SE455789B - Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav - Google Patents

Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE455789B
SE455789B SE8200309A SE8200309A SE455789B SE 455789 B SE455789 B SE 455789B SE 8200309 A SE8200309 A SE 8200309A SE 8200309 A SE8200309 A SE 8200309A SE 455789 B SE455789 B SE 455789B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
trans
hydrochloride
crystals
mixture
give
Prior art date
Application number
SE8200309A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8200309L (sv
Inventor
M Muramatsu
T Satoh
H Sekine
A Tendo
Y Kikawa
K Kondo
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP728681A external-priority patent/JPS57122060A/ja
Priority claimed from JP728381A external-priority patent/JPS57122059A/ja
Priority claimed from JP728481A external-priority patent/JPS57122061A/ja
Priority claimed from JP1083281A external-priority patent/JPS57126463A/ja
Priority claimed from JP1083181A external-priority patent/JPS57126462A/ja
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of SE8200309L publication Critical patent/SE8200309L/sv
Publication of SE455789B publication Critical patent/SE455789B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Description

f455 789 10 15 20 25 30 35 visat sig ha en_utmärkt inhiberande verkan på serinproteaser och anti-allergisk verkan. Speciellt uppvisar föreningar i R transform med formeln (II) 3 HN \ .z > c-NRCHZQ coo (II) HZN RS vari R3, R4 och Rs har ovan angiven betydelse, utmärkt anti- allergisk verkan.
Estergrupperna i dessa föreningar, vilka är definierade som nl i formeln (I) kan utgöras av indanyl, indolyl, kinolyl Rz .lzuoxokromenyl eller flavonyl, en grupp med formeln , vari Rà beäšcknar halogen eller nitro, eller en grupp med formeln f vari R3 betecknar halogen, alkyl med 1-4 kolatomer, nitro, cyano, acetamino, aminosulfonyl, bensoyl, fenoxí eller trifluorome- R 2 tyl. Lämpliga grupper med formeln omfattar 4-klloro- _u-nñftyl och 4-nitro-a-naftyl. Lämpliga grupper med formeln 3 R4 I omfattar klorofenyl, bromofenyl, jodofenyl, metylfenyl, etylfenšl, propylfenyl, butylfenyl, t-butylfenyl, nitrofenyl, cyanofenyl, acetaminofenyl, aminosylfonylfenyl, bensoylfenyl, fenoxifenyl, trifluorometylfenyl, 4-kloro-2-isopropyl-5-metyl- fenyl, 2-isopropyl-5-metylfenyl, 2,4-diklorofenyl, 2,4,6-tri- klorofenyl och liknande. I Föreningar med formeln (I) kan vara antingen cis- eller frans- isomerer. Trans-isomeren är speciellt lämplig och utgör före- mål för uppfinningen. _ Farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna är syraaddi- tionssalter bildade av saltsyra; svavelsyra, fosforsyra, brom- vätesyra, ättiksyra, mjölksyra, maleinsyra, fumarsyra, vin- 10 15 20 25 30 35 455 789 syra, citronsyra, metansulfonsyra, p-toluensylfonsyra och liknande syror.
Enligt uppfinningen framställes föreningarna medformeln(I) genom reaktion mellan trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyra ellerettreaktivtderivatdäravochenföreningnæd formeln (II) Rl-ou (II) vari RI har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt deri- vat därav.
Lämpliga reaktiva derivat av 4 xylsyra omfattar och liknande, -guanidinometylcyklohexankarbo- syrahalider såsom syraklorid, syrabromld och blandade anhydrider av etylkloroformiat.
Lämpliga reaktiva derivat av föreningarna med formelnl (II) omfattar disulfitföreningar såsom bis-(4-klorofenyl)sulfit och bis-(4-t-butylfenyl)sulfit.
Reaktionen mellan 4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyra och disulfitderivatet av föreningen med formeln (II) utföres un- der omröring vid rumstemperatur i l-20 timmar. Lämpliga lös- ningsmedel som kan användas omfattar dimetylformamid, dimetyl- acetamid, pyridin och liknande. Reaktionen mellan det reaktiva derivatet av 4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyra och före- ningen med formeln (II) utföres under omröring vid en tempera- tur från rumstemperatur till kokpunkten för lösningsmedlet.
Lämpliga lösningsmedel som kan användas omfattar dimetylforma- mid, dimetylacetamid, pyridin, diklorometan, dikloroetan, kloroform, acetonitril och liknande. Det kan ibland vara lämp-- ligt att använda ett syrabildande medel, såsom trietylamin, dimetylanilin eller pyridin.
Då 4-guanidinometylcyklohexankarboxylsyra bringas att reagera direkt utan överföring till en reaktiv mellanprodukt därav, utföres reaktionen lämpligen medel, t.ex.
Lewis- i närvaro av ett kondensations- karbodiimid såsom dicyklohexylkarbodiimid, elleren syra såsom fosforoxíklorid eller bortrifluorid. Reak- tionen utföres under användning av ett lösningsmedel, t.ex. 455 789 10 15 20 25 30 toluen, xylen eller dimetylformamid, ett ovan angivet lös- ningsmedel, eller en blandning därav vid en temperatur från rumstemperatur till lösningsmedlets kokpunkt.
De så erhållna föreningarna med formeln (I) har en utmärkt farmakologisk aktivitet. Föreliggande föreningar uppvisar så- ledes en utmärkt inhiberande verkan på serinproteaser, såsom trypsin, kymotrypsin, trombin och urokinas. Föreningarna upp- visar också en utmärkt anti-allergisk verkan och har visat sig kraftigt inhibera frisättningen av histamin ur mastceller genom föreningen 48/80. Dessa föreningar uppvisar vidare en avsevärd effekt vad gäller att förhindra anafylaktisk chock och experimentellt framkallad astma hos marsvin.
Inhibering av olika serinproteaser Den inhiberande verkan på den TAMe(Na -tosyl-L-argininmetyl- ester)-hydrolytiska aktiviteten av trypsin, plasmin, plasma- kallikrein och trombin uppskattades med hjälp av Hesterins metod, modifierad av Roberts. Inhiberingen av den BAEe(Na- bensoyl-L-argininetylester)-hydrolytiska aktiviteten av pan- kreas-kallikrein bestämdes med hjälp av Hesterings metod efter inkubering vid 37°C i 30 minuter i en 0,1 M boratbuffert, pH 8,0. Den inhiberande verkan på urokinas bestämdes med hjälp av kromotropsyra-metoden efter inkubering av 60 iu urokinas med 10 mM AGLMe(acetylglycyl-L-lysinmetylester) vid 37°C i 30 minuter i en 0,06 M fosfatbuffert, pH 7,5, som innehöll 0,09 M Nacl. Inhiberingen av kymotrypsin bestämdes med Heste- rins metod efter inkubering med 15 mM ATE (Nu-acetyl-L-tyro- sinetylester) under 30 minuter vid 37°C i en 0,1 M boratbuf- fert, pH 8,0.
.Umvflflfiflmwmfl NÜHHCU .HQQÉUXQ OÜCGMM>WUOE .Hflflvànuwuwmß .Hmšäfi MCUÜCHCQHDW 455 789 5 n n s m|oHXo m wuoaxm N m|oHxo N _m1oHXo m vw v|ofixfi~H m|oHxo~m v|oHXo.N fiw h n s s a mlofixa m muofixm m vlofixc m m|oHXm.N waofixæ N maofixo m ma n ~ ~ ~ s vnoflxv N w|oflXm a vloflxo v vlofixo a vlofixm H wa b ~ s m|oHXo m wnøfixo v vlcfixo w ma s _ s wlofixæ fl w|oHxm H w|oHXw N m «|oflXw.H v|oHXw_H w|oHxo.m m|oHxo_m m|QaX~.H wcwHXm.m m w|ofixw- <|oHNN.m m|oHXo»ß m m|oHXw.m v|oflxm.N v|oHxm.fi m|oHX-m v|oHxw.N m|oHXß.m v|oHXß.H N mcficwumm cflwuxflfiflmx Cflwuxflflflmx mmcflxonb QHQEOHB nmšwmam lmmmuxfimm cflëmmam Gflwmæuuoëäm cwwmmua mcficwumu om uxnwumucb š _ vi mafizšfizä *om på :ofimhßcwucox . uwmmmuoumcfluwm mxflfio >m mcflumQfi::H .a Hfimnma 455 789 Verkan på frisättningen av histamin ur mastceller som indu- cerats av förening 48/80 Frisatt histamin bestämdes genom fluorometrisk analys enligt följande: 1,5 ml av en suspension av mastceller (3,5xl05/ml) 5 blandades med l ml av en fysiologisk lösning som innehöll varje undersöktprov,och den erhållna blandningen inkuberades i 7 minuter vid 37°C, varefter tillsattes l ml av förening 48/80 (3,5 ug/ml). Efter inkubering i 20 minuter i 37°C kyl- des suspensionen till 4°C och frisatt histamin bestämdes så- l0 som angivits av Shore et al. Inget av de undersökta proven âstadkom någon störning vid den fluorometriska analysen.
Tabell 2. Verkan på frisättningen av histamin ur mastceller efter induktion av förening 48/80 15 Undersökt Koncentration av den Inhibering av förening undersökta föreningen histaminfrisättning Förening 2 10 g/ml 46,7% 7 10 18,4 20 14 10 38,8 23 10 12,7 28 10 60,9 29 10 20,6 Förening A 10 5,0 25 DSCG - 10 10,0 HN Förening A: //fC-NHCHí<:::>}-COO4%â:É>° HCl HZN _' 30 (fenyl-trans-4~guanidinometylcyklohexankarboxy- lat-väteklorid) DSCG: dinatriumkromoglykat Det är känt att DSCG har en inhiberande verkan på frisättning- 35 en av histamin ur mastceller [Life Sciences, volym 10, 805-812 (1971) och Internal Medicine, volym 42(6), 933 (l978)], och 10 15 20 25 30 455 789 därför användes DSCG som ett anti-allergiskt medel. Den in- hiberande verkan av föreliggande föreningar på histaminfri- sättningen ur mastceller är emellertid större än för DSCG.
Passiv kutan anafylaxi Anti-äggalbumin (anti-äggalbuminserum från råtta) utspätt med salin (0,05 ml) injiceradessubkutanti.ryggenpå en råtta. 48 timmar senare injicerades äggalbumin och Evans blått löst i salin (äggalbumin 10 mg och Evans blått 5 mg/ml) intravenöst i råttan i en mängd av 2,5 ml/kg. 45 minuter senare dödades râttan, tappades på blod och flåddes, varefter det omrâde (mmz) som färgämnet trängt in i mättes. De undersökta proven administrerades per os l timme före antigeninjektionen.
Tabell 3. Passiv kutan anafylaxi (spädningsförhållande av antigen: x 32) Undersökt förening Dos Inhibering Förening 2 125 mg/kg, p.o. 9l,l6% Reaktion enligt Schultz-Dale Marsvinshanar sensibiliserades med bovint serumalbumin enligt Freunds kompletta adjuvansmetod. Efter l0 dagar sensibilise- rades djuren ånyo på ovan angivet sätt. Efter ytterligare 2 veckor uttogs ett ileum från varje sensibiliserat marsvin och användes vid försöket. Detta ileum placerades i ett rör som innehöll varje försöksprov och 500 Hg bovint serumalbumin tillsattes. Kontraktionen av ileum bestämdes. 455 789 10 l5 20 25 30 Tabell 4. Verkan på reaktionen enligt Schultz-Dale Inhibering av kontraktion (%) Slutlig koncentra- tion av före- ningen so pg/ml 25 ug/ml Undersökt förening Förening 2 100 6413 100 83,3 10 100 100 28 100 80 Förening A 0 0 Bestämning av anti-acetylkolin- och anti-histamin-verkan Anti-acetylkolin- och anti-histamin-verkan hos föreliggande föreningar undersöktes med hjälp av ilea från marsvin på van- ligt sätt.
Afitiv systemisk anafylaxi hos möss 10 g äggalbumin blandades med 10 ml Bordetella pertussis- vaccin (Takeda Chemiçal Industries, Ltd.), och blandningen injicerades intraperitonealt i möss i en mängd av 10 ml/kg. 22 dagar senare, inducerades aktiv systemisk anafylaxi genom intravenös injektion av äggalbumin löst i salin i en mängd av 3 mg/10 ml/kg. Ett prov av den undersökta föreningen sus- penderad i 5% gummi arabicum administrerades oralt till de sensibiliserade mössen l timme före antigentillsatsen. 24 tim- mar efter tillsatsen av antigen räknades antalet överlevande möss. 10 15 20 25 30 35 455 789 Tabell S. Anti-acetylkolín- och anti-histamin-verkan Inhibering av kontrak- Inhibering av kontrak- tionen genom anti-ace- tionen genom anti-his- tylkolin-verkan (%) tamin-verkan (%) Slutlig koncentra- tnnnav fifixr ningen 50 ug/ml 25 uq/rnl so :Is/mi 25 ug/mi Undersökt förening Förening 2 100 96 96,5 82 100 100 100 98 10 100 89,8 100 100 28 76 68 100 99,7 29 80 52 - - Förening A - - 100 100 DSCG - - 0 O Tabell 6. Aktiv systemisk anafylaxi hos möss Förening överlevnad efter 24 h (5 möss) 500 mg/kg 250 mg/kg 100 mg/kg Förening 2 4 2 2 Samtliga djur (5 möss) i en kontrollgrupp dog.
Experimentellt framkallad astma hos sensibiliserade marsvin Hartley marsvinshanar, vardera med en vikt av 300-350 g, sen- sibiliserades passivt genom intravenös injektion med kanin- anti-äggalbuminserum (0,5 ml/kg). 24 timmar efter den passiva sensibiliseringen placerades marsvinen i en kammare för ett 455 789 10 15 20 10 inhalationstest och utsattes därefter för en kontinuerlig sprutning under 900 sek. med en dimma av en 2%-ig lösning av äggalbumin. Ett försöksprov suspenderat i 5% gummi arabicum administrerades oralt 1 timme före antigentillförseln. Tiden fram till konvulsion uppmättes.
Värdering gjordes också vid experimentellt framkallad astma hos aktivt sensibiliserade marsvin enligt följande: Hartley marsvinshanar, vardera med en vikt av 300-350 g, sensibilise- rades (genom subkutan injektion i ljumskomrâdet) med-en lösning av äggalbumin (l mg/ml) emulgerad med en lika stor volym Freunds kompletta adjuvans (5 mg/kg kroppsvikt). Tio dagar senare injicerades emulsionen subkutant i axillen. Pâ den 26:te dagen efter den första sensibiliseringen utsattes djuren för försök som utfördes på samma sätt som för de passivt sensi- biliserade djuren. Erhållna resultat anges i tabellerna 7 och 8.
Tabell 7. Förebyggande av experimentellt framkallad astma hos passivt sensibiliserade marsvin Undersökt förening Tid för att falla omkull (sek) Kontroll (12 djur) 11 , 127, 1§§, 1§g, 116, 139, 153, 172, 27, 136, 194, >9oo Förening 2 (500 mg/kg) §§, låg, lgl, >900, >900, >900, (10 djur) >9oo, >9oo, >9oo, >9oo Dog inom 15 minuter Återhämtade sig inom 15 minuter efter fallet l0 15 20 25 30 35 455 789d ll Tabell 8. Förebyggande av experimentellt framkallad astma hos aktivt sensibiliserade marsvin Undersökt förening Tid för att falla omkull (sek) Kontroll gll, 222, ägg, _11, ååg, 412 Förening 2 soo mg/xg vsa, >9oo, >9oo, >9oo, >9oo 250 632, >9oo, >9oo; >9oo, >9oo 125 699, >9oo, >9oo, >9oo, >šoo Dog inom 15 minuter Toxiciteten av en typisk förening beskrives nedan.
Akut toxicitet Normala möss av ICR-stammen (honor: 22 g, hanar: 24 g) eller råttor av Wistar-stammen (honor: 90 g, hanar: 95 g) användes.
En förening som skall undersökas administrerades oralt med hjälp av en magsond. Djuren observerades under 7 dagar. LDSO- värden beräknades enligt Litchfield-Wilcoxons metod. Erhållna resultat anges i tabell 9.
Tabell 9. Akut toxicitet _ LD50 mg/kg Undersökt förening Mus Råtta Hona Hane Hona Hane Förening 2 7300 5400 lO.800 ll.000 Föreningarna enligt uppfinningen kan på ett tillfredsställan- de sätt administreras både oralt och parenteralt. Det behöver ej påpekas att det orala adminístrationssättet är att föredra 455 10 15 20 25 30 35 789 12 I och kan ske med hjälp av en kapsel, tablett, pulver eller granul; I doseringsformen blandas de aktiva föreningarna med minst ett inert spädningsmedel såsom laktos, majsstärkelse eller kristallin cellulosa; ett smörjmedel såsom magnesium- stearat; ett bindemedel såsom hydroxipropylcellulosa; ett färgande material; parfym; ett sötningsmedel; och liknande.
Doseringen av föreningarna enligt uppfinningen i olika kompo- sitioner som användes kan variera. Det är emellertid nödvän- digt att mängden av föreningarna är sådan att två lämpliga doseringsformer erhålles. Den valda dosen beror på önskad terapeutisk effekt, administrationssätt och behandlingens var- aktighet. Denna dos ligger i allmänhet inom ett omrâde från 30 till 900 mg/d.
Uppfinningen beskrives närmare i detalj under hänvisning till följande specifika exempel.
Exempel l 2'-metylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- klorid En blandning av 5,9 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra-väteklorid, 3,24 g o-kresol och 6,2 g dicyklohexylkarbo- diimid suspenderades_i 100 ml torr pyridin och suspensionen bringades att reagera vid rumstemperatur i 14 dagar. Då reak- tionen avslutats avlägsnades eventuellt olösligt material ge- nom filtrering och filtratet indunstades till torrhet. Till återstoden sattes eter och blandningen dekanterades för tvätt- ning två gånger och tvättades därefter två gånger med toluen.
Då toluenen avlägsnats omkristalliserades erhållna kristaller ur isopropanol, varvid erhölls 2,64 g (utbyte 32%) 2'-metyl- fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 157-l59°C. 1748 (C=0) 10 15 20 25 30 35 455 789 13 Exemgel 2 4'-t-buty1fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 9,4 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra, 7,2 g p-t-butylfenol och 10,0 g dicyklohexylkarbodiimid suspenderadeg i en lösning av 61 ml torr pyridin och 61 ml torr di- metylformamid, och suspensionen omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck.
Till återstoden sattes 240 ml 0,1 N saltsyra och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme. Eventuellt olösligt material avlägsnades genom filtrering och tvättades med etyl- acetat. Filtratet och tvättvätskan slogs samman och omrördes varvid erhölls ett vattenhaltigt skikt. Efter filtrering av det vattenhaltiga skiktet iñdunstades filtratet under reduce- rat tryck och återstoden kyldes varvid kristaller erhölls.
Kristallerna tvättades med eter och omkristalliserades ur etanol-eter varvid erhölls 10,3 g (utbyte 70%) 4'-t-butylfe- nyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 189-l96°C. Kristal- lerna omkristalliserades ånyo ur etanol-eter varvid erhölls färglösa kristaller med en smältpunkt av 208-2l0°C.
KBr -1 IR v max Cm .
NMR(CD3OD) 6 : 1750 (C=O) 0,60 - 2,80 (10 H, m, cyklohexanprotoner) 1,38 (en, S, -c3> 3,20 (211, d, J=8Hz, -cgz-N) 7,20 - 7,90 (4H, m, aromatiska protoner) Exemgel 3 4'-metylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 8,9 g bis(p-metylfenyl)sulfit erhållet av p-metylfenolochtionylklorid,2,09'trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylsyra-väteklorid, 18 ml torr dimetylformamid och 455 789 . 10 15 20 25 30 14 ; 9 ml torr pyridin omrördes vid rumstemperatur i 16 timmar.
Då reaktionen avslutats avlägsnades lösningsmedlet under re- ducerat tryck. Till återstoden sattes dietyleter varvid er- hölls kristaller. Kristallerna tvättades med dietyleter och därefter med etylacetat, och omkristalliserades ur metanol- dietyleter varvid erhölls 1,93 g (utbyte 69,9%) 4'-metylfenyl- trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 151-lS3°C.
KBr -l V max Cm .
NMR(CD3OD)å : IR 1639, 1663, 1742 0,78 - 2,55 (10 H, m, cyklohexanprotoner) 2,29 (3H, s, C§3) 3,05 (2H, d, N-Cgz-) 6,72 - 7,46 (4H, m, aromatiska protoner) Exemgel 4 4'-etylfenyl-trans-4-guanidinomety1cyklohexankarboxylat-väte- klorid En blandning av 2,35 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra-väteklorid, 2,47 g dicyklohexylkarbodiimid och 1,46 g p-etylfenol sattes till en blandning av 30 ml torr pyridin och 10 ml torr dicyklohexylkarbodiimid, och den erhållna blandningen omrördes vid 30°C under två dagar. Efter filtre- ring tvättades fällningen med l0 ml pyridin. Filtratet och tvättvätskan slogs samman och lösningsmedlet avdunstades. Åter- stoden tvättades med eter och därefter med etylacetat och extraherades med 20 ml aceton. Till acetonskiktet sattes eter så att kristaller erhölls. Kristallerna omkristalliserades ur metanol-eter, varvid erhölls 410 mg 4'-etylfenyl-trans-4- -guanidinmetylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 137-l39°C.
KBr -l IR Vmax Cm . 1750 10 15 20 25 30 455 789 15 f Exemgel 5 2'-klorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 1,18 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 1,24 g dicyklohexylkarbodiimid, 0,77 g o-klorofenol och 20 ml torr pyridin omrördes vid rumstempera- tur i fyra dagar. Fällningen avlägsnades från reaktionsbland- ningen genom filtrering. Filtratet indunstades och till åter- stoden sattes 10 ml dioxan varvid kristaller erhölls; Kris- tallerna omkristalliserades ur isopropanol varvid erhölls 1,27 g (utbyte 70%) 2'-klorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 157-l58°C.
IR vKBr cm_l: 1723 (C=O) max Exemgel 6 4'-bromofeny1-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- -väteklorid En blandning av 1,18 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 1,24 g dicyklohexylkarbodiimid, 1,04 g 4-bromofenol och 20 ml torr pyridin omrördes vid rumstempera- tur under två dagar. Fällningen avlägsnades från reaktions- blandningen genom filtrering och filtratet indunstades. Till återstoden sattes 10 ml aceton varvid kristaller erhölls.
Kristallerna omkristalliserades ur isopropanol varvid erhölls 1,06 g (utbyte 52%) 4'-bromofenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 165-l66°C.
IR v KBr mfl: max 1735 (C=O) 455 789 10 15 20 25 30 35 16 V : Exemgel 7 4'-jodofeny1-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 10,7 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, l0 g p-jodofenol, 9,4 g dicyklohexylkar- bodiimid och 100 ml torr pyridin omrördes vid rumstemperatur i 17 timmar. Efter det att eventuellt olösligt material av- lägsnats genom filtrering avdunstades pyridin under reducerat tryck. Till återstoden sattes 300 ml 0,1 N saltsyra varvid vita substanser erhölls som tvättades med varmt etylacetat och löstes i metanol. Efter det att eventuellt olösligt mate- rial avlägsnats genom filtrering under kylning sattes eter till metanollösningen varvid erhölls 10 g (utbyte s0,3%) 4'-jodofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- klorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 195-l97°C.
IR\)KBr cm-1: max NMR(CD3OD, CDCl3)5 ' 1740 (C=O) 0,96 - 2,70 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 3,06 (ZH, d, J=7Hz, -C§2-) 6,80 - 7,80 (4H, m, aromatiska protoner) Exemgel 8 2',4',6'-triklorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylat-väteklorid En blandning av 5 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra-väteklorid, 4,2 g 2,4,6-triklorofenol, 4,4 g dicyklohexyl- karbodiimid och 50 ml torr pyridin omrördes vid rumstempera- tur i l7 timmar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats genom filtrering avdunstades pyridin under redu- cerat tryck. Till den erhållna oljiga substansen sattes etyl- acetat varvid erhölls en blekgul substans som löstes i varm kloroform. Efter det att eventuellt olösligt material avlägs- nats genom filtrering kyldes lösningen och gav ett färglöst 10 15 20 25 30 455 789 17 pulver som tvättades med kall kloroform och därefter med eter varvid erhölls 4 g (utbyte 45,5%) 2',4',6'-triklorofenyl- trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som ett färglöst pulver med en smältpunkt av 151-155°C.
IR v KBr cnfl: max 1760 (C=O) 1,00 - 2,90 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 3,10 (2H, d, J=7Hz, -Cgz-) 7,52 (ZH, s, aromatiska protoner) NMR(CH3OD) 6: Exemgel 9 2',4'-diklorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid 1 g bis(2,4-diklorofenyl)sulfit och 5 ml torr pyridin sattes till en blandning av 3 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra och 15 ml torr dimetylformamidunderkylning i vat- tenbad och blandningen omrördes i 2 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades och återstoden tvättades med eter varvid erhölls en gummiliknande substans som löstes i 30 ml metanol. Lösning- en behandlades med träkol och den erhållna lösningen avduns- tades till torrhet under reducerat tryck. Eter och 20 ml aceton sattes till återstoden och blandningen omrördes för att kristallisera. Kristallerna erhölls genom filtrering och tvättades med en liten mängd aceton och därefter med dietyl- eter varvid erhölls 2,7 g (utbyte 56%) 2',4'-diklorofenyl- trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som ett färqlöst pulver med en smältpunkt av 133-l38°C.
IR v KBr cm_1: max NMR(CD3OD) 5 1760 0,84 - 2,80 (IOH, m, cyklohexanprotoner) 2,96 - 3,16 (za, m, -cg2) 7,00 - 7,52 (3H, m, aromatiska protoner) 455 789 10 15 20 25 30 35 18 f Exemgel l0 4'-klorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 2,0 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid och 8,5 g bis(p-klorofenyl)sulfit erhål- let av p-klorofenol och tionylklorid omrördes vid rumstempe- ratur i l timme i en lösning av 18 ml torr dimetylformamid " och 9 ml torr pyridin. Lösningsmedlet avlägsnades under redu- cerat tryck och återstoden tvättades med dietyleter,fvarvid kristaller erhölls. Kristallerna tvättades med dietyleter och därefter med etylacetat, varefter'deomkristalliserades ur me- tanol-dietyleter varvid erhölls l,77 9 (utbyte 60,2%) 4'- klorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklo- rid som färglösa kristaller med en smältpunkt av l63-l65°C.
IR vKBr cm_l: max 1747 0,81 - 2,88 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 3,26 (2H, d, N-Cgz-) 7,28 - 7,99 (4H, m, aromatiska protoner) NMR(CD3OD) 5 : Exemgel ll 4'-klorofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 2,35 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 2,47 g dicyklohexylkarbodiimid, 1,54 g p-klorofenol och 50 ml torr pyridin omrördes vid 30°C i tre dagar. Efter filtrering tvättades fällningen med l0 ml pyri- din. Filtratet och tvättvätskan slogs samman och indunstades. 5 ml kallt vatten sattes till återstoden och fällningen av- lågsnades genom filtrering. Filtratet indunstades under re- ducerat tryck och återstoden tvättades med eter och därefter med etylacetat. Varm aceton sattes till återstoden och lös- ningen kyldes varvid erhölls kristaller. Kristallerna omkris- talliserades ur metanol-eter, varvid erhölls 4'-klorofenyl- trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid. 10 15 20 25 30 35 455 789 19 Exemgel 12 2',4'-dimetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 5,9 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 6,18 g dicyklohexylkarbodiimid, 3,66 g 2,4-aimetylfenoi och 1oo m1 torr pyrialn omröraes vid 3o°c i fyra dagar. Efter det att eventuellt olösligt material av- lägsnats genom filtrering koncentrerades filtratet under re- ducerat tryck. Återstoden tvättades med eter och därefter med etylacetat. Bensen sattes till den erhållna återstoden och lösningen omrördes för att kristallisera. Kristallerna omkris- talliserades ur isopropanol~etylacetat varvid erhölls 6,22 g (utbyte 73%) 2',4'-dimetylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smäitpunkt av 1s1-1s3°c. :avgå mfl: 1745 (c=o) Exemgel 13 2'-isopropyl-5'-metylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylat-väteklorid En blandning av 10,0 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 6,4 g tymol, 8,75 g dicyklohexylkarbodi- imid och 100 ml torr pyridin omrördes vid rumstemperatur i 36 timmar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägs- nats koncentrerades filtratet under reducerat tryck. 200 ml 0,1 N saltsyra sattes till återstoden under kylning och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 12 timar. Då fällningen avlägsnats genom filtrering sattes en liten mängd vatten till filtratet och blandningen fick stå varvid vita kristaller er- hölls. Kristallerna löstes i metanol och fällningen avlägsna- des genom filtrering. Filtratet indunstades och vatten sattes till återstoden varvid erhölls vita kristaller som omkristal- liserades ur vatten-metanol varvid erhölls 6,0 g 2'-isopropyl- 5'-metylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- 455 789 10 15 20 25 30 35 20 klorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 158-l60°C.
Kßr -l_ IR vmax cm .
NMR(CD30D)5 : 1730 (C=O) 1,15 (6H, d, CH(C§3)2) 0,91 - 2,36 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 2,27 (3H, s, C§3) 2,95 (IH, m, C§(CH3)2) Exemgel 14 2'-isopropyl-4'-kloro-5'-metylfenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylat-väteklorid 2 En blandning av 10 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxyl- syra-väteklorid, 7,83 g 2-iso-propyl-4-kloro-5-metylfenol och 8,75 g dicyklohexylkarbodiimid suspenderades i 100 ml torr pyridin och suspensionen omrördes vid rumstemperatur i 14 tim- mar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats tvättadeš fällningen med pyridin. Filtratet och tvättvätskan slogs samman och lösningsmedlet avlägsnades. 200 ml 0,1 N saltsyra sattes till återstoden och blandningen omrördes i 30 minuter varvid kristaller erhölls. Kristallerna tvättades med vatten, etylacetat, bensen och därefter eter. Kristaller- na löstes i propanol och eventuellt olösligt material avlägs- nades genom filtrering. Filtratet indunstades och till.åter- stoden sattes isopropyleter. Denna lösning fick stå vid 3°C varvid kristaller bildades som omkristalliserades ur isopro- panol-isopropyleter och gav 5 g 2'-isopropyl-4'-kloro-5'- metylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklo- rid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 185-l87°C.
KBr -l IR vmax cm .
NMR(CD3OD)6 : 1735 (C=O) l,l0 2,26 3,03 6,97 7,36 (3H, d, J=7,2Hz cncg3) (311, s, cg3) (2H, d, J=6Hz, C§2N) (lH, s, aromatisk proton) (lH, s, aromatisk proton) 10 15 20 25 30 35 4553789 21 Exemgel 15 4'-nitrofenyl-trans-4-guanidinometylcyk1ohexankarboxy1at-väte- klorid En blandning av 5,0 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 6,18 g dicyklohexylkarbodiimid och 6,95 g p-nitrofenol suspenderades i 100 ml torr pyridin och suspen- sionen omrördes vid rumstemperatur i 40 timmar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats indunstades filtratet.
Aceton sattes till återstoden och eventuellt olösligt material avlägsnades genom filtrering. Aceton avlägsnades och etylace- tat tillsattes till återstoden för utfällning av kristaller.
Kristallerna omkristalliserades ur isopropanol varvid erhölls 1,9 g (utbyte 25%) 4-nitrofenyl-trans-4-guanidinometylcyklo- hexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av ca l55°C.
KBr -1: IR v cm max 1760 (c=o) Exemgel 16 4'-acetaminofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 1,17 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 1,13 g dicyklohexylkarbodiimid och 0,83 g p-acetaminofenol susgenderades i 30 ml torr pyridin och den er- hållna suspensionen omrördes vid 30°C i femton dagar. De ut- fällda kristallerna isolerades genom filtrering och suspende- rades i ca 10 ml kallt vatten. Efter det att eventuellt olös- ligt material avlägsnats genom filtrering indunstades filtra- tet och gav färglösa kristaller. Kristallerna omkristallise- rades ur isopropanol-etylacetat varvid erhölls 495 mg (utbyte 2I,2%) 4'-acetaminofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexan- karboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smält- punkt av 223-224°c.
IR v “Br cm'1= max 1755 (c=o) 455 789 10 15 20 25 30 22 Exemgel 17 4'-bensoylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 1,18 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 1,24 g dicyklohexylkarbodiimid och 1,18 g 4-hydroxibensofenon suspenderades i 20 ml torr pyridin och suspensionen omrördes vid rumstemperatur i nio dagar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats indunstades filtratet. Återstoden tvättades med bensen och torkades och aceton sattes till återstoden för utfällning av kristaller.
Erhâllna kristaller omkristalliserades ur isopropanol varvid erhölls 442 mg (utbyte 21%) 4'-bensoylfeny1-trans-4-guanidino- metylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smältpunkt av 199-2oo°c.
R VKBr -1 I max cm : 1755 (C=0) Exemgel 18 4'-aminosulfonylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylat-väteklorid En blandning av 5,90 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 6,18 g dicyklohexylkarbodiimid och 5,19 g p-fenolsulfonamid suspenderades i 100 ml torr pyridin och suspensionen omrördes vid 30°C under tolv dagar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats indunstades filtratet. Etylacetat sattes till återstoden och blandningen omrördes och fick stå. Till den återstod som erhölls genom dekantering sattes etylacetat. Kristallerna omkristallisera- des ur etanol-etylacetat varvid erhölls 6,4 g (utbyte 65%) 4'~aminosylfony1fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xvlat-väteklorid som ett ljusgulbrunt pulver med en smält- punkt av 194-l96°C. 10 15 20 25 30 35 455 789 23 Exemgel 19 2'-fenoxifenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid a) En blandning av 10 g o-fenoxianisol, 80 ml jodvätesyra (52%), 80 ml ättiksyra och 40 ml ättiksyraanhydrid återlopps- kokades under 1,5 timmar. Efter kylning hälldes reaktions- blandningen i is-vatten för utfällning av en fällning. Fäll- ningen löstes i eter och lösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, en vattenlösning av natrium- tiosvavelsyra och därefter en mättad vattenlösning av natrium- klorid. Denna eterlösning torkades över vattenfritt natrium- sulfat och lösningsmedlet avlägsnades varvid en gul fast sub- stans erhölls. Den fasta substansen löstes i ättiksyra och Qmrördes. Blandningen hälldes i kallt vatten för utfällning av kristaller. Kristallerna tvättades med vatten och därefter med n-hexan och torkades vid 80°C under reducerat tryck varvid erhölls 7,8 g o-fenoxifenol som ett svagt gult pulver.
NMR(CHCl3) 5 : 5,50 (lH, bred s, Og) 6,60 - 7,40 (9H,|m, aromatiska protoner) bl En blandning av 7,5 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 6 g o-fenoxifenol, 6,5 g dicyklohexyl- karbodiimid och 80 ml torr pyridin omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägs- nats avlägsnades lösningsmedlet under reducerat tryck. Vat- ten sattes till återstoden och eventuellt olösligt material avlägsnades genom filtrering, och filtratet indunstades under reducerat tryck. Återstoden tvättades med bensen och därefter med torr bensen. Efter torkning tvättades återstoden två gång- er med torr eter varvid erhölls 9 g (utbyte 69,2%) 2'-fenoxi- fenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som ett hygroskopiskt, svagt gult pulver med en smältpunkt av 73-75°C.
KBr -l_ _ ' IR vmax cm . 1755 (C-O) 455 10 15 20 25 30 35 789 24 r 1,70 - 2,56 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 3,00 (23, d. J=8Hz, -C52) 6,80 - 7,40 (9H, m, aromatiska protoner) NuR(cD3on) 6 = Exemgel 20 3'-trifluorometylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylat-väteklorid En blandning av 10, 0 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 6,9 g m-trifluorometylfenol och 8,75 g dicyklohexylkarbodiimid suspenderades i l00 ml torr pyridin varefter suspensionen omrördes vid rumstemperatur i 18 timmar.
Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats induns- tades filtratet under reducerat tryck varvid erhölls blekgula kristaller. zoo m1 0,1 N eaiteyra sattes till kristallerna och blandningen omrördes i l timme för bildande av kristaller.
Kristallerna tvättades med vatten och omkristalliserades ur etyiaeetet-eter varvid erhöiis 9,6 g (utbyte sens) w-tri- fluorometylfenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid som nålar med en smältpunkt av 88-9l°C.
IR vKBr em"l= 1742 max 0,98 - 2,16 (10H, m, cyklohexanprotoner) 3,ll (2H, d, C§2N) 7,34 - 7,83 (4H, m, aromatiska protoner) NMR(Cu3oD)6 = Exemgel 21 2'-cyanofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- klorid En blandning av 9,88 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-vätehlorid, 5 g o-cyanofenol och 8,64 g dicyklohexyl- karbodiimid suspenderades i 100 ml torr pyridin och suspen- sionen omrördes vid rumstemperatur i 66 timmar. Eventuellt olösligt material avlägsnades genom filtrering och tvättades därefter med pyridin. Filtratet och tvättvätskan slogs samman och indunstades. Återstoden tvättades med etylacetat och lös- 10 15 20 25 30 455 789 25 f tes därefter i 30 ml metanol. Efter avlägsnande av eventuellt olösligt material sattes 10 ml vatten till filtratet. Bland- ningen kyldes varvid erhölls 9,82 g 2'-cyanofenyl-trans-4- guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa nålar med en smältpunkt av l02-l05°C. '1 -1 ' “ägg cm = 2250 (CN), 1760 (c=o) NMR(CD3OD) 5 IRv : 0,9 - 2,8 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 3,01 (2H, d, J=6Hz, C§2N) 7,14 - 7,65 (4H, m, aromatiska protoner) Exemgel 22 4'-cyanofenyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarbošylat- väteklorid En blandning av 9,88 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 5 g p-cyanofenol och 8,64 g dicyklohexyl- karbodiimid suspenderades i 100 ml torr pyridin och suspen- sionen omrördes vid rumstemperatur i 18 timmar. Efter avlägs- nande av eventuellt olösligt material tvättades filtratet med pyridin och därefter med eter. 100 ml metanol sattes till erhållna kristaller och blandningen omrördes i 15 minuter.
Eventuellt olösligt material avlägsnades genom filtrering och filtratet kyldes till -SOOC för utfällning av olösligt mate- rial som avlägsnades genom filtrering. Filtratet indunstades varvid erhölls 7,7 g 4'-cyanofenyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa kristaller med en smälcpunkt av 1s2-1s6°c.
Invffå: cnfl; 2225 (en). 1735 (c=o) : 0,9 - 2,8 (l0H, m, cyklohexanprotoner) 3,08 (ZH, d, J=6,4Hz, C§2N) 7,30 och 7,79 (vardera 2H, vardera d, J=8HZ, aromatiska protoner) NMR(CD3OD)ö ~-455 789 10 15 20 25 30 35 2s- -' Exemgel 23 S'-indanyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte klorid En blandning av 5,6 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 3,18 g 5-hydroxiindan och 5,9 g di- cyklohexylkarbodiimid löstes i en lösning av 30 ml torr pyri- din och 35 ml torr dimetylformamid och lösningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Efter det att eventuellt olös- ligt material avlägsnats indunstades filtratet under reduce- rat tryck. 50 ml 0,1 N saltsyra sattes till återstoden varvid erhölls kristaller som omkristalliseradesxnrisopropanol och gav 4,39 g (utbyte 53%) 5'-indanyl-trans-4-guanidinometyl- 5 cyklohexankarboxylat-väteklorid med en smältpunkt av 157- 159%. rnvälâ: mfl; 1760 (c=o) Exemgel 24 7'-(2'-oxokromenyl)trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 5,6 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 3,84 g 7-hydroxikumarin och 5,9 g di- cyklohexylkarbodiimid löstes i en lösning av 35 ml torr di- metylformamid och 30 ml torr pyridin varefter lösningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats indunstades filtratet under reducerat tryck. 50 ml vatten sattes till återstoden för framställning av kristaller som omkristalliserades ur isopro- panel-metanol varvid erhölls 6,04 g (utbyte 72%) 7'-(2'-oxo- kromenyl)trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid med en smältpunkt av 179-l8l°C.
IR v KB: cnfl; max 1740, 1762 (C=O) 10 15 20 25 30 35 455 789 27 Exemgel 25 4'-indolyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- klorid En blandning av 5,2 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 2,93 g 4-hydroxiindyl och 5,0 g dicyklo- hexylkarbodiimid löstes i en lösning av 25 ml torr pyridin och 25 ml torr dimetylformamid och lösningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats indunstades filtratet under reducerat tryck. 20 ml isopropanol och 1 ml vatten sattes till återsto- den och blandningen fick stå i 1-2 timmar. Olösligt material avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades under reducerat tryck. Vatten sattes till återstoden och gav kris- taller som omkristalliserades ur etanol och gav 5,22 g (ut- byte 67,5%) 4'-indolyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylat-väteklorid med en smältpunkt av 182-l83oC.
KBr -l _ IR\>max cm . 1740 (C-O) Exemgel 26 8'-kinolyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- klorid En blandning av 5,2 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 3,19 g 8-hydroxikinolin och 5,0 g dicyklo- hexylkarbodiimid löstes i en lösning av 30 ml torr pyridin och 30 ml torr dimetylformamid och lösningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats indunstades filtratet under recuderat tryck. 50 ml etylacetat och 100 ml 0,1 N saltsyra sattes till återstoden. Det vattenhaltiga skiktet tvättades med etylacetat och indunstades varvid erhölls 5,4 g 8'-kinolyl- trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som en svagt grön sirap. 455 789 10 13 20 25 30 35 28 Exemgel 27 3'-flavonyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väte- klorid' En blandning av 9,89 g trans-4-guanidinometylcyklohexankar- boxylsyra-väteklorid, 10,1 g 3-hydroxiflavon och 8,66 g di- cyklohexylkarbodiimid sattes till 100 ml torr pyridin och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur i 16 timmar.
Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av eventuellt olösligt material som tvättades med pyridin. Filtratet och tvättvätskan slogs samman och indunstades. 0,1 N saltsyra sattes till återstoden och blandningen tvättades med etyl- acetat. Vattenskiktet koncentrerades till 30 ml och fick stå över natten i kylskåp varefter erhölls l g 3'~flavonyl-trans- 4-guanidinometylcyklohexankarboxylat-väteklorid som färglösa nålar med en smältpunkt av 201-203°C.
KBr -l IR vmax cm .
NMR(CD3OD)6 : 1768 (C=O) 1,98 - 2,66 (lOH, m, cyklohexanprotoner) 3,06 (zn, d, J=6Hz, cgzm 7,22 - 8,14 (9H, m, aromatiska protoner) Exemgel 28 4'-kloronaftyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxylat- väteklorid En blandning av 3,3 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 2,5 g 4-kloronaftol och 3,2 g dicyklohe- xylkarbodiimid suspenderades i 42 ml torr pyridin och suspen- sionen omrördes vid rumstemperatur i 48 timmar. Efter avlägs- nande av eventuellt olösligt material koncentrerades filtra- tet. 42 ml 0,1 N saltsyra sattes till återstoden och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter varefter kristaller erhölls. Kristallerna tvättades med eter och om- kristalliserades ur etanol-eter, varvid erhölls 4,2 g (utbyte 75,7%) 4'-kloronaftyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylat-väteklorid med en smältpunkt av 200-20l,5°C. 10 15 20 25 455 789 29 f KBr -1 _ IR vmax cm . 1755 (C-O) Exemgel 29 2'-(1'-nitro)naftyl-trans-4-guanidinometylcyklohexankarboxy- lat-väteklorid En blandning av 10,0 g trans-4-guanidinometylcyklohexankarbo- xylsyra-väteklorid, 8,0 g l-nitro-2-naftol och 8,75 g dicyklo- hexylkarbodiimid suspenderades i 100 ml torr pyridin_och sus- pensionen omrördes vid rumstemperatur i 15 timmar. Efter det att eventuellt olösligt material avlägsnats koncentrerades filtratet under reducerat tryck. 200 ml saltsyra sattes till återstoden och blandningen omrördes i 1 timme varvid kristal- ler erhölls. Kristallerna tvättades med vatten och därefter med etylacetet och torkades sedan. Erhållna kristaller sus- penderades i vatten-kloroform och suspensionen omrördes över natten för framställning av kristaller. Dessa kristaller tvät- tades med vatten och därefter med etylacetat, och torkades varvid erhölls 14 g 2'-(l'-nitro)naftyl-trans-4-guanidinometyl- cyklohexankarboxylat-väteklorid med en smältpunkt av l59- 16o,s°c.
KBr -l _ R\)max cm . 1762 (C-O) NMR(DMSO-d6)Ö: I 0,96 - 2,08 (l0H, m, cyklohexanprotoner) _3,08 (2H, d, C§2N) 7,10 - 7,78 (6H, m, aromatiska protoner) Fackmannen inser att många ändringar och modifieringar av upp- finningen kan göras utan att uppfinningstanken frångås.

Claims (4)

C455 789 50 'a _P TENTKI_1____Y_
1. Förening i trans-form, kännetecknad av formeln: HN Éc-Nfzczzz Q cooR1 Häfl . vari R1 betecknar indanyl, indolyl, kinolyl, 2'-oxokromenyl Rz _' eller flavonyl,en grupp med formeln , vari R2 betñšknar halogen eller nitro, eller en grupp med formeln 3 R4 , vari R3 betecknar halogen, alkyl med 1-4 Rs kolatomer, nitro, cyano, acetamino, aminosulfonyl, beneoyl, fenoxi eller trífluorometyl, R4 betecknar väte, halogen, metyl eller isopropyl, och R5 betecknar väte, halogen, metyl eller isopropyl, eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav.
2. Förening enligt krav 1, kännetecknad av formeln Rs X c-Nncnz -O-çoo H N Z 2 Rs vari R3 betecknar halogen, alkyl med 1-4 kolatomer, cyano, acetamino, aminosulfonyl, beneoyl, nitro, fepoxi_eller trij fluorometyl, R4 betecknar väte, halogen,metyl eller isOprOpyl och R5 betecknar väte, halogen, metyl eller isopropyl, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 3! 455 789
3. Förening enligt krav 1 eller 2, kännetecknad av att den utgöres av 4'-t~butylfenyl-trans-4-guanidino-mety1cyklohexan- karboxylat-väteklorid.
4. Förfarande för framställning av en förening i trans-form med formeln: H2N vari R1 betecknar indanyl, indolyl, kinolyl, 2'-oxokromenyl Rz eller flavonyl, en grupp med formeln , vari R2 betecknar halogen eller nitro, eller en grupp med formeln Rs /Ä R4 vari R3 betecknar halogen, alkyl med 1-4 kol- R5 atomer,-nitro, cyano, acetamino, aminosulfonyl, beneoyl, fenoxi eller trifluorpmetyl, R4 betecknar väte, halogen, metyl eller isopropyl, och R5 betecknar väte, halogen, metyl eller isopropyl, kännetecknat av att trans-4- guanidinometyl-cyklohexankarboxyleyra eller ett reaktivt derivat därav bringaa att reagera med en förening med formeln: 1 vari R1 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat-därav. R-GI
SE8200309A 1981-01-22 1982-01-20 Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav SE455789B (sv)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP728681A JPS57122060A (en) 1981-01-22 1981-01-22 Carboxylic acid ester and its preparation
JP728381A JPS57122059A (en) 1981-01-22 1981-01-22 Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JP728481A JPS57122061A (en) 1981-01-22 1981-01-22 Novel cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation
JP1083281A JPS57126463A (en) 1981-01-29 1981-01-29 Novel carboxylic ester and its preparation
JP1083181A JPS57126462A (en) 1981-01-29 1981-01-29 Novel carboxylic ester and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8200309L SE8200309L (sv) 1982-07-23
SE455789B true SE455789B (sv) 1988-08-08

Family

ID=27518804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8200309A SE455789B (sv) 1981-01-22 1982-01-20 Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4465851A (sv)
KR (1) KR880001104B1 (sv)
BE (1) BE891790A (sv)
BR (1) BR8200212A (sv)
CA (1) CA1180716A (sv)
CH (1) CH652119A5 (sv)
DE (1) DE3201817A1 (sv)
FR (1) FR2498183A1 (sv)
IT (1) IT1191163B (sv)
NL (1) NL8200110A (sv)
SE (1) SE455789B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0585130B1 (en) * 1992-08-27 1998-01-28 Shiseido Company Limited External preparation for skin containing a depigmentation agent
EP0989112B1 (en) * 1994-08-30 2004-04-14 Nagase ChemteX Corporation Intermediates for the preparation of guanidinomethyl cyclohexane carboxylic acid ester derivatives
AUPO227896A0 (en) * 1996-09-13 1996-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds and their preparation
EP2332522A3 (en) 1998-03-19 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
GB9908410D0 (en) * 1999-04-13 1999-06-09 Pfizer Ltd Pyridines
AU2011276254B2 (en) 2010-07-09 2016-11-03 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699149A (en) * 1968-10-14 1972-10-17 Daiichi Seiyaku Co Phenyl esters of t-amcha
JPS5339419B2 (sv) * 1972-10-19 1978-10-21
JPS5140075A (ja) * 1974-09-30 1976-04-03 Tokyo Shibaura Electric Co Handotaisochiseizohoho
SE460667B (sv) * 1979-09-20 1989-11-06 Nippon Chemiphar Co Cyklohexankarboxylsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt naemnda derivat foer terapeutisk anvaendning
JPS5645454A (en) * 1979-09-20 1981-04-25 Nippon Chemiphar Co Ltd Cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DE3201817A1 (de) 1982-08-19
CA1180716A (en) 1985-01-08
KR880001104B1 (ko) 1988-06-29
BR8200212A (pt) 1982-11-09
IT1191163B (it) 1988-02-24
US4465851A (en) 1984-08-14
SE8200309L (sv) 1982-07-23
BE891790A (fr) 1982-04-30
FR2498183B1 (sv) 1985-05-10
CH652119A5 (fr) 1985-10-31
FR2498183A1 (fr) 1982-07-23
IT8267060A0 (it) 1982-01-21
NL8200110A (nl) 1982-08-16
KR830009011A (ko) 1983-12-17
DE3201817C2 (sv) 1991-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US5328906A (en) 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
US4354027A (en) Triazoloquinoxalin-4-ones
EP0806416B1 (en) Huperzine a derivatives, their preparation and their use
US4266060A (en) Dipyrido [4,3-b] [3,4-f] indoles and process for obtaining them
US4066648A (en) Isochroman derivatives
US4670457A (en) 2H-benzofuran-3-one-derivatives and process for their preparation
US4337270A (en) Novel anthranilic acid derivatives
US4818772A (en) Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines
US4960773A (en) Xanthine derivatives
SE455789B (sv) Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav
US4970301A (en) 2-(piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid compounds
US4338330A (en) Benzimidazole derivatives, their use, and compositions containing these derivatives
US5013736A (en) Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents
KR900004929B1 (ko) 메틸플라본 유도체의 제조방법
US5229392A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy
EP0191045B1 (en) Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives
EP0383318B1 (en) Aralkylamine compounds
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
US4450160A (en) 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same
SE442300B (sv) 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner
GB2093835A (en) Novel guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives and a process for producing the same
US3700697A (en) (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation
HU182322B (en) Process for preparing 1-nitro-9-/hydroxy-alkylamino/-acridines and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8200309-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8200309-6

Format of ref document f/p: F