DE3201817C2

DE3201817C2 -

Info

Publication number: DE3201817C2
Application number: DE3201817A
Authority: DE
Inventors: Mutsumi Muramatsu; Toshio Tokushima Jp Satoh; Hiroyasu Kisai Saitama Jp Sekine; Atsushi Tokio/Tokyo Jp Tendo; Yoshio Misato Saitama Jp Kikawa; Kaname Tokio/Tokyo Jp Kondo
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1981-01-22
Filing date: 1982-01-21
Publication date: 1991-03-07
Also published as: CH652119A5; SE455789B; BR8200212A; FR2498183A1; KR830009011A; KR880001104B1; NL8200110A; SE8200309L; FR2498183B1; CA1180716A; BE891790A; IT8267060A0; US4465851A; IT1191163B; DE3201817A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Guanidinocyclohexancarbonsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate.

A. Okano et al. haben berichtet, daß 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure leichte Antiplasminwirkungen ergibt (J. Med. Chem., Vol. 15, Nr. 3, 247 (1972). M. Muramatsu und T. Satoh und andere haben gefunden, daß 4-Guanidinomethylhexancarbonsäureester inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen und Antiulcuswirkungen ausüben (US-Serial-Nr. 186 849 bzw. P 30 35 086.8).

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Guanidinocyclohexancarbonsäurederivate, die stark inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen und antiallergische Wirkungen aufweisen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin R₁ bedeutet eine Indanyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder 2-Oxochromenyl- oder Flavonylgruppe, die Gruppe der allgemeinen Formel

worin R₂ ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, oder die Gruppe der allgemeinen Formel

in welcher R₃ ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Aminosulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe, R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, oder

bedeutet Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, t-Butylphenyl, 4-Chlor-2-isopropyl- 5-methylphenyl oder 2-Isopropyl-5-methylphenyl, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, sowie durch Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II)

worin R₃ ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Aminosulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe, R₄ und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, oder

bedeutet Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, t-Butylphenyl, 4-Chlor-2-isopropyl- 5-methylphenyl oder 2-Isopropyl-5-methylphenyl, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, und das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, bei dem man 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

R₁ - OH (III)

worin R₁ entsprechend der allgemeinen Formel I definiert ist, oder einem reaktiven Derivat davon, umsetzt.

Es wurde gefunden, daß diese Derivate und pharmazeutisch brauchbare Salze davon ausgezeichnete inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen aufweisen und antiallergische Wirkungen besitzen.

Im folgenden werden weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Esterreste der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Formel (I) als R₁ definiert werden, umfassen 4-Chlor-α-naphthyl- und 4-Nitro-α- naphthylgruppen sowie Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Nitrophenyl-, Cyanophenyl-, Acetaminophenyl-, Aminosulfonylphenyl-, Benzoylphenyl-, Phenoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- und 2,4,6-Trichlorphenylgruppen.

Eine weitere Ausführungsform stellt 4′-t-Butylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat hydrochlorid dar.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder das cis- oder trans-Isomere sein. Besonders bevorzugt ist das trans-Isomere.

Pharmazeutisch brauchbare Salze der Verbindungen sind Säureadditionssalze, gebildet aus z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben hergestellt.

Geeignete reaktive Derivate von 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure umfassen Säurehalogenide wie beispielsweise das Säurechlorid und Säurebromid und gemischte Anhydride unter Verwendung von Äthylchlorformiat. Geeignete reaktive Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umfassen Disulfitverbindungen, beispielsweise Bis-(4-chlorphenyl)-sulfit und Bis-(4-t-butylphenyl)- sulfit.

Die Reaktion von 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure und dem Disulfitderivat der Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird unter Rühren bei Raumtemperatur 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Pyridin. Die Reaktion des reaktiven Derivats der 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure und der Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird durchgeführt unter Rühren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Dichlormethan. Dichloräthan, Chloroform und Acetonitril.

Die Verwendung eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin ist manchmal empfehlenswert.

Wird 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure direkt ohne Umwandlung in ein reaktives Zwischenprodukt davon umgesetzt, so wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, beispielsweise Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder einer Lewis-Säure, wie Phosphoroxychlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt. Die Reaktion wird erzielt unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Xylol oder Dimethylformadid, eines vorstehend genannten Lösungsmittels oder eines Gemischs davon bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) weisen einige ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf. Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen wie Trypsin, Chymotrypsin, Thrombin und Urokinase. Die Verbindungen ergeben auch ausgezeichnete antiallergische Wirkungen, und es hat sich erwiesen, daß sie die Histaminfreisetzung aus Mastzellen durch die Verbindung 48/80 stark inhibieren. Darüber hinaus sind diese Verbindungen sehr wirksam zur Verhinderung des anaphylaktischen Schocks und des experimentellen Asthmas bei Meerschweinchen.

Inhibierung verschiedener Serinproteasen

Die inhibitorische Wirkung auf die TAMe (N^α-Tosyl-L- argininmethylester) hydrolytische Aktivität von Trypsin, Plasmin, Plasma-Kallikrein und Thrombin wurden nach der Hesterin-Methode, modifiziert von Roberts, bewertet. Die Inhibierung der BAEe (N^α-Benzoyl-L- argininäthylester) hydrolytischen Wirkung von Pankreas- Kallikrein wurde nach der Hesterin-Methode bestimmt, nach Inkubieren bei 37°C für 30 Minuten in einem 0,1 m Boratpuffer, pH 8,0. Die inhibierende Wirkung auf Urokinase wurde bestimmt durch die chromotropsaure Methode nach Inkubieren von 60 IE Urokinase mit 10 mmol AGLMe (Acetylglycyl-L-lysin- methylester) bei 37°C für 30 Minuten in einem 0,06 m Phosphatpuffer, pH 7,5, enthaltend 0,09 m NaCl. Die Inhibierung von Chymotrypsin wurde nach der Hesterin-Methode nach Inkubieren mit 15 mmol. ATE (N^α-Acetyl-L-tyrosinäthylester) für 30 Minuten bei 37°C in einem 0,1 m Boratpuffer, pH 8,0, bestimmt.

Tabelle I

Inhibierung verschiedener Serinproteasen

Wirkung auf die Histaminfreisetzung aus Mastzellen, induziert durch die Verbindung 48/80

Freigesetztes Histamin wurde nach dem fluorometrischen Assay wie folgt bestimmt: 1,5 ml einer Mastzellensuspension (3,5×10⁵ Zellen/ml) wurden mit 1 ml einer physiologischen Lösung vermischt, die jede Testprobe enthielt und das resultierende Gemisch wurde 7 Minuten bei 37°C inkubiert, worauf 1 ml der Verbindung 48/80 (3,5 µg/ml) zugesetzt wurden. Nach dem Inkubieren für 20 Minuten bei 37°C wurde die Suspension auf 4°C gekühlt und freigesetztes Histamin wurde wie von Shore et al. beschrieben bestimmt. Es zeigte sich, daß alle untersuchten Proben keine Störung des fluorometrischen Assays ergaben.

Tabelle II

Verbindung A:

(Phenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid: Verbindung der US-Serial-Nr. 186 849).

DSCG: Dinatriumchromoglycat

Es ist bekannt, daß DSCG inhibierend auf die Histaminfreisetzung aus Mastzellen wirkt (Life Sciences, Vol. 10, 805-812 (1971) und Internal Medicine, Vol. 42(6), 933 (1978)) und daher wird DSCG als ein antiallergisches Mittel verwendet. Jedoch ist die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Histaminfreisetzung aus Mastzellen größer als die von DSCG.

Passive kutane Anaphylaxie

Verdünntes Anti-Eialbumin (Ratten-Anti-Eialbuminserum) mit Salzlösung (0,05 ml) wurde subkutan in den Rücken einer Ratte injiziert. 48 Stunden später wurden Eialbumin und Evans-Blau, gelöst in Salzlösung (10 mg Eialbumin und 5 mg/ml Evans-Blau) intravenös in die Ratte in einer Menge von 2,5 ml/kg injiziert. 45 Minuten später wurde die Ratte getötet, ausgeblutet und enthäutet und die permeierte Fläche (mm²) des Farbstoffs wurde gemessen. Die Testproben wurden per os 1 Stunde vor der Antigeninjektion verabreicht.

Tabelle III

Passive kutane Anaphylaxie (Verdünnungsverhältnis des Antigens: x 32)

Schultz-Dale-Reaktion

Männliche Meerschweinchen wurden mit Rinderserumalbumin nach der Freund′s-Komplett-Adjuvansmethode sensibilisiert. Nach 10 Tagen wurden die Tiere erneut wie vorstehend beschrieben sensibilisiert. Nach zwei weiteren Wochen wurde ein Ileum von jedem sensibilisierten Meerschweinchen entfernt und zu Experimentierzwecken verwendet. Das Ileum wurde in ein Magnus-Röhrchen gefügt, das jede Testprobe enthielt, und 500 µg Rinderserumalbumin wurden zugesetzt. Die Kontrolle des Ileums wurde bestimmt.

Tabelle IV

Wirkung auf die Schlutz-Dale-Reaktion

Bestimmung der Anti-Acetylcholin- und Anti-Histamin- Wirkung

Die Anti-Acetylcholin- und Anti-Histamin-Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung von Meerschweinchen-Ilea nach üblicher Methode bewertet.

Aktive systemische Anaphylaxie bei Mäusen

10 ml Eialbumin wurden mit 10 ml Bordetella pertussis vaccine vermischt und das Gemisch wurde intraperitoneal in Mäuse in einer Menge von 10 ml/kg injiziert. 22 Tage später wurde die aktive systemische Anaphylaxe induziert durch intravenöse Injektion von Eialbumin, gelöst in Salzlösung, in einer Menge von 3 mg/10 ml/kg. Eine Testprobe, suspendiert in 5% Gummi arabikum wurde oral an die sensibilisierten Mäuse 1 Stunde vor der Antigeneinwirkung verabreicht. 24 Stunden nach der Antigenverabreichung wurde die Anzahl der überlebenden Mäuse gezählt.

Tabelle V

Anti-Acetylcholin- und Anti-Histamin-Wirkungen

Tabelle VI

Aktive systemische Anaphylaxie bei Mäusen

Alle Tiere (5 Mäuse) und eine Kontrollgruppe starben.

Experimentelles Asthma sensibilisierter Meerschweinchen

Männliche Meerschweinchen (Hartley), jeweils mit einem Gewicht von 300 bis 350 g, wurden passiv durch intravenöse Injektion mit Kaninchen-Anti-Eialbuminserum (0,5 ml/kg)g sensibilisiert. 24 Stunden nach der passiven Sensibilisierung wurden die Meerschweinchen in eine Kammer für einen Inhalationstest eingesetzt und anschließend einem kontinuierlichen Sprühen während 900 Sekunden mit einem Nebel einer 2% Eialbuminlösung ausgesetzt. Eine Testprobe, suspendiert in 5% Gummi arabikum wurde oral 1 Stunde vor der Antigenverabreichung verabreicht. Die Präkonvulsionszeit wurde gemessen.

Die Bewertung wurde auch am experimentellen Asthma mit aktiv sensibilisierten Meerschweinchen wie folgt vorgenommen: Männliche Meerschweinchen (Hartley), jeweils mit einem Gewicht von 300 bis 350 g, wurden (durch subkutane Injektion in die Leistengegend) mit einer Eialbuminlösung (1 mg/ml), emulgiert mit einem gleichen Volumen an Freund-Komplettadjuvans (5 mg/kg Körpergewicht) sensibilisiert. 10 Tage später wurde die Emulsion subkutan in die Axilla injiziert. Am 26. Tag nach der ersten Sensibilisierung wurden die Tiere Experimenten unterzogen, die in gleicher Weise wie bei den passiv sensibilisierten Tieren durchgeführt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VII und der Tabelle VIII aufgeführt.

Tabelle VII

Verhinderung des experimentellen Asthma bei passiv sensibilisierten Meerschweinchen

Tabelle VIII

Die Toxizität einer typischen Verbindung gemäß der Erfindung wird nachstehend beschrieben.

Akute Toxizität

Normale Mäuse vom Stamm ICR (weiblich: 22 g, männlich: 24 g) oder Ratten vom Stamm Wistar (weiblich: 90 g, männlich: 95 g) wurden verwendet. Eine Testverbindung wurde oral unter Verwendung einer Magensonde verabreicht. Die Tiere wurde 7 Tage beobachtet. Die LD₅₀- Werte wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle IX

Akute Toxizität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in zufriedenstellender Weise sowohl oral als auch parenteral verabreicht. Die orale Verabreichungsmethode ist am bevorzugtesten und kann in der Form einer Kapsel, einer Tablette, eines Pulvers oder eines Granulats erfolgen. Bei der Dosierungsform werden die aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Lactose, Mais- bzw. Kornstärke oder kristalliner Cellulose, einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, einem Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, einem färbenden Material, Geruch gebendem Material, Süßstoff und anderen Additiven vermischt.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen, verwendeten Zusammensetzungen kann variiert werden. Jedoch ist es notwendig, daß die Menge der Verbindungen derart ist, daß die geeigneten Dosierungsformen erzielt werden. Jegliche gewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Derartige Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 30 bis 900 mg/Tag.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 2′-Methylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5,9 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure hydrochlorid, 3,24, g o-Kresol und 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 14 Tage umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurden jegliche unlöslichen Materialien durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Äther gefügt und das Gemisch wurde dekantiert zur zweimaligen Wäsche und wurde dann zweimal mit Toluol gewaschen. Nach der Entfernung von Toluol wurden die erhaltenen Kristalle aus Isopropanol umkristallisiert unter Erzielung von 2,64 g (Ausbeute 32%) 2′-Methylphenyl-trans-4- guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 157-159°C.

IR ν cm^-1: 1748 (C=0)

Beispiel 2 4′-Butylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 9,4 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäure, 7,2, g p-Butylphenol und 10,0 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 61 ml trockenem Pyridin und 61 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und die Suspension wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 240 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure gefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und gerührt unter Erzielung einer wäßrigen Schicht. Nach dem Filtrieren der wäßrigen Schicht wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde gekühlt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert unter Erzielung von 10,3 g (Ausbeute 70%) 4′-t-Butylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclo hexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 189-196°C. Die Kristalle wurden erneut aus Äthanol- Äther umkristallisiert unter Bildung von farblosen Kristallen vom Fp. 208-210°C.

IR ν cm^-1: 1750 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
0,60-2,80 (10H, m, Cyclohexanprotonen
1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃
3,20 (2H, d, j=8Hz, -CH₂-N)
7,20-7,90 (4H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 3 4′-Methylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 8,9 g bis(p-Methylphenyl)-sulfit, erhalten aus p-Methylphenol und Thionylchlorid, 2,0 g trans-4-guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 18 ml trockenem Dimethylformamid und 9 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther gefügt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Diäthyläther und anschließend mit Diäthylacetat gewaschen und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert unter Erzielung von 1,93 g (Ausbeute 69,9%) 4′-Methylphenyl-trans-4-guanidino methylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 151-153°C.

IR ν cm^-1: 1639 1663, 1742

NMR (CD₃OD) δ:
0,78-2,55 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
2,29 (3H, s, -CH₃)₃
3,05 (2H, d, -N-CH₂-)
6,72-7,46 (4H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 4 4′-Äthylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 2,35 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure hydrochlorid, 2,47 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,46 g p-Äthylphenol wurde zu einem Gemisch von 30 ml trockenem Pyridin und 10 ml trockenem Dicyclohexylcarbodiimid gefügt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei 30°C gerührt. Nach dem Filtrieren wurde die Ausfällung mit 10 ml Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und mit 20 ml Aceton extrahiert. Zu der Acetonschicht wurde Äther unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden aus Methanol- Äther umkristallisiert unter Erzielung von 410 mg 4′-Äthylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 137-139°C.

IR ν cm^-1: 1750

Beispiel 5 2′-Chlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 1,18 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure hydrochlorid, 1,24 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,77 g o-Chlorphenol und 20 ml trockenem Pyridin wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Ausfällung wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft und zu dem Rückstand wurden 10 ml Dioxan gefügt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert unter Bildung von 1,27 g (Ausbeute 70%) 2′-Chlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 157-158°C.

IR ν cm^-1: 1723 (C=0)

Beispiel 6 4′-Bromphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 1,18 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure hydrochlorid, 1,24 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,04 g 4-Bromphenol und 20 ml trockenem Pyridin wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Ausfällung wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Aceton gefügt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert unter Erzielung von 1,06 g (Ausbeute 52%) 4′-Bromphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 165-166°C.

IR ν cm^-1: 1735 (C=0)

Beispiel 7 4′-Jodphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 10,07 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure hydrochlorid, 10 g p-Jodphenol, 9,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien durch Filtrieren wurde Pyridin unter verringertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurden 300 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure gefügt unter Bildung von weißen Substanzen, die mit warmem Äthylacetat gewaschen und in Methanol gelöst wurden. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien durch Filtrieren unter Kühlen, wurde Äther zu der Methanollösung gefügt unter Erzielung von 10 g (Ausbeute 50,3%) 4′-Jodphenyl-trans-4-guanidino methylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 195-197°C.

IR ν cm^-1: 1740 (C=0)

NMR (CD₃OD, CDCl₃) δ:
0,96-2,70 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,06 (2H, d, J=7Hz, -CH₂-)
6,80-7,80 (4H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 8 2′,4′,6′-Trichlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure hydrochlorid, 4,2 g 2,4,6-Trichlorphenol, 4,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 50 ml trockenem Pyridin wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien durch Filtrieren wurde Pyridin unter verringertem Druck verdampft. Zu der öligen Substanz, die erhalten wurde, wurde Äthylacetat gefügt unter Bildung von blaßgelben Substanzen, die in warmem Chloroform gelöst wurden. Nach Entfernen von jeglichem unlöslichen Material durch Filtrieren wurde die Lösung gekühlt unter Bildung von farblosen Pulvern, die mit kaltem Chloroform und anschließend mit Äther gewaschen wurden unter Bildung von 4 g (Ausbeute 45,4%) 2′,4,6′′-Trichlorphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farbloses Pulver vom Fp. 151-155°C.

IR ν cm^-1: 1760 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
1,00-2,90 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,10 (2H, d, J=7Hz, -CH₂-)
7,52 (2H, s, aromatische Protonen).

Beispiel 9 2′,4′-Dichlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

1 g bis(2,4-Dichlorphenyl)-sulfit und 5 ml trockenes Pyridin wurden zu einem Gemisch von 3 g trans-4-Guanidino methylcyclohexancarbonsäure und 15 ml trockenem Dimethylformamid unter Kühlen in ein Wasserbad gefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen unter Bildung einer gummiartigen Substanz, die in 30 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Äther und 20 ml Aceton wurden zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde zur Kristallisation gerührt. Die durch Filtration erhaltenen Kristalle wurden mit einer geringen Menge an Aceton und anschließend mit Diäthyläther gewaschen unter Bildung von 2,7 g (Ausbeute 56%) 2′,4′-Dichlorphenyl-trans-4-guanidino methylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farbloses Pulver vom Fp. 133-138°C.

IR ν cm^-1: 1760

NMR (CD₃OD) δ:
0,84-2,80 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
2,96-3,16 (2H, m, -CH₂-N)
7,00-7,52 (3H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 10 4′-Chlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 2,0 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid und 8,5 g bis(p-Chlorphenyl)- sulfit, erhalten aus p-Chlorphenol und Thionylchlorid, wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde in einer Lösung von 18 ml trockenem Dimethylformamid und 9 ml trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther unter Bildung von Kristallen gewaschen. Die Kristalle wurden mit Diäthyläther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und anschließend aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert unter Erzielung von 1,77 g (Ausbeute 60,2%) 4′-Chlorphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 163-165°C.

IR ν cm^-1: 1747

NMR (CD₃OD) δ:
0,81-2,88 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,26 (2H, d, N-CH₂-)
7,28-7,99 (4H, m, aromatische Protonen).
1,10 (3H, d, J=7,2Hz CHCH₃)
2,26 (3H, s, CH₃)
3,03 (2H, d, J=6Hz CH₂N)
6,97 (1H, s, aromatisches Proton)
7,36 (1H, s, aromatisches Proton).

Beispiel 11 4′-Chlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 2,35 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 2,47 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,54 g p-Chlorphenol und 50 ml trockenem Pyridin wurde 3 Tage bei 30°C gerührt. Nach dem Filtrieren wurde die Ausfällung mit 10 ml Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereint und verdampft. 5 ml kaltes Wasser wurden zu dem Rückstand gefügt und die Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen. Warmes Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt und die Lösung wurde unter Erzielung von Kristallen gekühlt. Die Kristalle wurden aus Methanol- Äther umkristallisiert unter Erzielung von 4′-Chlor phenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat hydrochlorid.

Beispiel 12 2′,4′-Dimethylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5,9 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid, 3,66 g 2,4-Dimethylphenol und 100 ml trockenem Pyridin wurde 4 Tage bei 30°C gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien durch Filtrieren wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen. Benzol wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und die Lösung wurde zur Kristallisation gerührt. Die Kristalle wurden aus Isopropanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 6,22 g (Ausbeute 73%) 2′,4′-Dimethylphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 151-153°C.

IR ν cm^-1: 1745 (C=0)

Beispiel 13 2′-Isopropyl-5′-methylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 10,0 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 6,4 g Thymol, 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml trockenem Pyridin wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. 200 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand unter Kühlen gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach Entfernen der Ausfällung durch Filtrieren wurde eine geringe Wassermenge zu dem Filtrat gefügt und das Gemisch wurde unter Bildung von weißen Kristallen stehengelassen. Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und die Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft und Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt unter Bildung von weißen Kristallen, die aus Wasser-Methanol umkristallisiert wurden unter Erzielung von 6,0 g 2′-Isopropyl-5′-methylphenyl-trans-4- guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 158-160°C.

IR ν cm^-1: 1730 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
1,15 (6H, d, CH(CH₃)₂
0,91-2,36 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
2,27 (3H, s, CH₃)
2,95 (1H, m, CH(CH₃)₂)

Beispiel 14 2′-Isopropyl-4′-chlor-5′-methylphenyl-trans-4-guanidino methylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 10 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexan carbonsäurehydrochlorid, 7,83 g 2-Isopropyl-4-chlor- 5-methylphenol und 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde die Ausfällung mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und das Lösungsmittel wurde entfernt. 200 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Bildung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden mit Wasser, Äthylacetat, Benzol und anschließend Äther gewaschen. Die Kristalle wurden in Isopropanol gelöst und jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft und zu diesem Rückstand wurde Isoproyläther gefügt. Diese Lösung wurde bei 3°C stehengelassen unter Bildung von Kristallen, die aus Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert wurden unter Erzielung von 5 g 2′-Isopropyl-4′-chlor-5′-methylphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 185-187°C.

IR ν cm^-1: 1735 (C=0)

Beispiel 15 4′-Nitrophylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylat-hydrochlorid

Ein Gemisch von 5,0 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid, und 6,95 g p-Nitrophenol wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat verdampft. Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt und jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Aceton wurde entfernt und Äthylacetat wurde zu dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert unter Erzielung von 1,9 g (Ausbeute 25%) 4′-Nitrophenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat hydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. von etwa 155°C.

IR ν cm^-1: 1760 (C=0)

Beispiel 16 4′-Acetaminophenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 1,17 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 1,13 g Dicyclohexylcarbodiimid, und 0,83 g p-Acetaminophenol wurde in 30 ml trockenem Pyridin suspendiert und die resultierende Suspension wurde 15 Tage bei 30°C gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt gewonnen und in etwa 10 ml kaltem Wasser suspendiert. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat verdampft unter Bildung von farblosen Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol- Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 495 mg (Ausbeute 27,2%) 4′-Acetaminophenyl-trans-4- guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 223-224°C.

IR ν cm^-1: 1755 (C=0)

Beispiel 17 4′-Benzoylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 1,18 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 1,24 g Dicyclohexylcarbodiimid, und 1,18 g 4-Hydroxybenzophenon wurde in 20 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde mit Benzol gewaschen und getrocknet und Aceton wurde zu dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen gefügt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert unter Erzielung von 442 mg (Ausbeute 21%) 4′-Benzoylphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 199-200°C.

IR ν cm^-1: 1755 (C=0)

Beispiel 18 4′-Aminosulfonylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5,90 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid, 5,19 g p-Phenolsulfonamid wurden in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 12 Tage bei 30°C gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat verdampft. Äthylacetat wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde gerührt und stehengelassen. Zu dem durch Dekantieren erhaltenen Rückstand wurde Äthylacetat gefügt. Die Kristalle wurden aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 6,4 g (Ausbeute 65%) 4′-Aminosulfonylphenyl-trans-4-guanidinomethyl cyclohexancarboxylathydrochlorid als blaßgelb-braunes Pulver mit einem Fp. 194-196°C.

Beispiel 19 2′-Phenoxyphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

a) Ein Gemisch von 10 g o-Phenoxyanisol, 80 ml Jodwasserstoffsäure (52%), 80 ml Essigsäure und 40 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, zur Abscheidung einer Ausfällung. Die Ausfällung wurde in Äther gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Bildung eines gelben Feststoffs entfernt. Der Feststoff wurde in Essigsäure gelöst und gerührt. Das Gemisch wurde auf kaltes Wasser gegossen unter Ausfällung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Wasser und anschließend mit n-Hexan gewaschen und bei 80°C unter verringertem Druck getrocknet unter Erzielung von 7,8 g o-Phenoxyphenol als hellgelbes Pulver. NMR (CDCl₃) δ:
5,50 (1H, breites s, OH)
6,60-7,40 (9H, m, aromatische Protonen).
b) Ein Gemisch von 7,5 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 6 g o-Phenoxyphenol, 6,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 80 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt und jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Benzol und anschließend mit trockenem Benzol gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand zweimal mit trockenem Äther gewaschen, unter Erzielung von 9 g (Ausbeute 69,2%) 2′-Phenoxyphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als hygroskopisches, hellgelbes Pulver mit einem Fp. von 73-75°C. IR ν cm^-1: 1755 (C=0)NMR (CD₃OD) δ:
1,70-2,56 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,00 (2H, d, J=8Hz, -CH₂)
6,80-7,40 (9H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 20 3′-Trifluormethylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 10,0 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 6,9 g m-Trifluormethylphenol und 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft unter Bildung von blaßgelben Kristallen. 200 ml 0,1 n Chlor wasserstoffsäure wurden zu den Kristallen gefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Bildung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert unter Erzielung von 9,6 g (Ausbeute 59,7%) 3′-Trifluormethylphenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als Nadeln vom Fp. 88-91°C.

IR ν cm^-1: 1742 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
0,98-2,16 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,11 (2H, d, CH₂N)
7,34-7,83 (4H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 21 2′-Cyanophenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 9,88 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 5 g o-Cyanophenol und 8,64 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 66 Stunden gerührt. Jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann in 30 ml Äthanol gelöst. Nach dem Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurden 10 ml Wasser zu dem Filtrat gefügt. Das Gemisch wurde gekühlt unter Erzielung von 9,82 g 2′-Cyanophenyl- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Nadeln vom Fp. 102-105°C.

IR ν cm^-1: 2250 (CN), 1760 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
0,9-2,8 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,01 (2H, d, J=6Hz, CH₂N)
7,14-7,65 (4H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 22 4′-Cyanophenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 9,88 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 5 g p-Cyanophenol und 8,64 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat mit Pyridin und anschließend mit Äther gewaschen. 100 ml Methanol wurden zu den erhaltenen Kristallen gefügt und das Gemisch zu 15 Minuten gerührt. Jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde auf -50°C gekühlt zur Ausfällung von unlöslichen Materialien, die durch Filtrieren entfernt wurden. Das Filtrat wurde verdampft unter Erzielung von 7,7 g 4′-Cyanophenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 182-186°C.

IR ν cm^-1: 2225 (CN), 1735 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
0,9-2,8 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,08 (2H, d, J=Hz, CH₂N)
7,30 und 7,79 (jedes 2H, jedes d, J=8Hz, aromatische Protonen).

Beispiel 23 5′-Indanyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat hydrochlorid

Ein Gemisch von 5,6 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 3,18 g 5-Hydroxyindan und 5,9 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 30 ml trockenem Pyridin und 35 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft. 50 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gefügt und unter Bildung von Kristallen, die aus Isopropanol umkristallisiert wurden unter Erzielung von 4,39 g (Ausbeute 53%) 5′-Indanyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid mit Fp. 157-159°C.

IR ν cm^-1: 1760 (C=0)

Beispiel 24 7′-(2′-Oxochromenyl)-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5,6 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 3,84 g 7-Hydroxycumarin und 5,9 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 35 ml trockenem Dimethylformamid und 30 ml trockenem Pyridin gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Entfernung jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft. 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gefügt unter Bildung von Kristallen, die aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert wurden unter Erzielung von 6,04 g (Ausbeute 72%) 7′-(2′-Oxochromenyl)- trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid vom Fp. 179-181°C.

IR ν cm^-1: 1740, 1762 (C=0)

Beispiel 25 4′-Indolyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat hydrochlorid

Ein Gemisch von 5,2 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 2,93 g 4-Hydroxyindol und 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 25 ml trockenem Pyridin und 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen von jeglichem unlöslichem Material wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft. 10 ml Isopropanol und 1 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden stehengelassen. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt unter Bildung von Kristallen, die aus Äthanol umkristallisiert wurden unter Erzielung von 5,22 g (Ausbeute 67,5%) 4′-Indolyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid vom Fp. 182-183°C.

IR ν cm^-1: 1740 (C=0)

Beispiel 26 8′-Chinolyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5,2 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 3,19 g 8-Hydroxychinolin und 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 30 ml trockenem Pyridin und 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft. 50 ml Äthylacetat und 100 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gefügt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und verdampft unter Erzielung von 5,4 g 8′-Chinolyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat hydrochlorid als hellgrüner Sirup.

Beispiel 27 3′-Flavonyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 9,89 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 10,1 g 3-Hydroxyflavon und 8,66 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde zu 100 ml trockenem Pyridin gefügt und das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert zur Entfernung jeglicher unlöslicher Materialien, die mit Pyridin gewaschen wurden. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereint und verdampft. 0,1 n Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf 30 ml konzentriert und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen unter Erzielung von 1 g 3′-Flavonyl-trans- 4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Nadeln vom Fp. 201-203°C.

IR ν cm^-1: 1768 (C=0)

NMR (CD₃OD) δ:
1,98-2,66 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,06 (2H, d,J=6, OHz, CH₂N)
7,22-8,14 (9H, m, aromatische Protonen).

Beispiel 28 4′-Chlornaphthyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 3,3 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 2,5 g 4-Chlornaphthol und 3,2 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 42 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat konzentriert. 42 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten unter Bildung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert unter Bildung von 4,2 g (Ausbeute 75,7%) 4′-Chlornaphthyl-trans-4-guanidino methylcyclohexancarboxylathydrochlorid vom Fp. 200-201,5°C.

IR ν cm^-1: 1755 (C=0)

Beispiel 29 2′-(1′-Nitro)-naphthyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 10,0 g trans-4-Guanidinomethylcyclo hexancarbonsäurehydrochlorid, 8,0 g 1-Nitro-2-naphthol und 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. 200 ml 0,1 n Chlor wasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Bildung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden mit Wasser und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und danach getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden in Wasser-Chloroform suspendiert und die Suspension wurde über Nacht unter Bildung von Kristallen gerührt. Diese Kristalle wurden mit Wasser und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 14 g 2′-(1′-Nitro)-naphthyl-trans-4-guanidinomethylcyclo hexancarboxylathydrochlorid vom Fp. 159-160,5°C.

IR ν cm^-1: 1762 (C=0)

NMR (DMSO-d₆) δ:
0,96-2,08 (10H, m, Cyclohexanprotonen)
3,08 (2H, d, CH₂N)
7,10-7,78 (6H, m, aromatische Protonen).

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ eine Indanyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder 2′-Oxochromenyl- oder Flavonylgruppe, die Gruppe der allgemeinen Formel worin R₂ ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet, oder die Gruppe der allgemeinen Formel in welcher R₃ ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Aminosulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe, R₄ und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, oder bedeutet Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, t-Butylphenyl, 4-Chlor-2-isopropyl- 5-methylphenyl oder 2-Isopropyl-5-methylphenyl, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.

2. Verbindungen mit der allgemeinen Formel worin R₃ ein Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Aminosulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe, R₄ und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, oder bedeutet Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, t-Butylphenyl, 4-Chlor-2-isopropyl- 5-methylphenyl oder 2-Isopropyl-5-methylphenyl, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.

3. 4′-t-Butylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan carboxylathydrochlorid.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprpüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Guanidinomethyl cyclohexancarbonsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁ - OH (III)worin R₁ entsprechend Anspruch 1 definiert ist, oder einem reaktiven Derivat davon, umsetzt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.