6), 3,38 (m, 2 H, J = 7,3), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,17 (t, 3 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 382; Analýza (C27H27NO) C, Η, N. [viz. např. (s), schéma E výše],
Příklad 24 l-Amino-3-[4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]prop-2-en-l-onoxim
K roztoku 78 miligramů (1,12 mmol, 3,0 ekvivalenty) hydrochloridu hydroxylaminu ve 4 mililitrech suchého methanolu bylo přidáno 1,16 mililitru (1,16 mmol, 3,1 ekvivalentu) 1 molámího roztoku methoxidu sodného v methanolu. Výsledný roztok byl 15 minut refluxován a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. K roztoku byl přidán roztok 125 miligramů (0,37 mmol) nitrilu připraveného podle příkladu 11 ve 2 mililitrech směsi methanol/THF (2:1)
-19CZ 301729 B6 a vzniklá reakění směs byla 16 hodin refluxována, Poté byla reakění směs ochlazena, vylita do 20 mililitrů solanky, extrahována ethylacetátem (2 x 20 mililitrů) a po vysušení spojených organických vrstev nad síranem hořečnatým byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu bylo získáno 61 miligramů (47 %) požadovaného produk5 tu ve formě bílé pevné látky: 1.1. 182 až 185 °C; *H NMR (CDC13, 300 MHz)s 7,38-7,07 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,0), 6,68 (d, 1 H, J = 16,7), 6,32 (d, 1 H, J - 16,7), 4,60 (s, br, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6), 2,17 (s, 1 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); MS (nízké rozlišení) m/e 369; Analýza (C25H24N2O) C, Η, N. [viz. např. (u), schéma F výše].
Příklad 25
3-{2~[4-(l,2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]vinyl}-5-methyl-[l,2,4]oxadiazol
Roztok 60 miligramů (0,16 mmol) amidoximu připraveného podle příkladu 24 v 5 mililitrech acetanhydridu byl 18 hodin zahříván na teplotu 80 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, vylit do 10 mililitrů 4 N roztoku hydroxidu sodného a extrahován ethylacetátem (2x20 mililitrů). Organické vrstvy byly spojeny a po vysušení nad síranem hořečnatým bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo, Přečištěním surového produktu mžikovou chromatografií s eluční sou20 stavou hexan/ethylacetát (10:1) bylo získáno 21 miligramů mírně znečištěného produktu, jehož překrystalováním z horké směsi methanol/ethylacetát (10:1) bylo získáno 13 miligramů (20 %) bílé krystalické látky: 1.1. 158 až 159 “C; Ή NMR (CDClj, 300 MHz)s 7,50 (d, 1 H, J = 16,4), 7,37 - 7,12 (m, 13 H), 6,87 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); MS (nízké rozlišení) m/e 392; Analýza (C27H24N2O) C, Η, N. [viz. např. (v), schéma F výše].
Příklad 26
3-[4~(l, 2-Difenylbut-l-enyl)ťenyl]prop-2-en-l-ol
Roztok esteru připraveného podle příkladu 12 ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu byl ochlazen na teplotu -78 °C a bylo k němu přikapáno 1,35 mililitru 1 molámího roztoku diisobutylaluminiumhydridu (DIBA1-H) (1,35 mmol, 2,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu. Přebytek diisobutylaluminiumhydridu byl rozložen 1 N kyselinou chlorovodíkovou, reakční směs byla vylita do
20 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem (2 x 20 mililitrů). Organické vrstvy byly spojeny a po vysušení nad síranem hořečnatým bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Přečištěním zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu s eluční soustavou hexan/ethylacetát (5:1) bylo získáno 94 miligramů (60 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: 1.1. 80 až 83 °C; lH NMR (CDC13, 300 MHz)s 7,41 - 7,02 (m, 12 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,3), 6,45 (d, 1 H, J = 15,8), 6,23 (dt, 1 H, J = 5,8; 15,9), 4,24 (m, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6), 1,31 (t, 1 H,
J = 5,9), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); MS (nízké rozlišení) m/e 340; Analýza (C25H24O) C, H. [viz. např. (x), schéma G výše].
Příklad 27 {3-[4-(L2-Difenylbut-l-enyl)fenyl]allyl}dimethy lamin
K roztoku 90 miligramů (0,27 mmol) alkoholu připraveného podle příkladu 26 a 41 miligram 50 (0,32 mmol, 1,2 ekvivalentu) diisopropylethylaminu ve 2 mililitrech suchého dichlormethanu bylo přidáno 33 miligramů (0,29 mmol, 1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu a výsledný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě místnosti. Poté byl roztok vylit do 10 mililitrů ethylacetátu a extrahován 10 mililitry solanky. Organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým a ve vakuu byla odstraněna rozpouštědla. Bylo získáno 108 miligramů (97 %) tuhého zlatého oleje, který byl okamžitě rozpuštěn ve 3 mililitrech suchého methanolu a k tomuto roztoku byl přidán
-20LZ oui/zy DO mililitr dimethylaminu. Vzniklý roztok byl 16 hodin míchán při teplotě místnosti a poté byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla. Zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech ethylacetátu a extrahován 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla po oddělení zalkalizována přídavkem 3 N hydroxidu sodného a následně extrahována ethylacetátem (2x10 mililitrů). Bazické extrakty byly spojeny, sušeny nad síranem horečnatým a ve vakuu zbaveny rozpouštědel. Po přečištění zbytku pomocí MPLC na silikagelu seluční soustavou dichlormethan/methanol (15:1) bylo získáno 37 miligramů (40 %) produktu ve formě čirého bezbarvého oleje: 'HNMR (CDC13, 300 MHz)s 7,37 - 7,09 (m, 10 H), 7,02 (d, 2 H, J - 8,5), 6,81 (d, 2 H, J = 8,1), 6,34 (d, 1 H, J = 15,9), 6,14 (dt, 1 H, J = 6,6; 15,9), 3,17 (d, 2 H, J = 6,6), 2,59 - 2,42 (m, 6 H), 1,01 (t, 6 H, J = ío 7,3), 0,92 (t, 3 H, J = 7,4); MS (nízké rozlišení) m/e 396; Analýza (C29H:t3N) C, Η, N. [viz. např.
(y), schéma G výše].
Látky obecného vzorce I, které ve své struktuře obsahují acidické skupiny mohou vytvářet s vhodnými kationty z farmaceutického hlediska akceptovatelné soli. Skupina vhodných, z far15 maceutického hlediska akceptovatelných kationtů zahrnuje alkalické kovy (např. sodné nebo draselného kationty) a kovy alkalických zemin (např. vápenaté nebo hořečnaté kationty). S ohledem na uvedenou skutečnost se zde uváděné odkazy na látky podle předmětného vynálezu vztahují jak na látky obecného vzorce I, tak i na jejich z farmaceutického hlediska akceptovatelné soli a solváty.
Jak již bylo zmíněno, látky podle předmětného vynálezu jsou užitečné pro léčbu a/nebo prevenci různých poruch nebo stavů, jako je kardiovaskulární choroba, rakovina prsu, osteoporóza a artritické stavy. Látky podle předmětného vynálezu jsou užitečné pro léčbu a/nebo prevenci některých dalších poruch nebo stavů zahrnujících předmenstruační syndrom, vazomotorické sympto25 my spojené s menopauzou, atrofickou vaginitidu, sklerotizující proces na vnějších rodidlech jako je Kraurosis vulvae, ženský hypogonatismus, primární selhání vaječníků, nadměrný růst chlupů a rakovinu prostaty.
Oceněna jistě bude skutečnost, že zde uváděné možnosti použití látek podle předmětného vyná30 lezu zahrnují jak prevenci, tak léčbu již rozvinutých chorob nebo symptomů. Další předností látek podle předmětného vynálezu je, že požadované množství těchto látek používaných pro léčbu se liší podle povahy stavu, který má být léčen, stáří a celkového stavu pacienta a zcela závisí na uvážení ošetřujícího lékaře nebo zvěrolékaře. Avšak obecně lze říci, že charakteristická výše denní dávky pro léčbu dospělého člověka se pohybuje v rozmezí 0,001 miligramu/kilogram až
100 miligramů/kilogram. Požadovanou denní dávku lze bez obtíží podávat buď najednou anebo rozdělenou do několika menších dávek, např. 2, 3, 4 nebo více, podávaných ve vhodných časových odstupech.
Předmětný vynález se rovněž týká nových farmaceutických prostředků obsahujících látku obec40 ného vzorce I. Ačkoli je možné látky podle tohoto vynálezu terapeuticky podávat přímo ve formě surového materiálu, je výhodnější podávat aktivní složku ve formě farmaceutického přípravku. V souladu s tímto konstatováním se předmětný vynález týká rovněž farmaceutických přípravků obsahujících látku obecného vzorce I nebo její z farmaceutického hlediska akceptovatelnou sůl spolu s jedním nebo více z farmaceutického hlediska akceptovatelnými nosiči a případně další terapeutické a/nebo profylaktické složky. Nosič(e) musí být „akceptovatelný^)“ v tomto smyslu, zeje (jsou) sluěitelný(é) sostatními složkami obsaženými v přípravku a není(nejsou) škodlivý(é) pro příjemce takového farmaceutického přípravku.
Farmaceutické přípravky podle předmětného vynálezu mohou být podávány standardními způso50 by pro léčbu indikovaných nemocí jako je orální, parenterální, podjazykové, transdermální, rektální, inhalační nebo bukální podávání. Přípravky pro bukální podávání mohou mít formu tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem. Například tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžná vehikula, jako pojivá (např. sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant, lepidlo na bázi škrobu nebo polyvinylpyrrolidon), plnidla (např. laktózu, cukr, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol), iubrikanty
-21 CZ 301729 B6 (např. stearát hořeěnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu) nebo smáčecí činidla jako laurylsulfonát sodný. Tablety mohou být potahovány všeobecně známými způsoby potahování tablet.
Podle jiné alternativy mohou být látky podle předmětného vynálezu obsaženy v přípravcích určených pro orální užívání jako jsou například vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy nebo léčebné nápoje. Dále mohou být přípravky obsahující látky podle předmětného vynálezu prezentovány jako suché výrobky určené pro rozdělání ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu těsně před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat běžná aditiva jako suspendační činidla, jako jsou sorbitolový sirup, methylcelulóza, glukózový/cukemý sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo ztužené jedlé tuky; emulgační činidla, jakými jsou lecithin, monooleát sorbitolu nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), jakými jsou mandlový olej, frakcionalizovaný kokosový olej, olejové estery, propylenglykol nebo ethanol; a konzervační látky, jako je methylester kyseliny phydroxybenzoové, propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyselina sorbová.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou mít rovněž formu čípků obsahujících např. běžná vehikula používaná v čípcích, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Přípravky pro inhalaci mohou být obecně k dispozici ve formě roztoku, suspenze nebo emulze a mohou být podávány jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu používající běžný hnací plyn jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan. Typické transdermální přípravky obsahují běžná vehikula jako jsou krémy, masti, pleťová mléka nebo pasty, nebo mají formu přikládaného obvazu, náplasti nebo pleny.
Dále mohou být přípravky podle tohoto vynálezu formulovány pro parenterální podávání injekcemi nebo kontinuální transfúzí. Přípravky pro injekční podávání mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendační činidla, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla. Dále může být použita aktivní složka v práškové formě určené pro rozdělení ve vhodném vehikulu (např. sterilní apyrogenní vodě) těsně před jejím použitím.
Přípravek podle předmětného vynálezu může být rovněž formulován jako depotní přípravek. Takové přípravky s dlouhým působením mohou být podávány v podobě implantátů (např. pod35 kožních nebo intramuskulamích) nebo v podobě intramuskulámích injekcí. V souladu s tímto mohou být látky podle tohoto vynálezu formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například jako emulze ve farmaceuticky akceptovatelném oleji), iontoměničovými pryskyřicemi nebo mohou být tyto látky formulovány jako málo rozpustné deriváty, např. málo rozpustné soli.
Biologická aktivita látek obecného vzorce I byla vyhodnocována podle dále uvedených protokolů se zde uvedenými výsledky. Pomocí metod zmíněných v protokolech mohly být vyhodnocovány charakteristické vlastnosti látek obecného vzorce I zejména z hlediska jejich osteoprotektivní aktivity a jejich antiuterotrofického účinku.
Je známo několik vhodných druhů testu vaznosti látek na krysí estrogenový receptor, které byly vhodné pro počáteční testování látek podle předmětného vynálezu s ohledem na jejich schopnost vázat se na příslušný receptor. Látky byly nejprve hodnoceny podle níže uvedeného protokolu v testu vaznosti na krysí estrogenový receptor, přičemž vaznost byla stanovována jakožto schop50 nost inhibice vázání [3H]-estradiolu na receptor. Látky, které vykázaly IC50 < 10 mikromolů byly dále zkoumány v in vitro funkčním testu estrogenové aktivity na Ishikawově buněčné linii lidského endometriomu podle dále uvedeného postupu,
Subkonfluentní Ishikawovy buňky Var Ϊ byly vyjmuty z udržovacích růstových podmínek a resuspendovány vDMEM-F12 bez obsahu fenolu, kteiý obsahoval 5% FBS stopovaného
-22aktivním uhlím a 2 milimol glutaminu, na koncentraci 58 500 buněk/mililitr. Buňky byly naneseny na plata v hustotě 13 000 buněk/cm2 a umístěny na tři dny do inkubátoru (37 °C, 5 % CO2). Poté byly buňky setřeny a znovu resuspendovány v DMEM-F12 bez obsahu fenolu, který obsahoval 1 % FBS stopovaného aktivním uhlím, 2 milimol glutaminu, 100 jednotek/mililitr aktivním uhlím, 2 milimol glutaminu, 100 jednotek/mililitr penicilinu a 100 mikrogramů/mililitr streptomycinu, na koncentraci 83 000 buněk/mililitr. Buňky byly naočkovány při hustotě 8300 buněk/cm2 do 96 jímkového plata a ponechány pres noc, aby se uchytily. Byly přidány příslušné lékové prostředky v dvojnásobných koncentracích v 0,1 mililitru média obsahujícího 0,2% DMSO. Plata byla dva dny inkubována, média byla odsáta a plata byla promyta jedenkrát 300 io mikrolitiy 0,9 % sterilního fyziologického roztoku. Poté byla plata zmrazená na -70 °C a následně ohřátá na teplotu místnosti. Byla testována aktivita alkalické fosfatázy uchycených buněk, a to tak, že bylo přidáno 200 mikrolitrů 5 milimolámího roztoku p-nítrofenylfosfátu v 1 molárním diethanolaminu, pH 10,4, který obsahoval 0,1 % (hmotn./objem) Tritonu X-100. Tato směs byla inkubována 30 minut při teplotě 37 °C a následně byla na přístroji Molecular Devices
ThermoMax měřena při vlnové délce 405 nanometrů absorbance jednotlivých plat.
Látky podle předmětného vynálezu byly testovány podle výše uvedeného protokolu za účelem vyhodnotit jejich schopnost indukovat expresi alkalické fosfatázy, in vitro specifickou reakci na estrogenové agonisty, kde byla zjištěna korelace s in vivo uterotrofíckou reakcí estrogenových agonistů u krys. Níže uvedená tabulka 1 shrnuje výsledky vyjádřené jako koncentrací různých reprezentativních látek podle tohoto vynálezu, která indukovala 50 % jejich maximální aktivity alkalické fosfatázy (Emax) spolu s vyjádřením této maximální aktivity jako procenta aktivity alkalické fosfatázy indukované saturaění koncentrací estradiolu. Další studie prokázaly, že všechny látky, jejichž Emax byla menší než 20 % fungovaly jako antagonisté estradiolu při koncentracích, které odrážely jejich vazebnou afinitu k receptoru.
Tabulka 1 aktivita estrogenového agonisty
30 Látka číslo EC5o (nanomolý ^(%)6
Estradiol 0,01 100
Tamoxifen 33 16,510,6
1 2,3 11,911,2
35 3 4,9 15,711,8
4 20 18,812,3
5 7,3 15,0±3,0
9 58 3,8±0,9
10 6,9 14,8±2,4
40 11 11 14,0±l,5
12 70 19,412,0
13 4,6 16,511,7
14 12 6,311,2
15 8,6 8,911,4
45 16 18 11,811,9
21 6,9 18,812,6
22 17 15,312,4
Bylo zjištěno, že látka číslo 1 se vázala k estrogenovému receptoru přibližně s desetkrát vyšší 50 afinitou než tamoxifen, což se projevilo v nižší hodnotě EC50 ve funkčním testu Ishikawových buněk (viz. tabulka 1). Dále látka Číslo 1 vykazovala podstatně nižší agonistickou aktivitu (Enm) než tamoxifen. Za účelem stanovení strukturálních požadavků na snížení EC50 a minimalizaci
-23CZ 301729 B6
Ema* ve funkčním testu Ishikawových buněk byla rovněž vyhodnocována série amidíckých analogů látky číslo 1. Ze získaných údajů bylo zjištěno, že v této oblasti molekuly byl tolerován široký rozsah strukturních odlišností (lipofilicita, sterický objem, donory a akceptory vodíkových vazeb) a pouze u objemné látky číslo 12 byla zjištěna snížená afinita kreceptoru. Látka číslo 1 vykázala nejvyšší afinitu k vaznému místu receptoru a vykazovala nejnižší EC50 ve funkčním testu, avšak při analýze zjištěných hodnot Emax byla zjištěna nejnižší reziduální agonistická aktivita u látek číslo 9, 14 a 15.
Pro vyhodnocení in-vivo antiuterotrofické aktivity shora uvedených látek byly zváženy skupiny io složené z pěti 21 dní starých samic SD krys (30 až 35 gramů) a průměrná hmotnost každé léčené skupiny byla zaznamenána tak, jak znázorňuje obrázek 1. Zásobní roztoky (10 krát koncentrované) analogů tri feny lethy lénu v ethanolu byly naředěny 0,5 % methylcelulózou a zvířatům byla pomocí žaludeční sondy podávána dávka 10 mikromol/kilogram. Estradiol byl rozpuštěn v sezamovém oleji a dávkován podkožní injekcí v množství 100 nanomol/kilogram. Takto byly dávky zvířatům podávány tři dny a čtvrtý den byla zvířata utracena udušením oxidem uhličitým. Po zvážení těl byly z těl vyjmuty dělohy, osušeny a zváženy. Zjištěné údaje jsou vyjádřeny jako poměr hmotnosti dělohy ku hmotnosti celého těla ± standardní odchylka. Cemé sloupce reprezentují údaje získané od zvířat, kterým byla podávána samotná testovaná látka. Bílé sloupce reprezentují údaje získané od zvířat, kterým byla podávána testovaná látka šest hodin před dávkou estradiolu. Látky číslo 9 a 15 vykázaly menší reziduální agonistickou aktivitu než tamoxifen.
Jako příklad funkční charakteristiky těchto látek v kostech byla hodnocena schopnost látky číslo 9 inhibovat úbytek hustoty minerálů v kosti u 90 dní starých krys s nedostatkem estrogenu, kterým byly chirurgicky odstraněny vaječníky. Devadesát dní staré SD krysy byly rozděleny do skupin po šesti. Třem skupinám byly chirurgicky odstraněny vaječníky. Dva dny po odstranění vaječníků byla zvířatům pomocí žaludeční sondy podávána buď dávka 10 mikromol/kilogram látky číslo 9 v 0,5% methylcelulóze, nebo vehikulum, a to jednou denně po dobu 28 dnů. U jedné skupiny zvířat byla operace pouze simulována a dva dny po ovariektomii bylo zvířatům podá30 váno vehikulum, a to jednou denně po dobu 28 dnů. Nultého, 14. a 28. dne byly krysy uspány pomocí isofluranu a položeny naznak tak, aby jejich páteře byly paralelně k dlouhé ose dentitometrického stolu. Byla snímána bederní páteř, přičemž pánevní kosti sloužily jako orientační bod. Aby mohla být snímána pravá holenní kost, byla noha fixována páskou v poloze paralelní k dlouhé ose stolu a snímána až k jejímu spojení se stehenní kostí. Analýza bederní páteře byla prove35 děna podělením velikostí obratlového a meziobratlového prostoru pomocí standardního softwaru pro zpracování analýz a zahrnutím pouze cílového obratle do oblasti zájmu. Pravá holenní kost byla analyzována pomocí subregionálního softwaru s vysokým rozlišením se zaostřením na vzdálenost 3 až 5 milimetrů od růstové plochy, která byla předem označena za místo urychleného úbytku kosti po ovariektomii. Údaje získané 14. 28. dne se výrazně nelišily. Údaje získané na konci experimentu, tj. 28. dne jsou znázorněné na obrázku 2.
S odkazem na obrázek 2 lze říci, že orálně podávaná látka číslo 9 v dávce 10 mikromol/kilogram vykázala během 28 dní trvání testu plnou agonistickou aktivitu, udržení hustoty minerálů v kosti na stejné úrovni, jaká byla pozorována u krys, kterým byla operace pouze simulována. Bioche45 mické údaje ukázaly, že mechanismus účinu látek spočíval v inhibici resorpce kosti v souladu s jejich aktivitou jakožto estrogenového agonisty v kosti. Hustota minerálů v kosti (BMD) byla měřena pomocí dvouenergetické rentgenové absorpční spektroskopie měřičem hustoty kostí Hologic QDR-2000, který používal balík regionálního softwarového s vysokým rozlišením a přednastavenou délku, šířku, vzdálenost linií a rozlišení 50,8, 19,05, 0,254 respektive 0,127 mm (2, 0,75,0,01 respektive 0,005 palce(in)).

Claims (22)

1. Sloučenina obecného vzorce I
O).
kde wR' je-(CH2)„CR'=CR6R’;-(CH2)mC(X)NR8R’;nebo !
lo R2 je -H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 nebo -CH2(CH3)2;
R3 je -CH3, -OH, -OCHj, -OCH,CH, nebo -CH2(CH3)2;
R4 je -CN, -NOj, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y nebo -Y;
Rs a Ré představují nezávisle na sobě -H, -CMalkyl, -C^alkenyl, -C2 4alkynyl. -X-CMalkyl, -X-C2^alkenyl, -X-C24alkynyl nebo -Y;
R7 je -CN, -Cnalkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3s -C(O)NR‘“R, -C(O)NR‘2R13, -C^alkykNR10·
20 R11, -C(O)R12, -C(O)R12, -C(O)NRi2OR13, -C(O)-NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2>
(NOR12), -S(O)R'2, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(OXNHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NRI2R13)(NR12R13), -P(O)(NR12Ri3XOR14), -C(O)NR12(CH2),OCH3, -CONRi2(CH2),NR8R’ nebo oxadiazol substituovaný methylovou skupinou;
25 R8 a R9 představují nezávisle na sobě -H, —Ci_7alkyl, -C3„7cykloalkyl, -O-Ci_7alkyl, -Cj^alkyl-Y nebo fenylovou skupinu;
R10 a R11 představují nezávisle methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo spolu tvoří morfolinovou skupinu vázanou přes atom dusíku této skupiny;
R12, R13 a R14 představují nezávisle -H, -Ci_i2alkyl, -C2-i2alkenyl, -C2)2alkynyl, -O-jC2-i2alkyl, -O-C2_i2alkenyl, -O-C2]2alkynyl, -C37eykloalkyl, -C3_7cykloalkenyl, lineární nebo cyklický heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo-Y;
35 X je atom kyslíku nebo síry;
Y je atom halogenu; n je celé číslo vybrané z 0, 1 nebo 2;
-25CZ 301729 B6 m je celé číslo 1 nebo 2;
p je celé číslo od 1 do 4; a q je celé číslo 1 do 12; a její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, ío přičemž heteroalkylem se rozumí chemicky stabilní skupina odvozená od nasyceného uhlovodíkového řetězce obsahujícího jeden až sedm atomů uhlíku, ve které je alespoň jeden atom uhlíku zaměněn za atom jiného prvku, jako je atom dusíku nebo síry;
arylovou skupinou se rozumí monocyklická nebo polycyklická aromatická uhlovodíková skupi15 na, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná;
heteroarylovou skupinou se rozumí pěti- nebo šestičlenná heterocyklická aromatická skupina, která může popřípadě být kondenzovaná s benzenovým jádrem a která může být nesubstituovaná nebo substituovaná.
2. Sloučenina obecného vzorce IA (IA), kde
25 R' je-(CH2)„CR5=CR6R’;-(CH2)mC(X)NR*R’;nebo !
R2 je -H, -CHí, -OH, -OCH3, -OCH2CH, nebo -CH2(CH3)2;
R1 je -CH,, -OH, -OCHj, -OCH2CH3 nebo -CH2(CH3)2;
R4 je -CN, -NO2, -CHj, -CH2CH3, -CH2CHr-Y nebo -Y;
R.5 a Ré představují nezávisle na sobě -H, -C^alkyl, -C^alkenyl, -C2 4alkynyl, -X-Ci_3alkyl, -X-C2^alkenyl, -X^C2-4alkynyl nebo -Y;
R7 je -CN, -Ci-talkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NRl0R, -C(O)NRi2R'3, -CMalkyl-NR10R, -C(O)R12, -C(O)R12, -C(0)NR120R13, -C(Oj-NHC(O)R'2, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(OXOXOR'2), -S(OXOXNHCO,R12), -POjR12, -P(OXNR'2R13)(NR'2R'j), -P(OXNRI2RI3XOR14), -C(O)NRI2(CH2),OCH3i -CONR'2(CH2),NR‘R’ nebo oxa40 diazol substituovaný methylovou skupinou;
-26CZ JWI/X7 DO
R8 a R9 představuji nezávisle na sobě -H, —Ci_7alkyl, -C3„7cykloalkyl, -O-C^alkyl, -Ci_7alky 1Y nebo fenylovou skupinu;
R10 a R11 představuji nezávisle methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo spolu tvoří morfolino5 vou skupinu vázanou pres atom dusíku této skupiny;
R12, R13 a R14 představují nezávisle -H, -Cj-^alkyt, -C2_i2alkenyl, -C:i2alkynvk -O-C2_12alkyl, -O-C2-nalkenyl, -O-C2_i2alkynyl, -C3_7cykloalkyl, -C3_7cykloaikenyl, lineární nebo cyklický heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo -Y;
X je atom kyslíku nebo síry;
Y je atom halogenu;
15 n je celé číslo vybrané z 0,1 nebo 2; m je celé číslo 1 nebo 2; p je celé číslo od 1 do 4; a q je celé číslo 1 do 12;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát,
25 přičemž heteroalkylem se rozumí chemicky stabilní skupina odvozená od nasyceného uhlovodíkového řetězce obsahujícího jeden až sedm atomů uhlíku, ve které je alespoň jeden atom uhlíku zaměněn za atom jiného prvku, jako je atom dusíku nebo síry;
arylovou skupinou se rozumí monocyklická nebo polycyklická aromatická uhlovodíková skupi30 na, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná;
heteroarylovou skupinou se rozumí pěti- nebo šestičlenná heterocyklická aromatická skupina, která může popřípadě být kondenzovaná s benzenovým jádrem a která může být nesubstituovaná nebo substituovaná.
3. Sloučenina obecného vzorce IB (IB), kde (CHA,
40 R1 je4CH2)nCR5=CR6R7;-(CH2)mC(X)NR8R9;nebo >
R2 a R3 představují nezávisle -H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 nebo -42H2(CH3)2;
-27CZ 301729 B6
R4 je -CN, -NO:, -CHj, -CH2CH5, -CH:CHr-Y nebo -Y;
R5 a Ró představují nezávisle na sobě -H, -CMalkyl, -C2^alkenyl, -C24alkynyl, -X-Cj_3alkyl, 5 -X-C2 4alkeny 1, -X-C2^alkyny 1 nebo -Y;
R7 je -CN, -Cwalkyl-OH, -C(OjOC(CH,)3, -C(O)NR‘°RU, -C(O)NRI2R13, -CMalkyl-NR'°R, -C(O)R12, -C(O)R12, -C(O)NRI2OR'3, -C(O)-NHC(O)R12, -C(O)NHCH:R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R'2), -PO3R12, -P(OXNRI2R13)io (NR‘2R13), -P(O)(NR12RI3XOR14), -C(O)NR12(CH2)qOCH3, -CONRl2(CH2)qNR!R9 nebo oxadiazol substituovaný methylovou skupinou;
R8 a R9 představuji nezávisle na sobě -H, —Ci_7alkyl, -C3_7cykloalkyl, -O-C17alkyl, -Cf ?alkylY nebo fenylovou skupinu;
R10 a R11 představuji nezávisle methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo spolu tvoří morfolinovou skupinu vázanou přes atom dusíku této skupiny;
R12, R13 a R14 představují nezávisle -H, -Ci-^alkyl, -O2_i2alkenyl, -C2_[2alkynyl, -O-C2_)2alkyl, 20 -O-C2_i2alkenyl, -O-C2_)2alkynyl, -C3_7cykloalkyl, -C3_7cykloalkenyl, lineární nebo cyklický heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo-Y;
X je atom kyslíku nebo síry;
25 Y je atom halogenu;
n je celé Číslo vybrané z 0,1 nebo 2;
m je celé číslo 1 nebo 2;
p je celé číslo od 1 do 4; a q je celé číslo 1 do 12;
35 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, přičemž heteroalkýlem se rozumí chemicky stabilní skupina odvozená od nasyceného uhlovodíkového řetězce obsahujícího jeden až sedm atomů uhlíku, ve které je alespoň jeden atom uhlíku zaměněn za atom jiného prvku, jako je atom dusíku nebo síry;
arylovou skupinou se rozumí monocyklická nebo polycyklická aromatická uhlovodíková skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná;
heteroarylovou skupinou se rozumí pěti- nebo šestičlenná heterocyklická aromatická skupina, 45 která může popřípadě být kondenzovaná s benzenovým jádrem a která může být nesubstituovaná nebo substituovaná.
4. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku l, 2 nebo 3 obecného vzorce I, IA nebo IB, ve kterém X je atom kyslíku.
5. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, IA nebo IB, ve kterém R1 je -<CH2)nCR5=CR6R7.
6. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 3 obecného vzorce IB, ve kterém R2 a R3 jsou
55 nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -H, -OH nebo -OCH3.
-28CZ HO
7. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 6, obecného vzorce IB, ve kterém R2 a R3 představují -H.
5
8. Sloučenina, sůl nebo solvát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo IA, ve kterém R4 je -CH3, -CH2CH3 nebo CH2CH2C1.
9. Sloučenina, sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, IA nebo IB, ve kterém R5 a R6 představují nezávisle -H nebo -C^alkyl.
io
10. Sloučenina, sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 obecného vzorce 1, IA nebo IB, ve kterém R8 a R9 přestavují nezávisle vodík, —Ci_7alkyl nebo -C3_7cykloalkyl.
11. Sloučenina, sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, IA nebo
15 IB, ve kterém R7 je -C(O)O(CH3)3, -C^rV1, -C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NHC(O)R12, -C(NH2XNOR12), -S(OXOXNHCO2R12), -PO3R12, -P(O)(NRi2R13XNRi2R13), nebo -P(O)(NR12Rl3XOR14).
12. Sloučenina, sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 obecného vzorce I, IA nebo
20 IB, ve kterém R12, Rn a R14 představují nezávisle vodík, -Ci_12alkyl, -C2_i2alkenyl.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu, sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků l až 12 jakožto aktivní složku a farmaceuticky přijatelný nosič.
25
14. Použití sloučeniny, soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce IC (IC),
30 kde
R1 je-(CH2)nCR5=CR6R’;-<CH2)mC(X)NR8R’;nebo !
R2 a R3 představují nezávisle -H, -CH3, -OH, ™OCH3, -OCH2CH3 nebo -CH2(CH3)2;
R4 je -CN, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y nebo -Y;
R5 a Ró představují nezávisle na sobě -H, -Ci 4alkyl, -C2^alkenyl, -C2^alkynyl, -X-Ci_3alkyl, -X-C2^alkenyl, -X-C2 4alkynyl nebo -Y;
R7 je -CN, -C^alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R, -C(O)NRl2R'3, -CMalkyl-NR10R, -C(O)R12, -C(O)R12, -C(O)NRI2OR13, -C(O)-NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)-29CZ 301729 B6 (NOR12), -S(O)R12, -S(OXOXOR12), -S(OXOXNHCO2R12), -PO3R12, -P(OXNR12R13)(NR'2R13), -P(OXNRizRI3XOR14), -C(O)NRi2(CH2),OCH3, -CONRl2(CH2)qNR8R’ nebo oxadíazol substituovaný methylovou skupinou;
5 R8 a R9 představuji nezávisle na sobě -H, —C]_7alkyl, -C3_7cykloalkyl, —O—Ci_7alkyl, —Ci_7alkyl—
Y nebo fenylovou skupinu;
R10 a R11 představuji nezávisle methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo spolu tvoří morfolinovou skupinu vázanou přes atom dusíku této skupiny;
R12, R13 a R14 představují nezávisle -H, -Cn2alkyl, -C2_i2alkenyl, -C2_i2alkynyl, -O-C2_i2alkyl, -O-C2 uůlkenyl, -O-C2 (2alkynyl, -C3 7cykloalkyl, -C3_7cykloalkenyl, lineární nebo cyklický heteroalkyl, aryl, heteroaryl nebo -Y;
15 X je atom kyslíku nebo síry;
Y je atom halogenu;
n je celé číslo vybrané z 0,1 nebo 2;
m je celé číslo 1 nebo 2; p je celé číslo od 1 do 4; a
25 q je celé číslo 1 do 12;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu této sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci artritických onemocnění, rakoviny prsu nebo kardiovaskulárního onemocnění.
30
16. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčbu artritických onemocnění,
17. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny prsu.
18. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčbu kardiovaskulárního onemocnění.
19. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro prevenci artritického onemocnění.
20. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro prevenci rakoviny prsu.
40
21. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění.
22. Sloučenina podle nároku 3 vzorce
-3023. Použití sloučeniny vzorce pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci rakoviny prsu.
CZ20000509A 1994-04-25 1997-08-12 Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru CZ301729B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/232,910 US5681835A (en) 1994-04-25 1994-04-25 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PCT/US1997/013975 WO1999007668A1 (en) 1994-04-25 1997-08-12 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000509A3 CZ2000509A3 (cs) 2000-06-14
CZ301729B6 true CZ301729B6 (cs) 2010-06-02

Family

ID=26792695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000509A CZ301729B6 (cs) 1994-04-25 1997-08-12 Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru

Country Status (24)

Country Link
US (5) US5681835A (cs)
JP (1) JP4417548B2 (cs)
AT (1) AT500422B1 (cs)
AU (1) AU4147297A (cs)
BR (1) BR9714820A (cs)
CA (1) CA2301189C (cs)
CH (1) CH694250A5 (cs)
CZ (1) CZ301729B6 (cs)
DE (2) DE19782294T1 (cs)
DK (1) DK200000198A (cs)
EE (1) EE200000070A (cs)
FI (1) FI20000294A (cs)
GB (1) GB2344589B (cs)
HK (1) HK1033126A1 (cs)
IL (1) IL134355A0 (cs)
LU (1) LU90525B1 (cs)
LV (1) LV12515B (cs)
NO (1) NO20000657D0 (cs)
NZ (1) NZ502625A (cs)
RO (1) RO121849B1 (cs)
SE (1) SE0000401L (cs)
SI (1) SI20268A (cs)
UA (1) UA65580C2 (cs)
WO (1) WO1999007668A1 (cs)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JPH08510451A (ja) 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AR008155A1 (es) * 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
ES2186511A1 (es) * 1997-08-12 2003-05-01 Glaxo Wellcome Inc Ligandos no esteroideos para receptor de estrogenos.
HUP0002852A3 (en) * 1997-08-15 2001-11-28 Univ Durham A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders using triphenil-ethylene derivatives
US6222015B1 (en) 1997-09-08 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
CA2386095A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6528681B2 (en) * 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2002212957A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Ionics Incorporated A process and device for continuous ionic monitoring of aqueous solutions
EP1512413A3 (en) 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
WO2002092102A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Endeavor Pharmaceuticals Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
WO2003016270A2 (en) * 2001-08-11 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
PL378073A1 (pl) 2003-02-04 2006-02-20 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Inhibitor białka oporności raka piersi (BCRP)
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
WO2007135547A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2821385B1 (en) * 2007-02-14 2016-07-27 Hormos Medical Ltd. Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
WO2008099060A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
CN101888841B (zh) * 2007-10-09 2012-09-26 宾夕法尼亚大学理事会 血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞
MX2010004195A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el sindrome metabolico.
US20090215738A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
EP2400964A4 (en) 2009-01-30 2012-08-01 Glaxosmithkline Llc CRYSTALLINE FORM OF N - {(1-5) -2-AMINO-1 - [(3-FLUOROPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL) CHLOROHYDRATE 5-YL) -2-THIOPHENE CARBOXAMIDE
US8410095B2 (en) 2009-05-20 2013-04-02 Glaxosmithkline Llc Thiazolopyrimidinone derivatives as PI3 kinase inhibitors
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102770140B (zh) 2009-08-21 2017-06-23 诺瓦蒂斯公司 治疗癌症的方法
US20110065698A1 (en) 2009-08-26 2011-03-17 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Novel protein kinase modulators
AU2010292102B2 (en) 2009-09-14 2015-04-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of Toll-like receptors
PE20121093A1 (es) 2009-10-16 2012-09-04 Glaxosmithkline Llc Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de mek y un inhibidor de b-raf
WO2011049825A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
JP6185839B2 (ja) 2010-09-14 2017-08-23 ノバルティス アーゲー Ｂｒａｆ阻害薬とｖｅｇｆ阻害薬との組み合わせ
GB2483736B (en) * 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EA022623B1 (ru) 2010-10-06 2016-02-29 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
CN103298345B (zh) 2011-01-11 2016-12-14 诺瓦蒂斯公司 组合
CN103613541B (zh) * 2011-01-28 2015-09-23 中国科学院大连化学物理研究所 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013011153A2 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Method for the prognosis and treatment of metastasis in breast cancer
SG11201403002RA (en) 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2015504049A (ja) * 2011-12-30 2015-02-05 センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドＣｅｎｔａｕｒｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 新規アリールアルケン誘導体およびその選択的エストロゲン受容体調整剤における使用
KR20140117644A (ko) 2012-01-31 2014-10-07 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 암을 치료하는 방법
WO2013130832A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EP2828243B1 (en) 2012-03-20 2018-10-17 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013143597A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
MX2015006152A (es) 2012-11-20 2016-01-20 Genentech Inc Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de mutantes de egfr que contienen t7 9 0m.
EP3400933A1 (en) 2012-11-30 2018-11-14 Novartis AG Novel pharmaceutical trametinib composition
US20150342957A1 (en) 2013-01-09 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
EP2943484B1 (en) 2013-01-10 2017-10-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
JP2016520643A (ja) 2013-06-03 2016-07-14 ノバルティス アーゲー 抗ｐｄ−ｌ１抗体とｍｅｋ阻害薬および／またはｂｒａｆ阻害薬の組み合わせ物
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR101797415B1 (ko) 2013-10-01 2017-11-13 노파르티스 아게 암의 치료를 위한 아푸레세르팁과 조합된 엔잘루타미드
US20160228456A1 (en) 2013-10-01 2016-08-11 Novartis Ag Combination
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
JP2017500307A (ja) 2013-12-12 2017-01-05 ノバルティス アーゲー がんの処置のためのトラメチニブ、パニツムマブおよびダブラフェニブの組合せ
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CA2942204A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
CA2943611A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
AU2015287773B2 (en) 2014-07-11 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
CN106715431A (zh) 2014-09-16 2017-05-24 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2018107693A (ru) 2015-08-04 2019-09-05 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Комбинированные виды лечения и их варианты применения и способы
US20180222990A1 (en) 2015-08-04 2018-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
US20180222989A1 (en) 2015-08-04 2018-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
CA2994790A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Christopher W. Cluff Tlr4 agonists and compositions thereof and their use in the treatment of cancer
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
WO2017081171A1 (en) 2015-11-10 2017-05-18 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
JP2019505476A (ja) 2015-12-01 2019-02-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ処置およびその方法
EP3322713B1 (en) 2015-12-03 2021-01-20 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
RU2018137389A (ru) 2016-04-07 2020-05-12 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов
MX2018012333A (es) 2016-04-07 2019-03-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterociclicas utiles como moduladores de proteinas.
US9944632B2 (en) * 2016-07-12 2018-04-17 Accutar Biotechnology Inc. Compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof
CN109789135A (zh) 2016-07-20 2019-05-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为perk抑制剂的异喹啉衍生物
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
KR102173464B1 (ko) 2016-12-01 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 및 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
EP3548638A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
EP3573977A4 (en) 2017-01-26 2020-12-23 Arvinas Operations, Inc. EESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHOD OF USE
WO2018150326A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
AU2018297656B2 (en) 2017-07-05 2021-09-16 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
CN113613724A (zh) 2018-11-30 2021-11-05 葛兰素史克知识产权开发有限公司 可用于hiv疗法的化合物
MX2021009189A (es) 2019-02-01 2021-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Belantamab mafodotin en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del cáncer.
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
CN114302875A (zh) 2019-05-16 2022-04-08 斯汀塞拉股份有限公司 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
CA3143211A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CN115038466A (zh) 2020-01-28 2022-09-09 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 联合治疗及其用途和方法
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002097A1 (en) * 1977-08-22 1979-05-30 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4307111A (en) * 1979-05-15 1981-12-22 Imperial Chemical Industries Limited 1-Hydrocarbyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives
EP0054168A1 (de) * 1980-12-11 1982-06-23 Klinge Pharma GmbH 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (cs) * 1962-09-13
US3367856A (en) * 1963-02-07 1968-02-06 Dow Corning Rearrangement of arylsilanes
GB1029221A (en) * 1963-09-02 1966-05-11 Ici Ltd Triarylalkane derivatives
GB1079747A (en) * 1965-07-07 1967-08-16 Ici Ltd Alkene derivatives
US3637856A (en) * 1965-07-12 1972-01-25 Ici Ltd Trans-1-p-(dialkylaminoalkyl) phenyl-1 2-diphenyl-alk-1-enes and salts thereof
GB1128379A (en) * 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity
US4206234A (en) * 1977-08-22 1980-06-03 Imperial Chemical Industries Limited Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
HU178253B (en) * 1979-08-15 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
CA1229604A (en) * 1984-02-14 1987-11-24 Lorne J. Brandes Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
DE3700005A1 (de) * 1987-01-02 1988-07-14 Elsbett L Kolbenmechanik und kinematik eines axialmotors
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
WO1992006068A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
CA2109426A1 (en) * 1991-04-30 1992-10-31 Hiroyuki Kouji Triphenylethylene derivative and pharmaceutical drug containing the same
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5965551A (en) * 1996-02-21 1999-10-12 North Carolina State University Method of treating alopecia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002097A1 (en) * 1977-08-22 1979-05-30 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4307111A (en) * 1979-05-15 1981-12-22 Imperial Chemical Industries Limited 1-Hydrocarbyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives
EP0054168A1 (de) * 1980-12-11 1982-06-23 Klinge Pharma GmbH 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wilson T. M. a kol.: "3-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)à", J. Med. Chem., 1994-05-27, str. 1550-1552 *

Also Published As

Publication number Publication date
LV12515A (lv) 2000-07-20
GB2344589B (en) 2002-02-06
AU4147297A (en) 1999-03-01
SE0000401L (sv) 2000-04-05
NO20000657L (no) 2000-02-09
US5877219A (en) 1999-03-02
JP4417548B2 (ja) 2010-02-17
HK1033126A1 (en) 2001-08-17
BR9714820A (pt) 2000-08-22
FI20000294A (fi) 2000-02-11
JP2001513525A (ja) 2001-09-04
DK200000198A (da) 2000-02-09
NZ502625A (en) 2002-04-26
LU90525B1 (de) 2000-02-29
UA65580C2 (en) 2004-04-15
GB2344589A (en) 2000-06-14
RO121849B1 (ro) 2008-06-30
SI20268A (sl) 2000-12-31
GB0005931D0 (en) 2000-05-03
CH694250A5 (fr) 2004-10-15
WO1999007668A1 (en) 1999-02-18
AT500422A1 (de) 2005-12-15
US6207716B1 (en) 2001-03-27
IL134355A0 (en) 2001-04-30
US20030073671A1 (en) 2003-04-17
DE19782294B4 (de) 2007-01-18
CA2301189C (en) 2006-05-23
LV12515B (en) 2001-07-20
DE19782294T1 (de) 2000-08-24
AT500422B1 (de) 2009-03-15
SE0000401D0 (sv) 2000-02-09
CA2301189A1 (en) 1999-02-18
NO20000657D0 (no) 2000-02-09
CZ2000509A3 (cs) 2000-06-14
US5681835A (en) 1997-10-28
US20010053774A1 (en) 2001-12-20
EE200000070A (et) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301729B6 (cs) Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru
AU2014306149B2 (en) KDM1A inhibitors for the treatment of disease
AU2011269067B2 (en) 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
US20040167188A1 (en) Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
NO317978B1 (no) Anti-ostrogeniske steroider og farmasoytisk preparat inneholdende samme, samt anvendelse derav
WO2015028409A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CA2858265A1 (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, and use thereof to produce drugs
CZ82097A3 (en) Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs
JP2008543910A (ja) 非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレーター
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
JPS58128340A (ja) フェニルエチレン誘導体及びその製法
KR20060024784A (ko) 성기 종양의 표적 지향성 화학요법
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
PL200947B1 (pl) Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
KR101634758B1 (ko) 에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EA003325B1 (ru) 19-норстероиды, галогенированные в положении 17, способы их получения и их применение, промежуточные продукты и фармацевтические композиции, их содержащие
JPH1087578A (ja) ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法
JP2022510386A (ja) １７－ｈｓｄ１阻害剤としての１６（１７）位でピラゾール環と縮合しているエストラ－１，３，５（１０）－トリエン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170812