SE442300B - 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner - Google Patents

6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner

Info

Publication number
SE442300B
SE442300B SE7808138A SE7808138A SE442300B SE 442300 B SE442300 B SE 442300B SE 7808138 A SE7808138 A SE 7808138A SE 7808138 A SE7808138 A SE 7808138A SE 442300 B SE442300 B SE 442300B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dihydro
pyrano
carboxylate
chromone
ethyl
Prior art date
Application number
SE7808138A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7808138L (sv
Inventor
N Minami
S Kijima
S Katayama
H Shionoya
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE7808138L publication Critical patent/SE7808138L/sv
Publication of SE442300B publication Critical patent/SE442300B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

78Û8138°7 antiserotonin-preparat och liknande med antagonistisk inverkan gl på histamin och serotonin och liknande, som.utgör de kemiska för- medlarna av allergiska sjukdomar. Man kan dock inte påstå att effekterna hos de enskilda antagonistiskt verkande substanserna täcker över alla kemiska förmedlingssubstanser. Det finns mån- *ga exempel på ineffektiv behandling av patienter med allergiska sjukdomar, i synnerhet astma. Dessutom är dessa antagonistiskt verkande substanser ofta behäftade med bieffekter, såsom hypno- tisk effekt och inhibering av bronkialutsöndring.
Man har nyligen som non-antagonistiskt verkande substans tagit fram kromoglycat, som är ett derivat av kromon och antas ha inhiberande inverkan på utsöndringen av kemiska förmedlings- substanser. Kromoglycat är dock ej effektiv vid oral administre- ring och är därför begränsad till administrering via inhalation.
En särskild inhalator krävs därför för sådan inhalation, vari- -genom administreringen försvåras.
I den japanska utläggningsskriften 76,277/76 beskrivs pyranokromonderivat, som betraktas som medikament i samma serie 'av kromoglycat. Effekten hos dessa föreningar är emellertid ock- _så jämförelsevis låg i fallet med oral administrering.
V De nya pyranokromonderivaten med formeln I enligt upp- finningen uppvisar allergibekämpande effekt med sannolikt sam- ma funktionsmekanism som hos kromoglycat. De utmärks emellertid »av en utmärkt effekt vid oral administrering.
Olika metoder kan användas för framställning av förenin- garna enligt uppfinningen beroende på den kemiska strukturen.
Representativa exempel på framställningsmetoder är följande: ~ 'fa _ 'Q 'enär 78-08138-7 3 PÉOCBSS Ä: II III R Rz 2 COCI-Ig acetylering / ' ----_--=> | H0/ on [steg A ' Ho \ oH Rv Rv IV V VI R OH R OH R R oH 5\ I |4 I |4 I c-CEI-CH-Rq eller C=C--cH-R3 123 9.2 / J / R R 6 6 RÅ CocH3 ï [steg A - IIJ RS o on Re n? VII I RlOOC - COORl V* Esteg A - 7a0s13s»? »lä F' PIOCGSS BS II VIII IX x o 112 R x M B 123 / 9 _____..{ [steg B - IJ? RS O OB [Steg B " IIÜ R 6 117 XI XII Rs Rz reduktion R oB ßteg ß - If] Rs 0 \oH R 6 R7 "“^~-=«»_ .__ '- «. 7808138-7 5 r' VI acetylering RlOOC - COORl -íi-'í-'å ____.__...________> [steg B - V] Esteg B _ VIJ 7808138-7 I ovan angivna formler har Rl - R7 samma innebörd som ovan, A betecknar en halogenatom eller en hydroxylgrupp, B betecknar en skyddsgrupp för hydroxylgruppen och X betecknar en halogenatom.
Steg A - I: Föreningen III framställes genom att om- sätta föreningen II med ättiksyraanhydrid, ättiksyraklorid, ättiksyra eller liknande med användning av syrakatalysator så- som aluminiumklorid, zinkklorid, titantetraklorid, tennklorid, bortrifluorid eller liknande i närvaro eller frånvaro av något lösningsmedel såsom diklormetan, nitrobensen, koltetraklorid, ättiksyra och liknande.
Steg A - II: Föreningen VI framställes genom att om- sätta föreningen III med föreningen IV eller föreningen V med användning av en syrakatalysator såsom svavelsyra, aluminium- klorid, bortrifluorid, oxalsyra, fosforsyra och liknande i ett lösningsmedel såsom etyleter, isopropyleter, diklormetan, etyl- acetat och liknande vid en temperatur mellan rumstemperatur och återflödestemperaturen.
Steg A - III: Föreningen I framställes genom att om- sätta ett dialkyloxalat av föreningen VII med föreningen VI i ett lösningsmedel såsom alkohol och liknande i närvaro av någon alkali såsom natriumalkoholat âtföljt av upphettning av den re- sulterande reaktionsprodukten med ett alkohollösninqsmedel in- nehållande en syra, såsom saltsyra eller liknande. När den er- hållna substansen är en fri karboxylsyra eller ett salt av karb- oxylsyra kan föreningen I erhållas genom att först framställas i form av motsvarande karboxylat och därefter hydrolysera karb- oxylatet.
Ovan sagda är en förklaring till processen A. Acety- lerinqen i steget A - I och kondensationen i steget A - II kan ske i omvänd ordning.
Steg B - I: Föreningen IX framställes genom att om- sätta föreningen II med föreningen VIII med användning av en sy- frakatalysator såsom aluminiumklorid, zinkklorid, titantetra- klorid, bortrifluorid, polyfosforsyra och liknande i ett lös- ningsmedel såsom diklormetan, nitrobensen, eter och liknande. 7808138-7 Steg B - II: Föreningen X framställes genom att om- sätta föreningen IX med ett skyddande material för hydroxylgrup- pen, såsom bensylbromid, allylbromid och liknande med använd- ning av någon alkali såsom kaliumkarbonat och liknande, i ett lösningsmedel såsom dimetylformamid, aceton, metyletylketon och liknande.
Steg B - III: Föreningen XI framställes genom att om- sätta föreningen X med ett Grignard-reagens, som framställes ge- nom att omsätta magnesium med en halogenerad alkylförening (R3X) i ett lösningsmedel, såsom eter, tetrahydrofuran och lik- nande, âtföljt av tillsats av saltsyra.
Steg B - IV: Föreningen XII framställes genom att un- derkasta föreningen XI katalytisk reduktion med användning av en katalysator för katalytisk reduktion, såsom palladium-kol och liknande.
Steg B - V: Föreningen VI framställes genom acetyle- ring av föreningen XII. Acetyleringen tillgår på samma sätt som beskrivits i steget A - I.
Steg B - VI: Steget är detsamma som beskrivits i steg A - III.
Nedan återges resultaten av farmakologiska försök med föreningarna enligt uppfinningen. l) Homolog passiv kutan anafylaxireaktion (PCA) Anti-äggalbuminråttserum i en mängd av 0,1 ml injice- rades intrakutant i den rakade bakdelen hos en hanråtta av stam- men Sprague-Dawley vägande 200 i30 g. Äggalbumin som antigen injicerades intravenöst i en mängd av 5 mg/kg tillsammans med 40 mg/kg färgämne (Evans blue) 24 timmar efter antiseruminjice- ringen. Testsubstanserna injicerades vid angivna tidpunkter före antigeninjiceringen som 5-procentig suspension i gummiarabikum i samband med oral administrering (p.o.) och som en lösning i fysiologisk koksaltlösning i samband med intravenös injicering (i.v.). Råttan avlivades 30 minuter efter injiceringen av anti- genen och skinnet avlägsnades. Den mängd färgämne, som läckt ut vid f0akfí0nSStä1l0Ü, uppmättes genom extraktionsmätningar en- ligt Katayama et al., Microbiol. Immunol. gg, 89-l0l (1978), ÛGF» 7808138-7 '_ 1- för bestämning av den inhiberande effekten på den homologa PCA-reaktionen. Som kontrollsubstaner valdes de kända substan- 'serna kromoglycat och etyl-6,7-dihydro-6-metyl-8H-pyrano- fä,2-g]kromon-2-karboxylat. Resultaten är sammanfattade i ne- danstående tabell l .
Såsom framgår av tabell l uppvisar föreningarna en- ligt uppfinningen inhiberande effekt på PCA-reaktionen vid så- väl oral som intravenös administrering. I fallet med oral ad- ministrering är effekten av föreningarna enligt uppfinningen överlägsen effekten uppnådd med kontrollsubstanserna. ~ v 7808138-7 J Hmm >_mw mñšflw 20 Eoflfl .0 .m om Qmfiæxonumxlmlfloñoum%w|N_mp Inmßm x0ømu>m|mw|HmumE|wlømwhnflwlß_w|H%u® lflflm wzww umflwfiuñmw .> Å w :Éowu c mešflu Gm Eocfl .o .Q cw umoæfiooëoux icon «_ww mäfifiu am Eonfi .O .m om umaæxonnmxnmncoäøuxæwlw_m@osmnæm|mw|H>nmE |mnumß|w_m_m_m|H>vw|ofl|0uwmsfl@|ß_wnflhuw N_Nw mšâflß Gm EUGH .O .m ow umH>xoQHmM|N|coE0HMfiw|N.mwoflmnæmlmæ cm nflflwwflnwu w _ w _ wåwowwauwflöwwwwfiwå _ wåfiw Lwøå ll I al: ä .Il | m_ßw mäšfiv Gm Eoflfl .O .Q om umaæxønnmx N Gofionxmm N mwocmflæm mw fl%m uïfibawpqwnTofl _ w _ w _ w _ wåëåmwu» _ wåïw kö: N_mw umflwflueäm .> .fl w.o umH>N0Qnøx|N|fioEoHx%wlN_m@oCmu>m|mw umfifi wJw maafi :w aøwfi .o .m ww åwpwawuvmulwíw_w_wnouwwzfiøè_w|eswwwms LE J Hmmcfla w_mm mšfiflv Sw Eocfl .O .Q om ßmamxonnmxlmlfloüonxmm|N_m~Ocmuwm|mw lwunm .Eubšwwwwzwfl _ w _ w _ wönwšwflußß _ wåšw ^wv nowuxm lwnlmom Mm maflnwnumwc »www ^mM\mEV wxmwmw .nflsaw ufiëwm nam www .uumfinflëwø wow nmmflmumnøm mwmuwmß T H H H m Q m B .Ü-Nj. _ 1 . .
Jit ^ ,* :fr-J ø-'v 'gx-'i-:n ?sos1ss~7 10 r _ Med användning av 6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H- pyranofi3,2-g]kromon-2-karboxylsyra enligt uppfinningen bestämdes på samma sätt den inhiberande effekten på PCA-reaktionen när oral administrering utfördes. Resultaten framgår av nedanståen- de tabell 2. Såsom framgår av tabell 2 uppvisar ifrågavarande förening en dosberoende inhiberande effekt och uppvisar den mest iögonfallande inhiberande effekten vid administrering inom 15 - 30 minuter.
Tabell 2 dos administreringstid inhiberande effekt på (mg/kg) ?CA-reaktion (%) 10 inom 2 minuter 44,1 10 inom 5 minuter 62,2 10 inom 15 minuter 82,0 10 inom 30 minuter 84,3 10 inom 60 minuter 54,3 1 inom 5 minuter 15,1 3 inom 5 minuter 54,8 10 inom 5 minuter 78,5 _30 inom 5 minuter 90,3 2) Histaminutsöndring från sensibiliserade peritoneal- celler från råttor förmedlad genom antigen-anti- kronpreaktion.
En hanråtta av stammen Sprague-Dawley (SD) vägande 200 - 400 g användes vid detta experiment. Sensibiliseringen av råttorna utfördes med hjälp av metoden beskriven av Kusner et al. i J. Pharmacol. Exper. Ther. 184, 41 ~ 44 (1973). Cellerna isolerades 14 dagar efter sensibiliseringen i enlighet med med metoden beskriven av Johnson et al., Am. J. Physiol. 218, 453- 459 (1969). Antalet celler reglerades till 2 x 105/ml. Varje ml cellsuspension hälldes i silikonöverdragna provrör och placera- des i inkubator vid 370 C. Äggalbumin som antigen tillfördes i en slutkoncentration av 10 )ug/ml . Samtidigt med antigenen till- ' 1 7808138-7 ll fördes natrium-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyrano[0,2-g]- kromon-2-karboxylat enligt uppfinningen i nedan angivna kon- centrationer.
Mängden histamin, som utsöndrades från cellerna, be- stämdes fluorimetriskt enligt Suzukis metod (Keio Igaku, âg, 263 - 270 (1973) Japan). Resultaten återges i nedanstående tabell 3.
Tabell 3 Koncentration av Inhiberande effekt på testsubstans histamin-utsöndring 0,2 /in 48,2 % 1,0 /mn 66,1 % 2,0 frn 73,2 % 10,0 /flw 60,7 % Såsom framgår av tabell 3 uppvisar föreningarna enligt uppfin- ningen inhiberande effekt på den antigen-antikroppförmedlade histamin-utsöndringen hos peritoenalceller från råttor. 3) Akut toxicitet (under 15 dagar efter administreringen) 7 veckor gamla möss (stam ICR) vägande 30 i7 g använ- des vid detta experiment. Vid oral administrering av 10.000 mg/kg av föreningen enligt uppfinningen förekom inget dödsfall och i- akttogs inga abnorma reaktioner på grund av medicinering vid ana- tomisk undersökning. Vid administrering i bukhålan låg värdet LD50 vid cirka 1000 - 1500 mg/kg.
Såsom klart framgår av resultaten av ovan presentera- de farmakologiska experiment är föreningarna enligt uppfinningen effektiva i samband med behandling av allergiska sjukdomar, t.ex. allergisk astma, allergisk snuva, atopisk dermatit, idiopatisk kolit, urtikaria och liknande.
Föreningarna enligt uppfinningen doseras företrädes- vis i en mängd av cirka 1 - 1000 mg och helst 10 - 100 mg per dag och vuxen person. Preparaten kan utgöras av pulver, granu- lat, kapslar, tabletter, sirap och liknande. Dessa kan framstäl- 78081384' 12 F las på konventionellt sätt med användning av konventionella, far- maceutiskt godtagbara bärare, såsom karboximetylcellulosa, kristalliserad cellulosa, stärkelse, hydroxipropylcellulosa, laktos, polyvinylpyrrolidon, gummiarabikum, kalciumstearat, talk, vitt socker, sorbitol etc.
Efterföljande exempel vill gå en mera detaljerad be- lysning av uppfinningen. Procenttalen är räknade på vikten om ej annat anges.
Exemgel 1 Etyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentametyl-8H- pyrano[ß,2-g]kromon-2-karboxylat l) 7-hydroxi-2,2,4,5,8-pentametylkroman. 13,8 g 2,5-dimetylresorcinol löstes i en lösnings- blandning av 70 ml isopropyleter och 5 ml koncentrerad svavel- syra. Därefter tillsattes 10 g 4-metyl-3-penten-2-ol droppvis till lösningen vid cirka 600 C under cirka 30 minuter. Den resul- terande lösningen kyldes och tvättades med vatten, med lN natri- umhydroxidlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under re- ducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur eter/n-hexan under bildning av 13,2 g (utbyte 60 %) av ifrågavarande före- ning. Smältpunkt: 88 - 890 C. 2) 6-acetyl-7-hydroxi-2,2,4,5-8-pentametylkroman Bortrifluorid-ättiksyrakomplex i en mängd av 30 g sattes till 11 g av föreningen framställd enligt 1) och bland- ningen omrördes vid en temperatur av 60 - 700 C under 2,5 tim- mar. Isvatten sattes sedan till blandningen. Lösningen extrahe- rades med eter. Eterskiktet tvättades med vatten, med 1N natriumhydroxidlösning och återigen med vatten och torkades se- dan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet frândestillerades un- der reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur eter/n- hexan under bildning av 12,0 g (utbyte 91,6 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 80 - 810 C. 3) etyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,lO-pentametyl-8H-pyranoLd,2-g¶- kromon-2-karboxylat En natriumetylatlösning i etanol framställdes ur 2,0 g metallisk natrium och 60 ml etanol. Till denna lösning A-1» . f* vi: 7808138-7 13 r sattes 5,24 g av föreningen framställd under 2) vid 400 C. Där- e ter tillsattes 12 g dietyloxalat droppvis vid 50 - 600 C un- der 30 minuter. Efter återflödeskokning under l timma hälldes reaktionslösningen i isvatten och surgjordes med saltsyra och extraherades sedan med eter. Etern fråndestillerades och till återstoden sattes etanol innehållande koncentrerad saltsyra och det hela fick koka under återflöde under l timma. Etanolen från- destillerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i eter och tvättades med vatten, med lN natriumbikarbonatlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat.
Etern fråndestillerades under reducerat tryck. Återstoden om- kristalliserades ur etanol/n-hexan. Man erhöll 4,8 g (utbyte: 69,7 %) av ifrågavarande förening. smä1tpunkt= 94 - 950 c Elementaranalys av föreningen med den antagna formeln C20H24O5 gav 2 C H Ber. (%;= 69,75 7,02 Funnet (%): 69,49 7,17 IR-Spektra pfägå cm'1= 1725, 1655, 1630, 1260 Mass-spektra (m/e): 344 (M+) NMR-Spektra (cnc13) é = 1,26(s), 1,36(t>, 1,5o(s), 1,8o(q), 2,10 (q), 2,30(s), 2,78(s), 3,26 4) natrium-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentamety1-BH-pyranoíö,2-g]- kromon-2-karboxylat Till l,032 g av föreningen framställd under 3) sat- tes 7,5 ml etanol. Därefter tillsattes l N natriumhydroxidlös- ning under omröring. Lösningsmedlet fråndestillerades under re- ducerat tryck. Återstoden löstes i aceton och eter sattes till lösningen. Fällningen frånfiltrerades genom sugning och torka- des, varigenom erhölls 0,9 g av ifrågavarande förening.
Smp.: över 2500 C Ia-Spektra y'ä:í cm'l= 1630, 1580, 1140, 1125 Elementaranalys av föreningen med den antagna formeln Cl8Hl9O5Na gav: C H Ber. (%): 63,90 5,66 Funnet (%): 63,86 5,63 fimnwß. »»nm. 55555 ¿, g-.¿;' ' 7 M , _ 7808158-7 14 '"\ Exemgel 2 6,7-aihyaro-e,a,s,10-tetrametyi-en-pyrano[ä,z-gl- kromon-2-karboxylsyra 1) 2,4-dihydroxi-4-metylacetofenon En blandning framställd genom att sätta 294 g bortri- fluorid-ättiksyrakomplex till l24 g 2-metylresorcinol omrördes vid 100 - l05° C under 3 timmar. Reaktionslösningen hälldes i 2 liter isvatten och de utfällda kristallerna utvanns genom filtrering. De utvunna kristallerna tvättades med vatten och om- ,kristalliserades ur etanol (150 ml)/vatten (50 ml) under bild- ning av 146,8 g (utbyte: 88,4 %) av ifrågavarande förening. smä1tpunkt= 155 - 1s6° c. 2) 6-acetyl-7-hydroxi-2,2,4,8-tetrametylkroman _ Etylacetat i en mängd av 150 ml tillsammans med kon- centrerad svavelsyra i en mängd av 7,5 ml sattes till 24,9 g av föreningen erhållen under l).
Till denna lösning sattes 35,4 g 2-metylpentan-2,4- diol droppvis under âterflöde under 30 minuter. Reaktionslös- ningen kyldes, tvättades sedan med vatten, med 1N natriumhydr- oxidlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under redu- cerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur eter/n-hexan un- der bildning av 31,5 g (utbyte: 84,7 %) av ifrågavarande före- ning. smä1tpunkt= 96 - 97° c. 3) etyl-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyranoE?,2-g1- kromon-2-karboxylat En lösning av natriumetylat i etanol framställdes ge- nom att sätta 27,6 g metallisk natrium till 800 ml etanol. Till denna lösning sattes 74,4 g av föreningen erhållen under 2) vid _ en temperatur av cirka 400 C. 175,2 g dietyloxalat tillsattes droppvis under 20 minuter under bibehållen temperatur. Lösning- en fick koka under återflöde under 2 timmar. Reaktionslösningen hälldes i en lösning av isvatten (4 liter)/koncentrerad salt- syra (200 ml). De utfällda gula kristallerna utvanns genom filt- rering. Kristallerna tvättades med vatten och löstes i en lös- ning etanol (550 ml)/koncentrerad saltsyra (5 ml) och fick se- dan koka under återflöde under l timma. Lösningsmedlet från- 7808138-7 r destillerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etyl- acetat och tvättades med vatten, med lN natriumbikarbonatlös- ning och återigen med vatten och torkades sedan över magne- siumsulfat. Etylacetatet fråndestillerades. Återstoden omkris- talliserades ur etanol/n-hexan under bildning av 61,6 g (utby- te 62,2 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 113 - 1140 C.
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl9H22O5 gav: c H Ber. (%): 69,07 6,71 runner (en 68,89 6,76 IR-spektra vnuj mfl: 1736, 1650, 1630, 1265 max + Mass-spektra (m/e): 330 (M ) una-Spektra (cnc13)ë= 1,26(s), 1,36(a), 1,44(s), 1,50- z,00(m), 2,2a(s), 2,s0-3,16(m), 6,9s(s), 7,92 4) natrium-6,7-dihydro-6,8,3,l0-tetrametyl-8H-pyrano[§,2-gl- kromon~2-karboxylat Etanol i en mängd av 250 ml sattes till 33 g av fö- reningen erhållen under 3). En lösning av 1N natriumhydroxid tillsattes droppvis under omröring vid 150 C. Efter omröring i cirka 2 timmar fråndestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck och återstoden löstes i aceton. Eter sattes till denna lösning. En fällning utvanns genom filtrering och torkades, varigenom erhölls 30 g av ifrågavarande förening. Smältpunkt: över 2500 C.
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl7Hl7O5Na gav: c H Ber. (6): 62,96 5,26 Funnet (%): 62,98 5,25 IR-spektra cnfl: 1630, 1600, 1140, 1120 s) 6 , waihyaro-e , s , s , io-tetrametyi- sH-pyrano [s , z-g] kramen-z- karboxylsyra Föreningen erhållen under 4) i en mängd av 13 g sur- gjordes med saltsyra och extraherades med etylacetat. Etylace- tatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur etylacetat/etanol under bild- 780315847 l6 F ning av ll g av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 286 - 2ss° c (eönaeraelning).
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl7Hl8O5 gav: c H Ber. (%): 67,54 6,00 Funnet (%): 67,41 5,95 infepektre 'V nuj em'1= 1725, 1630, 1250 max Nim-Spektra 2,3o(s). 6,88 Exemgel 3 Etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8,-trimetyl-8H- pyrano E), , Z-g] kromon-Z-karboxylat l) 2,3,4-trihydroxiacetofenon En blandning framställdes av 126 g pyrogallol och 294 g bortrifluorid-ättiksyrakomplex och omrördes vid l00 - l05O C under 3 timmar. Blandningen hälldes i 2 liter isvatten.
De utfällda kristallerna utvanns genom filtrering och tvätta- des med vatten och omkristalliserades därefter ur en blandning etanol (100 m1)/vatten (100 m1) under bildning ev 137,2 g (ut- byte 81,7 %) ev ifrågavarande förening. smä1rpunkr= 172 - 173° c. 2) 6-acetyl-7,8-dihydroxi-2,2,4-trimetylkroman En blandning framställdes av 58,8 g av föreningen er- hållen under 1), 350 ml isopropyleter och 17,5 ml koncentrerad svavelsyra. Till denna blandning sattes 82,6 g 2-metylpentan- 2,4-diol droppvis under omröring under återflöde under 45 minu- ter. Reaktionslösningen kyldes och tvättades med vatten, med lN natriumhydroxidlösning och återigen med vatten och torkades se- dan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades un- der reducerat tryck. Ãterstoden omkristalliserades ur eter/n- hexan under bildning av 77,5 g (utbyte 88,6 %) av ifrågavarande förening. smä1tpunke= 153 - 1s4° c. 3) eeyi-6,7-aihyare-1o-hyarexi-6,s,s-trimetyl-sn-pyrane[3,2-å]- kromon-2-karboxylat En lösning av natriumetylat i etanol framställdes ge- nom att sätta 27,6 g metallisk natrium till 800 ml etanol. Till denna lösning sattes 50 g av föreningen erhållen under 2) vid 7808138-7 17 F en temperatur av cirka 400 C. 120 g dietyloxalat tillsattes där- efter droppvis vid samma temperatur under 20 minuter. Lösningen fick koka under återflöde under 2 timmar och hälldes därefter i en blandning isvatten (4 liter)/koncentrerad saltsyra (200 ml).
De utfällda kristallerna utvanns genom filtrering, tvättades med vatten och löstes i en blandning etanol (500 ml)/koncentre- rad saltsyra (5 ml). Lösningen fick koka under återflöde under l,5 timmar. Cirka 300 ml etanol fråndestillerades. De utfällda gula kristallerna utvanns genom filtrering och man erhöll 50,6 g (utbyte 76,2 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 225 - 2260 c (sönderaelning) .
Mass-spektrum (m/e): 332 (M+) Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl8H20O6 gav: c H Ber. (%): 65,05 6,07 Funnet (%): 65,02 6,06 IR-Spektra 'V ““j cm'1= 3200, 1745, 1645, 1625, 1140 max 4) etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8-trimetyl-8H-pyranoK3,2-g]- kromon-2-karboxylat En blandning framställdes av 33,2 g av föreningen erhållen under 3), 42,3 g metyljodid, 41,4 g kaliumkarbonat och 400 ml aceton och fick koka under återflöde under 3 timmar och filtrerades därefter. Lösningsmedlet fråndestillerades. Åter- stoden löstes i eter och tvättades sedan med vatten, med lN natriumbikarbonatlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat. Sedan etern frândestillerats om- kristalliserades återstoden ur etanol/n-hexan under bildning av 26,5 g (utbyte 76,5 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 86 - s7° c.
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl9H22O6 gav: c H Ber.

Claims (22)

7308138-7 3-7- Patentkrav
1. l. Pyranokromonderivat med den allmänna formeln i vilken Rl betecknar en väteatom, en alkalimetallatom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer, R2, R3 och R4 betecknar väte- atomer eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer förutsatt att R3 och R4 ej samtidigt betecknar väteatomer, R5 och R6 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R7 betecknar en hydroxyl- grupp, en alkylgrupp med l-4 kolatomer eller en alkoxylgrupp med l-4 kolatomer.
2. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentametyl-8H-pyrano- E,2-g]kromon-2-karboxylat.
3. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k_n a t av att det utgöres av natrium-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentametyl-8H- pyrano E , kål kromon-Z-karboxylat .
4. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydrof6,8,8,10-tetrametyl-8H-pyrano[D,2-g¶- kromon-2-karboxylat.
5. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av natrium~6,7-dihydro-6,8,8,l0~tetrametyl-8H-pyrano~ [§,2-glkromon-2-karboxylat.
6. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av 6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyrano E,2-g]- kromon-2-karboxylsyra.
7. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8~trimetyl-8H-pyrano- E,2-glkromon-2-karboxylat.
8. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det "åšfóïšíàiitv 14 35 7808138-7 utgöres av natrium-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8,-trimetyl-8H- pyrano[3,2-g]kromon-2~karboxylat.
9. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-etoxi-6,8,8-trimetyl-8H-pyrano- E,2-á]kromon-2-karboxylat.
10. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-hydroxi-6,8,8-trimetyl-8H- pyrano{š,2-g]kromon~2-karboxylat.
ll. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7~dihydro-10-propyl-5,6,8,8-tetrametyl-8H- pyrano[?,2-glkromon-2-karboxylat.
12. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl~6,7-dihydro-5,7,8,8,l0~pentamety1-8H-pyrano- Éf2-ä kromon-2-karboxylat.
13. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-etyl-5,6,8,8~tetrametyl-8H- pyrano E12-g]kromon-2-karboxylat.
14. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av natrium~6,7-dihydro-10-etyl-5,6,8,8-tetrametyl-8H- pyrano[%,2-ä kromon-2~karboxylat.
15. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-5,6,8,8-tetrametyl-8H- pyrano É,2-g]kromon-2-karboxylat.
16. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-lO-etyl~6,8,8-trimetyl-8H~pyrano- [d,2-glkromon-2~karboxylat.
17. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av propyl-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tctramety1-8H~pyrano- [d,2-ä kromon-2~karboxylat.
l8. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av butyl-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyrano- x Ikki-Aac- ....,..._.......-.««--~f---. m." v... ffoc: çïzïïzz* 7smsi3s~7 37 .É,2-g]kromon-2-karboxylat.
19. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-6~etyl-8,8,l0-trimetyl-8H-pyrano~ [2,2-g]kromon-2-karboxylat.
20. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-8-propyl~6,8,l0~trimetyl-8H-pyrano- {§,2-g]kromon-2-karboxylat.
21. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av metyl-6,7~dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H~pyrano- E,2-glkromon-2-karboxylat.
22. Användning av pyranokromonderivat enligt något av kraven l-2l i en terapeutisk komposition för behandling av allergiska sjukdomar. 5.' -'~ ¿ .";"°'-'f_“?“'v-';7~.V- -wr- i QÜÄE pfr-affl _? _
SE7808138A 1977-07-28 1978-07-25 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner SE442300B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8976577A JPS5424895A (en) 1977-07-28 1977-07-28 Pyranochromone derivatives and remedies for allergic disorder

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7808138L SE7808138L (sv) 1979-01-29
SE442300B true SE442300B (sv) 1985-12-16

Family

ID=13979788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7808138A SE442300B (sv) 1977-07-28 1978-07-25 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4208426A (sv)
JP (1) JPS5424895A (sv)
AU (1) AU521883B2 (sv)
BE (1) BE869320A (sv)
CA (1) CA1115721A (sv)
CH (1) CH634839A5 (sv)
DE (1) DE2833067A1 (sv)
ES (1) ES472085A1 (sv)
FR (1) FR2398753B1 (sv)
GB (1) GB2001978B (sv)
IT (1) IT1097897B (sv)
NL (1) NL7807890A (sv)
PH (1) PH12964A (sv)
SE (1) SE442300B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58187251A (ja) * 1982-04-23 1983-11-01 Sumitomo Electric Ind Ltd 鋼の連続鋳造方法
HU194214B (en) * 1983-02-15 1988-01-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing 7-alkoxy-2h-chromene derivatives and insecticide and nematocide compositions containing them as active components
HU194855B (en) * 1983-02-16 1988-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing chromene derivatives, insecticide and nematocide compositions containing chromene derivatives as active components
US4918203A (en) * 1985-12-24 1990-04-17 Mallinckrodt Inc. Preparation of 6-substituted 4-chromanones
AU620573B2 (en) * 1987-11-27 1992-02-20 Societe Nationale Elf Aquitaine Process for phenol alkylthiolation and its application to the synthesis of 4-acyl-2-alkylthiophenols
FR2623804B1 (fr) * 1987-11-27 1990-03-23 Elf Aquitaine Acylation des phenols
WO1990008529A2 (en) * 1989-01-23 1990-08-09 Lehigh University 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor
US6017768A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial dihydrobenzopyran library

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1223690A (en) * 1967-10-17 1971-03-03 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted chromon-2-carboxylic acids
US3952013A (en) * 1969-02-12 1976-04-20 Fisons Limited 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives
GB1517153A (en) * 1974-11-30 1978-07-12 Fisons Ltd Naphthopyran-and benzodipyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
HU175915B (en) * 1974-11-30 1980-11-28 Fisons Ltd Process for producing monochromone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2001978A (en) 1979-02-14
JPS5424895A (en) 1979-02-24
AU3835678A (en) 1980-01-31
FR2398753B1 (fr) 1985-07-12
ES472085A1 (es) 1979-03-16
IT1097897B (it) 1985-08-31
CA1115721A (en) 1982-01-05
NL7807890A (nl) 1979-01-30
BE869320A (fr) 1979-01-29
US4208426A (en) 1980-06-17
CH634839A5 (de) 1983-02-28
IT7826263A0 (it) 1978-07-28
FR2398753A1 (fr) 1979-02-23
PH12964A (en) 1979-10-19
AU521883B2 (en) 1982-05-06
SE7808138L (sv) 1979-01-29
GB2001978B (en) 1982-02-03
JPS6135991B2 (sv) 1986-08-15
DE2833067A1 (de) 1979-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
US3853923A (en) 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans
US3847928A (en) Certain ethers,esters or non-toxic acid addition salt derivatives of 2,2-di-and 2,2,3-tri-lower alkyl chroman-and chromen-ols
SE442300B (sv) 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner
CA1084918A (en) New, in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h- pyrido 2,3-b - 1,4 benzodiazepine-6-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds
CA1165321A (en) Tetrazolylcoumarin derivatives, process for preparing the same and composition containing the same
EP0021000B1 (de) Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten
US4968708A (en) Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
SE455420B (sv) Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet
GB2089792A (en) Substituted benzopyranotriazoles
SE453293B (sv) 3,3-dialkyl- och 3,3-alkylen-indolinderivat, sett att framstella dessa och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma
US3485846A (en) Benzocycloheptaimidazoles
US4198412A (en) Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
US3987197A (en) 3-(2'-fluoro-4-biphenylyl)-butyric acid and salts thereof
EP0454728B1 (en) Fluorinated flavone acetic acid
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
JP2678768B2 (ja) テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
SE447383B (sv) Esterderivat av kinolopyran-4-on-2-karboxylsyror och anti-allergiska medel mot astma
CA2065682A1 (en) 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidiny1]-4h-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use
US3992550A (en) Pharmaceutical compositions containing alryl substituted cyclopenta benzopyrans
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
JPH1129471A (ja) クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤
GB2060628A (en) Hydroxyaminomethyl Derivatives of Benzoyl Di- substituted alpha -Phenoxy Alkanoyl Esters
JPS625429B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7808138-7

Effective date: 19890727

Format of ref document f/p: F