DE2729118A1

DE2729118A1 - Neue 6,11-dihydrodibenzo- eckige klammer auf b.e. eckige klammer zu -thiepin-11-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2729118A1
Application number: DE19772729118
Authority: DE
Inventors: Jack Ackrell; Joseph M Muchowski
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1976-07-01
Filing date: 1977-06-28
Publication date: 1978-01-12
Also published as: FR2356648A1; GB1560856A; US4055574A; SE7608889L

Description

Ngub 6,11-Dihydrodibenzo-/b.e._/-thiepin-11-on-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und wertvolle 6,11-Dihydrodibenzo-/b".e_:7-thiepin-11-on-derivate ^ur*^d auf Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesor.dereauf Thioester der 6,11-Dihydrodibenzo-/b".e/⁷-thiepin-11-on-3-essigsäure und 2-(6,11-Dihydrodibenzo-/b.e_;7-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure der Formeln:

CH₂COSR

(dl)

(A)

CH-COSR CH.

(B)

oder die einzelnen (d) Isomeron der Verbindungen der Formel (B), in uielchen R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Phenol, monosubstituiertes Phenyl, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl steht. 70 9882/0884

Die hier verwendete Bezeichung "niedrig Alkyl" bedeutet, falls nicht anders angegeben, Alkylgruppen, die von geraden oder verzuieigtkettigen Kohlenuiasserstof fen mit 1-6 C-Atomen hergeleitet sind. Typische niedrige Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl usui.

Die Bezeichungen "monosubstituiertes Phenyl" und "monosubstituiertes Benzyl" beziehen sich auf Phenyl- und Benzylgruppen, dia in der o-, m- oder p-Stellung tes aromatischen Ringes durch eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, uiie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und η-Butyl, eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, uiie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und n-Butoxy, Chlor, Fluor oder Brom substituiert sind.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und die (d) Isomeren der Formel (B) sind wertvolle therapeutische Mittel mit entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften, die auch als Entspannungsmittel der glatten Muskulatur geeignet sind.

Die erfindungsganäQen neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man das entsprechende Säurechlorid der Formel:

O ~

HCOCl

in welcher R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht, mit einem Mer captan der Formel RSH, in welcher R die obige Bedeutung hat, behandelt.

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ORIGINAL INSPECTED

Diese Reaktion erfolgt in oinom geeigneten, wasserfreiem aprotischen Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., und luird durch Anwesenheit eines Säureakzeptors, d.h. die Anwesenheit eines Amins, u/ie Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin usw. , beschleunigt. Die verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer sind nicht entscheidend, es werden jedoch vorzugsweise 1,1-2 molare Äquivalente Thiol und Amin verwendet.

Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis etwa 40⁰C. für die zur Beendigung der Veresterung ausreichende Dauer durchgeführt werden. Erfolgt die Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors, dann bildet sich dor gewünschte Thioester leicht, d.h. die Reaktion ist in atwa 1-15 Minuten praktisch- beendet, während ohne Verwendung eines Säureakzeptors die Reaktionszeiten um etwa 16-30 Stunden liegen.

In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion in Methylenchloridlösung bei Zimmertemperatur unter Verwendung von 1,1-1,5 molaren Äquivalenten Thiol und 1,1 molarem Äquivalent Triäthylamin.

Geeignete Mercaptane sind: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n-Butyl- und n-Hexylmercaptan, Thiophenol, tf-ToIuölthiol, o-Thiocresol, p-Methoxythiphenol, p-Bromthiophenol, o-Chlorthiophenol, p-Fluorthiophenol, p-tert.-Butylthiophenol, o-Methylbenzylmercaptan, p-Äthylbenzyl-, m-Methoxybenzyl-, o-Chlorbenzyl-, m-Brombenzyl- und p-Fluorbenzylmercaptan. Diese Thiole sind bekannt oder können aus handelsüblichen Vorläufern hergestellt werden.

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-Jf-

Die Säurechloride der formel (i) werden aus den entsprechenden freien Säuren hergestellt, die ihrerseits gemäß der US-Patentanmeldung 634 086 vom 11.Nov. 1975, , die hiermit in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen ujird, z.B. durch Behandlung mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid nach bekannten Vorfahren erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Thioester können auch aus anderen Säurehsloganiden, z.B. den Bromiden, oder aus den Anhydriden der 6,11-Dihydrodibenzo—/b.e_t7-thiepin-11-on-3-essigsäure, (dl) 2-(6,1i-Dihydrodibenzo-^b.e.y-thiepin-11-on-3-yl)-propionseuro oder den einzelnen (ti) Isomeren hergestellt werden.

Die Thioester der 6,11-Dihydrodibenzo-/b.e_i7-thiepin-11-on-3-essigsäure können auch nach einem Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt u/erden:

(ID

(A)

CHO

CH₂COSR

(IV)

wobei R die obige Bede

_Q g _ß ^

I naohqereioht]

- 2729Ί18

Uei ιΐι.τ Pu rc hf Ul mi Ii ij 11 t;r. ohifjcn Vn fuhren;: iu.i ΐ.·ί] ι!;ι:Λ Ati;:tj.:iicjr λ\ ■··. I.; rial (lur Formel ( ί I ) _f Ί.Ιι. C , 11 -l)j.hydri..r! i lienxr ~£b. <>.J~ -':1< < n\> '■ ι·.- -1 1·- on-3-ii.l flf.hyil (Horateilung siehe Versuch 1) mit einer Minchung nur. Tr i|)lnjiy.1|ilin:.|ili.in und Tetruhrrtti .ikuhlnn.« Io (T ;:nr !M.li':!iiQ (!< )· nibrriiii- v/ J.nylvtul'iruJunr) iJi.t Γοπ:ιη1 (ill) lji;li;intlnj t. t/ic Γ< ;.-.:!·:!; ^! .ti orfolfjl unter ω:!Γ;ϋΠΓΓΐ·ί.·.ί on Ucr1ini|i!.^ri'|rn .in einen rjc r.-i t;nt? ΐ-.r n inertnn org;:n i or: lit π !.iit.unfjr.iii ittoJ , ι '.l- MnthyJ nic.lilor ici, '; ii::.tl, Toluol, Tc-trishyiirururar», l)ir.otho>;y;'.!.li-.!n υ si¹»., hni ei no j.· ΊΊ-.πρ-: ■ tür ^wAr.rhnn ctiüi -1Π hir. (jtu/;.i 11) V.. für oin·¹ D.iUür vein uLr;. ;' Minuten bis ctw ι 3 ütunilcn.

Üio rii:h':nülung (!er Verbindung (ill) '-it einr-"i TI«.!.öl t!r" r,b:n ;\r,~ gobonc-Ti rtrt liniert ik-.s en t·.· ρ reellen;'ι lirton-lii^-tli io;n - L: · 1 (!( r roriiic;! (JV). Die- Reiihtion erfolgt in AivH3scrlu;.it niner :.i..r!: .·. Dnsci, 2.Π. Alkal üiotollhyiJri.Jo oder -hye'roxi. .Ί , η ir· Ι·.^!ί: L; i tir Ir)■,;:· i.', Knliunhydrifi, Natriunhydroxid, KaI iu'.;liydroxi.l uniu. , in ejn^;i r· oignctLn inerten org.inincfuui l-hKunrjcmi ttel , α i ο Di:. e tiv/ 11'ori ■>:·■· it', niinethyluectiimid, Dimethoxyijtlvjn, Diricthylsu] ToxiiJ iir.u, cnler Mionhungon dorGeJbr-n, boi cinor Teipercitur von otu;i -1UⁿC. bir, Ziinmorteiiipnrntür für ntian 30 Minuten bin etwa i\ Gtundon. Oiu voriucndetu Hongn der Monktionutoilnchrner ist niclit cntceheideri'J, jodoch werden vorzugsweise 2-3 molare Äquivulunto jeu/cils von Thiol und Οηεο voruicndet.

In den bevorzugten Auüführunguformen erfolgt die Reaktion, incUin» man zuerst das Thiol und dio flano in Dimo thylforniiHii.i air. Lür.unp'jrnittel boi etiua O¹⁵C. umgesetzt, ancchlioOond oinn l.üoung der f-'ibroinverl)indung im nolben Lücungcmi t tul /.ufügt, dio Hoak t iciru·.-

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ORIGINAL INSPECTED

mischung etwa 30 Minuten bei O⁰C. und dann bis zur beendeten Reaktion bni Zimmertemperatur hält.

Nach Reaktion der Verbindung (IV) mit Trifluoressigsäure und anschließend mit Wasser bei einer Temperatur von etiua 0-40⁰C. für eine Dauer um etwa 16-24 Stunden erhält man den gewünschten Thioester der Formel (A). In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion bei Zimmertemperatur, indem man zu Anfang die Ausgangsverbindung mit Trifluoressigsäure etwa 15-30 Minuten in Berührung bringt, anschließend die Reaktionsmischung mit einer geringen Menge Wasser behan delt und die Reaktion etwa 18 Stunden fortdauern läßt. ~

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und die (d) Säureisomeren der Formol (B) sind wertvolle entzündungshemmende, analgetische und fibrinolytische Mittel, sie inhibieren eine

eind
Thrombozytenaggregation und/als Entspannungsmittel der glatten Muskulatur geeignet; sie können prophylaktisch und therapeutisch verwendet werden.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und die (d) Säureisomeren der Formel (B) zeigen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Eigenschaften. Die diese Verbindungen enthaltenden Präparate eignen sich daher zur Behandlung und Eliminierung von Entzündungen, wie entzündlichen Zuständen Jes Skelettmuskelsystems, der Gelenke und anderer Gewebe, wie z.B. zur Behandlung von Rheumatismus, Gehirnerschütterung, Fleischwunden, Arthritis, Knochenfrakturen, post-traumatischen Zustanden und Gicht. In Fällen, wie die obigen Erkrankungen Schmerzen und Tieber in Verbindung mit der Entzündung umfassen, eignen sich

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die erfindungsgomäGen Verbindungen auch zur Linderung dieser Krankheitsbilder und der Entzündung.

Die Verabreichung der aktiven Verbindungen der Formeln (A) und (B) und der (d) Säureisomeren der Formel (B) in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann in der zur Verabreichung von Mitteln zur Behandlung von Entzündungen, Gehmerzen oder Fieber üblichen Weise erfolgen; so kann die Verabreichung z.B. oral, parenteral oder örtlich in Form fester, halbfester, oder flüssiger Dosierungsformen, wie Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvers, Flüssigkeiten, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Salben usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung der genauen Dosis geeigneten Form, erfolgen. Die Präparate umfassen einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eine aktive Verbindung der Formeln (Ά) und (B) und der (d) Säureisomeren der Formel (B) und können weiterhin andere medizinische, pharmazeutische Mittel, Träger und Hilfsstoffe usu. enthalten.

Die bevorzugte Verabreichungsweise für die oben genannten Erkrankungen erfolgt oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen, die entsprechend der Art bzw, dem Ausmaß der Erkrankung eingestellt »werden können. Geu/öhnlich iuird eine tägliche Dosis von 0,05-10 mg aktiver Verbindung der Formeln (A) und (B) und der (d) Säureisomeren der Formel (B) pro kg Körpergeu/icht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit Dosen um 0,25-3 mg/kg Körpergewicht pro Tag an. Für eine solche orale Verabreichung uiird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat durch Einverleibung üblicherweise verwendeter .

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- JS -

Streckmittel, vuie pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnes iumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat usu». gebildet. Die Präparats können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depot-Formulierungen usw. annehmen.

Die aktiven Verbindungen dar Formeln (A) und (D) und die (d) Säureisomeren der Formel (B) können z.B. mit Polyalkylenglykolen, vuie Propylenglykol, als Träger zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate kann nan z.B. durch Lösen, Dispergieren, iisvu. einer aktiven Verbindung der Formeln (A) und (B) und der (d) Säureiso .Tieren der Formel (B) souiie wahlweise pharmazeutischen Hilfsmitteln in einem Träger, wie V/asser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw. zur Bildung einer Lcrung oder Suspension hergestellt werden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringere Mengen nicht-toxischar Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH Puffermittel usw., wie Natriurnacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.

Die tatsächlichen Vorfahren zur Herstellung der Dosierungsformen sind bekannt oder dem Fachmann geläufig (vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Comp., Easton, Penn.,

14. Aufig. 1970). Das zu verabreichende Präparat enthält in

pharmazeutisch

jeden Fall eine/wirksame Menge der aktiven Verbindung(en) zur Linderung der besonderen, zu behandelnden Erkrankung.

Die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (A) und (B) und die (d) Säureisomeren der Formel (B) sind auch Entspannungsmittol der glatten Uterusmuskulatur und eignen sich somit zur Aufrecht-

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erhaltung von Schwangerschaften bei Mensch und Tier zugunsten von Mutter und/oder Fötus, bis eine Beendigung der Schwangerschaft vom medizinischen Standpunkt aus für beide günstig oder günstiger angesehen wird» Selbstverständlich kann in bestimmten Fällen, uienn z.B. die Geburt bereits eingesetzt hat und die Mutter Uteruskontraktionen, insbesondere im Endstadium, erfahrt, die Verabreichung der erfindungsgemäOen Verbindungen die Schwangerschaft nicht für unbestimmt Zeit eufrechterhalton. In diesen Fällen wird die Schwangerschaft meist etwas "verlängert", was für Mutter und/oder Fötus vorteilhaft sein kann.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und die (d) Säureisoiiteren der Formel (B) werden insbesondere als Mittel zur Verzögerung oder Verschiebung des Einsetzens des Geburtsvorganges verwendet. Die hier verwendete Bezeichnung "zur Verzögerung des Einsetzens des Geburtsvorganges" soll eine solche Verzögerung umfassen, die durch die Verabreichung der Verbindungen der Formeln (a) und (B) und der (d) Säureisomeren der Formel (B) zu irgendeinem Zeitpunkt vor Beginn der uterinen Muskelkontraktionen bewirkt wird. Somit umfaßt die obige Bezeichnung die Verhütung eines Abortes im Frühstadium der Schwangerschaft, d.h. bevor der Fötus "lebt", sowie die Verzögerung von Frühgeburten bei vorzeitigen Wehen in einem späteren Stadium, wenn der Fötus als "lebendig" angesehen wird, In jedem Fall werden die Mittel prophylaktisch verabreicht, so daß das Einsetzen der Gnburt verhindert wird. Eine solche Verabreichung ist besonders geeignet zur Behandlung van Frauen mit einer Vorgeschichte spontaner Aborte, Fehl- oder Frühgeburten, d.h. vor der vollständigen Zeit, Weiter eignet sie sich für klinischen Indikationen, gemäß denon eine Schwangerschaft vor der vollon Zeit beendet werden könnte

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und eine Verzögerung für Mutter und/oder Fötus als günstig γ·πgesehen wird.

Bei Tieren kann man diese Behandlung anwenden, um die Geburten einer Gruppe von trächtigen Tieren auf etiua den gleichen Zeitpunkt, den gewünschten Zeitpunkt und/oder Ort zu synchronisieren, uienn die Geburten leichter zu bewältigen sind.

Die hier verwendete Bezeichnung "Verschiebung des Geburtsvorganges" umfaßt die Verzögerung der Geburt durch Verwendung der Verbindungen der Formeln (A) und (B) und der (d) Säuroisomeren der Formel (B) nach Beginn der uterinen Muskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten einschließlich dem Zeitpunkt innerhalb der Schwangerschaft, an dem die Kontraktionen beginnen, deren Schwere und Dauer beeinflussen die durch Verabreichung der genannten Verbindungen erzielten Ergebnisse. Die Wirkung kann z.B. in der Verminderung der Intensität und/oder Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Geburtsvorgang "verlängert" wird) oder im vollständigen Abbruch der Kontraktionen liegen. In jedem Fall liegt die Wirkung in der Verlängerung der Schwangerschaft, obgleich diese Wirkung in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, wie oben beschrieben nur gering oder in bestimmten Fällen etwas gröOer sein kann. Die Verabreichung kann zur Verhütung eines spontanen Aborts, für eine leichtere und/oder weniger schmerzhafte Geburt für die Mutter oder zur Abstimmung auf einen besser geeigneten Zeitpunkt und/oder Ort erfolgen.

In allen Fällen sollte die Verabreichung der genannten Verbindungen den besten und/oder bewährten medizinischen oder Veterinär· medizinischen Erfahrungen zwecks maximaler Vorteile für Mutter

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und Fötus entsprechen und nicht über die volle Zeit hinaus fortgesetzt werden, so daG der Fötus im Uterus stirbt.

In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge der genannten Verbindungen oder eines diese enthaltenden pharmazeutischen Präparates in üblicher Weise an eine schutangere Frau oder ein trächtiges Tier verabreicht. Die Verbindung kann einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen Verbindungen gemäO obiger definition oder anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsmitteln usu/. verabreicht morden. Die Verbindungen können oral, parenteral in Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungen verabreicht luerden. Die Verabreichung erfolgt gewöhnlich mittels eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutische aktive Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsmittel enthält.

Die Verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können die Form von oralen Tabletten, vaginalen oder uterinen Tabletten oder Suppoeitorien, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen usu/., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung genauer Dosen geeigneten Form, annehmen. Übliche nicht-toxische feste Träger umfassen z.B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat ust. Die aktive Verbindung gemäß obiger Definition kann unter Verwandung von Polyalkylenglykolen, wie Propylenglykol, als Träger zu Suppoeitorion formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man eine aktive Verbindung und wahlweise pharmazeutische Hilfsmittel in einem Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw.

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-ft-

zur Bildung einer Lösung oder Suspension löst, dispergiert usw. Gegebenenfalls kann das pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer HilfsSubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel usui. _f wie Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Die Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt; vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pen., 14. Aufl., 1970. Das zu verabreichende Präparat oder die Formulierung enthält in jedem Fall eine zur Verzögerung des Einsetzens des Geburtsvorganges oder zum Verschieben desselben, falls uterine Kontraktionen bereits begonnen haben, wirksame Menge an aktiver(n) Verbindung(en). Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von etwa 5-250 mg aktiver Verbindung pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung als einzelne tägliche Dosis oder bis zu 3 oder 4 kleineren Dosen in gerelmäOigen Abständen während des Tages erfolgen kann. Selbstverständlich hängt die verabreichte Menge an aktiver Verbindung von ihrer relativen Wirksamkeit ab.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Vorsuch 1

Λ. 1,0 kg rauchende Schwefelsäure wurden zu 500 g Nitrotorephthalsüure in 2,5 1 Methanol eingetropft und dio Lösung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung u/urde euf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig mit Wasser auf 10 1 verdünnt. Der Foststoff wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter Vakuum bei 40-45⁰C. getrocknet. So erhielt man 550 g Nitroterephthnlsäuredimethylostor mit einem F. von 72,5-74,5°C.

B. Eine Lösung aus 747 g Nitroterephthalsäureestor in 3 1 Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung aus 82 g 10->jigen Natriumhydrid und 405 ecm Benzylmercaptan in 3 1 Dimethylformamid bei -3O⁰C. zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stundebei -2O⁰C, und 1 Stunde bei O⁰C. gerührt. Langsam wurden 6 1 Wasser zur Bildung einer Aufschlämmung zugefügt, die dann in 20 1 Wasser gegossen, filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. So erhielt man 826 g Benzylmercaptoterephthalsäuredimethylester mit einem F. von 90-93,5°C.

C. 50 g Benzylmercaptoterephthalsäuredimethylester wurden in einer Lösung aus 750 ecm Methanol suspendiert, der 200 ecm einer Lösung aus 15 g Natriumcarbonatmonohydrat in 350 ccti Wasser zugefügt waren. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 750 ecm Wasser verdünnt. Der Teststoff wurde filtriert, erneut in 375 ecm Methanol und 1Q0 ecm der obigen Natrlumcarbonatlösung suspendiert, 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und nach Zugabo von 375 ecm Wasser u/urde filtriert "und der feuchte Kuchen erneut in 187 ecm Methanol suspendiert. Dann wurden die restlichen 50 erm der Natriumcarbonatlösung zugefügt und das RückfluOverfahron wiederholt.

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ORlGfNAL INSPECTED

Die kombinierten wässrigen Filtrate wurden mit 50 ecm konz. Salzsäure angesäuert und lieferten einen Niederschlag, der filtriert, mit Wasser gewaschen und als feuchter Kuchen in Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 46 g roher 3-Benzyl.iiercapto-4-carbomethoxybDnzoesäure eingedampft, die ohne weitere Reinigung in Teil D verwendet wurde.

D. 28 ecm Bortrifluoridätherat wurden zu einer Suspension aus 46 g roher 3-Benzylmercapto-4-carbomethoxybenzoesäure in 750 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und 7 g Natriumborhydrid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3-4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit etwa 20 ecm 2N Salzsäure und 500 ecm Wasser verdünnt, das erhaltene Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation aus 1:2 Äthylacetat:Hexnn erhielt man 28,6 g 3-BenzylmeΓcapto-4-caΓbomethoxybenzylalkohol mit einem F. von 89,5-92°C.

E. Eine Lösung aus 30 g 3-Benzylmercapto-4-carbomethoxybenzylalkohol in 900 ecm Methylenchlorid wurde mit 60 g "Florisil" (aktiviertes Magnesiumsilicat) in 900 ecm Methylenchlorid gerührt. Zur erhaltenen Aufschlämmung wurden 39 g festes Pyridiniumchlorchromat zugefügt und die erhaltene schwarze Reaktionsmischung 3-4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert (über Celite = Diatomeenerde) und mit 600 ecm Methylenchlorid gewaschen. Das Methylenchloridfiltrat wurde über Nacht mit einer Lösung aus 14 g Kaliumhydroxid in 500 ecm Wasser gerührt, wodurch die gesamte schwarze Farbe aus der organischen Schicht entfernt wurde· Die

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Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit 100 ecm 2N Salzsäure und dann mit 300 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 27,5 g 3-Benzylmercapto-4-carbornethoxybenzaldehyd mit einem Γ. von 91-93°C.

F. Zu einer siedenden Lösung aus 27,5 g 3-Benzylmercapto-4-carbomethoxybenzaldehyd in 250 ecm Methanol wurde eine Lösung aus 7 g Kaliumhydroxid in 2A ecm Wasser zugefügt. Die Reaktionsmi6chung wurde 3-4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann wurde Wasser auf ein l/olumen von 1 1 zugefügt. Nach Zugabe von 10 ecm Essigsäure wurde die erhaltene Aufschlämmung abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; so erhielt man 25 g 3-Benzylmercapto-4-carboxybenzaldehyd als gelbes Pulver mit einem F. von 182-19O⁰C.

G. Zu einer Lösung aus 23,2 g 3-Benzylmercapto-4-carboxybenzaldehyd in 250 ecm Methylenchlorid wurden 15 ecm Thionylchlorid und 0,5 ecm Dimethylformamid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 6-7 Stunden zum Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation aus 100 ecm Äther erhielt man 27,0 g 3-BenzyImercapto-4-chlorcarbony!benzaldehyd.

H. Eine Lösung aus 10 g 3-BenzylmeΓcapto-4-chloΓcaΓbonylbenzaldehyd in 100 ecm Methylenchlorid wurde bei 10-15⁰C. innerhalb einer Stunde zu einer Lösung aus 15,0 g wasserfreiem Aluminiumtrichlo- rid und 6,0 ecm Nitromethan in 150 ecm Methylenchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ecm eisgekühlte 2N Salzsäure gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 200 ecm 2N Salzsäure, zweimal mit Je 200 ecm Wasser und zweimal mit Je 200 ecm gesäLtiatea Äatriw£u.orid gewaschen. Die

wässrigen Schichten wurden mit 2 lOO-ccrn-Antoilon Methylenchlorid zurückextrahiert. Die Methylenchloridßxtrakto wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 8,2 g Rohprodukt, das mit Äthylncetat aufgeschlämmt und filtriert wurde. Das Äthylocetatfiltriat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und über 56 g Kieselsäuregel perkoliert. Die die Anwesenheit des cyclisierten Aldehyds zeigenden Fraktionen wurden kombiniert, unter Vakuum konzentriert und aus Äther umkristallisiert. So erhielt man 5,5 g 6,1i-Dihydrodibcnzo^/b.e_t7-thiepin-11-on-3-carboxaldehyd mit einem F. von 100,5-103⁰C. Versuch 2

Eine Lösung aus 300 mg 6,1I-Dihydrobenzo-Zb.e»7-thiepin-11-on-3-essigsäure in 20 ecm Hethylenchlorid wurde mit 0,358 ecm frisch destilliertem Oxalylchlorid behandelt und die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das überschüssige Oxalylchlorid durch wiederholte Benzoldestilliationen (3X5 ecm) eliminiert, wodurch man 338 mg rohes 6,1 i-Dihydrodibenzo-^jb. a.7-thiepin-11-on-3-essigsäurechlorid erhielt, das ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Thioester verwendet wurde.

In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden freien Säuren die von (dl) 2r-(6,11-Dihydrodibenzo —/b. o.J-thiepin-1 1-on-3-yl)-propionsäure und (d) 2-(6,11-Dihydrodibenzo— /*b. e/7-thiepin-11-on3-yl)-propionsäure hergeleiteten Säurechloride hergestellt. Versuch 3

A. Eine Lösung aus 50 g m-Methoxybenzoesäuro in 500 ecm trockenem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung aus 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Tetrahydrofuran zu-

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ORIGINAL INSPECTED

gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 50 ecm gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriertund das unlösliche Material mit 200 ecm Äther gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft und lieferten ein Öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde. Sa erhielt man den m-Methoxybenzylalkohol als farbloses Öl; IR:Vlf^lm 3630 cm"¹,
ma χ

B. Eine Lösung aus 52 g m-Methoxybenzylalkohol in 200 ecm Benzol wurde mit 100 ecm Thionylchlorid behandelt. Die Reaktioncmischung wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in ecm Qenzol aufgenommen und die erhaltene Lösung erneut unter vermindertem Druck zur Entfernung der Thionylchloridspuren eingedampft. Dann wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und lieferte 37 g m-Methoxybenzylchlorid mit einem Kp. 8A⁰C./1,5 mm.

C. Eine Mischung aus 5 g m-Methoxybenzylchlorid, 2 g Thioharnstoff und 15 ecm Wasser wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Resktionsmischung wurde mit 3 g Natriumhydroxid behandelt und dann 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 2 Mal mit je 10 ecm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und lieferten ein Öl, das unter Hochvakuum zu 3 g m-iletho xybenzylmercnptan mit einem Kp. 72-73°C./0_f05 mm destilliert wurde.

70988 2 /0864?

ORIGINAL INSPECTED

In ähnlicher './eise erhielt man aus den unter I aufgeführten, substituierten Genzoesäuren die entsprechenden, unter II genannten substituierten Benzylmercaptane:

I II

o-Methylbenzoesäure o-Methylbenzylmercaptan

p-Äthylbenzoessäure p-fithylbenzylmercaptan

o-Isopropoxybenzoesäura O-Isopropoxybenzyl mercaptan

p-Äthox ybenzoesäure p-ftthoxybenzylmercaptan

o-Chlorbenzoesäure o-Chlorbenzylmercaptan

m-Chlorbcnzoesäure m-Chlorbenzylmercaptan

m-Drombenzoesäure m-Brombenzylmercaptan

p-Brombenzoesaure p-Brombenzylmercaptan

o-Fluorbenzoesäura o-Fluorbenzylmercaptan

p-Fluorbenzoesäura p-Fluorbenzylmercaptan

Be i s ρ i "e 1 1_

Eine Lösung aus 0,4 g 6,11-Dihydrodibenzo—/b. eJ^-thiepin-H-on-3-essigsäurechlorid (I, R =H) in 20 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,108 ecm Methylmercaptan behandelt. Dia Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann wurden 10 ecm Wasser zugefügt und das Produkt 2 Mal mit je 40 ecm Methylenchlorid extrahiert. Dar kombinierte organische Extrakt wurde 2 Mal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie auf 8 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 85:15 Hexan:Äthylacetat als Eluant gereinigt, das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. So erhielt man 332 rag S-Methyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e._7-thiepin-11-on-3-thioacetat/TA), R=Me7 mit einem F. von 95-96⁰C.

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Beispiel 2

Eine Lösung aus 300 mg 6,11-Dihydrodibenzo —/b.e^y-thiepin-11-on-3-essigsäurechlorid in 15 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,109 ecm Äthy lmercaptan behandelt. Die Retiktio nsmischung wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, wobei der Reaktionsverlauf durch t.l.c. auf Kieselsäuregelplatten unter Verwendung von 70:30 Hexan:Äthylacetat als Entwickler verfolgt wurde, Dann wurden 10 ecm Wasser zugefügt und das Produkt 2 Mal mit je 30 ecm Methylenchlorid extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde 2 Mal mit je 10 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie auf 6 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 85:15 Hexan:Äthylacetat als Eluant gereinigt, das Eluat eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. So erhielt man 247 mg S-Äthyl-6,11-dihydrodibenzo-/b. ejj'-thiepin-i 1-on-3-thioacetat £(b), R=Et7 mit einem F. von 67°C. Beispiel' 3

Eine Lösung aus 420 mg 6,1I-Dihydrodibenzo-Zb.e«7~thiepin-11-on-3-BSsigsäurechlorid in 15 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,213 ecm trockenem Triäthylamin und 0,165 ecm pC-Toluolthiol behandelt. Es erfolgte eine sofortige Reaktion, was sich durch t.l.c. Analyse zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit 15 ecm Wasser-verdünnt und das Produkt 2 Mal mit je 20 ecm Methylenchlorid extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde 2 Mal mit je 10 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie auf 8,4 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 85:15 Hexan:Äthyl-

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acotat als Eluant gereinigt und lieferte 215 mg S-Benzyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_i7-thiepin-11-on-3-thioacetat /£t\) , R = Benzyl"⁷ als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:

U.V. λ fna-£^x 248, 351 nm (e 24500, 2750); I.R.:

^x³"^{3 1715}' ¹⁶⁵⁰· ¹⁶⁰° c»"¹·· N.M.R.: δ^^ ³»⁶⁸ <^s' ^2H>' 3,91 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,9-7,5 (m,llH), 7,99 (d, IH).

Sei s pi el ' 4

Eine Lösung aus 716 mg 6,11-Dihydrodibenzo-/b.e.7-thiepin-11-on-3-essigsäurechlorid in 20 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,363 ecm Triäthylamin und 0,267 ecm Thiophenol behandelt. Es erfolgte eine sofortige Reaktion, u/as durch t.l.c. Analyse gezeigt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ecm Wasser verdünnt und das Produkt 2 Mal mit je AO ecm Methylenchlorid extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt uiurde 2 Mal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verhindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kolonnnenchromatographie auf 14,3 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 05:15 Hexan:Äthylacetat als Eluant gereinigt und lieferte 400 mg S-Phenyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_t7-thiepin-11-on-3-thioacetat /Ta), R=Phenyl7 einem F. von 97°C.
B e i' s ρ 1 e 1 ' '5

Eine Lösung aus 316 mg (dl) 2-(6,11-Dihydrodibenzo-/b.e_t7-thfepin-11-on-3-yl)-propionsäurechlorid (i, R =Me) in 15 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,083 ecm Methylmercapton behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann wurden 10 ecm Wasser zugefügt und das Produkt 2 Mal mit je 30 ecm Methylenchlorid extrahiert.

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Der kombinierte organische Extrakt wurde 2 Mal mit je 15 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Reinigung des öligen Rückstandes erfolgte durch Kolonnenchromatographie auf 6,5 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 85:15 Hexan: Äthylacetat als Eluant und anschließende Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan. So erhielt man 239 mg S-Methyl-(dl)-2-(6,11-dihyrirodibenzo-/b.e_;7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat ', R=Me_/ als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten: ²⁵²' ^{354 nm} (£20900, 3020); IRs ^ max"^{1 1690}»¹⁶⁵⁰»¹⁶⁰⁰

, CDCl-

cm"¹, N.M.R.:«TMS ^J 1,43 <d, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,80 (q, IH) 3,95 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 6H), 8,03 (d, IH).

Wurde das von (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo-/B,b.J-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure hergeleitete Säurechlorid anstelle der (dl) Mischung verwendet, dann erhielt man S-Methyl-(d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e_k/-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat. Beispiel 6

Eine Lösung aus 316 mg (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo-^B.e._7~ thiepin-11-on-3-yl)-propionsäurechlorid in 15 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,110 ecm Äthylmercaptan umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, dann wurden 15 ecm Wasser zugefügt und das Produkt 2 Mal mit je 30 ecm Methylenchlorid extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde 2 Mal mit je 1S ecm Wasser gewaschan, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Reinigung des öligen Rückstandes erfolgte durch Kolonnenchromatographie auf 6,5 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 85/15 Hexan/Äthylacetat als Eluant und lieferte 270 mg S-Äthyl-Cdl-2-(6,11-Dihydro-

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dibenzo-/b. e^-thiepin-11-on-3-yl) -thiopropionat JC&) > R = Ct/ als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten: UV:A *°^x 248,

_v — _ — III Q Λ

Film ,

350 nm (e 25100, 3550); I.R.: Vmax 1685, 1650, 1600 cm ;

CDCl-N.M.R.: ^TMS 1,15 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,80 (q, 2H)., 3,6-4,0 (b.m., IH), 3,98 (s, 2H), 6,80-7,60 (in, 6H), 8,02 (d, IH); M.S.: 342 (H⁺).

Durch Verwendung des von (d)-2-(6, 11-Dihydrodibenzo-/jj.e,7-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure hergeleiteten Säurechlorids anstelle der (dl) Mischung erhielt man S-Äthyl-(d)-2-.(6,11-dihydrodibenzo-/b.e_t7-thiepin-1i-on-J-yl)-thiopropionat.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 0,3 g 6,11-Dihydrodibenzo-/b.e_i7-thiepin-11-on-3-essigsäurechlorid in 20 ecm trockenem Methylenchlorid in 20 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,114 ecm n-Butylme reap tan und 0,152 ecm Triäthylamin gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und dann in einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf 20 g Kieselsäuregel Chromatographiert und mit 9:1 Hexan:Äthylacetat eluiert. Nach Eindampfen des Eluates erhielt man 160 mg S-n-Butyl-6,11-dihydΓOdibenzo-/b.e_ίi7-thiepin-11-on-3-thioacetat /Ta) , R=n-Bu7 ,als blaß gelbes Öl mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: UVA^Di°^x 247, 280

CHCl, ,

350 nm; (ε 27500, 93ΟΟ, 3100); I.R.:^vmax 1690, 1650 cm ;

CDCl-N.M.R.: *TMS ³ 0,84 (b.t, 3H), 1,00-1,80 (b.m, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,90-7,60 (m, 6H), 8,07 ppm. (d, IH).

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B e' j a ρ i e' 1 6

Eine Lösung aus 300 mg (dl) 2-(6,11 -Dihydrodibenzo-^fb. β//-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäurechlorid in 20 ecm Methylenchlorid wurde unter Rühren mit 0,11 ecm n-Butylmercaptan und 0,1A6 ecm Triäthylamin behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Lösungsmittel in einem Stickstoffstrom abgedampft und der Rückstand auf 20 g Tonerde chromatographiert und mit 9:1 Hexan: Äthylacetat eluiert. Nach Eindampfen des Eluates erhielt man 330 mg S-n-Butyl- (dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/]p\ e.J7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat /JiQ) _f R=n-Bu7 als blaß gelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten: U.U. 1 Diox ^^ 283

max ' '

354 nm; (£25100, 10000, 3020) ; IR^"^^{3 1690}» ¹⁶⁵⁰ cm"¹ N.M.R.: oJfJJs 3 °>⁸² <^b-^fc' ^3H> ' 1,10-1,70(In, 4H), 1,44 (d, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,78 (q, IH), 4,OO (s, 2H), 7,00-7,60 (m, 6H), 8,03 ppm.(d, IH).

Durch Verwendung des von (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo-Zb. &J-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure hergeleiteten Säurechlorids anstelle der (dl) Mischung erhielt man S-n-Butyl-{d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.o^7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat.

Beispiel 9

Eine Lösung aus 300 mg 6,11-Dihydrodibenzo-^, e.^-thiepin-i 1-on-3-essigsäurechlorid in 20 ecm trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,151 ecm n-Hexylmercaptan und 0,152 ecm Triäthylamin gerührt. Nach 10 Minuten wurde das Lösungsmittel in einem Stickstof fstrom abgedampft und der Rückstand auf 10 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit 9:1 Hexan:Äthylacetat eluiert. Nach Eindampfes des Eluates erhielt man 165 mg S-n-Hexyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_t7-thiepin-11-on-3-thioacetat /Ta), R= n-C^H.,,7 ^al⁸ blaO gelbes Öl mit den folgenden physikalischen

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Konstanten: UU:X^Diox 249, 282, 350 nm (£24500, 8700,

ma χ

3000); IR:>/ ^CHC13 ißgn, 1650 cm"¹;
ma χ

N.M.R.: ^jjEJs¹-⁵ °»⁷⁸ (^b'^fc> ^3H)> ¹t°°-¹»65

<m, 8H), 2,80 (t, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,90-7,58 (m, 6H), 8,02 ppm.(d, IH).
Beispiel '10

Eine Lösung aus 300 mg (dl) 2-(6,11-Dihydrodibenzo-j'b. e^- thiepin-11-on-3-yl)-propionsäurechlorid in 20 ecm trockenem MQthylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur mit 0,145 ecm n-Hexylmercaptan und 0,146 ecm Triethylamin 10 Hinuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Stickstofftstrom entfernt und der Rückstand auf 10 g Kieselsäuregel chromatographier t und mit 9:1 Hexan:Äthylacetat eluiert. Nach Eindampfen des Eluates erhielt man S-n-Hexyl-(dl)-2-(6,'i1-dihydrodibenzo-/b.ej7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat /Jb) , R= n-C,H₁₅JaIs blaß gelbes Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten: ^UV: ^m»v^X 250, 283, 350 nm

Ina X

CHCl₃ ,

(e 24900, 8600, 3100); I.R.: ^vmax 1690, 165O cm ;

CDCl
N.M.R.: ⁵TMS ³ 0,78 (b.t, 3H), 1,00-1,70 (m, 8H), 1,46 (d,3H), 2,74 (t, 2H), 3,74 (q, IH), 3,94 (s, 2H), 6,94-7,60 (m, 6H), 8,03 ppm.(d, IH).

Durch Verwendung des von (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo-/b.e_t,7-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure hergeleiteten Säurechlorids anstelle der (dl) Mischung erhielt man S-n-Hexyl-(d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e.7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat.

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- 25 -

B β 1 s p i o 1 11.

A. Zu 120 ecm Methylenchlorid (auf 0⁰C. abgekühlt) wurden 2,5 g 6, n-Dihydrodibenzo-^b. e^-thiepin-i 1-αη-3-alclohyd (il), 13 g Triphonylphosphin und 10 g Tetrabromkohlonctoff unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Die Reakti msmischung wurde 1 Stunde auf O⁰C. gehalten und dann durch Celite (Diatomeenorde) filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und dor Rückstand durch eine KoLonne aus 150 g Florisil Chromatograph iort und mit 7:3 Hexan:Mothylenchlorid eluiert. Wach Eindampfen des Eluates erhielt man einen kristallinen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol 3,36 g 3-(2,2-Dibrom)-vinyl-6,11-dihydrodibenzo-j^rb.e.7-thiepin-11-on (Hl) mit einem F. von 12A⁰C. lieferte.

B. Eine Lösung aus 1,0 g Methylmercaptan in 5 ecm Dimethyl f ο mamid wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension aus 150 mg Natriumhydrid in 20 ecm Dimethylformamid zugefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde mit Eiskühlung auf etwa 0 C. gehalten. Nach Lösen des gesamten Natriumhydrids wurde auf einmal eine Lösung aus 800 mg 3-(2,2-Dibrom)-vinyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_i7'-thiepin-11-on in 10 ecm Dimethylformamid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei O⁰C. und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch EingieGen in 200 ecm Wasser abgeschreckt und das Produkt 3 Mal mit Je 50 ecm Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen der kombinierten Extrakte über Natriumsulfat und Eindampfen wurde der Rückstand durch 25 g Kieselsäuregel filtriert und mit 9:1 HexantÄthylacetat eluiert. Nach Eindampfen des Eluatos erhielt man 659 mg 3-^2,2-Bis-(thiomethyl}7-vinyl-6_f11-di-

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- 26 -hydrodibenzo-/b.e/7-thiepin-11-οη (IV) als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:

.MeOH „^CHC13

U.V.: *max 250, 354 mn (ε 20400, 18600) j I.R.: ^vn»ax

CDCK

1650, 1370 cm"¹; N.M.R.: ⁶TMS ^J 2.29-2.31 (2 χ s, 6H), 3.95

(s, 2H), 6.42 (s, IH), 7.0-7.6 (m, 6H), 8.10 ppm.(d, IH); M.S.: m/e 344 (M⁺).

C. Eine Mischung aus 100 mg 3-£*2,2-Bis- (thiomethyl}7-vinyl-6,11-dihydrodibenzo-^b.e.7-thiepin-11-on und 300 mg Trifluoressigsäure wurde 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 54 mg Wasser zugefügt und weitere 18 Stunden gerührt. Die Reaktion uiurde mit 10 ecm Wasser abgeschreckt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wässriger 10-^iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhielt man 64 mg S-Methyl-6,11-dihydrodibenzo— ^b.e^-thiepin-11-on-3-thioacetat /(A), R=Me7 mit einem

F. von 95-96⁰C, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 12

Beisp iel 3 wurde unter Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen der unter I aufgeführten substituierten Benzylmercaptane anstelle νοης<-Toluolthiol wiederholt und lieferte die unter II genannten Thioester:

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ORIGINAL INSPECTED

- rt -3%

II

m-Methoxybenzylmercaptan ο-Methy!benzylmereap tan p-Äthylbenzy!mercaptan o-Isopropoxybenzy!mercaptan p-fithoxybenzylmercaptan o-Chlorbenzylmercaptan m-Chlorbenzy!mercaptan m-Brombenζy!mercaptan

p-Brombenzy!mercaptan

ο-Fluorbenzy!mercaptan ρ-Fluorbenzy!mercaptan S-(m-Mοthoxybenzyl)-6,11-dihydro dibenzo-/E.ο/7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(o-Methyl benzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. e^-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(p-Äthylbenzyl-6,11-dihydΓodibenzo-/b.e.J''-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(p-Isopropoxybenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. e.^-thiepin-11-on-3-thioacetat

S- (p-Äthoxybenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b.β/7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(o-Chlorbenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. e^-thiepin-i 1-on-3-thioacetat

S-(m-Chlorbenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. e/T'-thiepin-i 1-on-3-thioacetat

S-(m-Brombenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. e^-thiepin-i 1-on-3-thioacatat

S-(p-Brombenzyl)-6,11-dihydrodibonzo-/b.eJ7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(o-Fluorbenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b.ej7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(p-FlUorbenzyl)-6,11-dihydrodibenzo-/F.e;7-thiepin-11-on-3-thioacetat.

709882/0864

6' B i S ρ j B 1 33

Beispiel 4 wurde unter Verwendung stöchiomotrisch äquivalenter Mengen der unter I aufgeführten substituierten Thiophenole anstelle von Thiophenol wiederholt und lieferte die unter II genannten Thioester·

o-Thiocresol p-Thiocresol o-Äthylthiophenol o-tert,-Butyllthiophenol

m-sek.-Butylthiophenol ρ-Methoxythiophenol p-*Äthoxythi phenol

o-Bromthiophenol p-Bromthiophenol m-Chlorthiophenol p-Chlorthiophenol II

S-(o-ToIyl)-6,11-dihydrodibenzo- -11-on-3-thioacetat

S-(p-Tolyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b.ej/'thiepin-i1-on-3-thioacotat

S-(o-Äthylphenyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b.oJ7-thiepin-11-on-3-thioacetot

S-(o-tert.-Butylphenyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. e^-thiepin-i 1-on-3-thioacetat

S- (m-sek. -Butyl phenyl) -6,11-dihydrodibenzo-/b.e/7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(p-Methoxyphenyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b. ej7-thißpin-11-on-3-thioacetat

S_(p_Äthoxyphenyl)-6,11-dihydrodibenzo-^B.ej7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(o-Bromphenyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b.e.7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(p-Bromphenyl)-6,11-dihydrodibenzo-/b.e.,7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(m-Chlorphenyl)-6,11-dihydro dibenzo-/b.e.J7-thiepin-11-on-3-thioacetat

S-(p-Chlorphenyl)-6,11-dihydro dibenzo-/b.e_t7-thiepin-11-on-3-thioacetat

709882/086A

o-Fluorthipphenol S-(o-Fluorphenyl)-6,11-dihydrodi-

benzo-/b.e.7-thiepin-11-on-3-thioacetat

p-Fluorthiophenal S-(p-Fluorphcnyl)-6,11-dihydrodi-

benzo-/b. o^-thiepin-¹¹ -on-3-thioacetat.

B e 1' s ρ j s 1 ^_14

Gemäß Beispiel 3 wurde (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo-/b.e/7-thiepin-11-on-3-yl)-propionsa'urGchlorid mito(-Toluolthiol behandelt und lieferte S-Benzyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e.J'-thiepin-i 1-on-3-yl)-thiopropionat.

Durch Vertuenc'ung der aus der (d) Säure hergeleiteten, einzelnen Säurechloridisomoren anstelle der (dl) Mischung erhielt man S-Benzyl-(d)-2-(6,11-dihyrirodibonzo-/b.o_t7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat.

Nach demselben V/enuendung unter Verwendung der in Beispiel aufgeführten, substituierten Benzylmercapt^ne anstelle von ΰ( -Toluolth iol erhielt man die folgenden Verbindungen:

S-(m-Methoxybenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydro dibenzo -/Tj. e,7-thiepin· 11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(o-Methylbenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo— /h.ejthiepin-11-on-3-yl)-thiopropion3t

S-(p-Äthylbenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.G_i7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(o-Isopropoxybenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/B. thiepin-11-on-3-yI)-thiopropionat S-(p-Äthoxybenzyl) -(dl)-2-(6,11 -dihydrodibenzo-Zb. ojthiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

709882/0864

S-(o-Chlorbenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydroclibenzo-/b.ej7_ thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

C-(m-ChlorbQnzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.8_t7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(m-Brombenzyl)-(dl)-2-(6,11 -dihydrodibenzo-Zb. e.*7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(p-BrombGnzyl)-(dl)-2-(6,1i-dihydrodibenzo-ZB.Bj7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat S-(o-Fluorbenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.ej7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(p-Fluorbenzyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e.J-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

eou/ie die entsprechenden Thioester der einzelnen (d) Isomeren.

B ο i s' ρ i e 1 1_5

Beispiel 4 wurde unter Verwendung von (dl) 2-(6,11-Dihydrodibenzo-/b.ej7-thiepin-11-on-3-yl)-propionsäurechlorid als Ausgangsmaterial wiederholt und lieferte S-Pheny1-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-Vb. e^-thiepin-i 1-on-3-yl)-thiopropionat.

Durch Veruiendung des einzelnen, von der (d) Säure hergeleiteten Säurechloridisomeren anstelle der (dl) Mischung erhielt man S-Phenyl-(d)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e_i7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat.

Nach demselben Verfahren erhielt man durch Verwendung der in Beispiel 13 genannten substituierten Thiophenole anstelle von Thiophenol die folgenden Verbindungen:

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S-(o-Tolyl)-(dl)~2-(6_f 11 - dihydro dibenzo-/b.o ^-thi epin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-Cp-TolyO-Cdl^-Co.H-dihydrodibenzo—/TJ.e.y

5-(o-/Uhylphenyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e.y^r-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(o-tert.-ButylphGnyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.ej7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(m-sek.-Butylphenyl)-(dl)-2-foi i-dihydrodibonzo-^.Bj/-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(p-Methoxyphenyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-yb. ejthiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(p-Äthoxyphenyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/H. e.J-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(o-Bromphenyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-^. e^jT-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(p-Bromphenyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.er7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(m-Chlorphenyl)-(dl)-2-(6,11 -dihydrodibenzo-/b. e^- thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat S-(p-Chlorphenyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b". ejthi epin-11-on-3-yl)-thiopropionat

S-(o-Fluorphonyl)-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-^B. ejthiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat und

S-(p-Fluorphenyl)-(dl)-2-(6_f11-dihydrodibenzo-^r.e^7-thiepin-11-n-3-yl)-thiopropionat sou/ie die entsprechenden Thioester der einzelnen (d) Säureisomeren.

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Beispiel 1_6

Biodaten

A. Analgetischc Wirkung bei Mäusen (Anti-Krümmtnr.t) Protokolls Das Testmaterial tuuide oral durch Magensonde in oinom flüssigen Träger zum Zeitpunkt 0 an 18-20 g schwere, männliche Su/iss-Webster Mäuse verabreicht. 20 Minuten danach wurden 0,25 ecm einer 0,02-/jiger Phenylchinonlösung intraneritonoal injiziert. Diese Lösung induziert ein Sich-Krümmen. Dann wurden die Tiere während der nächsten 10 Minuten auf Krümmen beobachtet.

Endpunkt: Die Gesamtzahl der sich krümmenden Mäuse und die durchschnittliche Anzahl von Krümmungen pro Maus.

Nach dem obigen Protokoll wurde bestimmt, daß S-Methyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_t7-thiepin-11-on-3-thioacetat die 7-fache analgetische Wirkung von Aspirin hat;

S-Äthyl-6,11-dihydrodibenzo-/b. e._7-thiepln-11-on-3-yl-3-thioacetat hat die ^6-fache analgeticche Wirkung von Aspirin; S-M ethyl-(dl)-2-(6, 11-dihydrodibenzo-^b.e/7-thiepin-1 1-on-3-yl)-thiopropionat hat etiua die 3-fache andgetische 'Wirkung von Aspirin;

S-Äthyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e_;7_thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat hat die 3-fache analgetischo Wirkung von Aspirin; und S-n-Buty1-6,11-dihydrodibenzo-/b.e^Z-thiepin-i1-on-3-thioacetat hat etwa die 4-fache Wirkung von Aspirin.

B.Test auf entzündungshemmende Wirkung unter Anwendung der durch Carrageenin induzierten Entzündung der Pfoto boi Ratton.

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2 7 2 9 ΓΙ 8

Protokoll: Es wurden weibliche Simonsen Ratten von 80-90 g Gewicht verwendet. Die Tostmateriolien wurden zur Stunde D oral durch f-iagensonde in 1 ecm wässrigem Träger verabreicht. Zur Stunde 1 wurden 0,05 ecm einer 1-/uigen Lösung (in 0,9 % NaCl) aus Carrageenin in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion bewirkt eine Entzündung der Pfote. Die Ratten wurden zur Stunde 4 getötet, dann wurden beide Hinterpfoten ontfernt und getrennt gewogen.

Endpunkt: % Erhöhung der PfotengröOe, berechnet wie folgt: Gewicht d.rechten Pfote - Gewicht d.linkon Pfote

χ 100

Gewicht der linken Pfote

Nach dem obigen Protokoll wurde festgestellt, daß S-Me thyl-6, 11-dihydrodibenzo-/b".e/⁷-thiepin-1 i-on-3-thioacetat die 30-fache (95 /u Vortrauensbereich: 14-64) entzündungshemmends Wirkung

von Phenylbutazon hat;

S-Äthyl-6,1 1-(iihyr)rodibcinzo-/b.e_l7-thi cpin-1 1-on-3-thioac:etnt hat 30 (95 ;' l/ertrnuensboreich: 20-64) Mal so viel entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon;

S-Benzyl-6, 11-dihy tlrodibonzo-^b. e^-thicpin- 1 1-on- 3-thioacotn t hat dio 7-facho (95 Vertrauensbnreich: 4-14) entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon;

S-Pheny 1-6,11 -dihydro dibenzo-/b. o_ij7-thiopin-n-on-3-thioacetat hat die 13-fncho (95 ?> l/ertrauensboroich: 0-2Cl) entziin.lungshemmendu Wirkung von Phenylbutazon;

S-Mothyl-(dl)-2-(6,11-dihydror!ibcnzo-J>.e_:_7-thiopin-11-on-"5_yl)-. thiopropionn t fiat dio 70-facho (95 ;"' Vort rauonsborcich: 52-il7) entzüntJungchoniinonde Wirkung von Pheny lbu teizon ;

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-JWf-

S-/tthyl-(dl)-2-(6,11-dihyrirodibcnzo-/b.e_l ⁷-thiepin-11-on-3-yl)-tfiiopropionat hat die 20-fache (95 % Vertrauensbereich: 4-92) entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon;

S-η-Quty 1-6,11-dihydrodibenzo-/b. Ojj7-thiepin-11-on-3-thioacetat hat die 49-fache (95 % Vertrauensbereich: 30-80) entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon;

S-n-Butyl-(dl)-(6,11-dihydrodibenzo-/b\e_l7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat hat die 68-fache (95 % Vertrauensbereich: 13-354) entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon;

S-n-Hexyl-6,11-dihydrodibenzo-/b. e^-thiepin-i 1-on-3-thioacetat die die 55-fache (95 % Vertrauensbereich: 28-108) entzündungshemmende Wiikung von Phenylbutazon und

S-n-Hexyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b. e.J?-thiepin-11-on-3-yl) thioacetat hat die 195-fache (95 % Vertrauensbereich: 110-344) entzündungshemmende Wirkung von Phenylbutazon.

C. Oraler akuter Toxizitätstest bei Mäusen ₅₀

Protokoll: Das Testmaterial ujurde in einem wässrigen suspendierenden Carboxymethylcelluloseträger suspendiert. Die Konzentrationen wurden so eingestellt, daß Dosen in Volumen von 10 ccm/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Es wurden 6 Gruppen aus jeweils 6 männlichen Swiss-Webster Mäusen verwendet. Jeder Maus wurde eine orale Einzeldosis mittels Magensonde von 125, 250, 500, 1000 oder 2000 mg S-Methyl-6,11 -dihydrodibonzo-Zb. e.J-.thiepin-1i-on-3-thioacetat pro kg Körpergewicht verabreicht. Die 6. Gruppe wurde als Kontrolle verwendet. Nach der Verabreichung wurden die Mäuse 3 Wochen lang beobachtet.

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Nach dem obigen Protokoll wurde die akute oralo LD₅₀ von

S-Methyl-6,11-dihydrodibenzo-^b. e^-thiepin-i 1-on-3-thioacetat auf etwa 1500 mg/kg geschätzt.

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Claims

Pa t en tan s ρ r ü c h e !.-/Verbindungen der Formeln:

(dl)

H₂COSR

oder die einzelnen (d) Isomeren der Verbindungen der Formel (B), in welchen R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl steht, wobei die Substitution in den Phenyl- und Benzylgruppen aus Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, Chlor, Brom oder Fluor in der o-, m- oder p-Stellung des aromatischen Ringes besteht.

2·- Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R für niedrig Alkyl steht.

3.- Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.

4.- Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R für Benzyl oder substituiertes Benzyl steht.

5,- Verbindung nach Anspruch 2, Formel (A), in welcher R für Methyl steht und die Verbindung das S-Methyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_l7-thiepin-11-on-3-thioacetat ist.

6,- Verbindung nach Anspruch 2, Formel (A), in welcher R für A'thyl steht und die Verbindung das S-A'thyl-6,11-dihydrodibenzo-/B.ej7-thiepin-11-on-3-thioacetat ist.

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ORIGINAL INSPECTED

7.- Verbindung nach Anspruch 2, Formel (A), in welcher R für η-Butyl steht und die Verbindung S-n-Butyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_t7-thiepin-11-on-3-thioacetat ist.

8,- Verbindung nach Anspruch 2, Formel (A), in u/elcher Π für n-Hexyl steht und die Verbindung das S-n-Hexyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_v7-thiepin-11-on-3-thioacetat ist.

9.- Verbindung nach Anspruch 3, Formel (A), in welcher R für Phenyl steht und die Verbindung das S-Phenyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_v7-thiepin-11-on-3-thioacetat ist.

10.- Verbindung nach Anspruch 4, Formel (A), in welcher R für Benzyl steht und die Verbindung das S-Benzyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e_t7-thiepin-11-on-3-thioacetat ist.

11,- Die (dl) Verbindung von Anspruch 2, Formel (B), in welcher R für Methyl steht und die Verbindung das S-Methyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e_;L7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat ist, 12.- Die (dl) Verbindung von Anspruch 2, Formel (B), in. welcher R für Äthyl steht und die Verbindung das S-Äthyl-(dl)-(6,11-dihydrodibenzo-^b. ej^-thiepin-H-on^-ylJ-thiopropionat ist.

13,- Die (dl) Verbindung von Anspruch 2, Formel (B), in welcher R für η-Butyl steht und die Verbindung das S-n-Butyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.ej7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat Ist.

14.- Die (dl) Verbindung von Anspruch 2, Formel (B), in welcher R für n-Hexyl steht und die Verbindung das S-n-Hexyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e.J7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat ist.

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- 3β -

15.- Di8 (dl)-Verbindung von Anspruch 2, FOrmel (B), in welcher R für Phenyl steht und die Verbindung das S-Phenyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b. e./-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat ist.

16.- Die (dl) Verbindung von Anspruch 2, Formel (θ), in welcher R für Benzyl steht und die Verbindung das S-Benzyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo-/b.e.7-thiepin-11-on-3-yl)-thiopropionat ist.

17.- Die Verbindungen der Formel:

SR

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl steht, wobei die Substitution der Phenyl- und Benzylgruppe aus einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, einer Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, Chlor, Brom oder Fluor in der o-, m- oder p-Stellung des aromatischen Ringes besteht.

18.- Die Verbindung nach Anspruch 17, in welcher R für Methyl steht und die Verbindung das 3-/2,2-Bis-(thiomethyl)7-vinyl-6,11-dihydrodibenzo-/b.e._7-thiepin-11-on ist.

19,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

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(dl)

CH₂COSR

CH-COSR

CH,

(A)

(B)

odgr der einzelnen (d) Isomeren der Verbindungen von Formel (π) , in u/elchen R für eine niedrige Alkylgruppo mit 1-6 C-Atomen, Phenyl, monosubstituiertes Phenyl, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl steht, u/obei die Substitution der Phenyl- und Benzylgruppen aus einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, einer Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, Chlor, Brom oder Fluor in der o-, m- oder p-Stellung des aromatischen Ringes bosteht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine l/erbindung der Gruppe aus 6,11-Dihydrodibenzo-/b.e_i/-thiepin-11 -on-3-essigsäurechlorid, (dl)-2-(6, 11~Dihydrodibenzo-/b. e./-thiepin-1 1-on-3-yl)-propionsäurechlorid und den einzelnen (d) Isomeren der letzteren mit einem Mercaptan der Formel RGH, in u/elcher R dio obige Bedeutung het, u/ahlu/eise in Anwesenheit eines Säureakzeptors behandelt,

20,- Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daG der Säureakzeptor Triäthylamin ist.

21.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

H₂COSR

7098827086*

in welcher R für niedrig Alkyl, Phonyl, monosubstituiertes Phonyl, Benzyl oder monosubstituiortes Benzyl ist, wobei die Substitution der Phenyl- und Benzylgruppon aus einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, einer Alkoxygruppo mit 1-4 C-Atoman, Chlor, Brom oder Fluor in der o-, m- oder p-Stellung des aromatischen Ringes besteht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

in welcher R die obige Bedeutung hat, mit Trifluoressigsäure und Wasser behandelt.

22.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeln (A) oder (B) von Anspruch 1 zusammen mit üblichen Trägern oder Zusatzstoffen.

Der Patentanwalt:

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