DE3004370C2

DE3004370C2 -

Info

Publication number: DE3004370C2
Application number: DE3004370A
Authority: DE
Inventors: George C. Wright; David E. Norwich N.Y. Us Portlock
Original assignee: Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-02-06
Publication date: 1989-10-26
Also published as: IE49350B1; IT8047730A0; IL59089A0; DK152209B; DK152209C; FR2448533A1; GB2042535B; ES488313A0; FR2448533B1; DK51280A; PT70793A; SE436031B; GB2042535A; GR74103B; AU5472780A; IE800014L; IT1145330B; US4461896A; NL8000641A; CH645355A5

Description

Aus der DE-OS 27 03 828 sind unter anderem Piperidinverbindungen bekannt, die eine das Angiotensin-Converting-Enzym hemmende Wirkung ausüben.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue besser wirksame Verbindungen zu entwickeln, die zur Blutdrucksenkung geeignet sind.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die in den Ansprüchen näher gekennzeichneten Verbindungen und Arzneimittel.

Die Verbindungen der Formel I können in diastereoisomeren Formen vorliegen sowie in racemischen Gemischen, die alle unter die Erfindung fallen. Im allgemeinen ist die stereoisomere Form mit der absoluten Konfiguration S(L) bevorzugt.

Diese Verbindungen sind wirksame Inhibitoren für das Enzym, das verantwortlich ist für die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu dem Octapeptid Angiotensin II. Angiotensin II ist eine wirksame Pressorsubstanz, die als Verursacher bestimmter Formen von Hypertension wirkt.

In jüngster Zeit hat man gefunden, daß eine Substanz, die im Stande ist, den Weg zu unterbrechen, durch den Angiotensin II gebildet wird, d. h. die oben erwähnte Umwandlung, ein geeignetes und wirksames Mittel zur Bekämpfung von Bluthochdruck darstellt, der durch diese Pressorsubstanz verursacht wird.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Aktivität zur Hemmung des das Angiotensin I umwandelnden Enzyms besitzen. So sind diese Verbindungen bei in vitro-Verfahren, die eine derartige Aktivität anzeigen, sehr wirksam. Zum Beispiel hemmen sie das reine Umwandlungsenzym, das aus Lungengewebe von Ratten isoliert worden ist, in Mengen von ungefähr 0,039µmol bis 8,80 µmol. Sie sind daher Hemmstoffe für das Angiotensin I umwandelnde Enzym.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nicht nur in vitro ihre das umwandelnde Enzym hemmende Wirkung. Nach oraler Verabreichung tritt eine von der Dosis abhängige antihypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung bei Ratten mit erhöhtem Blutdruck durch eine coarciatio aortae (Aortenisthmusstenose) auf. Orale Dosen von 0,33 mg/kg bis 200 mg/kg, verabreicht als Suspension in einer 0,5%igen Methocellösung, führen zu einer Verringerung des mittleren arteriellen Blutdrucks um 30 mm Hg bei derartigen Ratten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl unterschiedlicher Dosisformen, z. B. als Tabletten, Kapseln oder Lösungen zur bequemen Verabreichung unter Verwendung üblicher Excipientien und Adjuvantien, mit denen sie nicht unverträglich sind, zubereitet werden. Solche Dosisformen enthalten 10 bis 500 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon in einer Dosiseinheit entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Zwischenprodukten.

Beispiel 1 a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

30 g 2-Chinolincarbonsäure, 500 ml Eisessig und 0,9 g PtO₂ wurden zusammengegeben und 45 Minuten bei 50 bis 58°C hydriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 35 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Acetonitril gelöst und die Lösung über Nacht gekühlt. Das entstandene Produkt wurde abfiltriert.
Ausbeute: 25 g, Fp. 122-125°C.

b) (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

113 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäurehydrochlorid, 500 ml Wasser und 500 ml 2n-Natriumhydroxidlösung wurden zusammengegeben und die entstehende Lösung unter Rühren im Eisbad gekühlt. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gehalten während 85 ml Benzylchlorformiat und 500 ml 1n- Natriumhydroxid langsam innerhalb von 2 Stunden zugegeben wurden. Nach weiterem 4 Stunden langem Rühren bei 0 bis 10°C wurde die basische Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatauszüge von der angesäuerten wäßrigen Schicht wurden zusammengegeben und mit 1n-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat mit Aktivkohle getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/ Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 97 g, Fp 103-105°C.

Die so erhaltene (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl- 2-chinolincarbonsäure wurde weiter charakterisiert durch ihr Dicyclohexylaminsalz, das häufig günstig war für die Isolierung, Gewinnung und/oder Reinigung der Säure. 59 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2- chinolincarbonsäure wurden in Äther gelöst und Dicyclohexylamin zugegeben bis die Lösung gegenüber feuchtem Lackmuspapier basisch war. Das entstandene Salz wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 72 g, Fp. 196-197°C.

243 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2- chinolincarbonsäure wurden unter Erwärmen in 1170 ml 2-Propanol gelöst und diese Lösung mit 100 ml (S)(-)-α- Methylbenzylamin behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde das feste Produkt abfiltriert und bei 60°C zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 160 g, Fp. 135-148°C, [α] -25,6° (c 1, Methanol).

Das kristalline Salz wurde aus 1400 ml 2-Propanol umkristallisiert und mit 400 ml Äther gewaschen.
Ausbeute: 108 g, Fp. 155-159°C, [α] -50,0° (c 1, Methanol).

Dieses Produkt wurde erneut aus 1100 ml 2-Propanol umkristallisiert und mit 500 ml Äther gewaschen.
Ausbeute 84 g, Fp. 159-160°C, [α] -54,9° (c 1, Methanol).

Dieses Salz wurde zu einem Gemisch aus 500 ml Äthylacetat und 1000 ml 5%iger wäßriger Kaliumbisulfatlösung gegeben und eine Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und der Auszug wurden zusammengegeben und mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft, der schnell kristallisierte. Man erhielt 57 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl- 2-chinolincarbonsäure, Fp. 75-79°C, [α] -82,9° (c 1, Methanol). Dieses Produkt wurde in 400 ml Methanol gelöst und über 2,0 g 5% Pd auf Kohle 3 Stunden bei 2,76 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Nach Zugabe von 30 ml konz. HCl zu dem Rückstand erhielt man (S)(-)-1,2,3,4- Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid, Ausbeute: 23,6 g, Fp. 172-176°C, [α] -17° (c 1, 0,5 n HCl).

c) (R)(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

Die unter b) erhaltenen 2-Propanolfiltrate wurden zusammengegeben und eingeengt unter Bildung eines Gemisches von Salzen, das angereichert war an dem (R)(+)-1,2,3,4- Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2-chinolincarbonsäure- (S)a-methylbenzylaminsalz-Diastereomer. Diese Substanz wurde aus 2-Propanol umkristallisiert. Fp. 129-130°C, [α] + 53,3° (c 1, Methanol). Dieses Salz (39 g) wurde zu einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 10%iger wäßriger Kaliumbisulfatlösung gegeben und eine Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und der Auszug wurden zusammengegeben und mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das schnell kristallisierte.
Ausbeute 23 g, Fp. 80-82°C, [α] + 83,1° (c 1, Methanol).

Dieses Produkt wurde in 300 ml Methanol gelöst und über 1 g 5% Pd auf Kohle eine Stunde bei 2,76 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Bei Zugabe von 20 ml konz. HCl zu dem Rückstand erhielt man (R)(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid; Ausbeute 22,5 g, Fp. 177-182°C, [α] +16,9° (c 1, 0,5 n HCl).

d) (±)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure

38,1 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid wurden in einer kalten Lösung (0°C) von 14,3 g Natriumhydroxid und 350 ml Wasser gelöst. 30,6 g 3-Brom- propionylchlorid und eine Lösung von 7,2 g Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wurden unter schnellem Rühren zugetropft und das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 30,8 g Kaliumthiobenzoat in 168 ml Wasser wurde dann zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde 1,5 Stunden im Eisbad gekühlt und der entstandene kristalline Feststoff abfiltriert, dreimal mit kaltem Wasser, kaltem 2-Propanol und Äther gewaschen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 70 g, Fp. 193-195°C.

Das so erhaltene Natriumsalz von (±)-1-(3-Benzoylthio-1- oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (70 g) wurde in 300 ml kaltem Wasser gerührt und mit 35 ml 20%iger Salzsäure unter Kühlen im Eisbad angesäuert. Das entstandene Gemisch wurde mehrmals mit 1300 ml Äther extrahiert und der Auszug über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieses Produkt (43 g) wurde in 200 ml Acetonitril gelöst und 22 g Dicyclohexylamin unter Kühlen im Eisbad zugegeben. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und viermal mit 20 ml kaltem Acetonitril gewaschen.
Ausbeute 51 g. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 165-167°C.

Das so erhaltene Dicyclohexylaminsalz von (±)-1-(3-Benzoylthio- 1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (35,6 g) wurde in 200 ml 2-Propanol suspendiert und das Gemisch mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 27 ml 2-Propanol unter Kühlen im Eisbad behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 20 ml Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Äther gelöst und diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 23,6 g (±)-1- (3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-, Fp. 99-101°C.

e) (S)(-)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure

6,4 g 3-Benzoylthiopropansäure in Toluol wurden mit 2,6 ml Thionylchlorid behandelt. Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 3-Benzoylthiopropanoylchlorid erhielt. Eine Lösung von 6,5 g (S)(-)- 1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 45 ml Pydridin wurde durch Zutropfen des rohen 3-Benzoyl thiopropanoylchlorids unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde das Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat zu einem Gemisch von 500 g Eis und 100 ml Äther gegeben. Dieses Gemisch wurde mit konz. HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat, Aktivkohle und Silicagel getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Man erhielt 11,2 g eines viskosen Öls. Dieser Rückstand wurde in 40 ml Acetonitril gelöst und 7 ml Dicyclohexylamin zugegeben. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und Äther gewaschen und aus 70 ml Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 6 g, Fp. 158-160°C, [α] -158,2° (c 1, Methanol).

5,5 g des so erhaltenen (S)(-)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalzes wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert und dieses Gemisch mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 4 ml 2-Propanol unter Kühlen im Eisbad behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute: 4,5 g [α] -305,1° (c 1, Methanol).

2,1 g der so erhaltenen (S)(-)-1-(3-Benzoylthio-1- oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurden in einer Lösung von 0,7 g Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser unter Kühlen im Eisbad suspendiert. Dieses Gemisch wurde dann gefriergetrocknet und der Rückstand in 25 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde auf 2 ml eingeengt und zu 25 ml 2-Propanol gegeben. Das kristalline Natriumsalz von (S)(-)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2- 3,4-tetrahydro-2-chinolinocarbonsäure wurde abfiltriert.
Ausbeute 1,3 g, Fp. 131-135°C, [α]-229,3° (c 1, Methanol).

f) (R)(+)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 8,7 g (R)(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid in 50 ml Pyridin wurde tropfenweise mit 9,4 g 3-Benzoylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es zu 700 g Eis und 300 ml Äther gegeben. Dieses Gemisch wurde mit 40 ml konz. HCl angesäuert und mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und dann unter Bildung von 17,5 g eines viskosesn Öls zur Trockene eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 40 ml Acetonitril gelöst und 9 ml Dicyclohexylamin hinzugetropft. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und Äther gewaschen und aus 60 ml Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,3 g, Fp. 157-160°C, [α] +158° (c 1, Methanol).

4,1 g des so erhaltenen (R)(+)-1-(3-Benzoylthio-1-oxo propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure- dicyclohexylaminsalzes wurden in 25 ml 2-Propanol suspendiert und das Gemisch auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol bis zu einem pH-Wert von 2 behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde filtriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Äther gelöst und filtriert und eingedampft. Dieser Rückstand in 25 ml 2-Propanol wurde auf 5°C gekühlt und der pH-Wert mit 2%igem Natriumhydroxid in Äthanol auf 6 bis 7 gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert mit 2-Propanol und mit Äther gewaschen. Man erhielt 2,0 g (R)(+)-1- (3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin carbonsäure-natriumsalz, Fp. 140-144°C, [α] +221,3° (c 1, Methanol).

Beispiel 2 a) (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure

132 g 3-Acetylthiopropansäure in 200 ml Toluol wurden mit 300 ml Thionylchlorid behandelt. Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und schließlich destilliert. Man erhielt 139 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid, Kp. 64-66°C (0,35-0,50 mm). Eine Lösung von 32,05 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 300 ml Pydridin wurden durch Zutropfen von 25 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es auf 600 g Eis gegossen, mit konz. HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der mit 50 ml kaltem Äther gewaschen wurde. Dieses Produkt 1-(3-Acetyl thio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde aus Äthylacetat/Hexanen umkristallisiert.
Ausbeute: 19 g, Fp. 89-91°C.

b) (S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 6,4 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid in 50 ml Pyridin wurden durch Zutropfen von 7,1 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf 700 g Eis gegossen und dann nach und nach mit 130 ml 20%iger wäßriger Salzsäure angesäuert. Das entstandene Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Auszüge mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft. Das Dicyclohexylammoniumsalz konnte hergestellt werden durch Zugabe von Dicyclohexylamin zu einer Lösung dieses rohen Produkts in Aceton. Das entstandene (S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde aus 70 ml 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,6 g, Fp. 162 -166°C. Dieses Salz wurde in die freie Säure umgewandelt durch Suspendieren von 6,5 g des Salzes in 40 ml 2-Propanol und allmähliches Ansäuern des Gemisches mit 6 ml Chlorwasserstoff in 2-Propanol unter Kühlen im Eisbad. Das entstandene Dicylohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 20 ml 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 60 ml Äther gelöst und über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet. Diese Lösung wurde unter Bildung von 5 g eines viskosen Öls eingedampft, das weiter durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silicagel, 5% Essigsäure in Toluol). Ausbeute 2,6 g, Fp. 65-70°C, [α] -293,1° (c 0,5, Methanol).

Die so erhaltene (S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde in 35 ml 2-Propanol gelöst. Diese Lösung wurde auf 4°C gekühlt und mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 100 ml Äthanol behandelt. Das kristalline (S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-natriumsalz wurde abfiltriert. Ausbeute 1,3 g, Fp. 178-179°C, [α] -281,2° (c 1, Methanol).

Beispiel 3 a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2- chinolincarbonsäure Verfahren A

Ein Gemisch von 15 g (±)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz und 280 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde 45 Minuten unter schnellem mechanischen Rühren und auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das abgekühlte Gemisch durch Filterhilfe (Celit) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 25 ml eingeengt. Es wurden 4 ml Wasser zugegeben und das Benzylamid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Äther behandelt und mit 8 ml 20%iger wäßriger Salzsäure unter Kühlen im Eisbad angesäuert. Das Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 11 g eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 5,6 g Dicyclohexylamin behandelt. Das kristalline (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1- oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz konnte aus 20%igem Acetonitril in 2-Propanol umkristallisiert werden. Ausbeute 10 g, Fp. 165-169°C. Dieses Salz konnte in die freie Säure umgewandelt werden durch Suspendieren von 6 g des Salzes in 40 ml 2-Propanol und dieses Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol bis zu einem pH- Wert von 2 behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben. Man erhielt das kristalline Produkt (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto- 1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute 0,7 g, Fp. 109- 111°C.

Verfahren B

28,2 g (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure, 50 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid und 50 ml Wasser wurden zusammengegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dieser Zeit wurde konz. HCl unter Kühlen im Eisbad bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, der aus Äthylacetat/ Hexanen umkristallisiert wurde. Ausbeute: 21 g, Fp. 109-111°C.

Eine Lösung von 1 g der so erhaltenen (±)-1,2,3,4-Tetrahydro- 1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure in 16 ml 2-Propanol wurde durch Zutropfen einer Lösung von 0,13 g Natriumhydroxid in 6,7 ml Äthanol bei 5 bis 7°C unter Rühren behandelt. Nach 20 Minuten wurde das kristalline Natriumsalz von (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)- 2-chinolincarbonsäure abfiltriert. Ausbeute: 0,9 g, Fp. 207-209°C.

b) (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2- chinolincarbonsäure

3 g (S)(-)-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure, 18 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung und 36 ml Wasser wurden zusammengegeben und 3 Stunden bei 40 bis 45°C unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wurden weitere 6 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung zugegeben und die Lösung weitere 3 Stunden unter Stickstoff auf 40 bis 45°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und gut mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde im Eisbad gekühlt und der pH-Wert mit konz. HCl auf 2 gebracht. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, der Ätherauszug über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt (S)(-)- 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-chinolin- carbonsäure. Ausbeute 1,6 g, Fp. 130-132°C, [α] -302,3° (c 1, Methanol).

Beispiel 4 (±)-1-(3-Benzoylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

11,6 g 3-Benzoylthio-2-methylpropansäure in 78 ml Toluol wurden mit 4,6 ml Thionylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde 2,5 Stunden auf 80°C erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhielt 3-Benzoylthio-2-methylpropanoylchlorid. Eine Lösung von 10,7 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 65 ml Pyridin wurde durch Zutropfen des rohen 3-Benzoylthio-2-methylpropanoylchlorids unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es zu 900 g Eis gegeben, mit 130 ml 20%iger HCl angesäuert und mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und dann unter Bildung von 25 g eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft, das in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 13 ml Dicyclohexylamin behandelt wurde. Das kristalline Produkt (±)-1-(3-Benzoyl-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde abfiltriert. Ausbeute: 3,6 g, Fp. 170-173°C.

Beispiel 5 (±)-1-(3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 3,2 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolin carbonsäure-hydrochlorid in 30 ml Pyridin wurde durch Zutropfen von 2,7 g 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Pydridinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat zu 300 g Eis gegeben. Das Gemisch wurde mit konz. HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat und Silicagel getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft. Beim Verreiben dieses Öls mit Tetrachlorkohlenstoff erhielt man ein festes Produkt. Ausbeute 5,2 g, Fp. 73-75°C.

Die so erhaltene (±)-1-(3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde in das Dicyclohexylaminsalz umgewandelt durch Lösen von 5,2 g der freien Säure in 20 ml Aceton und Behandeln mit 2,7 ml Dicyclohexylamin. Die entstandene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und das verbleibende viskose Öl mit Petroläther verrieben. Der entstandene Feststoff wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g, Fp. 133-135°C.

Beispiel 6 (-)-1-[(2R) und (2S)-3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]- (2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 6,4 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolin carbonsäure-hydrochlorid in 60 ml Pydridin wurden durch Zutropfen mit 5,4 g 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es zu 500 g Eis gegeben und der pH-Wert mit 110 ml 20%iger Salzsäure auf 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge über Natriumsulfat, Aktivkohle und Silicagel getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 13 g eines viskosen Öls verblieben, das bei der Dünnschicht- Chromatographie zwei Hauptpunkte zeigte, Rf 0,25 und 0,32 (Silicagel; Chloroform : Methanol : Essigsäure = 64 : 1 : 1). Diese beiden Diastereomeren (-)-1-[(2R)-3-Acetylthio-2- methyl-1-oxopropyl]-(2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin carbonsäure und (-)-1-[(2S)-3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]- (2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurden durch Säulenchromatographie (Silicagel, Chloroform : Methanol : Essigsäure = 64 : 1 : 1) getrennt. Ausbeute: 3,5 g an schneller laufenden Diastereomer, Fp. 124-127°C, [α] -176,4°C (c 0,5, Methanol). 3,5 g an langsamer laufendem Diastereomer, Fp. 84-92°C, [α] -360,9°C (c 1, Methanol).

Beispiel 7 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)- 2-chinolincarbonsäure

26 g (±)-1-(3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 55 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung und 110 ml Wasser wurden zusammengegeben und 6 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde unter Kühlen im Eisbad konz. HCl bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert und die Auszüge über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die verbleibende (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)- 2-chinolincarbonsäure wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g, Fp. 98-101°C.

Beispiel 8 (±)-1-(2-Benzoylthio-1-oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure

26 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid wurden in einer kalten Lösung von 9,6 Natriumhydroxid in 125 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde im Eisbad gekühlt und unter heftigem Rühren eine Lösung von 4,8 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser und 9,9 ml Chloracetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 21 g Kaliumthiobenzoat in 120 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Eisbad auf 0°C gekühlt und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Auszug über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt (±)-1-(2-Benzoylthio-1-oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure. Ausbeute 29 g, Fp. 164-168°C.

Beispiel 9 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-2-chinolincarbonsäu-re

29 g (±)-1-(2-Benzoyl-1-oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure, 53 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung und 106 ml Wasser wurden zusammengegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Benzamid abfiltriert und 150 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben. Diese Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Phase mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde dann mit Chloroform extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-2- chinolincarbonsäure. Ausbeute: 9,0 g, Fp. 85-86°C.

Die freie Säure wurde in das Dicyclohexylaminsalz umgewandelt durch Lösen von 10 der freien Säure in 150 ml Aceton und anschließende Zugabe von Dicyclohexylamin bis zu einem pH-Wert von 8. Das entstandene (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1- (2-mercapto-1-oxoäthyl)-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde abfiltriert. Ausbeute: 16 g, Fp. 154-156°C.

Die freie Säure wurde in das Natriumsalz umgewandelt durch Suspendieren von 5 g der freien Säure in 80 ml 2-Propanol und Kühlen auf 5°C. Die entstehende Lösung wurde mit 40 ml 2n-Natriumhydroxid in Äthanol auf einen pH-Wert von 6 bis 7 gebracht. Das (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxo äthyl)-2-chinolincarbonsäure-natriumsalz wurde abfiltriert. Ausbeute: 5 g, Fp. 185-188°C.

Beispiel 10 (±)-1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure

43 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid in 300 ml Pyridin wurden durch Zutropfen von 46 g 2-Benzoylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf 300 g Eis gegossen und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (±)-1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 7 g, Fp. 157- 159°C.

Beispiel 11 (±)-1-(2-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- chinolincarbonsäure

4,5 g (±)-1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure, 8 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung und 16 ml Wasser wurden zusammengegeben und unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Benzamid wurde filtriert und das Filtrat mit 25 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformauszüge über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die verbliebene (±)-1-(2-Mercapto-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff verrieben. Ausbeute: 3,2 g, Fp. 141- 143°C.

Beispiel 12 a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid

Bei Verwendung von 45 g 6-Methoxy-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure bei dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy- 2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid. Ausbeute: 32,7 g, Fp. 200°C (Zers.).

b) (±)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- methoxy-2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 3 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2- chinolincarbonsäure-hydrochlorid und 25 ml 1n-Natriumhydroxidlösung wurde im Eisbad gekühlt. Es wurden innerhalb von 5 Minuten 1,7 ml 3-Chlorpropionylchlorid und 6 ml 2n- Natriumhydroxidlösung zugetropft.

Nach vollständiger Zugabe wurde der pH-Wert mit 2n-Natriumhydroxidlösung auf 7,5 bis 8,5 eingestellt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann im Eisbad gekühlt und 6n-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, die Auszüge zusammengegeben und mit 100 ml Wasser, 100 ml Salzlösung, 200 ml 0,5n-Salzsäure, 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle wurde die Lösung im Vakuum zu einem viskosen Öl eingedampft. Dieser ölige Rückstand wurde in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 2 g Kaliumthiobenzoat zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung auf 300 g Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Auszüge wurden zusammengegeben und gut mit Wasser, Salzlösung und 0,5n-Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft. Man erhielt (±) 1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure. Das Dicyclohexylaminsalz wurde hergestellt durch Zugabe von Dicyclohexylamim zu einer Lösung der freien Säure in Acetonitril. Ausbeute 1,6 g, Fp. 158-160°C.

Beispiel 13 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-6- methoxy-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von (±) 1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure anstelle der (±) 1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-chinolincarbonsäure bei dem Verfahren nach Beispiel 11, erhielt man (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3- mercapto-1-oxopropyl)-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure als öligen Rückstand. Das Dicyclohexylaminsalz wurde hergestellt durch Zugabe von Dicyclohexylamin zu einer Lösung der freien Säure in Äther. Das so erhaltene (±)-1,2,3,4- Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-6-methoxy-2-chinolincarbonsäur-e- dicyclohexylaminsalz wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g, Fp. 195-197°C.

Beispiel 14 a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlo-rid

Bei Verwendung von 6,7-Dimethoxy-2-chinolincarbonsäure anstelle der 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid.

b) (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 13,5 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6,7- dimethoxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 2a) (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxo propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarbonsäure. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie weiter gereinigt (Silicagel; Äthylacetat : Aceton : Essigsäure = 9 : 0,5:0,5). Ausbeute: 2,7 g, Fp. 104-107°C.

Beispiel 15 a) 6-Methyl-chinolincarbonsäure

100 g 6-Methylchinolin wurden in 840 ml Methylenchlorid gelöst und eine Lösung von 136 g Kaliumcyanid in 340 ml Wasser zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde gerührt und 162 g Benzoylchlorid innerhalb von 6 Stunden zugetropft. Es wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch durch Filterhilfe (Celite) filtriert und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit den Auszügen vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser, 1n-Salzsäure, Wasser, 1n-Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 155,2 g, Fp. 145-147°C.

Das so erhaltene (±) 1-Benzoyl-2-cyano-1,2-dihydro-6- methylchinolin (155,2 g) wurde zu 170 ml Essigsäure und 170 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und in 100 ml Wasser von 80 bis 90°C gerührt während konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 zugegeben wurde. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurde Essigsäure zugegeben bis ein pH-Wert von 4 bis 5 erreicht war. Die 6-Methyl-2-chinolincarbonsäure wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 87 g, Fp. 208°C (Zers.).

b) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

Bei Verwendung von 45 g 6-Methyl-2-chinolincarbonsäure anstelle der 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid. Ausbeute: 46 g.

c) (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- methyl-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 30 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl- 2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle des (S)(-)- 1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorids erhielt man nach Beispiel 2b) (±) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsa-lz, Ausbeute: 33,7 g, und (±) 1-(3-Acetylthio-1-oxo propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute: 3,8 g, Fp. 118-120°C.

Beispiel 16 a) 7-Methyl-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 100 g 7-Methylchinolin anstelle des 6-Methylchinolins erhielt man nach Beispiel 15b) 1-Benzoyl- 2-cyano-1,2-dihydro-7-methylchinolin, Ausbeute: 138 g, Fp. 160-162°C und 7-Methyl-2-chinolincarbonsäure, Ausbeute: 61,5 g.

b) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid

Bei Verwendung von 41 g 7-Methyl-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Bei spiel 1a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-Chinolincarbon säure-hydrochlorid. Ausbeute: 38,1 g.

c) (±) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7- methyl-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 30 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2- chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (S)(-)-1,2 3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 2b) (±)-1(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-7-methyl-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz, Ausbeute: 41,9 g, Fp. 153-157° und (±) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7- methyl-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute: 8,5 g Fp. 119- 122°C.

Beispiel 17 a) 6-Chlor-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 75 g 6-Chlorochinolin anstelle von 6-Methylchinolin erhielt man nach Beispiel 15b) 1-Benzoyl-2 cyano-1,2-dihydro-6-chlorochinolin, Ausbeute 98 g, Fp. 140 -143°C, und 6-Chloro-2-chinolincarbonsäure, Ausbeute: 51,5 g, Fp. 231-232°C (Zers.).

b) (±)-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid

Bei Verwendung von 6-Chlor-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1a) (±)-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin carbonsäure-hydrochlorid. Ausbeute 31,7 g.

c) (±) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 20 g (±)-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (S)(-)- 1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 2b) (±) 1-(3-Acetylthio-1-oxo- propyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexy-laminsalz, Ausbeute 20,5 g und (±) 1-(3-Acetylthio- 1-oxopropyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin carbonsäure, Ausbeute 1,6 g, Fp. 134-136°C.

Beispiel 18 a) 6-Hydroxy-2-chinolincarbonsäure

80,6 g 6-Methoxy-2-chinolincarbonsäure wurden in 450 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und in 1300 ml Wasser von 90°C gelöst und der pH-Wert dieser Lösung mit konz. Ammoniumhydroxidlösung auf 8 bis 9 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert mit Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Die entstehende 6-Hydroxy-2-chinolincarbonsäure wurde abfiltriert und mit 400 ml Wasser gewaschen. Ausbeute: 70 g, Fp. 260-261°C (Zers.).

b) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

Bei Verwendung von 28 g 6-Hydroxy-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1a) (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbonsäure- hydrochlorid. Ausbeute: 21,5 g, Fp. 177-179°C (Zers.).

c) (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- hydroxy-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 21,5 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6- hydroxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 2a) (±)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute: 2,9 g, Fp. 150-152°C.

Versuchsbericht

Die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit das Angiotensin 1 umwandelnde Enzym zu hemmen an der Kaninchenlunge in vitro untersucht (Cushman, D.W. + H.S. Cheung, "Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme of Rabbit Lung", Biochemical Pharmacology, Bd. 20 (1971) S. 1637-1648). Die Verbindungen 2 und 4 sind erfindungsgemäß, während die Verbindungen 1 und 3 der DE-OS 27 03 828 entsprechen.

Bei allen Verbindungen wird in Lösung sehr leicht die Benzoylgruppe abgespalten, wobei die freien Sulfhydril- bzw. Mercaptoverbindungen entstehen, die die eigentlich pharmakologisch wirksamen Substanzen sind. Bei den Versuchen wurde der IC₅₀-Wert für jede Verbindung bestimmt, d. h. die Konzentration in Mikromol der Verbindung, die erforderlich ist, um eine 50%ige Hemmung des Angiotensin 1 umwandelnden Enzyms der Kaninchenlunge zu erreichen. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Verbindung
IC₅₀ (µmol)
1 (Vergleich)
1,88
2 (Beispiel 8)	0,035
3 (Vergleich)	0,525
4 (Beispiel 1d)	0,039

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen um den Faktor 10 bis 50 wirksamer sind, als die analogen Verbindungen der DE-OS 27 03 828.

Weitere in vitro IC₅₀-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen

Claims

1. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel: in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Benzoyl- oder Acetylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Methylgruppe, R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxy-, Methyl- oder Hydroxygruppe und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und m 0 oder 1 ist, sowie deren Natrium- und Dicyclohexylaminsalze.

2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen.