AT500422B1 - Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor - Google Patents

Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor Download PDF

Info

Publication number
AT500422B1
AT500422B1 AT0915597A AT915597A AT500422B1 AT 500422 B1 AT500422 B1 AT 500422B1 AT 0915597 A AT0915597 A AT 0915597A AT 915597 A AT915597 A AT 915597A AT 500422 B1 AT500422 B1 AT 500422B1
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
alkyl
independently
phenyl
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Application number
AT0915597A
Other languages
English (en)
Other versions
AT500422A1 (de
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc filed Critical Glaxo Wellcome Inc
Publication of AT500422A1 publication Critical patent/AT500422A1/de
Application granted granted Critical
Publication of AT500422B1 publication Critical patent/AT500422B1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

2 AT 500 422 B1
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue nichtsteroide Liganden für den Östrogenreceptor, die eine gewebeabhängige Östrogene und antiöstrogene Aktivität besitzen, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen.
Hintergrund der Erfindung Östrogene sind eine bedeutende Klasse von Steroiden Hormonen, welche die Entwicklung und Aufrechterhaltung fundamentaler sexueller Merkmale beim Menschen stimulieren. Früher wurden Östrogene für nützlich bei der Behandlung bestimmter ärztliche Hilfe benötigender Zustände und Krankheiten erachtet. Beispielsweise ist Östradiol, ein vom Eierstock produziertes Steroidhormon, nützlich bei der Behandlung von Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen, prämenstruellem Syndrom, vasomotorischen Symptomen in Verbindung mit der Menopause, atropher Vaginitis, Kraurosis vulvae, weiblichem Hypogonadismus, primärem Eierstockversagen, übermäßigem Haarwachstum und Prostatakrebs. Unglücklicherweise ist die Verabreichung solcher Steroide mit einer Anzahl von Nebenwirkungen, einschließlich Myokardinfarkt, Throm-bembolie, Hirndurchblutungsstörungen und Endometriumkarzinom, verbunden.
Beispielsweise hat sich die Hormonersatztherapie (HET) mit Östrogen als klinisch wirksame Behandlung gegen Osteoporose bei postmenopausalen Frauen erwiesen, jedoch wird HET derzeit weniger als 15 % Frauen, die dafür in Frage kommen, verschrieben, trotz klinischer Versuche, bei denen eine 50 %-ige Reduktion bei Hüftfrakturen und eine 30 %-ige Reduktion bei kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen wurde. Diese Nichtbereitschaft ist auf Bedenken wegen des zweifach höheren Risikos eines Endometriumkarzinoms seitens der Patienten und Ärzte zurückzuführen, welches bei HET unter Anwendung von Östrogen allein sowie der Verbindung zwischen Östrogentherapie und Brustkrebs beobachtet wurde. Wenn auch klinisch nicht erwiesen, so führt dieser Verdacht auf Brustkrebsrisiko dazu, dass HET bei einem signifikanten Prozentanteil von postmenopausalen Frauen kontraindiziert wird. Es zeigte sich, dass die gemeinsame Therapie mit Progestinen unter Aufrechterhaltung der knochenschützenden Wirkungen von Östrogen einen Schutz der Gebärmutter gegen Krebs bietet, Progestin hat aber wiederum andere Nebenwirkungen wie Blutungsentzug, Schmerzen in der Brust und Stimmungsschwankungen.
Angesichts der mit der Östrogentherapie verbundenen Probleme wurde intensive Forschungsarbeit geleistet, um wirksame nichtsteroide Östrogen- und Antiöstrogenverbindungen zu identifizieren. Im allgemeinen können solche Verbindungen sowohl als Östrogen als auch als antiös-trogen charakterisiert werden, weil sie, während sie zwar alle an den Östrogenreceptor binden, je nach der Lage des Receptors eine Östrogene oder eine antiöstrogene Wirkung hervorrufen können. Früher wurde als gegeben angenommen, dass die Bindung verschiedener nichtsteroi-der Östrogen- und Antiöstrogenverbindungen an den Östrogenreceptor durch die Anwesenheit einer gemeinsamen pharmakophoren Gruppe (gemäß nachstehendem Schema A), die sich in den chemischen Strukturen dieser Verbindungen wiederfindet, bedingt ist.
Schema A 3 AT 500 422 B1
Diese pharmakophore Gruppe wurde später zum strukturellen Grundgerüst, um welches nicht-steroide Östrogen- und Antiöstrogenverbindungen konstruiert wurden. Ihre Anwesenheit in den Konstrukten von verschiedenen Verbindungen wie Hexestrol, Tamoxifen, Chroman, Tripheny-lethylen, DES, Clomiphen, Centchroman, Nafoxiden, Trioxifen, Toremifen, Zindoxifen, Raloxi-5 fen, Droloxifen, DABP, TAT-59 und anderen strukturmäßig verwandten Verbindungen wurde von der Fachwelt als molekularer Schlüssel für Östrogenreceptor-Bindungsspezifität anerkannt.
Ein Beispiel für ein bemerkenswertes nichtsteroides Antiöstrogen ist Tamoxifen (TAM), (Z)-1,2-Diphenyl-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-buten, welches ein Triphenylethylen-Derivat io ist. Tamoxifen antagonisiert wirkungsvoll die wachstumsfördernde Wirkung von Östrogenen in primären Target-Geweben wie Brust und Ovum.
Jetzt wurden dieses nichtsteroide Östrogen sowie eine strukturell ähnliche Verbindung, bekannt als Raloxifen, zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose, kardiovaskulären Erkran-15 kungen und Brustkrebs in Ergänzung zur Behandlung und/oder Prävention von einer Vielzahl anderer Krankheitszustände entwickelt. Es zeigte sich dabei, dass beide Verbindungen eine osteoprotektive Wirkung auf die Knochenmineraldichte in Kombination mit einer positiven Wirkung auf den Cholesteringehalt im Plasma und einem stark verringerten Auftreten von Brust-und Gebärmutterkrebs aufweisen. Leider haben sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen inakzep-20 table, ja sogar lebensbedrohende Nebenwirkungen wie Endometriumkarzinom und Leberzellenkarzinom.
Es wäre daher von Vorteil, eine Reihe von nichtsteroiden Verbindungen zu entwickeln, die weiterhin günstige Eigenschaften wie osteoprotektive Aktivität aufweisen, während gleichzeitig 25 sämtliche unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Minimum reduziert werden. Zwar wird derzeit angenommen, dass das obengenannte pharmakophore Grundgerüst für die Östrogenreceptor-Bindungsspezifität verantwortlich ist, doch wurde nunmehr entdeckt, dass bestimmte neue Östrogen-bindende Liganden wie hierein dargelegt konstruiert werden können, durch welche spezielle Komponenten an solche auf pharmakophoren Gruppen basierende Verbindungen 30 angegliedert werden, wodurch günstige Merkmale wie die osteoprotektive Funktion maximiert und unerwünschte Merkmale wie ein erhöhtes Krebsrisiko minimiert werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen 35 Fig. 1 veranschaulicht Daten, die für die uterotrophe Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei unentwickelten Ratten repräsentativ sind.
Fig. 2 veranschaulicht Daten, die für Veränderungen in der Knochenmineraldichte bei Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, in der Lendenwirbelsäule und im Schienbein repräsenta-40 tiv sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst die Gattung von Verbindungen, die durch die Formel (I) 45 dargestellt ist: 50 55 4 AT 500 422 B1 R1
FORMEL I worin R1 - R4 nachstehend definiert sind. Auch Teil der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehr der Verbindungen der Formel (I) umfassen, sowie deren Verwendung, Verfahren zur Herstellung derselben und bei der Synthese derselben zum Tragen kommende Zwischenverbindungen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst die Gattung von Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden: R1
/orin r5 r6 t1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder —J-R7 ist;
(CH2)P t2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; t4 -CN, -N02, -CH3i -CH2CH3j -CH2CH2-Y oder -Y ist; t5 und R6 unabhängig voneinander H, -Ci^-Alkyl, -C2^-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-C^-Alkyl, -X-^-Alkenyl, -X-CM-Alkinyl oder -Y sind; t7 -CN, -CMAlkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(0)NR12R13, -C^lkyl-NR^R \ C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)NHCH2R , -C(NH2)(NOR ), S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R12), P03R12 -P(0)(NR12R13)(NR12R13), P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substitu- jrtes Oxadiazol ist; t8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C^-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-C^r-Alkyl, -Ci_7-Jkyl-Y oder Phenyl sind; 5 AT 500 422 B1 R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinogruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -Ci.i2-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -0-Cm2-Alkyl, -0-C2.12-Alkenyl, -0-C2.i2-Alkinyl, -C^Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist.
Wie hierin vorgesehen, ist der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombination hierin so definiert, dass er gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen von bis C7 umfasst, wenn nicht sonst eine andere Kettenlängenbezeichnung voransteht. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" ist hierin als bis C4 definiert, wenn nicht sonst eine andere Kettenlängenbezeichnung voransteht. Beispiele für Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Hexyl und dgl. ein.
Der Ausdruck "Haloalkyl" ist hierin als Alkyl definiert, das durch ein oder mehrere Halogene substituiert ist. Der Ausdruck "Cycloalkyl" ist hierin so definiert, dass er cyclische Kohlenwasserstoffreste von C3 bis C7 enthält. Einige Beispiele für Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl ein.
Der Ausdruck "Aryl" allein oder in Kombination ist hierein als monocyclische oder polycyclische Gruppe, vorzugsweise als monocyclische oder bicyclische Gruppe, d.h. Phenyl oder Naphthyl, definiert, die nicht substituiert oder substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder mehrere, insbesondere durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Einige beispielhafte Arylgruppen inkludieren Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dgl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" ist hierin als 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe definiert, die gegebenenfalls einen kondensierten Benzolring tragen und nicht substituiert oder substituiert sein kann, beispielsweise durch einen oder mehrere, insbesondere einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl.
Der Ausdruck "Halogen" ist hierin so definiert, dass er Fluor, Chlor, Brom und lod einschließt.
Die Ausdrücke "lineares und cyclisches Heteroalkyl" sind in Übereinstimmung mit dem Ausdruck "Alkyl" bei entsprechendem Austausch von Kohlenstoffatomen gegen andere Atome wie Stickstoff oder Schwefel, die eine chemisch stabile Art wiedergeben würden, definiert.
Darüberhinaus sind die obengenannten funktionellen Gruppen mit Bezeichnungen in Klammem "( )" angeführt, die bestimmte Atome oder Atomgruppen umgeben, wo es wünschenswert schien, die Molekülstrukturen oder Bindungskonfigurationen zu verdeutlichen. Insbesondere kann ein einzelnes Atom wie "0" oder eine Gruppe von Atomen wie "NH2" innerhalb der Formel einer der oben dargelegten funktionellen Gruppen in Klammern dargestellt sein [siehe beispielsweise, wenn R7 .... -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR12 OR13, -C(NH2)(NOR12) ist, etc.]. In einer solchen Situation sollen die Klammern anzeigen, dass das Atom bzw. die Gruppen von Atomen, das bzw. die darin enthalten sind, an das nächste voranstehende chemisch geeignete Atom gebunden sind, das nicht eingeklammert ist.
Genauergesagt soll beispielsweise -C(0)R12 eine funktionelle Gruppe darstellen, worin der 6 AT 500 422 B1
Sauerstoff an den Kohlenstoff gebunden ist, welcher das nächste voranstehende Atom ist, das nicht eingeklammert und chemisch zur Bindung gemäß der klassichen Orbitalelektronen-Bindungstheorie geeignet ist. Alternativ soll -C(NH2)(NOR12) eine funktionelle Gruppe darstellen, worin der sowohl in NH2 als auch in NOR12 anwesende Stickstoff an den Kohlenstoff gebunden ist, nämlich das nächste voranstehende Atom, das nicht in Klammern steht. Diese Beispiele sind nachstehend in (a) und (b) veranschaulicht. Der Fachmann wird erkennen, dass sich die entsprechenden Bindungskonfigurationen (z.B. Einzelbindung, Doppelbindung, etc.) aus den Gesetzen der Orbitalbindung ergeben.
-C-R12IIO -C-NOR12IINH2 (a) (b)
Weiters sind manche der obengenannten funktionellen Gruppen mit Bezeichnungen in Klammern "()" angeführt, die bestimmte Atome oder Atomgruppen umgeben, wobei den Klammern unmittelbar ein alphabetischer oder numerischer Index folgt [siehe beispielsweise, wenn R7 .... -CONR12(CH2)qOCH3 ist]. In einer solchen Situation ist beabsichtigt, dass das Atom bzw. die Atomgruppen, das bzw. die darin enthalten sind, innerhalb der funktionellen Gruppe als Vielfache des Index vorhanden sind. Wenn beispielsweise q = 2 bei R7 ist -CONR12(CH2)qOCH3, dann gilt: R7 = -CONR12CH2CH2OCH3.
Der Fachmann wird erkennen, dass es in den Verbindungen der Formel (I) Stereozentren gibt. Dementsprechend inkludiert die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomeren und geometrische Isomeren der Formel (I) und schließt nicht nur racemische Verbindungen, sondern auch die optisch aktiven Isomere mit ein. Ist eine Verbindung der Formel (I) als einzelnes Enantiomer erwünscht, so kann sie entweder durch Auflösung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus jedem isomerisch reinen Ausgangsmaterial oder jedem geeigneten Intermediat erhalten werden. Die Auflösung des Endprodukts, eines Intermediats oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete auf dem Gebiet bekannte Verfahren bewerkstelligt werden. Siehe beispielsweise Stereochemistrv of Carbon Compounds von E.L. Eliel (McGrawHill, 1962) und Tables of Resolvinq Agents von S. H. Wilen. Weiters soll die vorliegende Erfindung dort, wo Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, sämtliche tautomeren Formen der Verbindungen mit einschließen.
Nachstehend sind einige spezielle Verbindungen der Formel (I) angeführt, deren Synthese gemäß dem nachstehend dargelegten Beispielabschnitt durchgeführt wurde.
Verbindung No. 1. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid 2. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylpropionamid 3. 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-cyclopropancarbonsäure-diethylamid 4. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenylj-N,N-diethyl-2-methyl-acrylamid 5. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-but-2-ensäurediethylamid 6. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäuremethylester 7. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-acrylnitril 8. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-acrylsäure-tert.butylester 9. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäure 10. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-1-morpholin-4-yl-prop-2-en-1-on 11. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenylj-N-(3-methoxy-propyl)-acrylamid 12. N,N-Dicyclohexyl-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl] acrylamid 13. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethyl-acrylamid 7 AT 500 422 B1 14. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-methyl-N-octylacrylamid 15. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylamid 16. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethyl acrylamid 17. 1-Amino-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-ene-1-on-oxim 5 18. 3-(2-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol 19. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-en-1-ol 20. (3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-allyl}-dimethylamin 21. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl thioacrylamid 22. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-N-(3-hydroxy-propyl)-acrylamid 10
Im allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) gemäß den folgenden Syntheseschemen hergestellt werden. Bei allen nachstehend beschriebenen Schemen ist es auf dem Fachgebiet selbstverständlich, dort Schutzgruppen zu verwenden, wo es in Übereinstimmung mit den allgemeinen Grundlagen der Chemie notwendig ist. Diese Schutzgruppen werden in den Synthe-15 se-Endschritten unter basischen, sauren oder hydrogenolytischen Bedingungen entfernt, was für den Fachmann leicht erkennbar ist. Durch entsprechendes Vorgehen und Schützen jeglicher chemischer Funktionalitäten kann die Synthese irgendwelcher Verbindungen der Formel (I), auf die hierin nicht im speziellen eingegangen wird, mittels zu den in den nachstehenden Schemen B bis G sowie im Beispielabschnitt beschriebenen Verfahren analogen Verfahren bewerkstelligt 20 werden.
Ganz allgemein wurde die zur Erlangung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte Synthese dazu konzipiert, Zugang zu Analogen des B-Rings mit der E-Konfiguration der zentralen tetrasubstituierten Doppelbindung zu schaffen. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbin-25 düngen der Formel (I) inkorporiert Schema B wie nachstehend beschrieben, worin ein geeignetes Bromid wie das Bromid (b) [z.B. (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten] in Mengen von mehreren Gramm unter Verwendung des Miller-Verfahrens (siehe Miller, R.B.; Al-Hassan, M.l. Stereospecific Synthesis of (Z)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes. J. Org. Chem. 1985, 50, 2121-2123) aus dem Acetylen (a) synthetisiert wird. Das Bromid (b) wird mit 30 einer geeigneten Arylboronsäure wie (c) unter Palladiumkatalyse zur Lieferung des gewünschten Aldehyds (d) [z.B. (Z)-1,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1-buten] als einzelnes Isomer gekoppelt. Das Bromid (b) und das Aldehyd (d) sind vielseitig verwendbare Intermediate für die Synthese von B-Ring-Tamoxifen-Analogen.
35 Schema B
55 8 AT 500 422 B1
Wie nachstehend in Schema C veranschaulicht, ergibt die Kopplung des Bromids (b) mit der Arylboronsäure (e) ein a,b-ungesättigtes Diethylamid (g), d.h. die Verbindung No. 1 wie oben aufgelistet und nachstehend in Beispiel 2 beispielhaft angeführt. Es sei bemerkt, dass die Synthese dieses Diethylamids über einen solchen Weg wahrscheinlich zu einer geringen Ausbeute 5 führt, möglicherweise aufgrund der thermischen Instabilität von Arylboronsäure (e). Während der Entwicklung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch bemerkt, dass die Identifikation des Diethylamids (g) als interessante Verbindung (d.h. Verbindung No. 1: 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid) die Notwendigkeit einer effizienteren Synthese für eine analoge Herstellung zwingend machte. Demgemäß wurde gefunden, dass die io Horner-Emmons-Reaktion des Aldehyds (d) mit dem Phosphonat (f) das Diethylamid (g) in einer signifikant höheren Ausbeute ergab.
Schema C
h (Vbdg,
g(Vbdg #1) Schritt IV
30 35 40 45 50
Weiters zeigt das obige Schema C, dass das a,b-ungesättigte Diethylamid (g) übergeführt werden kann in: (a) das Thioamid (h) [Verbindung No. 21: 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylthioacrylamid] mit dem Lawessonschen Reagens; (b) das gesättigte Amid (i) [Verbindung No. 2: 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-55 diethylpropionamid] durch Hydrierung; oder 9 AT 500 422 B1 (c) das Cyclopropylamid (j) [Verbindung No. 3: 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäurediethylamid] mit dem Corey Ylide.
Unter Bezugnahme auf das nachstehend angeführte Schema D können Analoge des Diethyla-mids (g), die eine trisubstituierte a,b-ungesättigte Doppelbindung inkorporieren, aus einem geeigneten Aldehyd wie (d) oder einem geeigneten Keton wie (n) synthetisiert werden. Genauergesagt kann eine Horner-Emmons-Reaktion des Methylphosphonats (k) mit dem Aldehyd (d) angewendet werden, um das a-Methylamid (I) [Verbindung No. 4: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl-2-methyl-acrylamid] als einzelnes Isomer zu ergeben, und die Umsetzung des Phosphonats (f) mit dem Keton (n) kann angewendet werden, um eine Mischung aus E- und Z-b-Methylamiden (o,p) zu ergeben [Verbindung No. 5: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-but-2-enoesäurediethylamid - (Z)- und (E)-Isomere], die mittels Flash-Chromatografie getrennt werden können, wobei ihre relative Stereochemie durch anschließende 1H-NMR-NOE-Untersuchungen zugeordnet wird.
Schema D
EfeOaPs^CONEt Me
(d)
o ( Vbdg #5) p(Vbdg #5) 10 AT 500 422 B1
Unter Bezugnahme auf das nachstehende Schema E kann die Carbonsäure (r) [Verbindung No. 9: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäure] durch Verseifung des Methylesters (q) hergeleitet werden [Verbindung No. 6: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäuremethyl-ester], der seinerseits aus der Kondensation des Aldehyds (d) mit Trimethylphosphonoacetat 5 synthetisiert werden kann, wie in Schema D beispielhaft dargestellt Schema E veranschaulicht auch, wie die Carbonsäure (r) als Schlüsselintermediat für die Synthese einer andersartigen Serie von a,b-ungesättigten Amiden im Anschluss an die Kopplung an eine Reihe von linearen und cyclischen Alkyl- und Heteroalkylaminen eingesetzt werden kann.
io Schema E
Schritt II q ( Vbdg #6)
r(Vbdg #9) s 15 20 25 30 35 40
Unter Bezugnahme auf das nachstehend angeführte Schema F kann das Oxadiazol (v) [Verbindung No. 18: 3-{2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol] aus dem Nitril (t) [Verbindung No. 7: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylnitril] durch Umsetzung mit Hydroxylamin synthetisiert werden, um das Amidoxim (u) [Verbindung No. 18: 3-{2-[4-45 (1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol] zu ergeben, gefolgt von einer Zyklisierung mit Essigsäureanhydrid.
Schema F 50 55 1 1 AT 500 422 B1
t(Vbdg #7)
Me
Unter Bezugnahme auf das nachstehend angeführte Schema G können der Alkohol (x) [Verbindung No. 19: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-en-1-ol] und das Dimethylamin (y) [Verbindung No. 20: {3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-allyl}-dimethylamin] aus dem tert.Butylester (w) [Verbindung No. 8: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäure-tert.butylester] durch Hydridreduktion und anschließender Mesylierung und Alkylierung mit Dimethylamin synthetisiert werden.
Schema G 1 2 AT 500 422 B1
Schritt II
x (Vbdg #19) y(Vbdg#20)
ALLGEMEINE VERFAHREN
Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliche Ausgangsmaterialien von handelsüblichen Zulieferern erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen auf einem Mel-Temp-Apparat ermittelt und wurden nicht korrigiert. Die 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektren wurden auf Varian-Unity-300- und Varian-XRL-300-Spektrometern mit TMS als internen Standard in CDCI3 erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm (s) angegeben; Multiplizitäten sind mit s (Singlett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), br (verbreitert) angezeigt. Kopplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben. Die Mikroanalysen wurden bei Atlantic Microlabs, Inc. durchgeführt und alle Werte lagen innerhalb von ± 0,4 % der theoretischen Werte. Die Massenspektren wurden auf einem JEOL-JMS-AX505HA-Massenspektrometer mit Fast-Atom-Bombardment-Ionisierung aufgezeichnet. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer-1280-lnfrarot-Spektrometer aufgezeichnet. Die analytische Dünnschichtchromatografie wurde auf Silica 60 F254 glasbeschichteten Platten von EM Science durchgeführt, und die Visualisierung erfolgte mittels UV-Licht, Jod oder Ammo-niummolybdat. Flash-Chromatografie wurde mit einem 230-400 Mesh Silicagel von EM Science durchgeführt. MPLC wurde auf einem System der LKB-Serie von Pharmacia unter Verwendung eines Rainin-Dynamax-UV-C-Detektors und einer Merck-Lobar-Si60-Silicagelsäule (40-63 mm) durchgeführt. HPLC erfolgte auf HPLC der Serie LC-6A von Shimadzu unter Verwendung entweder einer Rainin-Dynamax-C18-RP-Säule oder einer Rainin-Dynamax-Silicasäule. Alle Lösungsmittel waren von Reagens-Qualität und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. 1 3 AT 500 422 B1 (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1 -buten [siehe (b), Schema B, oben] wurde nach dem oben zitierten Miller-Verfahren hergestellt und 4-Formylboronsäure wurde nach dem Nöth-Verfahren (siehe Feulner, H; Linti, G; Nöth, H. Preparation and Structural Characterization of p-Formylbenzeneboronic Acid. Chem. Ber. 1990, 123, 1841-1843) hergestellt. Boronsäuren 5 [siehe (e) und (m), Schema C bzw. D] wurden bei Glaxo Group Research Ltd., Hertfordshire, UK aus 3-(4-Bromphenyl)-N,N-diethylacrylamid bzw. 4-Bromacetophenon unter Verwendung des Gilman-Verfahrens (siehe Gilman, H; Santucci, L; Swayampati, D.R.; Ranck, R.O. Hydro-xybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3077-3082) hergestellt.
10 BEISPIELE
Die folgenden Verbindungen wurden nach den oben dargelegten allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt und sind zur besseren Veranschaulichung der Art und Weise, wie die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugt werden, vorgesehen. Die folgenden Beispiele 15 dienen der Illustration und sind nicht dazu gedacht, den Rahmen der vorliegenden Erfindung einzuschränken.
Beispiel 1 20 (Z)-1.2-Diphenvl-l -(4-formvlphenvl)-1 -buten
Eine Lösung von 1,0 g (3,5 mmol) (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten, 625 mg (4,2 mmol, 1,2 Äquiv.) Boronsäure [siehe (c), Schema B] und 400 mg (0,35 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 10 ml DME wurde mit 2 ml 2 N Na2C03 behandelt und dann 6 h lang am Rückfluss 25 gehalten. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in NaHC03 (40 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel lieferte 700 mg (69 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als gelben Feststoff: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 9.82 (s, 1 H), 7.55-7.00 (m, 14 H), 2.48 (q, 30 2H), 0.97 (t, 3 H); geringes Auflösungsvermögen MS mle 313 (MH+). [Siehe beispielsweise (d),
Schema B, oben].
Beispiel 2 35 3-f4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envD-phenvIl-N .N-diethvlacrvlamid
Verfahren A Eine Lösung von 51 mg (0,18 mmol, 1,1 Äquiv.) (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-l-buten, 40 mg (0,16 mmol) einer Arylboronsäure [siehe (e), Schema C] und 20 mg (16,2 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 5 ml DME wurde mit 0,5 ml 2 N Na2C03 behandelt 4o und dann 2 h lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in NaHC03 (20 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel lieferte 10 mg (15 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 138-140 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.53 (d, 45 1 H, J= 15.4), 7.38-7.11 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.66 (d, 1 H, J~ 15.4), 3.40 (m, 4 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 1.19 (m, 6 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); Hohes Auflösungsvermögen MS Ber. 410.2483, Gef. 410.2484.
Verfahren B Die Verwendung von Diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat [siehe (f), so Schema C] wie in der allgemeinen Arbeitsweise für die Horner-Emmons-Kopplung ausgeführt (siehe Beispiel 7, unten) mit dem Aldehyd (ZH,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1 -buten, gefolgt von einer Reinigung unter Einsatz von Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung eines Gradienten aus Hexan/Ethylacetat 20/1 bis 2/1 als Elutionsmittel lieferte 110 mg (42 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 137-138 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, J = 15.4), 7.36-7.11 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.66 55 14 AT 500 422 B1 (d, 1 H, J = 15.4), 3.42 (m, 4 H), 2.47 (q 2 H, J = 7.3), 1.19 (m, 6 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); Anal. (C29H3i NO) C, Η, N. [siehe beispielsweise (g), Schema C, oben]
Beispiel 3 3-f4-(1.2-Diphenvl-but-1-envn-phenvl1-N.N-diethvlthioacrvlamid
Eine Mischung von 65 mg (0,16 mmol) 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl] -N,N-diethylacrylamid (siehe Beispiel 2) und 39 mg (95,2 mmol, 0,6 Äquiv.) Lawessonsches Reagens wurden 2 h lang in 2 ml trockenem Toluol bei 85 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und direkt auf eine Silicagel-Flash-Chromatografiesäule aufgebracht. Reinigung durch Elution mit Hexan/Ethylacetat 10/1 lieferte 54 mg (83 %) des Thioamids der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als gelben Schaum: Fp. 43-61 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.85 (d, 0.5 H), 7.75 (d, 0.5 H), 7.65 (d, 0.5 H), 7.40-6.80 (m, 13.5 H), 4.05 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 1.30 (m, 6 H), 0.95 (m, 3 H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) s 193.83, 144.56, 143.96, 143.18, 143.11, 141.92, 138.26, 133.00, 131.22, 130.83, 129.66, 128.28, 128.01, 127.91, 127.86, 127.70, 127.48, 127.02, 126.83, 126.45, 124.04, 48.54, 46.40, 29.19, 13.86, 13.67, 13.62, 11.66; IR (CHCI3) 3050, 1520, 1210, 950, 750; Anal. (C29H3iNS) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (h), Schema C, oben].
Beispiel 4 3-f4-n.2-Diphenvl-but-1-envh-phenvl1-N.N-diethvlpropionamid
Eine Lösung von 50 mg (0,12 mmol) 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl] -N,N-diethylacrylamid (siehe Beispiel 2) und 3 mg Tris(triphenylphosphin)-rhodium(l)-chlorid (Wilkin-son-Katalysator) in 1 ml trockenem Toluol wurde 16 h lang über einer H2-Gasatmosphäre auf 50 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und das Toluol im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/ Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel lieferte 48 mg (95 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.37-7.11 (m, 10 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.3), 6.78 (d, 2 H, J = 8.3), 3.31 (q, 2 H, J = 7.1), 3.08 (q, 2 H, J = 7.3), 2.81 (t, 2 H, J = 8.3), 2.44 (m, 4 H), 1.03 (m, 6 H), 0.91 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 412 (MH+); Anal. (C29H33NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (i), Schema C, oben].
Beispiel 5 2-14-(1.2-Diphenvl-but-l-envh-phenvn-cvclopropancarbonsäurediethvlamid
Eine Lösung von 12 mg (0,24 mmol, 2,0 Äquiv.) Natriumhydrid (50 % in Öl) und 54 mg (0,24 mmol, 2,0 Äquiv.) Trimethyloxosulfoniumiodid in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde 30 min bei RT gerührt, zu welchem Zeitpunkt die Gasentwicklung aufgehört hatte. Eine Lösung von 50 mg (0,12 mmol) des wie in Beispiel 2 hergestellten Amids in 0,5 ml Dimethylsulfoxid wurde dann zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 16 h. lang auf 50 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, in 20 ml H20 gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSÖ4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 4/1 als Elutionsmittel lieferte 32 mg (62 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 42-44 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.37-7.10 (m, 10 H), 6.76 (m, 4 H), 3.38 (q, 4 H, J= 7.1), 2.45 (q, 2 H, J = 7.4), 2.30 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.11 (m, 7 H), 0.92 (t, 3 H, J= 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 424 (MH+); Anal. (C30H33NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (j), Schema C, oben].
Beispiel 6 1 5 AT 500 422 B1 (Methvh-diethvldiethvlcarbamovlmethvlenphosphonat
Eine Lösung von 4,4 ml (2,2 mmol, 1,1 Äquiv.) KN(TMS)2 (0,5 M in Toluol) wurde zu einer kalten (-78 °C) Lösung von 500 mg (2,0 mmol) Diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat in 5 5 ml trockenem THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 min gerührt, dann wurden 0,15 ml (2,4 mmol, 1,2 Äquiv.) Methyliodid sauber zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und 1 h lang gerührt, dann in Salzlösung (70 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des gelben Rückstands mittels io Kügelohr-Destillation lieferte 525 mg (100 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: Kp. 155 °C bei 0,15 Torr; 1H NMR (CDCI3, 300 Mhz) s 4.18 (m, 4 H), 3.60 (m, 1 H), 3.22 (m, 4H), 1.37 (m, 9 H), 1.18 (m, 6 H). [Siehe beispielsweise (k), Schema Cj oben]. 15 Beispiel 7
Allgemeine Arbeitsweise für Horner-Emmons-Reaktionen mit (Z)-1.2-Diphenvl-1-(4-formvl-phenvh-1-buten. 20 Eine Lösung von 1,2 Äquiv. KN(TMS)2 (0,5 M in Toluol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1,2 Äquiv. des entsprechenden Phosphonats in trockenem THF bei 0 °C gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min bei 0 °C gerührt, dann auf -78 °C abgekühlt, und eine Lösung von (Z)-1,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1-buten in THF wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und 4 h lang gerührt, dann 2 h lang auf 25 50 °C erwärmt, um die Vollendung der Reaktion zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt, in Salzlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Silicagel-Flash-Chromatografie gereinigt. 30 Beispiel 8 3-r4-(1.2-Diphenvl-but-1-envl)-phenvl1-N,N-diethvl-2-methvlacrvlamid
Die Verwendung von (Methyl)-diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat wie oben einge-35 setzt, gefolgt von einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel lieferte 36 mg (53 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.39-7.11 (m, 10 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.0), 6.85 (d, 2 H, J = 8.3), 6.32 (s, 1 H), 3.38 (m, 4 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 2.00 (s, 3 H), 1.14 (t, 6 H, J = 7.1), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS mle 40 424; Anal. (C30H33NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (1), Schema D, oben].
Beispiel 9 (Z)- und (Ε)-3-Γ4-(1.2-Diphenvl-but-1-envn-phenvn-but-2-enoesäurediethvlamid 45
Die Verwendung von Diethyldiethylcarbamoylmethylenphosphonat wie oben eingesetzt bei Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5/2 lieferte 95 mg (49 %) des (Z)-Isomers der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff und 11 mg (6 %) des (E)-Isomers als farbloses Öl. Analytische Daten für das so (Zl-Isomer: Fp. 109-111 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.39-7,09 (m, 12 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.3), 6.20 (d, 1 H, J = 1.0), 3.44 (q, 2 H, J = 7.1), 3.33 (q, 2 H, J = 7.1), 2.47 (q, 2 H, J = 7.5), 2.16 (d, 3 H, J = 1.0), 1.13 (m, 6 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS mle 424; Anal. (C30H33NO) C, Η, N. Analytische Daten für das (E^lsomer: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.36-7.09 (m, 10 H), 7.00 (d, 2 H, J = 8.3), 6.81 55 (d, 2 H, J = 8.2), 5.80 (d, 1 H, J = 1.0), 3.22 (q, 2H, J = 7.2), 2.91 (q, 2 H, J = 7.1), 2.45 (q, 2 H, 16 AT 500 422 B1 J = 7.6), 2.04 (d, 3 H, J = 1.0), 0.89 (m, 6 H), 0.74 (t, 3 H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS mle 424; [Siehe beispielsweise (o, p), Schema D, oben],
Beispiel 10 5 3-Γ4-Π ^-Diphenvl-but-l-envll-phenvll-acrvlsäuremethvlester
Die Verwendung von Trimethylphosphonoacetat wie oben ausgeführt, gefolgt von einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als io Elutionsmittel lieferte 2,33 mg (100 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 133-135 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1 H, J = 16.0), 7.39- 7.10 (m, 12 H), 6.88 (d, 2 H, J = 8.3), 6.27 (d, 1 H, J= 16.0), 3.76 (s, 3 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS mle 369; Anal. (C26H24O2) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (q), Schema E, oben]. 15
Beispiel 11 3-f4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envO-phenvIl-acrvlnitril 20 Die Verwendung von Diethylcyanomethylphosphonat wie oben ausgeführt mit einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10/1 als Elutionsmittel lieferte 125 mg (93 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigt: Fp. 101-102 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.40-7.07 (m, 13 H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6), 5.79 (d, 1 H, J = 16.6), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 25 3 H, J = 7.3); Anal. (C25H21N) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (t), Schema F, oben].
Beispiel 12 3-Γ4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envll-phenvll-acrvlsäure-tert.butvlester 30
Die Verwendung von tert.Butyldiethylphosphonoacetat wie oben ausgeführt mit einer Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel und dann Umkristallisation aus heißem Hexan lieferte 52 mg (95 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 139-140 °C; 1H NMR (CDCI3, 35 300 MHz) s 7.44-7.09 (m, 13 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3),.6.20 (d, 1 H, J= 16.1), 2.47 (q, 2 H, J = 7.4), 1.49 (s, 9 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS mle 373, kein MH+; Anal. (C29H30O2) C, H. [Siehe beispielsweise (w), Schema G, oben],
Beispiel 13 40 1 -f4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envh-phenvll-ethanon
Eine Lösung von 172 mg (0,60 mmol) (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten [siehe (b), Schema B, oben], 125 mg (0,60 mmol, 0,1 Äquiv.) Boronsäure [siehe (m), Schema D] und 45 70 mg (0,06 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 8 ml DME wurde mit 0,4 ml 2 N Na2C03 behandelt und dann 18 h lang am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf RT gekühlt, in Salzlösung (20 ml) gegossen, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel lieferte 152 mg (78 %) der gewünschten Verbin-50 düng obiger Bezeichnung als gelben Feststoff: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.6 (d, 2 H), 7.45- 7.10 (m, 10 H), 6.98 (d, 2H), 2.48 (m, 3 H), 0.94 (t, 3-H). [Siehe beispielsweise (n), Schema D, oben],
Beispiel 14 55 1 7 AT 500 422 B1 3-Γ4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -env0-phenvl]-1 -acrvlsäure
Eine Lösung von 50 ml (16 mmol, 10,0 Äquiv.) von 0.2M KOH wurde tropfenweise während 2 mjn zu einer Lösung von 600 mg des wie in Beispiel 10 hergestellten Esters (1,6 mmol, 5 1,0 Äquiv.) in 90 ml Methanol/THF 1/2 gegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h lang bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml 1M HCl gelöst und mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 io als Elutionsmittel lieferte 370 mg (63 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 148-150 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.60 (d, 1H,J= 15.9), 7.39- 7.10 (m, 12 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.1), 6.27 (d, 1H,J= 15.9), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS mle 355; Anal. (C25H22O2) C, H. [Siehe beispielsweise (r), Schema E, oben]. 15
Beispiel 15
Allgemeine Arbeitsweise für Kopplunasreaktionen mit 3-r4-(1.2-Diphenvl-but-1-envh-phenvn-acrylsäure 20
Zu einer Lösung von 1,0 Äquiv. Säure (20) in trockenem Methylenchlorid wurden 1,0 Äquiv. EDC, 1,3 Äquiv. HOBT und 1,0 Äquiv. Et3N und anschließend 1,2 Äquiv. des entsprechenden Amins zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h lang bei RT gerührt, dann in 20 ml H20 gegossen und zweimal mit Ethylacetat (2 x 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden 25 vereinigt, mit H20 (1 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgS04), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Silicagel-Flash-Chromatografie, Silicagel-MPLC oder durch Umkristallisation gereinigt.
Beispiel 16 30 3-f4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envll-phenvll-1 -morpholin-4-vl-prop-2-en-1 -on
Die Verwendung von Morpholin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel und anschließender Umkristallisation aus 35 heißem Hexan lieferte 12 mg (14 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 150-154 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.53 (d, 1H,J= 15.4), 7.39- 7.10 (m, 12 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.3), 6.67 (d, 1H,J = 15.4), 3.65 (m, 8 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 1.26 (breit, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS mle 424; Anal. (C29H29NO2) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben], 40
Beispiel 17 3-[4-(1.2-Diphenvl-but-1-envl)-phenvl1-N-(3-methoxvpropyl)-acrvlamid 45 Die Verwendung von 3-Methoxypropylamin, gefolgt von Reinigung durch Umkristallisation aus heißem Hexan/Ethylacetat 2/1 und anschließender Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1/2 als Elutionsmittel lieferte 20 mg (30 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 132-135 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.43 (d. 1H, J = 15.7), 7.36-7.10 (m, 12 H), 7.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.20 (d, 1 H, J = 15.7), 3.46 (m, 4 H), 50 3.34 (s, 1 H), 2.48 (q, 2H,J = 7.5), 1.80 (m, 2 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.5); geringes Auflösungs vermögen MS mle 426; Anal. (C29H31N02) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 18 55 N, N-Dicvclohexvl-3-r4-( 1,2-diphenvl-but-1 -envll-phenvll-acrvlamid 18 AT 500 422 B1
Die Verwendung von Dicyclohexylamin, gefolgt von Reinigung durch Umkristallisation aus heißem Hexan/Ethylacetat 2/1 lieferte 29 mg (28 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 194-200 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.43-7.11 (m, 13 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.69 (d, 1 H, J = 15.4), 3.50 (m, 2 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 2.25 (m, s 2 H), 1.77-1.62 (2 m, 12 H), 1.30-1.10 (m, 8 H), 0.93 (t, 3H,J = 7,3); geringes Auflösungsvermögen MS mle 518; Anal. (C37H43NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 19 10 N-(2-Dimethvlaminoethvl)-3-r4-n.2-Diphenvl-but-1-env0-phenvn-N-ethvlacrvlamid-wasserstoffoxalat
Die Verwendung von 2-Dimethylaminoethylamin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 15/1 als Elutionsmittel und 15 der anschließenden Bildung des Wasserstoffoxalat-Salzes mit 1,1 Äquiv. Oxalsäure in Et20 lieferte 58 mg (53 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 145-147 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.51 (d, 1H,J = 15.1), 7.38-7.10 (m, 12 H), 6.88 (d, 2 H), 6.60 (d, 1 H, J = 15.1), 6.12 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.47 (m, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 2.90 (m, 4 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.4), 1.20 (m, 2 H) 0.93 (t, 3 H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermö-20 gen MS mle 453; Anal. (C31H36N20 C2H204) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 20 25 3-14-( 1.2-Diphenvl-but-1 -env0-phenvl1-N-(3-hvdroxvpropv0-acrvlamid
Die Verwendung von 3-Hydroxypropylamin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Hexan/Ethylacetat 2/1 bis 100 % Ethylacetat als Elutionsmittel und anschließender Umkristallisation aus heißem Hexan lieferte 14 mg (15 %) der ge-30 wünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 144-146 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.47 (d, 1 H, J = 15.6), 7.36-7.10 (m, 12 H), 7.86 (d, 2 H, J = 8.3), 6.22 (d, 1 H, J= 15.6), 3.62 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.25 (t, 1 H), 2.47 (q, 2 H, J= 7.3), 1.71 (m, 2 H), 0.94 (t, 3H, J - 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS mle 412; Anal (C28H29N02) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben], 35
Beispiel 21 3-Γ4-( 1,2-Diphenvl-but-1 -envIl-phenvIl-N-methyl-N-octvIacrvlamid 40 Die Verwendung von N-Methyl-N-octylamin, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel lieferte 56 mg (41 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 108-109 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.52 (d, 1 H,J= 15.4), 7.38-7.14 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 7.8), 6.68 (dd, 1 H, J = 15.4), 3.00 (d, 4 H), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 1.26 (m, 8 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3), 0.86 (m, 6 H); 45 geringes Auflösungsvermögen MS mle 480; Anal. (C34H41NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 22 50 3-f4-( 1,2-Diphenvl-but-1 -enyh-phenvll-acrvlamid
Die Verwendung einer gesättigten Lösung von Ammoniak in CH2CI2, gefolgt von Reinigung mittels Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel lieferte 39 mg (39 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff: Fp. 200-55 202 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.47 (d, 1 H, J = 15.6), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.87 (d, 2 H, 1 9 AT 500 422 B1 J = 8.3), 6.27 (d, 1H,J = 15.6), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 354; Anal. (C25H23NO) C, Η, N.
Beispiel 23 3-[4-( 1,2-Diphenvl-but-1 -envO-phenvIl-N-ethylacrylamid
Eine Lösung von 0,2 ml (0,4 mmol, 1,2 Äquiv.) Oxalylchlorid (2 M in CH2CI2) wurde zu einer bei 0 °C gerührten Lösung von 120 mg (0,3 mmol) der wie in Beispiel 14 hergestellten Säure in 2 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 2 ml Ether gelöst und dann zu einer schnell gerührten Lösung von 23 ml Ethylamin (70 Gew.% in H20) (0,4 mmol, 1,2 Äquiv.) in 2 mMM NaOH gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 h lang bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat gegossen und extrahiert; die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3x10 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04), das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Umkristallisation aus heißem Ethylacetat gereinigt, um 45 mg (35 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff zu erhalten; Fp. 192-193 °C; Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.45 (d, 1H,J = 15.6), 7.39-7.10 (m, 12 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.1), 6.20 (d, 1 H, J = 15.6), 3.38 (m, 2 H, J = 7.3), 2.48 (q, 2 H, J = 7.3), 1.17 (t, 3 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 382; Anal. (C27H27NO) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
Beispiel 24 1-Amino-3-4-(1.2-DiDhenvl-but-1-envl)-phenvl1-prop-2-en-1-on-oxim
Eine Lösung von 1,16 ml (1,16 mmol, 3,1 Äquiv.) Natriummethoxid in Methanol (1,0 M) wurde zu einer Lösung von 78 mg (1,12 mmol, 3,0 Äquiv.) Hydroxylaminhydrochlorid in 4 ml trockenem Methanol gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min. lang am Rückfluss gehalten und dann auf RT abgekühlt. Eine Lösung von 125 mg (0,37 mmol) eines wie in Beispiel 11 hergestellten Nitrils in 2 ml trockenem Methanol/THF 2/1 wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in 20 ml Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgS04), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Silicagel-Flash-Chromatografie lieferte 61 mg (47 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff zu erhalten; Fp. 182-185 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.38-7.07 (m, 12 H), 6.85 (d, 2 H, J = 8.0), 6.68 (d, 1 H, J = 16.7), 6.32 (d, 1 H, J = 16.7), 4.60 (s, br, 2 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.6), 2.17 (s, 1 H), 0.93 (t, 3H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 369; Anal. (C25H24N20) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (u), Schema F, oben].
Beispiel 25 3-/2-14-(1.2-Diphenvl-but-1-envh-phenvn-vinvl}-5-methvl-H.2.41-oxadiazon
Eine Lösung von 60 mg (0,16 mmol) eines wie oben in Beispiel 24 hergestellten Amidoxims in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde 18 h lang auf 80 °C erhitzt, auf RT abgekühlt, in 10 ml 4 N NaOH gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10/1 als Elutionsmittel gereinigt, um 21 mg leicht unreines Produkt zu ergeben, welches aus heißem Metha-nol/Ethylacetat 10/1 umkristallisiert wurde, um 13 mg (20 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen kristallinen Feststoff zu liefern; Fp. 158-59 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.50 (d, 1 H, J = 16.4), 7.37-7.12 (m, 13 H), 6.87 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.3), 0.93 (t, 3 H, J = 7.3); geringes Auflösungsvermögen MS m/e 392; Anal. 20 AT 500 422 B1 (C27H24N2O) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (v), Schema F, oben].
Beispiel 26 3-f4-( 1,2-Diphenvl-but-1 -envh-phenvl1-proD-2-en-1 -ol
Eine Lösung von 1,35 ml (1,35 mmol, 2,5 Äquiv.) 1,0 M DIBAL-H in THF wurde tropfenweise zu einer -78 °C-Lösung des wie oben in Beispiel 12 hergestellten Esters in 3 ml THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 min lang bei -78 °C gerührt, dann auf RT erwärmt und 16 h gerührt. Überschüssiges DIBAL-H wurde mit 1 N HCl gelöscht, und die Reaktionsmischung wurde in 20 ml 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgS04), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silicagel-Flash-Chromatografie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5/1 als Elutionsmittel lieferte 94 mg (60 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als weißen Feststoff; Fp. 80-83 °C; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.41-7.02 (m, 12 H), 6.82 (d, 2H,J = 8.3), 6.45 (d, 1H,J = 15.8), 6.23 (dt, 1H,J= 5.8, 15.9), 4.24 (m, 2 H), 2.47 (q, 2 H, J = 7.6), 1.31 (t, 1 H, J = 5.9), 0.93 (t, 3 H, J = 7.6); geringes Auflösungsvermögen MS mie 340; Anal. (C25H24O) C, H. [Siehe beispielsweise (x), Schema G, oben].
Beispiel 27 (3-f4-( 1.2-Diphenvl-but-1 -envl)-phenvl1-allvl)-diethvlamin
Eine Lösung von 90 mg (0,27 mmol) des wie oben in Beispiel 26 hergestellten Alkohols und 41 mg (0,32 mmol, 1,2 Äquiv.) Diisopropylethylamin in 2 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 33 mg (0,29 mmol, 1,1 Äquiv.) Methansulfonylchlorid behandelt, und die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei RT gerührt. Die Lösung wurde dann in 10 ml Ethylacetat gegossen und mit 10 ml Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgS04), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um 108 mg (97 %) eines dicken goldenen Öls zu ergeben. Dieses Material wurde sofort in 3 ml trockenem Methanol gelöst und dann mit 1 ml Dimethylamin versetzt. Die resultierende Lösung wurde 16 h lang bei RT gerührt, dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von 3 N NaOH basisch gemacht und dann mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstands mittels Silica-gel-MPLC unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 15/1 als Elutionsmittel lieferte 37 mg (40 %) der gewünschten Verbindung obiger Bezeichnung als klares, farbloses Öl: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) s 7.37-7.09 (m, 10 H), 7.02 (d, 2 H, J = 8.5), 6.81 (d, 2 H, J = 8.1), 6.34 (d, 1 H, J= 15.9), 6.14 (dt, 1 H, J = 6.6, 15.9), 3.17 (d, 2 H, J = 6.6), 2.59-2.42 (m, 6 H), 1.01 (t, 6 H, J = 7.3), 0.92 (t, 3 H, J = 7.4); geringes Auflösungsvermögen MS mle 396; Anal. (C29H33N) C, Η, N. [Siehe beispielsweise (y), Schema G, oben].
Verbindungen der Formel (I), die saure Komponenten enthalten, können mit geeigneten Kationen pharmazeutisch akzeptable Salze bilden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen inkludieren Alkalimetall-Kationen (z.B. Natrium oder Kalium) und Erdalkalimetall-Kationen (z.B. Calcium oder Magnesium). Im Lichte des Vorstehenden ist jede hierin enthaltene Bezugnahme auf erfindungsgemäße Verbindungen so zu verstehen, dass sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon eingeschlossen sind.
Wie zuvor ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich für die Behandlung und/oder Prävention einer Vielzahl von Störungen oder Krankheitszuständen wie kardiovaskulären Erkrankungen, Brustkrebs, Osteoporose und Gelenkserkrankungen. Einige andere Beispiele für Störungen oder Krankheitszustände, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung sind, schließen prämenstruelles Syndrom, vasomotorische Symptome in Verbindung mit der Menopause, atrophe Vaginitis, Kraurosis 21 AT 500 422 B1 vulvae, weiblichen Hypogonadismus, primäres Eierstockversagen, übermäßiges Haarwachstum und Prostatakrebs ein.
Es ist einsichtig für den Fachmann, dass sich ein hierin enthaltener Hinweis auf Behandlung auf 5 die Prophylaxe sowie auf die Behandlung bestehender Krankheiten oder Symptome bezieht. Es ist weiters einsichtig, dass die zur Verwendung bei der Behandlung erforderliche Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung je nach der Art des zu behandelnden Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variiert und letztlich Sache des behandelnden Arztes oder Tierarztes ist. Im allgemeinen liegen Dosen zur Behandlung eines Erwachsenen jedoch typischerweise io im Bereich von 0,001 mg/kg bis etwa 100 mg/kg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosen, die in entsprechenden Abständen verabreicht werden, beispielsweise zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, verabreicht werden. 15 Die vorliegende Erfindung schafft auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel (I). Es ist zwar möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch in der chemischen Rohform zu verabreichen, doch wird der Wirkstoff vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung präsentiert. Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung weiters pharmazeutische Formulierungen vor, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeu-20 tisch akzeptables Salz derselben zusammen mit einem oder mehr pharmazeutisch akzeptablen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Ingredienzien umfassen. Der bzw. die Träger müssen "akzeptabel" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind. 25
Erfindungsgemäße Formulierungen können standardmäßig zur Behandlung der angezeigten Krankheiten verabreicht werden, wie oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, durch Inhalation oder peroral. Für perorale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Pastillen vorliegen, die auf herkömmliche Weise formuliert sind. Tabletten und 30 Kapseln für orale Verabreichung können beispielsweise herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit, Tragakanth, Schleim aus Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethy-lenglycol oder Silika), zerfallsfördernde Mittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycinat) 35 oder Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können mittels einschlägig bekannter Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale Flüssigpräparate wie beispielsweise wässerige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixire 40 eingearbeitet werden. Weiters können diese Verbindungen enthaltende Formulierungen als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorliegen. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Additiva wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete essbare Fette; Emulgiermittel wie 45 Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nichtwässerige Vehikel (die essbare Öle enthalten können) wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsstoffe wie Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten. so Derartige Präparationen können auch als Suppositorien formuliert sein, die z.B. konventionelle Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten. Inhalationszusammensetzungen können typischerweise in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vorgesehen sein, die als Trockenpulver oder in Form eines Aerosols unter Verwendung eines konventionellen Treibmittels wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht werden 55 können. Typische transdermale Formulierungen umfassen herkömmliche wässerige oder nicht- 22 AT 500 422 B1 wässerige Vehikel wie Kremen, Salben, Lotionen oder Pasten oder liegen in Form eines Heilpflasters, einer Binde oder einer Membran vor.
Daneben können erfindungsgemäße Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung durch 5 Injektion oder Dauerinfusion formuliert sein. Injektionsformulierungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel (z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser) vor Gebrauch vorliegen. 10
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert sein. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Substanzen 15 (wie z.B. einer Emulsion in einem akzeptablen Öl), lonenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate wie z.B. ein schwerlösliches Salz formuliert sein.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde nach den folgenden Protokollen ausgewertet, wobei die entsprechenden resultierenden Daten nachstehend angeführt sind. 20 Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) hinsichtlich ihrer osteoprotektiven Aktivität und ihrer antiuterotrophen Profile unter Verwendung der in den folgenden Protokollen beschriebenen Methoden ausgewertet werden.
Der Fachmann wird erkennen, dass mehrere verschiedene akzeptable Rattenöstrogenreceptor-25 Bindungsversuche bekannt und für die anfängliche Durchmusterung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Fähigkeit, an den entsprechenden Receptor zu binden, erhältlich sind. Verbindungen wurden zuerst wie nachstehend angegeben in einem Rattenöstrogenreceptor-Bindungsversuch auf ihre Fähigkeit, die Bindung von [3H]-Östradiol zu inhibieren, bewertet. Verbindungen mit IC50 < 10 μΜ wurden zu einem funktionellen in-vitro-Test über die Östrogen-30 aktivität in der menschlichen Endometrium-Zelllinie nach Ishikawa wie nachstehend ausgeführt weitergeleitet.
Subkonfluente Ishikawa-Var-I-Zellen wurden aus aufrechterhaltenen Wachstumsbedingungen entfernt und in Phenolrot-freiem DMEM-F12, enthaltend 5 % kohlegestripptes FBS und 2 mM 35 Glutamin, in einer Konzentration von 58.500 Zellen/ml resuspendiert. Die Zellen wurden in einer Dichte von 13.000 Zellen/cm2 auf Platten aufgebracht und 3 Tage lang in einen Inkubator (37 °C, 5 % C02) gegeben. Die Zellen wurden geerntet und neuerlich in Phenolrot-freiem DMEM-F12, enthaltend 1 % kohlegestripptes FBS, 2 mM Glutamin und 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 pg/ml Streptomycin, suspendiert, u.zw. auf eine Konzentration von 83.500 Zel-40 len/ml. Die Zellen wurden in einer Dichte von 8.300 Zellen/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen beimpft und über Nacht anheften gelassen. Entsprechende Arzneibehandlungen in 2-X-Konzentrationen wurden 0,1 ml Medium enthaltend 0,2 % DMSO zugegeben. Die Platten wurden 2 Tage lang inkubiert, Medium wurde abgesaugt und die Platten wurden einmal mit 300 μΙ 0,9 %iger steriler Kochsalzlösung gewaschen. Die Platten würden bei -70 °C eingefroren und 45 dann auf RT erwärmt. Die apgehefteten Zellen wurden durch Zugabe von 200 μΙ 5 mM p-Nitrophenylphosphat in 1 M Diethanolamin, pH 10,4, enthaltend 0,1 % (w/v) Triton X-100, Inkubation bei 37 °C während 30 min und Messung der Extinktion bei 405 nm auf einem Mole-cular-Devices-ThermoMax-Plattenleser auf Alkaliphosphatase-Aktivität untersucht. so Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden untersucht wie nachstehend beschrieben, um ihre Fähigkeit zu bewerten, die Expression von alkalischer Phosphatase zu induzieren, eine für Östrogenagonisten spezifische in-vitro-Reaktion, die nachgewiesenermaßen mit der ute-rotrophen in-vivo-Reaktion von Östrogenagonisten bei Ratten korreliert. Unter Bezugnahme auf die nachstehende Tabelle 1 wurden die Resultate als Konzentration verschiedener repräsenta-55 tiver Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die 50 % ihrer maximalen Alkaliphosphatase- 23 AT 500 422 B1
Aktivität (Emax) induzierten, ausgedrückt, wobei diese maximale Aktivität in Prozent der Alkaliphosphatase-Aktivität ausgedrückt ist, die durch eine Sättigungskonzentration von Östradiol induziert wird. In weiteren Studien wurde gezeigt, dass alle Verbindungen, deren Emax < 20 % war, als Antagonisten von Östradiol in Konzentrationen fungierten, die ihre Receptorbindungsaf-5 finitäten widerspiegelten.
Tabelle 1. Östrogenagonist-Aktivität
Vbdg. Nr. EC50 (nm)- Emax (%)c Östradiol 0.01 100 Tamoxifen 33 16.5 ±0.6 1 2.3 11.9± 1.2 3 4.9 15.7 ± 1.8 4 .20 18.8 ±2.3 5 7.3 15.0 ± 3.0 9 58 3.8 ± 0.9 10 6.9 14.8 ±2.4 11 11 14.0 ± 1.5 12 70 19.4 ±2.0 13 4.6 16.5 ± 1.7 14 12 6.3 ± 1.2 15 8.6 8.9 ±1.4 16 18 11.8 ± 1.9 21 6.9 18.8 ±2.6 22 17 15.3 ±2.4
Es wurde gefunden, dass die Verbindung Nr. 1 mit einer etwa 10-fach höheren Affinität an den Östrogenreceptor bindet als Tamoxifen, das im funktionellen Ishikawa-Zellversuch zu einer niedrigeren EC50 translatierte (siehe Tabelle 1). Daneben besaß die Verbindung Nr. 1 eine 35 signifikant niedrigere agonistische Aktivität (Emax) als Tamoxifen. Eine Reihe von Amid-Analogen der Verbindung Nr. 1 wurde bewertet, um die strukturellen Erfordernisse zur Verringerung der EC50 und zur Minimierung von Emax im funktionellen Ishikawa-Zelltest nachzuweisen. Die Daten zeigten, dass ein weiter Bereich von struktureller Diversität (Lipophilizität, sterische Masse, H-Bindungs-Donoren und -Acceptoren) in diesem Molekülbereich toleriert wurde, und 40 nur die voluminöse Verbindung Nr. 12 zeigte eine reduzierte Receptoraffinität. Die Verbindung Nr. 1 zeigte die höchste Affinität im Receptorbindungsversuch und besaß die niedrigste EC50 im Funktionstest, bei der Analyse der Emax-Daten zeigten jedoch die Verbindungen Nr. 9, 14 und 15 die niedrigste agonistische Restaktivität. 45 Für eine Auswertung der oben angeführten Verbindungen hinsichtlich der antiuterotrophen Aktivität in vivo wurden Gruppen von fünf 21 Tage alten weiblichen SD-Ratten (30-35 g) gewogen und die Durchschnittsgewichte pro Behandlungsgruppe aufgezeichnet, wie in Fig. 1 veranschaulicht. Stammlösungen (10 X) der Triphenylethylen-Analoge in Ethanol wurden mit 0,5 % Methylcellulose verdünnt, und 10 pmol/kg wurde den Tieren durch Stopfen verabreicht. Östra-50 diol wurde in Sesamöl gelöst, und 100 nmol/kg wurden durch subkutane Injektion verabreicht. Den Tieren wurden 3 Tage lang Dosen verabreicht und am Tag 4 wurden sie durch C02-Erstickung getötet. Es wurden die Körpergewichte erhalten, die Uteri entfernt, geblottet und gewogen. Die Daten sind ausgedrückt als Uterusgewicht/Körpergewicht ± Standardfehler. Dicke Balken repräsentieren Daten von Tieren, denen die Testverbindung allein gegeben wurde. Nicht 55 ausgefüllte Balken repräsentieren Daten von Tieren, denen die Testverbindungen 6 h vor eines

Claims (17)

  1. 24 AT 500 422 B1 Dosis Östradiol verabreicht wurden. Die Verbindungen 9 und 15 zeigten eine geringere ago-nistische Restaktivität als Tamoxifen. Als Beispiel für das Funktionsprofil dieser Verbindungen im Knochen wurde die Verbindung Nr. 5 9 in 90 Tage alten Ratten, die an Östrogenmangel litten und denen die Eierstöcke entfernt worden waren, auf ihre Fähigkeit, einen Verlust an Knochenmineraldichte zu inhibieren, ausgewertet. 90 Tage alte SD-Ratten wurden in Gruppen zu je sechs aufgeteilt. Drei Gruppen wurden die Eierstöcke durch Operation entfernt. Zwei Tage nach der Ovarektomie wurden den Tieren entweder 10 pmol/kg Verbindung Nr. 9 in 0,5 % Methylcellulose oder Vehikel einmal am Tag 28 io Tage lang durch Stopfen verabreicht. Eine Gruppe von Tieren wurde scheinoperiert und erhielt 2 Tage nach der Ovarektomie das Vehikel einmal am Tag 28 Tage lang. Am Tag 0,14 und 28 wurden die Ratten mit Isofluran anästhesiert und in Rückenlage mit ihrer Wirbelsäule parallel zur langen Achse des Densitometertisches gebracht. Die Lendenwirbelsäule wurde unter Verwendung der Beckenknochen als Markstein abgetastet. Zum Abtasten des rechten Schienbeins 15 wurde das Bein in einer Position parallel zur langen Achse des Tisches mit Klebeband fixiert und bis zur Verbindungsstelle mit dem Oberschenkelknochen abgetastet. Eine Analyse der Lendenwirbelsäüle erfolgte durch Trennen von Wirbeln und Zwischenwirbelräumen mit normaler Analyse-Software, einschließlich eines Target-Wirbels im Globalbereich von Interesse. Das rechte Schienbein wurde mit subregionaler hochauflösender Software unter Fokussierung auf 20 die 3-5 mm distal von der zuvor als Bereich beschleunigten Knochenverlusts aufgrund der Ovarektomie identifizierten Wachstumstafel untersucht. Die Daten am Tag 14 und am Tag 28 unterschieden sich nicht signifikant. Die Daten vom Tag 28 sind in Fig. 2 gezeigt. Unter Bezugnahme auf Fig. 2 zeigte eine oral verabreichte Dosis von 10 pmol/kg der Verbin-25 düng Nr. 9 volle agonistische Aktivität, wobei die BMD (Knochenmineraldichte) auf dem Niveau der scheinoperierten Ratten für die Dauer der 28-tägigen Studie aufrechterhalten wurde. Biochemische Daten zeigten, dass der Wirkungsmechanismus durch Inhibition der Knochenresorption mit ihrer Aktivität als Östrogen-Agonisten im Knochen übereinstimmte. Die BMD wurde mittels Doppelenergie-Röntgenabsorptiometrie unter Einsatz eines Hologic-QDR-2000-30 Knochendensitometers unter Verwendung eines regionalen hochauflösenden Software-Pakets mit Standard-Abtastlänge, -Breite, -Zeilenabstand und -Punktauflösung von 2, 0,75, 0,01 bzw. 0,005 Inch gemessen. 35 Patentansprüche: 1. Verbindung der Formel I
    (l) 40 45 50 worin R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder w —R7 ist; 55 (CH2)p 5 5 25 AT 500 422 B1 10 15 20 R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3) -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -N02, -CH3i -CH2CH3i -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -C^-Alkyl, -C2^-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, OC-C^-Alkyl, -X-C^-Alkenyl, -X-C2^-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C^Alkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R1, -C(0)NR12R13, -C^lkyl-NR^R1, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R^2), P03R1*, -P(0)(NR12R13)(NR12R13), -P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CAlkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-C^-Alkyl, -Ci.r-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R1 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinoaruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -CM2-Alkyl, -C2.i2-Alkenyl, -C2.12-Alkinyl, -O-Ci.12-Alkyl, -0-C2.i2-Alkenyl, -0-C2.12-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3_7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, wobei R2 und R3 nicht beide H sind, wenn R4 -CH2CH3 ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für 0 steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 -(CH2)nCR5=CR6R7 ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind 30 aus H,-OH oder-OCH3.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 und R3 H sind.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 entweder -CH3, -CH2CH3 oder -CH2CH2-CI ist. 35
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 und R6 unabhängig voneinander H oder -C^-Alkyl sind.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Ci.7- 40 Alkyl oder -C3.7-Cycloalkyl sind.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R7 C{0)0(CH3)3, -C(O)NR10R1, -C(0)NR12R13, -C(0)OR12, -C(0)NHC(0)R12, -C(NH2)(NOR12), -S(0)(0)(NHC02R12), P03R12, -P(0)(NR12R13)(NRliR13) oder P(0)(NR12R13)(0R14) 45
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -Cm2-Alkyl oder -C2.12-Alkenyl sind. 1 Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus einer der folgen-50 den: 1. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid 2. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-N,N-diethylpropionamid 3. 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-cyclopropancarbonsäure-diethylamid 4. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-N,N-diethyl-2-methyl-acrylamid 55 5. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-but-2-ensäurediethylamid 26 AT 500 422 B1 6. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäuremethylester 7. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylnitril 8. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-acrylsäure-tert. butylester 9. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-acrylsäure 5 10. 3-(4-( 1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-1 -morpholin-4-yl-prop-2-en-1 -on 11. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-methoxy-propyl)-acrylamid 12. N,N-Dicyclohexyl-3-(4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl] acrylamid 13. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethyl-acrylamid 14. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-methyl-N-octylacrylamid io 15. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylamid 16. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenylj-N-ethyl acrylamid 17. 1-Amino-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-ene-1-on-oxim 18. 3-(2-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol 19. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-prop-2-en-1-ol 15 20. (3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-allyl}-dimethylamin 21. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl thioacrylamid 22. 3-(4-(1,2-Diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-N-(3-hydroxy-propyl)-acrylamid
  11. 12. Verbindung nach Anspruch 1 zur Behandlung eines Säugers auf Osteoporose. 20
  12. 13. Verwendung einer Verbindung der Formel I R1
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -ΟΗ2(ΟΗ3)2 sind; R4 -CN, -N02, -CH3, -CH2CH3i -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -C^-Alkyl, -CM-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-Ci_3-Alkyl, -X-C2^-Alkenyl, -X-Qm-Alkinyl oder -Y sind; 45 R7 -CN, -C^Alkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(0)NR12R13, -Ci^Alkyl-NR10R11, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R12), P03R12, -P(0)(NR12R13)(NR12R13), -P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3, -CONR12(CH2)pNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; 50 R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Cw-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-C^y-Alkyl, -Ci_7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinoaruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -C^^-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-CM2-Alkyl, -0-C2.i2-Alkenyl, -0-C2.i2-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares 55 10 15 20 25 30 35 40 45 50 27 AT 500 422 B1 und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers auf Gelenkserkrankun gen. 14. Verwendung einer Verbindung der Formel I R1
    worin R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder R5 R6 -[—J-Rj ist; (CH2)p R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -N02, -CH3i -CH2CH3i -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -Ci_4-Alkyl, -C2^-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-Ci.3-Alkyl, -X-C2_4-Alkenyl, -X-C2^-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C^lkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(0)NR12R13, -Ci^Alkyl-NR10R”, -C(0)R12, -c(0)or12, -c(0)nr12or13, -c(0)nhc(0)r12, -c(o)nhch2r12, -C(NH2)(NOR12), -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02Rl2), P03R1*, -P(0)(NR12R13)(NR12R13), -P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C^-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-C^-Alkyl, -Ci_7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinogruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R1* unabhängig voneinander H, -C1.12-Alkyl, -C2.i2^AIkenyl, -C2.i2-Alkinyl, -O-Ci.12-Alkyl, -0-C2.i2-Alkenyl, -0-C2.12-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers auf Brustkrebs.
  13. 15. Verwendung einer Verbindung der Formel I 28 AT 500 422 B1 R
    R5 R6 —j~ R7 ist; (CH2)p worin R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder -I R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -N02i -CH3i -CH2CH3, -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -Ci_4-Alkyl, -C2^AIkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-Ci.3-Alkyl, -X-C, „-Alkenvl. -X-C^-Alkinvl oder -Y sind;
    r(UJ|INK R -OVJINn. ^n2;q «3. -\-/^ιίγλ ι2;ςΐΊΐ\ 1' uuci UUIUI ivicu iji substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C,.7-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-CwAlkyl, -Cw-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinogruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R1* unabhängig voneinander H, -Cv^-Alkyl, -C2.i2-Alkenyl, -C2_12-Alkinyl, -O-Ci-i2-Alkyl, -0-C2.12-Alkenyl, -0-Ci-i2-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers auf kardio-vaskuläre Erkrankung.
  14. 16. Verwendung einer Verbindung der Formel I 10 15 20 25 30 35 40 45 50 29 R1
    R5 R6 worin AT 500 422 B1 R1 (CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder -[—j-R7 ist; (CH2)p R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -N02, -CH3i -CH2CH3i -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -Ci^-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-Ci.3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-CM-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C^Alkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(0)NR12R13, -C^AIkyl-NR10R11, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)nHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R12), PO3R , -P(0)(NR12R13)(NR12R13), -P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3l -CONR12(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Cw-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -O-C 1.7-Alkyl, -C^Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinogruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -CM2-Alkyl, -C2.i2-Alkenyl, -C2.12-Alkinyl, -O-CM2-Alkyl, -0-C2.i2-Alkenyl, -0-C2.12-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyil, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder-Y sind: X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von Osteoporose bei einem Säuger.
  15. 17. Verwendung einer Verbindung der Formel I 55 30 AT 500 422 B1 R1
    worin r5 r6 R1 -(CH2)nCR5=CR6R7-; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder —J-Rj ist; (CH2)P R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3t -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -N02, -CH3i -CH2CH3i -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -C^-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-Ci.3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C^-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C^Alkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(0)NR12R 13 10D11 -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12 -Ci^Alkyl-NR R C(0)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), P03R12, -P(0)NR12R13)(NR12R13), S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R12), -P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3, -CONR12(CH2)qNRöRa oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C^-Alkyl, -C3.7-Cycloalkyl, -0-Ci.7-Alkyl, -Ci.y-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinoaruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R1^ unabhängig voneinander H, -Ci_i2-Alkyl, -C2.i2-Alkenyl, -C2_i2-AIkinyI, -O-CMz-Alkyl, -0-C2.12-Alkenyl, -0-C2-i2-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder-Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von Gelenkserkrankungen bei einem Säuger.
  16. 18. Verwendung einer Verbindung der Formel I AT 500 422 B1 R1
    worin r5 r6 R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder —J-Rr ist; (CH2)p R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind, R4 -CN, -NOz, -CH3i -CH2CH3> -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, -Ci^-Alkyl, -C2,4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-Ci^-Alkyl, -X-CWAIkenyl, -X-C2^-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C^lkyl-OH, -C(0)q(CH3)3, -C(O)NR10R11 κ -uin, -^.^iKyi-un, r\ , -C(0)NR12R13, -CiwjAlkyl-NR °R , -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR120R13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)nHCH2R12, -C(NH2)(NOR1 ), -S(0)R12, -S(0)(0)(0R12), -S(0)(0)(NHC02R^2), P03R1 , -P(0)(NR12R13)(NR12R13), -P(0)(NR12R13)(0R14), -CONR12(CH2)q OCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C^-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C-i-7-Alkyl, -Ci-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinoaruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -Ci.i2-Alkyl, -C2.12-Alkenyl, -C2.12-Alkinyl, -O-Ci.i2-Alkyl, -0-C2.12-Alkenyl, -0-C2.i2-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0, 1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von Brustkrebs bei einem Säuger.
  17. 19. Verwendung einer Verbindung der Formel I 5 10 15 20 25 30 35 40 32 R1
    AT 500 422 B1 WOrin R5 FR* R1-(CH2)nCR5=CR6R7;-(CH2)mC(X)NR8R9 oder —J-R7 ist; (CH2)P R2 und R3 unabhängig voneinander H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder-CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, -N02l -CH3i -CH2CH3i -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und .R6 unabhängig voneinander H, -Ci^-Alkyl, -C^-Alkenyl, -C2^-Alkinyl, -X-Ci.3-Alkyl, -X-C2^-Alkenyl, -X-C2^-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C1^AIkyl-OH, -C(0)0(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(0)NR12R13, -C^lkyl-NR10*", -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)NR12OR13, -C(0)NHC(0)R12, -C(0)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(0)R12, -S(0)(0)(OR12), -S(0)(0)NHC02R12), PO3R12, -P(0)(NR12R13)(NR12R13), -P(0)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)q OCH3i -CONR12(CH2)qNR8R9 oder durch Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -Ci.7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -0-Ci.7-Alkyl, -Cv^Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholinoaruppe bilden, die über ihr Stickstoffatom gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -CM^Alkyl, -C2.i2-Alkenyl, -C2_12-Alkinyl, -O-CwrAlkyl, -0-C2.i2-Alkenyl, -0-C2.i2-Alkinyl, -C3.7-Cycloalkyl, -C3.7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y ein Halogen ist; n eine ganze Zahl ausgewählt aus 0,1 oder 2 ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl ausgewählt aus 1 bis 4 ist; und q eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von kardiovaskulärer Erkrankung bei einem Säuger. 45 Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 50 55
AT0915597A 1994-04-25 1997-08-12 Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor AT500422B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/232,910 US5681835A (en) 1994-04-25 1994-04-25 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PCT/US1997/013975 WO1999007668A1 (en) 1994-04-25 1997-08-12 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
AT500422A1 AT500422A1 (de) 2005-12-15
AT500422B1 true AT500422B1 (de) 2009-03-15

Family

ID=26792695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0915597A AT500422B1 (de) 1994-04-25 1997-08-12 Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor

Country Status (24)

Country Link
US (5) US5681835A (de)
JP (1) JP4417548B2 (de)
AT (1) AT500422B1 (de)
AU (1) AU4147297A (de)
BR (1) BR9714820A (de)
CA (1) CA2301189C (de)
CH (1) CH694250A5 (de)
CZ (1) CZ301729B6 (de)
DE (2) DE19782294T1 (de)
DK (1) DK200000198A (de)
EE (1) EE200000070A (de)
FI (1) FI20000294A (de)
GB (1) GB2344589B (de)
HK (1) HK1033126A1 (de)
IL (1) IL134355A0 (de)
LU (1) LU90525B1 (de)
LV (1) LV12515B (de)
NO (1) NO20000657D0 (de)
NZ (1) NZ502625A (de)
RO (1) RO121849B1 (de)
SE (1) SE0000401L (de)
SI (1) SI20268A (de)
UA (1) UA65580C2 (de)
WO (1) WO1999007668A1 (de)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AR008155A1 (es) * 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
ES2186511A1 (es) * 1997-08-12 2003-05-01 Glaxo Wellcome Inc Ligandos no esteroideos para receptor de estrogenos.
CA2301032C (en) 1997-08-15 2009-01-13 Duke University A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders
US6222015B1 (en) 1997-09-08 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
DK1955700T3 (da) 1999-09-30 2011-05-23 Harbor Biosciences Inc Terapeutisk behandling af androgenreceptor-betingede lidelser
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6528681B2 (en) * 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
EP1322943A1 (de) * 2000-08-11 2003-07-02 Ionics Incorporated Prozess und einrichtung zur kontinuierlichen ionischen überwachung wässriger lösungen
EP1512413A3 (de) 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmazeutische Mischung gegen Krebs, die ein 4-Chinazolinamin in Kombination mit einem anderen antineoplastischen Wirkstoff enthält
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
WO2002092102A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Endeavor Pharmaceuticals Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
CZ2004220A3 (cs) * 2001-08-11 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Název neuveden
MXPA05008298A (es) * 2003-02-04 2005-09-20 Yakult Honsha Kk Inhibidor de la proteina de resistencia a cancer de mama.
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
CN101448490A (zh) * 2006-05-22 2009-06-03 霍尔莫斯医疗有限公司 治疗慢性非细菌性前列腺炎的选择性雌激素受体调节剂或者芳香酶抑制剂
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2121553B1 (de) * 2007-02-14 2012-06-27 Hormos Medical Ltd. Verfahren zur herstellung von therapeutisch nützlichen triphenylbutenderivaten
US7504530B2 (en) * 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
CA2709224C (en) * 2007-10-09 2015-06-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Thrombopoietin receptor agonist (tpora) kills acute human myeloid leukemia cells
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
US20090215733A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
EP4242206A1 (de) 2009-01-30 2023-09-13 Novartis AG Kristallines n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorphenyl)methyl]ethyl}-5-chlor-4-(4-chlor-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophencarboxamid hydrochlorid
US8410095B2 (en) 2009-05-20 2013-04-02 Glaxosmithkline Llc Thiazolopyrimidinone derivatives as PI3 kinase inhibitors
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102770140B (zh) 2009-08-21 2017-06-23 诺瓦蒂斯公司 治疗癌症的方法
WO2011025859A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Condensed quinolines as protein kinase modulators
AU2010292102B2 (en) 2009-09-14 2015-04-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of Toll-like receptors
PL2488033T3 (pl) 2009-10-16 2019-12-31 Novartis Ag Kombinacja zawierająca inhibitor MEK i inhibitor B-raf
CN102666541B (zh) 2009-10-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
KR101698238B1 (ko) 2010-06-10 2017-01-19 세라곤 파마슈티컬스, 인크. 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2616057A4 (de) 2010-09-14 2014-03-12 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Kombination aus braf- und vegf-hemmern
GB2483736B (en) * 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
ME02663B (de) 2010-10-06 2017-06-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolderivate als pi3-kinase-hemmer
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
SG191724A1 (en) 2011-01-11 2013-08-30 Glaxosmithkline Llc Combination
CN102617472B (zh) * 2011-01-28 2014-12-03 中国科学院大连化学物理研究所 一种吡唑衍生物的制备方法
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2013011153A2 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Method for the prognosis and treatment of metastasis in breast cancer
SG11201403002RA (en) 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20150039705A (ko) * 2011-12-30 2015-04-13 켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드 신규 아릴알켄 유도체 및 이의 선택성 에스트로겐 수용체 조절제에 있어서의 응용
CA2863287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Smithkline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
ES2681023T3 (es) 2012-02-29 2018-09-11 Repros Therapeutics Inc. Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos
WO2013142266A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013143597A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
JP6174156B2 (ja) 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
BR112015011456A2 (pt) 2012-11-20 2017-07-11 Genentech Inc compostos de aminopirimidina como inibidores de egfr mutantes contendo t790m
AU2013352369B2 (en) 2012-11-30 2016-07-28 Novartis Ag. Novel pharmaceutical composition
RU2015132907A (ru) 2013-01-09 2017-02-14 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед Комбинация
ES2651331T3 (es) 2013-01-10 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Inhibidores de la sintasa de ácidos grasos
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
EP2968340A4 (de) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc Kombination von kinaseinhibitoren und verwendungen davon
KR20160013049A (ko) 2013-06-03 2016-02-03 노파르티스 아게 항-pd-l1 항체 및 mek 억제제 및/또는 braf 억제제의 조합물
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN106061481B (zh) 2013-10-01 2019-08-16 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的雄激素受体抑制剂与akt抑制剂的组合
RU2016116915A (ru) 2013-10-01 2017-11-13 Новартис Аг Комбинация
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
JP2017500307A (ja) 2013-12-12 2017-01-05 ノバルティス アーゲー がんの処置のためのトラメチニブ、パニツムマブおよびダブラフェニブの組合せ
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
EP3116546A1 (de) 2014-03-12 2017-01-18 Novartis AG Kombination aus einem btk-inhibitor und einem akt-inhibitor
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
SI3122426T1 (sl) 2014-03-28 2023-04-28 Duke University Zdravljenje raka dojk z uporabo selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3331917A1 (de) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Kombinationsbehandlungen sowie verwendungen und verfahren davon
EP3331918A1 (de) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Kombinationsbehandlungen und verwendungen und verfahren dafür
WO2017021910A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
JP2018522053A (ja) 2015-08-06 2018-08-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパテ Ｔｌｒ４アゴニストおよびその組成物ならびに癌の処置におけるそれらの使用
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
EP3373967B9 (de) 2015-11-10 2023-10-04 Paracrine Therapeutics AB Behandlung von er-negativem brustkrebs mit einem pdgf-cc-inhibitor und einem antiöstrogen
EP4015537A1 (de) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Kombinationsbehandlungen und verwendungen und verfahren dafür
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
AU2017247806B2 (en) 2016-04-07 2019-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
NZ745957A (en) 2016-04-07 2020-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
JP2019525955A (ja) 2016-07-12 2019-09-12 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド 新規化合物およびその使用
KR20190028540A (ko) 2016-07-20 2019-03-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Perk 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3512842B1 (de) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indolderivate als abbauer des östrogenrezeptors
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
CA3045752A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
US20190375847A1 (en) 2017-02-15 2019-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US11504333B2 (en) 2017-07-05 2022-11-22 Novartis Ag Pharmaceutical composition
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019069269A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
KR20210097154A (ko) 2018-11-30 2021-08-06 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Hiv 요법에 유용한 화합물
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
CN114302875A (zh) 2019-05-16 2022-04-08 斯汀塞拉股份有限公司 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
KR20220026585A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Il1rap 결합 단백질
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CA3167689A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004310A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
WO1997030697A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 North Carolina State University Method of treating alopecia

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (de) * 1962-09-13
US3367856A (en) * 1963-02-07 1968-02-06 Dow Corning Rearrangement of arylsilanes
GB1029221A (en) * 1963-09-02 1966-05-11 Ici Ltd Triarylalkane derivatives
GB1079747A (en) * 1965-07-07 1967-08-16 Ici Ltd Alkene derivatives
US3637856A (en) * 1965-07-12 1972-01-25 Ici Ltd Trans-1-p-(dialkylaminoalkyl) phenyl-1 2-diphenyl-alk-1-enes and salts thereof
GB1128379A (en) * 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity
DE2860900D1 (en) * 1977-08-22 1981-11-05 Ici Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4206234A (en) * 1977-08-22 1980-06-03 Imperial Chemical Industries Limited Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
EP0019377B1 (de) * 1979-05-15 1982-08-04 Imperial Chemical Industries Plc 1-Hydrocarbyloxyphenyl-1.2-diphenylalken-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
HU178253B (en) * 1979-08-15 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
CA1229604A (en) * 1984-02-14 1987-11-24 Lorne J. Brandes Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
DE3700005A1 (de) * 1987-01-02 1988-07-14 Elsbett L Kolbenmechanik und kinematik eines axialmotors
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
CA2092996A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-02 David Yang High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
CA2109426A1 (en) * 1991-04-30 1992-10-31 Hiroyuki Kouji Triphenylethylene derivative and pharmaceutical drug containing the same
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004310A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
WO1997030697A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 North Carolina State University Method of treating alopecia

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.S. MURHY ET.AL., CHEMICAL ABSTRACTS, VOL. 112, NO. 19, 7.05.1990, P. 95, COL. 1, 172431Y *
T.M. WILLSON ET. AL, CHEMICAL ABSTRACTS, VOL. 121, NO. 3, 18.07.1994, P. 950, COL. 2, 34956Y *

Also Published As

Publication number Publication date
US20010053774A1 (en) 2001-12-20
FI20000294A (fi) 2000-02-11
NO20000657L (no) 2000-02-09
LU90525B1 (de) 2000-02-29
CH694250A5 (fr) 2004-10-15
CZ301729B6 (cs) 2010-06-02
DK200000198A (da) 2000-02-09
LV12515B (en) 2001-07-20
CZ2000509A3 (cs) 2000-06-14
JP2001513525A (ja) 2001-09-04
LV12515A (lv) 2000-07-20
BR9714820A (pt) 2000-08-22
IL134355A0 (en) 2001-04-30
US20030073671A1 (en) 2003-04-17
AU4147297A (en) 1999-03-01
US5681835A (en) 1997-10-28
SE0000401D0 (sv) 2000-02-09
SI20268A (sl) 2000-12-31
GB0005931D0 (en) 2000-05-03
DE19782294B4 (de) 2007-01-18
DE19782294T1 (de) 2000-08-24
NO20000657D0 (no) 2000-02-09
US5877219A (en) 1999-03-02
RO121849B1 (ro) 2008-06-30
NZ502625A (en) 2002-04-26
SE0000401L (sv) 2000-04-05
CA2301189C (en) 2006-05-23
US6207716B1 (en) 2001-03-27
UA65580C2 (en) 2004-04-15
JP4417548B2 (ja) 2010-02-17
EE200000070A (et) 2000-10-16
CA2301189A1 (en) 1999-02-18
WO1999007668A1 (en) 1999-02-18
GB2344589A (en) 2000-06-14
GB2344589B (en) 2002-02-06
AT500422A1 (de) 2005-12-15
HK1033126A1 (en) 2001-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT500422B1 (de) Nichtsteroide liganden für den östrogenreceptor
DE69929345T2 (de) Substituierte isoxal-derivate als östrogenrezeptormodulatoren
EP1272481B1 (de) 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
DE69707611T2 (de) Dihydronaphthalen- und Naphthalenderivate, Zwischenverbindungen, Zusammensetzungen und deren Herstellungsverfahren
EP0115080B1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE60202590T2 (de) 2h-1-benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
DE68905171T2 (de) Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.
DE69026816T2 (de) Bizyklische amino-substituierte verbindungen
DE69808169T2 (de) Indene-Derivate mit SERM-Wirkung
DE102005030292A1 (de) Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DD297402A5 (de) Neue aminopropanol-derivate, diese verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittelpraeparate sowie verfahren zur herstellung derselben
DE69615396T2 (de) Derivate von 5-naphthalin-1-yl-1,3-dioxanen, ihre herstellung und therapeutische anwendung
PL131226B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
DE69127549T2 (de) 5h-dibenzo[a,d]cycloheptene als muscarinic-rezeptor-antagonist
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AT344714B (de) Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten und von ihren saeureadditionssalzen
DE2729118A1 (de) Neue 6,11-dihydrodibenzo- eckige klammer auf b.e. eckige klammer zu -thiepin-11-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
AT250933B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE3239610A1 (de) Neue 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
PL200947B1 (pl) Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu

Legal Events

Date Code Title Description
MK07 Expiry

Effective date: 20170812