DE2915037A1

DE2915037A1 - Neue n-substituierte moranolinderivate

Info

Publication number: DE2915037A1
Application number: DE19792915037
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Aoyagi; Hiroshi Enomoto; Kohei Kura; Shingo Matsumura; Ichiro Shirahase; Masahiro Yagi; Yoshiaki Yoshikuni
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-05-03
Filing date: 1979-04-12
Publication date: 1979-11-08
Also published as: CH642629A5; NL175820C; SE7903817L; DE2915037C3; SE8402551L; SE8402551D0; SE8402550D0; SE451016B; DK151623C; SE8402549D0; SE8402549L; DK151623B; DK178379A; US4533668A; DE2915037B2; FR2424910A1; IT1116820B; GB2020278A; FR2424910B1; SE436874B

Description

291503?

Neue N-substituierte IJoranolinderivate

über die Gewinnung von Moranolin aus dem chinesischen lieilkraut Mori Cortex, in den es natürlich vorkomnt, ist schon von Li. Yagi et al. in Nippon Nogeikajraku Kaishi, £50, 571 (197υ) berichtet worden.

Danach hat sich nach Untersuchungen der pharmakolischen Wirksamkeit des Moranolins herausgestellt, daß es ein sehr nützliches Arzneimittel ist, indem es bei zuckerbeladenen Lebewesen blutzuckerspiegelsenkend wirkt (vgl. japanische Patentanmeldung 52-33951/1977).

Davon ausgehend wurde die Forschung erfindungsgemäß auf die Synthese neuer Moranolinderivate gerichtet, wobei gefunden wurde, daß bestimmte N-Aralkyl- oder N-Aralkenylderivate des Moranolins noch weit besser blutzuckerspiegelsenkend wirken als das Moranolin selbst.

Die Verbindungen nach der Erfindung lassen sich der Einfachheit halber in vier große Kategorien einteilen, die jedoch zusammen genommen durchaus einheitlich sind:

(A) N-substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formel

und ihre Säureadditionssalze. In der allgemeinen Formel ist X eine Propylen- oder Propenylengruppe.

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_5- 291503?

(B) N-Substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formel

HO CH₀OH

HO—i N-Z
HO

in der Z die Gruppe -X

ist, wobei R wiederum Wasserstoff oder eine Phenylgruppe und X eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen bei R· = Wasserstoff bzw. eine Alkenylengruppe mit 3, oder 5 Kohlenstoffatomen bei R = Phenyl ist.

(C) N-Substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formel

und deren Säureadditionssalze. In der allgemeinen Formel ist A ein Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, X Wasserstoff, eine Methylgruppe oder die Gruppe

^- o_v [

oder

ist,

wobei It-, R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden und Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Trihalogenmethyl-, Phenoxy-, Dialkylamino-, Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Carboalkoxygruppe ist.

(D) Substituiertes Cinnamylmoranolin der allgemeinen Formel

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ff l

GHpOH [ —J OCH_QC<

N-CH₀CH=C
H(K

un deren Säureadditionssalze. In der allgemeinen Formel ist R-. Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₂ Wasserstoff oder die Hydroxymethylgruppe und R,, Wasserstoff, eine Methyl-, Athyl- oder Methoxyäthylgruppe.

Diese vier Kategorien der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend im einzelnen erläutert:

(A) Erste Kategorie der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Sie haben die vorstehend unter (A) angegebene allgemeine Formel.

Wenn 10 mg/kg einer Verbindung dieser Kategorie zusammen mit 2 g/kg Sucrose peroral an Ratten verabreicht werden und nach 1 Stunde die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstiegs gemessen wird, so beträgt die Unterdrückung 54 % für den Fall, daß X = Propenyl ist, und 93 % für den Fall, wo X = Propenylen ist. Dies zeigt, daß die Wirksamkeit besser ist als die von Moranolin, bei dem die Unterdrückung unter denselben Bedingungen bei 28 % liegt.

Wie vorstehend dargelegt, haben die Verbindungen dieser erfindungsgemäßen Kategorie eine gute, den Blutzuckerspiegelanstieg unterdrückende Wirksamkeit, so daß sie nützliche Arzneimittel für die Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Symptomen und verschiedenen durch Hyperglykämie hervorgerufenen Erkrankungen, die Diabetes, Prädiabetes, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Fettsucht, Myokardinfarkt und andere Herzkrankheiten, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre und andere Erkrankungen des Magen-Darm-Kanals, darstellen.

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Die Substanzen sind sämtlich neu und bisher nicht in der Literatur beschrieben. Das üblichste Verfahren zu ihrer Synthese ist deshalb das, das von Moranolin ausgeht. Somit können sie synthetisiert werden durch Umsetzen von Moranolin mit einer Vielzahl von aktiven Aralkylierungs- oder Aralkenylierungsraitteln, typischerweise Aralkylhalogeniden, Aralkenylhalogeniden, /u/alkylsulfonaten, Aralkenylsulionaten usw., in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO, Di,iF, einer Cellosolve, einer Glyme oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers, wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat öder Alkalihydrogencarbonat, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen.

In Fällen, wo die Umsetzung in einem suspendierenden Medium ausgeführt wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators stattfinden, wie eines kationischen grenzflächenaktiven Mittels. Es kann auch so vorgegangen werden, daS als Ausgangsstoff ein hydroxylgruppengeschütztes Moranolin eingesetzt wird, bei dem die Schutzgruppe die Acetyl-, Benzoyl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder eine andere geeignete Gruppe ist, und da3 die Schutzgruppe nach der N-Substituierung wieder entfernt wird. Auch kann eine sogenannte reduktive N-Alkylierung unter Verwendung eines Reagens mit Carbonylgruppe als Reaktionsteilnehmer oder durch Reduzieren eines Ämids von Moranolin mit einer Aralkylcarbonsäure oder einer Aralkenylcarbonsäure und Isolieren der gewünschten Verbindung durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern diese Kategorie der erfindungsgemäföen Verbindungen im einzelnen.

Beispiel 1 g y

Synthese von N-Phenylpropylmoranolin (XR.A = Propenyi^»7i

0,82 g Moranolin werden in 2 ml Wasser gelöst und mit 6 ml Methanol verdünnt. 1,3 g Phenylpropylbromid und 0,38 g Kalium-

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carbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter "."lühx-en G Stunden lang bei ;'■■ bis 9.)° C ernitst, dann abgekühlt, mit 100 ml Wassei· verdünnt, mit Äther gev/aschen und durch eine Ionenaustauschersäule (AraberIite IR-I203 (H)) geschickt. Das Adsorbat wird mit 1 .".agem wäßrigen Ammoniak eluiert, das Sluat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol aufgenommen, mit ·;,24 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. 3is wird aus Alkohol umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Ausbeute <,51 g. Fp. 219-221° C; [oll^⁴ = -3,5° (Wasser.

Beispiel 2 lijz jJf

Synthese von N-Cinnamylmoranolin (XR-k = Propenyleny

3,2 g Moranolin werden in 100 ml DMF gelöst, mit 7,9 g Cinnamyl bromid und 8,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, und das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden lang auf 70 bis 80° C erhitzt, dann abgekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolschicht wird mit 1 %iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol exträlert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. · Ausbeute 2,8 g. Fp. 167-168° C;i?T]p⁴ = -49,0° (Methanol.

Hydrochloride Umkristallisiert aus Methanol, Fp. 216-218 C; ^⁴ = -15,0° (Wasser.

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(B) Zweite Kategorie der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Von ihrer Struktur her können die erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Kategorie als N-Aralkylmoranolin- oder N-Aralkenylmoranolinderivate bezeichnet werden. Ihre Wirksamkeit ist weit besser als die von Moranolin selbst, wie nachstehend noch im einzelnen erläutert werden wird. Außerdem haben von den N-Aralkylraoranolinen das N-Benzylmoranolin und das N-Phenäthylmoranolin, die strukturell einfacher sich als die Verbindungen der vorliegenden Kategorie, eine viel schwächere Wirksamkeit als die N-Aralkylmoranoline der vorliegenden Kategorie. Mit anderen Worten: die Verbindungen, bei denen die Kette zwischen dem Stickstoffatom des Moranolins und der Phenylgruppe drei oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, haben eine sehr große Wirksamkeit. Die N-Aralkenylmoranolinderivate, die eine Dreifachbindung zwischen dem Stickstoffatom und der Phenylgruppe aufweisen, typischerweise 3-Phenyl-2-propynylmoranolin, 3-Phenyl-2-butynylmoranolin, 4-Phen3rl-3-butynylmoranolin, 4-Phenyl-3-pentynylmoranolin usw., haben ebenfalls eine starke Wirksamkeit, jedoch ist ihr praktischer Wert gering, weil ihre kommerzielle Gewinnug äußerst schwierig ist.

Außerdem gibt es einige Verbindungen, die innerhalb einer Gruppe von Substanzen ähnlich aktiv sind, die anstelle der Phenylgruppe Reste mit einer Mehrzahl von 5- oder 6-gliedrigen Sauerstoff-, stickstoff- und/oder schwefelhaltigen heterocyclischen aromatischen Ringen enthalten, wie Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Pyrazin, oder Reste von kondensierten Ringen, die diese heterocyclischen aromatischen Ringe enthalten. Obwohl zwar die Synthese dieser Gruppe von Substanzen durch dervvorstehenden Methoden analoge Methoden durchaus möglich ist, ist ganz allgemein die Synthese sehr schwierig und aus wirtschaftlicher Sicht gänzlich unannehmbar.

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__1}_ 291503?

Wenn die Verbindungen der vorliegenden Kategorie gleichzeitig mit 2 g/kg Sucrose in einer Dosis von 10 mg/kg peroral an Ratten verabreicht werden und. die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstiegs nach 60 Minuten bestimmt wird, zeigen alle Verbindungen eine Unterdrückung von etwa 100 ^r,l oder mehr. Im Gegensatz dazu beträgt die Unterdrückung von Moranolin unter denselben Versuchsbedingungen nur 28 %, und N-Benzylmoranolin und N-Phenäthylmoranolin erhöhen sogar den Blutzuckeranstieg um 35 % bzw. 21 %.

Die folgende Tabelle 1 zeigt Verbindungen ge^-.näi3 dieser Kategorie der Erfindung zusammen mit ihrem Unterdrückungsverhältnis des Blutzuckeranstiegs unter den vorstehend genannten Versuchsbedingungen.

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-4A

Tabelle

■ 291503?

Verbindung Nr. Unterdrückung

[I] 127

98

[3H]

-CH₂-CH=C(CH₃) ^J 108

[IV]

-C (CH₃) = 90

[V]

-CH₂-CH=C

98

[VI]

-CH=C

103

[VH]

-(CH₂)₃-CH=C

117

[vnr]

-0 V 94

[IX] 117

[X]

(CH₂)₃-CH=CH-f V 98

[XI]

₂-cH=c (CH₃) 95

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Wie vorstehend gezeigt wird, hat jede Substanz dieser Kategorie der Erfindung eine starke den Blutzuckeranstieg unterdrückende Wirksamkeit und bedeutet natürlich ein sehr nützliches Arzneimittel für Prophylaxe und Behandlung von hjnperglykämischen Symptomen und verschiedenen Erkrankungen, die bei Menschen und Tieren durch Hypergiykämie hervorgerufen werden, wie Eiabetes, Arteriosklorose, Fettsucht, Herzkrankheiten, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre usw.

Die Verbindungen dieser Kategorie, die ebenfalls sämtlich neu und bisher in der Literatur nicht genannt sind, können z.B. auf folgende Methoden synthetisiert werden:

Die gebräuchlichste und vorteilhafteste Methode ist die N-Alkylierung von Moranolin. Dabei kann Moranolin mit einer Vielzahl von Aralkj^lierungs- oder Aralkenylierungsmitteln in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO, DMF, einer Cellosolve, einer Glyme oder Dioxan oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, umgesetzt werden. Aktive Reagentien sind z.B. Aralkylhalogenide, Aralkenylhalogenide, Aralkylsulfonate und Aralkenylphosphate. Die gewünschten Produkte können auch erhalten werden, wenn als Ausgangsmaterial ein geeignet OH-geschütztes Moranolin eingesetzt und die Schutzgruppe nach der N-Substituierung wieder entfernt wird. Beispiele für Schutzgruppen sind die Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- und Tetrahydropyranylgruppe. Es ist auch möglich, sie durch die sogenannte reduktive Alkylierung oder Aralkenylierungsreaktion zu synthetisieren, wobei als Reagens ein carbonylgruppenhaltiges Mittel, wie ein Aralkylaldehyd oder Aralkenylaldehyd, verwendet wird. Als Reduktionsmittel können in diesem Fall zahlreiche Arten von Metallkomplexhydriden sowie katalytische Hydrierung angewendet werden. Die gewünschten Verbindungen können auch durch ein Verfahren erhalten werden, bei dem die reduktive Alkylierung oder Aralkenylierung zu Nojirimycin oder dessen Derivaten angewendet wird,

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wobei Reduktion und Alkylierung oder Aralkenylierung gleichzeitig ablaufen. Außerdem ist auch möglich, sie zu synthetisieren, indem zunächst N-Acylmoranolinderivate synthetisiert und diese dann zu den entsprechenden N-Alkyl- oder N-Aralkenylderivaten reduziert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern Verbindungen dieser Kategorie sov/ie ihre Herstellung und physikalischen Eigenschaften.

Beispiel 3

Synthese von Verbindung I.

3,26 g Moranolin werden in einem Gemisch von 25 ml Methanol und 25 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 5,0 g Natriumbicarbonat und 8,5 g 4-Phenylbutylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang bei S0° C und dann 2 Stunden lang bei 95° C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, mit Benzol gewaschen,mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Butanol abdestilliert. Die verbleibenden Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert. Fp. 118-119° C, Ausbeute 2,91 g; [d ^] ^⁴ = -19.0° (Methanol).

p-Toluolsulfonsäuresalz: Umkristallisiert aus Isopropanol. Fp. 163-164° C, \f] ^⁴ = -4° (Wasser).

Beispiel 4

Synthese von Verbindung II.

3,26 g Moranolin werden in 25 ml DMF unter Erhitzen gelöst,

3 mit 4,0 g Natriumhydrogencarbonat und 7,0 g 4-Phenyl-*k-butenylbromid versetzt und das Gemisch 6 Stunden lang bei 80 bis 85° C unter Rühren erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 3 behandelt, und 3,5 g p-Toluolsulfonsäure werden dem Reaktionsprodukt zugesetzt,

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um in das entsprechende Salz umzuwandeln, welches aus Äthanol umkristallisiert

Ausbeute 3,12 g.

umkristallisiert„wird. Fp. 160-162° C, W^⁴ = -8,0° (Methanol).

Beispiel 5

Synthese von Verbindung V.

1,5 g Moranolin werden in 20 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 1,5 g Kaliumcarbonat und 4,0 g ^"-Phenylcinnamylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Erhitzen bei 60° C gerührt. Danach wird das Reaktionsprodukt auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert und aus einem Äthylacetat/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Fp. 91-94° C, = -57,2° (Methanol). Ausbeute 0,93 g.

Beispiel 6

Synthese von Verbindung XI.

2,0 g Moranolin werden in 40 ml DMF unter Erhitzen gelöst, 3,5 g Kaliumcarbonat und 5,5 g 4-Phenyl-3-pentenylbromid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 11 Stunden unter Rühren auf 60° C erhitzt. Danach wird das Reaktionsprodukt auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 126-131° C, [/[ ^⁴ = -23,2° {Methanol). Ausbeute 0,40 g.

Auf die vorstehend beschriebene Weise konnten noch weitere Verbindungen synthetisiert werden, deren physikalische Merkmale nachstehend angeführt sind:

Verbindung III: Fp. 169-170° C, D*]^⁴ = -39,9° (Methanol)

Verbindung IV: Fp. 138-141° C, ["O^⁴ - -71,4° (Methanol)

Verbindung VI: Fp. 164-166° C, [^⁴ = -16,9° (Methanol)

Verbindung VII: Fp. 160-162° C, M^⁴ = -10,4° (Methanol)

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Verbindung VIII (p-Töluolsulfonat):

Fp. 190-192° C, L<1q⁴ = -2,7° (Wasser)

Verbindung IX: Fp. 116-113° C, £/J^⁴ = -51,7° (Methanol)

Verbindung X (p-Toluolsulfonat):

Fp. 223-226° C, [^]^⁴ = -4,6° (Methanol)

(C) Dritte Kategorie der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Die Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung zeichnen sich dadurch aus, daß sie sämtlich N-substituierte Alkyl- oder N-substituierte Aralkenylmoranoline sind. Sie haben also eine Struktur, bei der das Stickstoffatom als Substituenten einen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, welcher seinerseits an seiner Kohlenstoffkette eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder eine heterocyclische aromatische Gruppe aufweist.

Wie die weiter unten gezeigten Werte der biologischen Wirksamkeit zeigen, haben alle Verbindungen dieser Kategorie eine weit bessere den Blutzuckerspiegel senkende Wirksamkeit als Moranolin. Eine Ausnahme stellen nur einige wenige in Wasser schwach lösliche Verbindungen dar, die nur annähernd dieselbe Wirksamkeit wie Moranolin haben. Es gibt auch einige Verbindungen, die dieselbe Aktivität wie die Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung haben, und zwar unter den Verbindungen, die dasselbe Kohlenstoffskelett wie die Verbindungen nach dieser Kategorie der Erfindung und eine Dreifachbindung als ungesättigte Bindung in der Kohlenstoffkette aufweisen, und unter den Verbindungen, die einen anderen aromatischen Ring als den Phenyl- oder Thiophenring aufweisen, wie die Naphthylgruppe, eine O-, N- oder S-haltige 5- oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, wie den Furan-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Oxazol-,

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Thiazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin- oder Pyrazinrest, oder eine kondensierte Ringgruppe, die diese heterocyclischen Gruppen enthält, wie den Benzofuran-, Indol-, Benzothiophen-, Chinolin- oder Purinrest. Auch unter den Verbindungen gibt es einige effektive Substanzen, bei denen dieser kondensierte King zu einer Form wie Carbostyril, Isocarbostyril, Indan, Cumarin, Isocumarin oder Benzopyran umgewandelt worden ist. Es hat somit den Anschein, daß die blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit der Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung eine Wirksamkeit ist, die allgemein bei der Gruppe von Verbindungen erkennbar wird, die in der Struktur den Verbindungen dieser Kategorie der Erfindung gleichen, ohne v-^rei ü~ehena durch bestimmte .änderungen in der ^rt des aromatischen Ringes, rler Art des Substituenten des aromatischen Hinges, der Struktur des Kohlenwasserstoffrestes usw. beeinflußt zu werden. Nichtsdestoweniger haben die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem Kohlenwasserstoffrest und insbesondere die Anzahl der Kohlenstoff atome in der Hauptkette, die bestimmend für den Abstand zwischen dem Stickstoffatom des Moranolins und der aromatischen Gruppe ist, einen großen Einfluß auf die Aktivität. Wenn die Kettenlänge über die im Rahmen dieser Kategorie der Erfindung gesetzte Grenze hinausgeht, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome beträgt, ist die Aktivität sehr viel geringer, und einige Verbindungen können sogar den Blutzuckerspiegel erhöhen.

Wenn die Verbindungen dieser Kategorie in einer Dosis von 10 mg/kg zusammen mit 2 g/kg Sucrose peroral an Ratten verabreicht werden und die Unterdrückung des Blutzuckerspiegelanstiegs 60 Minuten nach der Verabreichung gemessen wird, zeigen die meisten Verbindungen Unterdrückungsverhältnisse von mehr als 70 %. Die Verbindungen, die ausnahmeweise niedrige Unterdrückungsverhältnisse von 20 bis 30 % zeigen, sind sämtlich schlecht in Wasser löslich, was bei diesem Versuch als einer der Gründe für ihre niedrige Wirksamkeit erscheint. Selbst die Verbindungen, die eine relativ niedrige Aktivität zeigen, sind

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nahezu gleich oder stärker wirksam als Moranolin selbst, das unter denselben Bedingungen ein Unterdrückungsverhältnis von 28 % zeigt. Zwei Beispiele für außerhalb des Bereiches dieser Kategorie liegende Verbindungen, deren Anzahl an Kohlenstoffatomen außerhalb der Grenze von 3 bis 5 liegt, nämlich Phenäthylmoranolin und N-Benzylmoranolin, steigern sogar den Blutzuckerspiegel um 21 % bzw. 35 %, und eine andere Verbindung, nämlich N-(8-Phenyloctyl)moranolin, hat mit 11 % ein äußerst niedriges TJnterdrückungsverhältnis.

- 18

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Tabelle 2

Verbindung Nr.

Unterdrückg,

Fp. (⁰C)

[α]

-CH₂CH

122

-29.3° (Methanol)

-CH₂CH=CH-^)-Cl

72

225-228

-43.6° (Methanol)

CH.

118

167-169

-50.1° (Methanol)

-CH.

100

181-184

-48.9° (Jfethanol)

CH.

107

157-160

-45.7° (Methanol)

"Ο

187-190

-49.6° (Methanol)

-CH_nCH=CH-(O) "CN

108

171-172

-50.9° (Methanol)

—CHjCH—CH- ■

-CO₂H

100

Hydrochlorid

258-262
(Zers.)

-17.8 (Wasser)

-CH₂ CH=CH-

• -CONH,

102

218-220

-3.7°

Essigsäure)

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2315037

Verbindung Nr

Unter-„ drückung

Fp.(⁰C)

10

97

Hydrochlorid
. 197-199

-12.-3° (Methanol)

11

-CH₂CH=C

100

145-147

-41.6° (Methanol)

12

CH₀CH=C

ei '

127

174-175

-43.7° (Methanol)

13

_OCH—C ν

Br

184-186

-32.0° (Methanol)

14

CH₀CH=C

/^CH3

Cl

100

162-164

-37.6° (Methanol)

15

^CH2^Ch=C

113

159-161

-39.6° (Methanol)

16

-CH₀CH=C

105

OCH 177-179

-60.8° !Methanol)

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231503?

Verbin- j dung Nr

Unterdrückung

Fp.(°C)

[a]

24 D

17

-CH₂CH=C

111

166-169

-45.6° (Methanol)

CH.

18

CH₀CH₀CH=CH-2

70

162-165

-25.8° (Methanol)

19

-CH₂CH₂CH=CH-a J;-F

168-172

-23.8° (Methanol)

20

-CH₂CH₂CH=CH-(Q)-CH,

161-163

-22.7° (Methanol)

21

-CH₂ CH₂ CH=CH-^Q)-OCH.

173-175

Cl -20.2° (Methanol)

22

CH₂ CH₂ CH=CH-(O/ "^0C2^Hf

189-193

-21.3° (DMSO)

23

Cl

51

Hydrat 72 - 76

-13.4° (Methanol)

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291503?

Verbin- dung Nr.	1	% Unter drückung	Fp. (°C)	r i²⁴ [al_D
24	^CH₃ -CH₂CH₂CH=C^Pl	73	129-133	-22.8° (Methanol)
25	- /^CH3 -CH₀CH₀CH=C. ^. Cl	80	160-163	-24.7° (Methanol)
26	/^CB3 -CHjCH₂CH=C^_^ F	106	146-150	-24.0° (Methanol)
27	/^CH3 -CH₂CH₂CH=C	93 t	145-148	-21.7° (Methanol)
28	/^CH3 -CH₂CHjCH=C ^^^CF₃	36	140-144	-22.7° (lfethanol)
29	X^CH3 -CH₂CH₂CH=C :® CH₃O	83 •	Hydrat 56 - 60	-13.9° (Methanol)

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Verbin dung Nr	/^CH3 -CH₀CH₀CH=C	¹U	^VOCH₃	Unter drückung	Fp. (°C)	-32.8° (Äthanol) .
30		^CH₃		102	152-156
	-CH₂CH₂CH=C^	Oi	^OC₂H₅			-18.6° (Methanol)
31		/^CH3		109	147-151
	-CH CH CH=C		O^			-17.2° (Methanol)
32		^^CH3		75	Hydrat 85 - 90
	-CH₂CH₂CH=CC		OH			-18.8° (Miethanoi)
33				77	169-173
	-CH₂CH₂CH=C_n		/^CH3			-26.2° (Methanol)
34			CH₃	103	176-181

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291503?

Verbin dung Nr	/^CH3 -CH₀CH₀CH=C \ ^O CH₃	% Unter- drückg.	Fp. (°C)	«■'S⁴
35	- /^CH3 /^CH3 -CH₂ CH₂ CH=C -^\ ^-CH -/Qi CH₃ CH₃	73	124-127	-19.7° (Methanol)
36		54	Hydrat 48 -52	-16.4° (Methanol)
37	P	30	Hydrat 99-100	-59.5° (Methanol)
38	-CH₂CC : ^X)CH₃	22	145-147	-58.5° (Methanol)
39	70	amorphes Pulver	-44.3° (Methanol)

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2k -

Verbindung Nr

[Jnterirückg.

Fp. (⁰C)

[α]

24 D

40

CH₂CH₂CH=C

.Cl

50

Äthylen-, glykol-Addukt

102-105

-11.7° (Methanol)

Cl

41

CH₃O.

-CH₂CH₂CH=C

CH₃O

68

167-169

-9.6° (Methanol)

42

-CH₂CH₂CH=C

OCH₃

OCH.

75

Hydrat 90 - 94

-19.0° (DMSO)

43

-CH₂CH₂CH=C

CH.

.ch:

45

H.ydrat 78 - 80

»14.5° (Methanol)

44

CH₂CH=CH-<

Cl

-OCH.

94

111-115

-14.6°

(Methanol)

909845/072S

291503?

Verbindung Nr.

Unterdrückung

Fp.(⁰C)

Γα]

24 D

45

Br
-OCHJ

84

115-117

-17.3° ( Methanol)

46

-OCH₃

97

Hydrat - 74

CH. -12.1° (^ethanol)

47

Cl

24

127-130

Cl -13.6°

(Methanol)

-CH₂CH=C-CH=CH-CH₀

Π5

180-183

-27.2°

(Pyridin )

49

101

128-130

-18.0° (Methanol)

50

-CH CH₉CH₉CH₉-Cj)-CH,

114

125-127

-17.-0° (Methanol)

51

CH₂ CH₂ CH₂

78

H ydrat -. 75

-13.1°

(Methanol)

52

CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-

72

143-146

-10.8° (Methanol)

·■ 2b -

29Ί5037

Verbin dung Nr.	**-4***	% Unter drückung	Fp. (⁰C)	r ι²⁴ IaJ_D
53	-CH-O 3D -CH₀CH₀CH₀CH^ ^CH3°	107	184-186	-15.1° (DMSO)
54	-CH₀CH=CH-Ii, jJ ^ _s	99	159-162	-57.5° (Methanol)
55	/^CH3 -CH CH=C	101	181-183	-55.3° (Methanol)

809845/072S

Wie vorstehend gezeigt wurde, haben die Verbindungen dieser Kategorie sämtlich eine den "Blutzuekerspieijelnnstieg unterdrückende Wirksamkeit, und sind natärlicu nützliche Arzneimittel für die Behandlung und Prophylaxe .von hyperglykämischen Symptomen und verschiedenen durch Ilyperglykämie bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Erkrankungen, wie Diabetes, Arterioskferose, Fettsucht, Herzkrankheiten, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre usw.

Alle Verbindungen dieser Kategorie sind neu und in der Literatur bisher nicht beschrieben, Siofcönnen beispielsweise nach den im folgenden beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die gebräuchlichste und vorteilhafteste Methode ist die N-Alkylierung von Moranolin. Sie können also hergestellt werden, indem man Moranolin mit einer Vielzahl von aktiven Aralkylierungs- oder Aralkenylierungsmitteln in Gegenwart eines geeigneten Säurefängers in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, DMSO, DMF, einer Dellosolve, einer Glyme oder Dioxan oder einem Gemisch daraus, oder in einem suspendierenden Medium, bestehend aus einem solchen polaren Lösungsmittel und einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, umsetzt. Beispiele für aktive Reagentien sind Aralkylhalogenide, Aralkenylhalogenide, Aralkylsulfonate und Aralkenylphosphate. Es ist auch möglich, die gewünschten Produkte durch Anwendung eines OH-gruppengeschützten Moranolins als Ausgangsstoff und Entfernung der Schutzgruppe nach der N-Substituierungsreaktion zu gewinnen. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- und Tetrahydropyranolgruppen. Außerdem können sie auch durch die sogenannte reduktive Alkylierung oder Aralkenylierung unter Verwendung eines Carbonylgruppen enthaltenden Reagens, wie einem Aralkyl- oder Aralkenylaldehyd, gewonnen werden. In diesem Fall können als Reduktionsmittel verschiedene Arten von Metallkomplexhj'driden ebenso wie die katalytische Hydrierung angewendet werden. Die gewünschten Produkte können auch durch Anwendung

80 9845/0725

dieser reduktiven Alkylierung oder Aralkenylierung zu ffojirimycin oder dessen Derivaten erhalten v/erden, wobei die Reduktion und die Alkylierung oder Aralkenylierung gleichzeitig ablaufen. Sie können auch synthetisiert werden, indem zunächst das N-Acylmoranolinderivat bereitet und dieses dann zu dem entsprechenden N-Alkyl- oder N-Aralkenylderivat reduziert wird, oder nach anderen Methoden. Außerdem ist es möglich, solche Verbindungen, die einen Substituenten wie eine Carboxyl-, Carbamoyl- oder Carboalkoxygruppe im aromatischen Ring aufweisen, von den entsprechenden nitrilgruppenhaltigen Verbindungen, z.B. Verbindung 7, durch Hydrolyse abzuleiten. Weiterhin ist es möglich, eine der erwähnten Verbindungen in eine andere erwähnte Verbindung umzuwandeln und umgekehrt. Schließlich kann eine hydroxylgruppenhaltige Verbindung in die entsprechende alkoxygruppenhaltig^ Verbindung umgewandelt werden und umgekehrt, wie im Falle der Verbindungen 30 und 33.

Die folgenden Beispiele erläutern typische Beispiele für Verbindungen dieser Kategorie sowie ihre Herstellungsverfahren. Alle Verbindungen, die unter diese Kategorie der Erfindung fallen, können nach dieser Methode oder nach einer analogen hergestellt werden.

Beispiel 7

Synthese von Verbindung 5.

2,0 g m-Methylcinnamylbromid (erhalten durch Behandlung von l-(m-MethylphenylAllylalkohol mit konz. Bromwasserstoffsäure, wobei ersteres seinerseits aus m-Methylbenzaldehyd und Vinylmagnesiumbromid erhalten worden ist), 1,0 g Moranolin und 3,0 g Natriumhydrogencarbonat werden in 15 ml Athylenglykol bei 40 bis 55 C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die neutrale Substanz wird mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Ammoniak

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alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mittels einer Silikagelsäule unter Anwendung von Chloroform/Methanol (3:1) chromatographisch gereinigt und aus Iso-'oropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,65 g. Fp. 157-160° C, = -45,7° (Methanol).

Beispiel 6

Synthese der Verbindungen 8 und 9.

0,5 g der Verbindung 7, die auf die für Verbindung 5 in Beispiel 7 beschriebene Weise hergestellt war, werden in 30 ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser' aufgenommen und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausb
(Essigsäure).

lisiert. Ausbeute 0,29 g. Fp. 213-220° C,

1,8 g der Verbindung 7 werden in 70 ral konz. Salzsäure bei 95 bis 100 C 3 Stunden lang erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 20 nl unter vermindertem Druck eingeengt. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,42 g. Fp. 25*3-262° C (Zers.), £oi*] Q⁴ = -17,8° (Wasser).

Beispiel 9 Synthese der Verbindung 12.

Das rohe Reaktionsprodukt, das durch Rühren von 5,0 g der Carbinolverbindung (erhalten aus p-Chloracetophenon und Vinylmagnesiumbromid)mit 30 ml konz. Bromwasserstoffsäure während

1 Stunde erhalten wird, wird mit 1,5 g Moranolin und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat in 15 ml äthylenglykol bei 60 bis 70° C

2 Stunden lang gerührt. Nach der Behandlung, wie sie in Beispiel 7 beschrieben ist, und Umkristallisieren des Reaktions-

809845/0725

291503?

Produktes aus Isopropanol erhält man eine Ausbeute von 1,1 g. Fp. 174-175° C, D^] ß⁴ = -43,7° (Methanol).

Beispiel 10

Synthese von Verbindung 21.

Durch Rühren von 4,0 g l-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-l,3-butandiol (erhältlich aus o-Chloranisol und Bernsteinsäureanhydrid durch Friedel-Craft-Reaktion und anschließende Veresterung sowie Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid) mit 4,0 g Phosphortribromid in 40 ml Benzol bei 0 bis 5° C für 5 Stunden und Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden wird 4-(^-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-butenylbromid erhalten. 2,7 g dieses Bromide, 1,3 g Moranolin und 4,5 g Kaliumcarbonat werden 14 Stunden lang bei 70 bis 80° C in 50 ml DMF gerührt. Das gemäß der Methode des Beispiels 7 erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g. Fp. 173-175° C, [oCj ^⁴ = -20,2° (Methanol).

Beispiel 11

Synthese der Verbindungen 30 und 33.

Die durch Grignardreaktion von Cyclonropylmethylketon und p-Methox$magnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (14 g) wird 1 Stunde lang mit 40 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsprodukt wird 5 Stunden lang zusammen mit 3,0 g Moranolin und 15 g Kaliumcarbonat in 80 ml DMF bei 60 bis 70° C gerührt. Das gemäß der Methode des Beispiels 7 erhaltene Reaktionsprodukt wird aus copanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g. Fp. 152-156° C, = -32,8° (Äthanol).

0,7 g der Verbindung 30 werden 30 Minuten lang mit 10 g Pyridin-Hydrochlorid bei 200° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird auf die Methode des Beispiels 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,35 g. Fp. 169-173° C, ΪΙ²⁴ = -18,8° (Methanol).

Ö09845/0725

Beispiel 12

Synthese der Verbindung 33.

5,0 g der Carbinolverbindung, erhalten aus 4-Fluorbenzophenon und Vinylmagnesiurabromid durch Grignardreaktion, werden 1 Stunde mit 25 ml konz". Bromwasserstoff säure bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird zusammen mit 1,5 g Moranolin und 5,0 g Natriumhydrogencarbonat 6 Stunden lang in 15 ml Athylenglykol bei GO bis 70° C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird auf die Methode des Beispiels 7 gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,75 g. Fp. 145-147 C,

OA r,

*~ = -53,5" (Methanol).

Beispiel 13

Synthese der Verbindung 41.

13 g der Carbinolverbindung, erhalten aus Äthylcyclopropancarboxylat und O-Methoxyphenylmagnesiumbromid, wird 2 Stunden lang mit 50 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsprodukt (10 g) wird 14 Stunden lang mit 2,5 g Moranolin und 6,0 g Kaliumcarbonat in 60 ml DMF bei 65° C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß der Methode des Beispiels 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g. Fp. 167-169° C, \*C\ ^⁴ = -9,6° (Methanol).

Beispiel 14

Synthese der Verbindung 44.

l-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-l,5-pentandiol, hergestellt aus o-Chloranisol und Glutarsäureanhydrid nach der Methode«, wie sie für Verbindung 21 angewandt wurde, wird mit Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff in Acetonitril umgesetzt. Das erhaltene Bromderivat (6,0 g) wird 5 Stunden lang mit 1,0 g Moranolin und 5,0 g Kaliumcarbonat in 30 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70° C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gewonnen und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,5 g. Fp. 111-115° C, (^] j?⁴ - -14,6°.

S098A5/072S

Beispiel 15

Synthese der Verbindung 47.

5,0 g der Carbinolverbindung, die aus {{-Valerolacton und p-Chlorphenylmagnesiurabromid erhalten wird, v/erden mit 30 ml konz. Bromwasserstoffsäure eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird mit 1,0 g Moranolin und 5,0 g Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch aus 10 ml ivthylenglykol und 10 ml DMF bei 85° C 4,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird v/ie in Beispiel 7 gewonnen unc¹ aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,26 g. Fp. 127-130° C, (^]J⁴ = -13,6° (Methanol).

Beispiel 16

Synthese der Verbindung 48.

Die aus p-Chlorbenzalaceton und Vinylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (5,0 g) wird mit 25 ml konz. Bromwasserstoffsäure bei 3 bis 5 C 45 Minuten lang gerührt, und das Reaktionsprodukt wird mit 1,0 g Moranolin und 5,0 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Äthylenglykol bei 60 bis 70° C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,35 g. Fp. 180-183° C; (/J ^⁴ = -27,2° (Pyridin).

Beispiel 17 Synthese der Verbindung 54.

Die aus Thiophen-2-aldehyd und Vinylmagnesiumbromid erhaltene Carbinolverbindung (5,0 g) wird in 50 ml Chloroform gelöst, mit 4,1 g Moranolin versetzt, und 3,6 g Methansulfonylchlorid werden während 10 Minuten unter Eiskühlung zugetropft. Nachdem 0,5 Stunden bei 0 bis 10° C gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Reaktionsmischung wird mit 1,0 g Moranolin und

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5,0 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Athylenglykol bei 55 bis 65° C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 7 gewonnen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,15 g. Fp. 159-162° C, (Methanol).

(D) Vierte Kategorie der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Alle Verbindungen dieser Kategorie sind neu und können strukturell als N-Cinnamylmoranolinderivate betrachtet werden. Die den Blutzuckerspiegelanstieg unterdrückende Wirkung einer Vielzahl von N-aralkyl- oder N-Aralkenylderivaten des Moranolins ist stark abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome, die in der Kohlenstoffkette zwischen dem aromatischen Ring und dem Stickstoffatom des Moranolins vorhanden sind. Wenn die Kette aus 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besteht, kann keine Aktivität festgestellt werden, aber es zeigt sich Aktivität bei einer Kette von 3 oder mehr Kohlenstoffatomen, insbesondere bei einer Kette von 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wo die Aktivität maximal ist. Insbesondere N-Cinnamylmoranolin hat eine sehr starke Wirksamkeit.

Außerdem sind auch Derivate, die einen Substituenten in Y-Stellung der Cinnamylgruppe aufweisen, wie Y-Methylcinnamyl- und V'-Ä'thylcinnamylderivate, aktive Cinnamylderivate. Ganz allgemein sind die Derivate hochgradig wirksam, die als Substituenten eine Vielzahl von Alkoxygruppen an dem aromatischen Kern aufweisen. Unter anderem sind Verbindungen mit einem Glykoläthersubstituenten, die zur Erfindung gehören, höchst aktiv und haben eine niedrige Toxizität, so daß sie besonders nützliche Arzneimittel darstellen. Die Cinnamylderivate mit einem solchen Glykoläthersubstituenten umfassen neben den Verbindungen nach der Erfindung auch die Cinnamylderivate mit einer Ä'thoxy- oder Propoxygruppe, die durch eine Vielzahl von

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Alkoxygruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Sie können zwei oder mehrere dieser Glykoläthersubstituenten aufweisen, und natürlich können eine Reihe von Isomeren in Abhängigkeit von der Stellung des Substituenten vorliegen. Die nützliche physiologische Aktivität der Substanzen nach der Erfindung ist eine Eigenschaft, die diesen Glykoläthercinnamylmoranolinderivaten im allgemeinen eigen ist, aber diese Kategorie ist nicht auf diese Substanzen beschränkt.

Alle substituierten Cinnamylmoranolinderivate gemäß dieser Kategorie der Erfindung sind nicht nur viel wirksamer als Moranolin selbst, sondern sind auch wirksamer als N-Alkylmoranoline und nichtsubstituierte Cinnamylmoranoline.

Die folgende Tabelle 3 zeigt die Wirksamkeiten typischer Beispiele von Verbindungen dieser Kategorie, gegenübergestellt denen von N-Benzylmoranolin, N-Phenäthylmoranolin, N-Cinnamylmoranolin, ebenso wie denen von Moranolin und N-Methylmoranolin. Die Wirksamkeit ist in % Unterdrückung ausgedrückt, erhalten durch Vergleichen des Blutzuckerspiegelanstiegs 120 Minuten nach peroraler Gabe von 1 mg/kg der Testsubstanz zusammen mit 2 g/kg Sucrose an Ratten, gegenüber einer Vergleichsgruppe.

- 35 -

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Tabelle 3

Verbindung Nr.

Unterdrück, verhältnis

-CH₂CH=CH

128%

-CH₀CH=Cr OCH-CH₀OCH,
CH₃

106%

80%

93%

60 90%

61 126%

CH₂OH
OH

91%

Moranolin

41%

N-Methylraoranolin -CH-

33%

li-Benzylmoranolin -CH,

-12.1%

fl-Phenäthylmoranolin -CH₂CH₂-

-3.6%

Sf-Cinnamylmoranolin CH₂CH=CH-

51%

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-36- 291503?

Wie vorstehend gezeigt wird, besitzt jede Substanz dieser Kategorie eine den Anstieg des Blutzuckerspiegels senkende Wirksamkeit und stellt ein nützliches Arzneimittel für Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämisehen Symptomen und verschiedenen durch Hyperglykämie bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Erkrankungen dar, wie Diabetes, Arteriosklerose, Fettsucht, Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre usw.

Die Substanzen dieser Kategorie sind sämtlich N-substituierte Cinnamylderivate, die nach verschiedenen Methoden, wie sie allgemein für die N-Aralkenylierung von Aminen anwendbar sind, hergestellt werden können. So besteht eine sehr praktikable Methode darin, eine übliche nukleophile Substitutionsreaktion mit einer aktiven, substituierten, cinnamylgruppenhaltigen Verbindung, wie substituiertem Cinnamylhalogenid, -sulfonat oder -phosphat, oder eine sogenannte reduktive Alkylierung mit einem substituierten Cinnamylaldehyd anzuwenden. Die gewünschten Produktekönnen auch nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es für die Gewinnung von Amiden mit Zimtsäure usw. angewandt wird, und anschließende Reduktion der Carbonylgruppe. Als einer der Ausgangsstoffe bei diesen Reaktionen kann natürlich das Moranolin selbst gelten, jedoch können die gewünschten Verbindungen auch erhalten werden, indem als Zwischenprodukt ein in geeigneter Weise OH-gruppengeschütztes Moranolin verwendet und die Schutzgruppe nach der N-Substituierungsreaktion wieder entfernt wird, wobei die Schutzgruppe beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranolgruppe sein kann. Die Verbindungen, deren Substituent am aromatischen Ring eine oder mehrere Hydroxylgruppen aufweist, typischerweise die Verbindungen 60 und 62, können synthetisiert werden, indem zunächst ein Zwischenprodukt mit einer phenolischen Hydroxylgruppe hergestält und dieses dann mit einem Epoxyreagens, wie Ä'thylenoxid oder Glycid, unter alkalischen Bedingungen umgesetzt wird; aber auch die vorstehend genannten Synthesemethoden können angewandt werden.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern typische Verbindungen dieser Kategorie.

Beispiel 18

Synthese der Verbindung 56.

Eine Lösung von 12,7 g m-ß-Methoxyäthoxybenzaldehyd (erhalten durch Umsetzung von m-Hydroxybenzaldehyd mit Methoxjräthylbromid in DiJF in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung zugetropft, die etwa 22 g Vinylmagnesiumbromid enthält. Nach dem Zutropfen wird bei Raumtemperatur noch weitere 30 Minuten gerührt, und danach wird das Gemisch auf übliche Weise weiterbehandelt, wobei 12,6 g der Carbinolverbindung als farbloses öl erhalten werden.

12 g dieses Carbinols werden in 50 ml Äther gelöst, wonach 8,1 g Phosphortribromid unter Siskühlung zugesetzt werden und 5 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen, die ätherische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei weniger als 30 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 14 g des Cinnamylbromidderivats als blaßgelbes Öl erhalten.

Daneben werden 3,0 g Moranolin in 50 ml Athylenglykol gelöst, mit 5,0 g Natriumbicarbonat und außerdem mit dem obigen Cinnamylbromidderivat unter Rühren bei Raumtemperatur während etwa 20 Minuten versetzt. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Das Butanol wird abdestilliert, und die verbleibenden Kristalle werden aus einem Isopropanol/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g. Fp. 136-138° C, (k)^⁴ = -39,7° (Methanol).

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291503?

Beispiel 19

Synthese der Verbindung 57.

m-ß-Methoxyäfchoxyacetophenon, hergestellt aus m-Hydroxyacetophenon und Methoxyäthylbromid, wird wie in Beispiel 18 beschrieben der Grignardreaktion unterworfen, und die erhaltene Carbinolverbindung (14,3 g) wird in 50 ml Äther mit 9,2 g Phosphortribromid unter Eiskühlung 5 Minuten lang behandelt, wobei 16,4 g der Cinnamylbromidverbindung erhalten werden. 3,1 g Moranolin werden in 50 ml DMSO gelöst, mit 5,0 g Natriumbicarbonat versetzt, und 16 g des vorstehenden Bromide werden unter Rühren bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden zugetropft. Danach wird noch weitere 30 Minuten gerührt. Es schließt sich die Behandlung gemäß Beispiel 13 an. Der Butanolextrakt wird mit Isopropanol behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,13 g. Fp. 116-119° C, JV] ρ⁴ = -34,9° (Methanol).

Beispiel 20

Synthese der Verbindung 58.

Unter Verwendung von p-llydroxybenzaldehyd als Ausgangsstoff und gemäß dem Verfahren des Beispiels 13 werden 7,1 g des Bromids erhalten, welches mit 3,2 g Moranolin und 3,3 g Natriumbicarbonat in 30 ml DMSO unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 18 behandelt, und der erhaltene Butanolextrakt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,68 g. Fp. 172-174° C; &] ^⁴ = -48,6° (Methanol).

Die Verbindungen 59 und 61 wurden auf die in den Beispielen 18, 19 und 20 beschriebenen Methoden hergestellt.

Verbindung 59: Fp. 166-169° C, £</] ^⁴ - -43,1° (Methanol) Verbindung 61: Fp. 118-121° C, JV]^⁴ = -37,7° (Methanol)

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Beispiel 21

Synthese der Verbindungen CO und 32.

7A 3 p-üydroxyfoenKialdeliyd werden in 200 ml DI 1ΐ' gelöst, 44 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 45 g ß-i.lethoxyäthoxynietliylchlorid werden "zugesetzt, und das Gemisch ivird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Vordünnen mit iVasser, itherextraktion und Destilla/tion des Extraktes unter vermindertem Druck ergeben 25 g einer Fraktion mit dem Kp. 150-153° C/5 mm Hg. Diese wird der Grignardreaktion mit Vinylmagnesiumbromid, wie in Beispiel IS, 19 oder 20, untei"zogen, das so erhaltene Carbinol wird in ?ither mit eine*· äquimolaren Menge Thionylchlorid bei -10 C eine Minute lang behandelt, und die erhaltene Cinnamylchloridverbindung wird mit Moranolin in DMSO in Gegenwart von Natriumbicarbonat wie in Beispiel 19 oder 20 umgesetzt, wobei p-ß-Methoxyäthoxymethoxycinnamylmoranolin erhalten wird. Fp. 111-114° C.

2,5 g der so erhaltenen Kristalle werden in 50 ml Methanol gelöst, 2- ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser werden zugesetzt, und das Gemisch wird 2,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther gewaschen und die unlöslichen Bestandteile mit einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat behandelt, um Kristallisation hervorzurufen. Ausbeute 3,1 g (p-Hydroxycinnamylmoranolin-Hydrochlorid).

Synthese der Verbindung 60:

Die erhaltenen Rohkristalle werden in 30 ml Methanol gelöst, das 1,0 g Kaliumhydroxid enthält^ mit 2 ml Äthylenoxid versetzt und das Gemisch in einem verschlossenen Rohr 3 Stunden lang bei 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und durch eine Ionenaustauschersäule (Dowex 5OW χ 4, Η-Form) geschickt. Die Säule wird mit Wasser

809845/0725 BAD ORIGINAL

gewaschen, das Adsorbat mit 50 %igem wäßrigem Methanol eluiert, das Eluat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden zu dem verbleibenden blaßgelben, viskos-öligen Produkt zugegeben und das Gemisch mit Isopropanol behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,82 g. Fp. 131-134° C, ^J ^⁴ = -29,6° (Methanol).

Synthese von Verbindung 62:

Das vorstehend erhaltene rohe p-Hydroxycinnamylmoranolin (1,0 g) wird in 30 ml Methanol gelöst, 1,0 g Kaliumhydroxid und sodann 2 ml Glycid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsprodukt wird wie Verbindung 60 gewonnen und in das p-Toluolsulfonat umgewandelt, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,81 g. Fp. 126-130° C, [V] ^⁴ = -25,8°.

Beispiel 22

Synthese von Verbindung 58:

Tetra-O-benzylmoranolin (5,2 g, Fp. 44-46° C, [c/J^⁴ = 38° (Äthanol)) wird in 30 ml DMF gelöst. 3,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt, dann werden 3,0 g des p-Methoxyäthoxycinnamylbromids gemäß Beispiel 20 unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wird 6 Stunden lang bei 60 bis 70° C erhitzt und gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit η-Hexan gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird abdestilliert, und die verbleibende kristalline Substanz, wie sie ist, mit 50 ml 24 %iger Bromwasserstoffsäure bei 90 bis 95° C drei Stunden lang behandelt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mittels einer Silika-

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gelsäule rait Chloroform/Methanol (3:1) chromatographisch geiänigt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,83 g. Fp. 172-174° C, [^] ^⁴ = -48,6° (Methanol).

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Claims

PATENTANWÄLTE

50

er

körner<L

D-8 MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 4Θ

D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBtELSKIALLEE 68

Nippon Shinyaku Co., Ltd. Kyoto (Japan)

BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER

MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-HEINRICH WEY DIPL.-ΙΝΘ. EKKEHARD KÖRNER

30 544

Patentansprüche :

l.j Moranolinderivate der allgemeinen Formel

HO * .CH₂OH HO —/ ^Ν-^Χί HO '

in der X eine eine odermehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisende Alkylengruppe, R₁ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und Z eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel

oder eine Thienylgruppe ist, und deren Säureadditionssalze.

&Q9845/072

MÖNCHEN: TELEFON (O 83) 23 SS SS KABEL: PROPINDUS · TELEX OS94344

BERLIN: TELEFON (O3O) 831208S
KABEL: PROPINOUS· TELEX O1 84067

ORIGINAL INSPECTED

2, N-Substituierte Moranolinderivate der allgemeinen iTormel

CH₀OH
2

in der X eine Propylen- oder Propenylengruppe ist, und ihre Säureadditionssalze.

3. N-Substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formel

HO CH₂OH

N-Z
HO ' _R

in der Z die Gruppe -X-/' \\

ist, wobei R Wasserstoff oder eine Phenylgruppe und X eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen bei R = Wasserstoff bzw. X eine Alkenylengruppe mit 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bei R = Phenyl ist, und ihre Säureadditionssalze.

4. N-Substituierte Moranolinderivate der allgemeinen Formel

HO. .0H HC

in der A ein Kohiarwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einer Doppelbindung, X Wasserstoff, die Methylgruppe oder die Gruppe / --^r ^Rl

8098AS/Q72S

Y =

R.

_ Λ R.

- O

- O

oder

I I

291503?

ist, wobei R-. ,

R₉, Ro und R₄ gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxyl-, Trihalogenmethyl-, Phenoxy-, Dialkylamino-, Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Carboalkoxygruppe ist, und ihre Säureadditionssalze.

5. Substituiertes Cinnamylmoranolin der allgemeinen Formel

CH₂OH

N-CH„CH=C

OCH₀CH

in der R-. Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₂ Wasserstoff oder die Ilydroxymethylgruppe und Ro Wasserstoff, die Methyl-, Xth3'l- oder Methoxyäthylgruppe ist, und ihre Säureadditionssalze.

80984B/Q71

ORIGINAL INSPECTED