SE442300B - 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner - Google Patents
6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositionerInfo
- Publication number
- SE442300B SE442300B SE7808138A SE7808138A SE442300B SE 442300 B SE442300 B SE 442300B SE 7808138 A SE7808138 A SE 7808138A SE 7808138 A SE7808138 A SE 7808138A SE 442300 B SE442300 B SE 442300B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrano
- carboxylate
- chromone
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
78Û8138°7 antiserotonin-preparat och liknande med antagonistisk inverkan gl på histamin och serotonin och liknande, som.utgör de kemiska för- medlarna av allergiska sjukdomar. Man kan dock inte påstå att effekterna hos de enskilda antagonistiskt verkande substanserna täcker över alla kemiska förmedlingssubstanser. Det finns mån- *ga exempel på ineffektiv behandling av patienter med allergiska sjukdomar, i synnerhet astma. Dessutom är dessa antagonistiskt verkande substanser ofta behäftade med bieffekter, såsom hypno- tisk effekt och inhibering av bronkialutsöndring.
Man har nyligen som non-antagonistiskt verkande substans tagit fram kromoglycat, som är ett derivat av kromon och antas ha inhiberande inverkan på utsöndringen av kemiska förmedlings- substanser. Kromoglycat är dock ej effektiv vid oral administre- ring och är därför begränsad till administrering via inhalation.
En särskild inhalator krävs därför för sådan inhalation, vari- -genom administreringen försvåras.
I den japanska utläggningsskriften 76,277/76 beskrivs pyranokromonderivat, som betraktas som medikament i samma serie 'av kromoglycat. Effekten hos dessa föreningar är emellertid ock- _så jämförelsevis låg i fallet med oral administrering.
V De nya pyranokromonderivaten med formeln I enligt upp- finningen uppvisar allergibekämpande effekt med sannolikt sam- ma funktionsmekanism som hos kromoglycat. De utmärks emellertid »av en utmärkt effekt vid oral administrering.
Olika metoder kan användas för framställning av förenin- garna enligt uppfinningen beroende på den kemiska strukturen.
Representativa exempel på framställningsmetoder är följande: ~ 'fa _ 'Q 'enär 78-08138-7 3 PÉOCBSS Ä: II III R Rz 2 COCI-Ig acetylering / ' ----_--=> | H0/ on [steg A ' Ho \ oH Rv Rv IV V VI R OH R OH R R oH 5\ I |4 I |4 I c-CEI-CH-Rq eller C=C--cH-R3 123 9.2 / J / R R 6 6 RÅ CocH3 ï [steg A - IIJ RS o on Re n? VII I RlOOC - COORl V* Esteg A - 7a0s13s»? »lä F' PIOCGSS BS II VIII IX x o 112 R x M B 123 / 9 _____..{ [steg B - IJ? RS O OB [Steg B " IIÜ R 6 117 XI XII Rs Rz reduktion R oB ßteg ß - If] Rs 0 \oH R 6 R7 "“^~-=«»_ .__ '- «. 7808138-7 5 r' VI acetylering RlOOC - COORl -íi-'í-'å ____.__...________> [steg B - V] Esteg B _ VIJ 7808138-7 I ovan angivna formler har Rl - R7 samma innebörd som ovan, A betecknar en halogenatom eller en hydroxylgrupp, B betecknar en skyddsgrupp för hydroxylgruppen och X betecknar en halogenatom.
Steg A - I: Föreningen III framställes genom att om- sätta föreningen II med ättiksyraanhydrid, ättiksyraklorid, ättiksyra eller liknande med användning av syrakatalysator så- som aluminiumklorid, zinkklorid, titantetraklorid, tennklorid, bortrifluorid eller liknande i närvaro eller frånvaro av något lösningsmedel såsom diklormetan, nitrobensen, koltetraklorid, ättiksyra och liknande.
Steg A - II: Föreningen VI framställes genom att om- sätta föreningen III med föreningen IV eller föreningen V med användning av en syrakatalysator såsom svavelsyra, aluminium- klorid, bortrifluorid, oxalsyra, fosforsyra och liknande i ett lösningsmedel såsom etyleter, isopropyleter, diklormetan, etyl- acetat och liknande vid en temperatur mellan rumstemperatur och återflödestemperaturen.
Steg A - III: Föreningen I framställes genom att om- sätta ett dialkyloxalat av föreningen VII med föreningen VI i ett lösningsmedel såsom alkohol och liknande i närvaro av någon alkali såsom natriumalkoholat âtföljt av upphettning av den re- sulterande reaktionsprodukten med ett alkohollösninqsmedel in- nehållande en syra, såsom saltsyra eller liknande. När den er- hållna substansen är en fri karboxylsyra eller ett salt av karb- oxylsyra kan föreningen I erhållas genom att först framställas i form av motsvarande karboxylat och därefter hydrolysera karb- oxylatet.
Ovan sagda är en förklaring till processen A. Acety- lerinqen i steget A - I och kondensationen i steget A - II kan ske i omvänd ordning.
Steg B - I: Föreningen IX framställes genom att om- sätta föreningen II med föreningen VIII med användning av en sy- frakatalysator såsom aluminiumklorid, zinkklorid, titantetra- klorid, bortrifluorid, polyfosforsyra och liknande i ett lös- ningsmedel såsom diklormetan, nitrobensen, eter och liknande. 7808138-7 Steg B - II: Föreningen X framställes genom att om- sätta föreningen IX med ett skyddande material för hydroxylgrup- pen, såsom bensylbromid, allylbromid och liknande med använd- ning av någon alkali såsom kaliumkarbonat och liknande, i ett lösningsmedel såsom dimetylformamid, aceton, metyletylketon och liknande.
Steg B - III: Föreningen XI framställes genom att om- sätta föreningen X med ett Grignard-reagens, som framställes ge- nom att omsätta magnesium med en halogenerad alkylförening (R3X) i ett lösningsmedel, såsom eter, tetrahydrofuran och lik- nande, âtföljt av tillsats av saltsyra.
Steg B - IV: Föreningen XII framställes genom att un- derkasta föreningen XI katalytisk reduktion med användning av en katalysator för katalytisk reduktion, såsom palladium-kol och liknande.
Steg B - V: Föreningen VI framställes genom acetyle- ring av föreningen XII. Acetyleringen tillgår på samma sätt som beskrivits i steget A - I.
Steg B - VI: Steget är detsamma som beskrivits i steg A - III.
Nedan återges resultaten av farmakologiska försök med föreningarna enligt uppfinningen. l) Homolog passiv kutan anafylaxireaktion (PCA) Anti-äggalbuminråttserum i en mängd av 0,1 ml injice- rades intrakutant i den rakade bakdelen hos en hanråtta av stam- men Sprague-Dawley vägande 200 i30 g. Äggalbumin som antigen injicerades intravenöst i en mängd av 5 mg/kg tillsammans med 40 mg/kg färgämne (Evans blue) 24 timmar efter antiseruminjice- ringen. Testsubstanserna injicerades vid angivna tidpunkter före antigeninjiceringen som 5-procentig suspension i gummiarabikum i samband med oral administrering (p.o.) och som en lösning i fysiologisk koksaltlösning i samband med intravenös injicering (i.v.). Råttan avlivades 30 minuter efter injiceringen av anti- genen och skinnet avlägsnades. Den mängd färgämne, som läckt ut vid f0akfí0nSStä1l0Ü, uppmättes genom extraktionsmätningar en- ligt Katayama et al., Microbiol. Immunol. gg, 89-l0l (1978), ÛGF» 7808138-7 '_ 1- för bestämning av den inhiberande effekten på den homologa PCA-reaktionen. Som kontrollsubstaner valdes de kända substan- 'serna kromoglycat och etyl-6,7-dihydro-6-metyl-8H-pyrano- fä,2-g]kromon-2-karboxylat. Resultaten är sammanfattade i ne- danstående tabell l .
Såsom framgår av tabell l uppvisar föreningarna en- ligt uppfinningen inhiberande effekt på PCA-reaktionen vid så- väl oral som intravenös administrering. I fallet med oral ad- ministrering är effekten av föreningarna enligt uppfinningen överlägsen effekten uppnådd med kontrollsubstanserna. ~ v 7808138-7 J Hmm >_mw mñšflw 20 Eoflfl .0 .m om Qmfiæxonumxlmlfloñoum%w|N_mp Inmßm x0ømu>m|mw|HmumE|wlømwhnflwlß_w|H%u® lflflm wzww umflwfiuñmw .> Å w :Éowu c mešflu Gm Eocfl .o .Q cw umoæfiooëoux icon «_ww mäfifiu am Eonfi .O .m om umaæxonnmxnmncoäøuxæwlw_m@osmnæm|mw|H>nmE |mnumß|w_m_m_m|H>vw|ofl|0uwmsfl@|ß_wnflhuw N_Nw mšâflß Gm EUGH .O .m ow umH>xoQHmM|N|coE0HMfiw|N.mwoflmnæmlmæ cm nflflwwflnwu w _ w _ wåwowwauwflöwwwwfiwå _ wåfiw Lwøå ll I al: ä .Il | m_ßw mäšfiv Gm Eoflfl .O .Q om umaæxønnmx N Gofionxmm N mwocmflæm mw fl%m uïfibawpqwnTofl _ w _ w _ w _ wåëåmwu» _ wåïw kö: N_mw umflwflueäm .> .fl w.o umH>N0Qnøx|N|fioEoHx%wlN_m@oCmu>m|mw umfifi wJw maafi :w aøwfi .o .m ww åwpwawuvmulwíw_w_wnouwwzfiøè_w|eswwwms LE J Hmmcfla w_mm mšfiflv Sw Eocfl .O .Q om ßmamxonnmxlmlfloüonxmm|N_m~Ocmuwm|mw lwunm .Eubšwwwwzwfl _ w _ w _ wönwšwflußß _ wåšw ^wv nowuxm lwnlmom Mm maflnwnumwc »www ^mM\mEV wxmwmw .nflsaw ufiëwm nam www .uumfinflëwø wow nmmflmumnøm mwmuwmß T H H H m Q m B .Ü-Nj. _ 1 . .
Jit ^ ,* :fr-J ø-'v 'gx-'i-:n ?sos1ss~7 10 r _ Med användning av 6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H- pyranofi3,2-g]kromon-2-karboxylsyra enligt uppfinningen bestämdes på samma sätt den inhiberande effekten på PCA-reaktionen när oral administrering utfördes. Resultaten framgår av nedanståen- de tabell 2. Såsom framgår av tabell 2 uppvisar ifrågavarande förening en dosberoende inhiberande effekt och uppvisar den mest iögonfallande inhiberande effekten vid administrering inom 15 - 30 minuter.
Tabell 2 dos administreringstid inhiberande effekt på (mg/kg) ?CA-reaktion (%) 10 inom 2 minuter 44,1 10 inom 5 minuter 62,2 10 inom 15 minuter 82,0 10 inom 30 minuter 84,3 10 inom 60 minuter 54,3 1 inom 5 minuter 15,1 3 inom 5 minuter 54,8 10 inom 5 minuter 78,5 _30 inom 5 minuter 90,3 2) Histaminutsöndring från sensibiliserade peritoneal- celler från råttor förmedlad genom antigen-anti- kronpreaktion.
En hanråtta av stammen Sprague-Dawley (SD) vägande 200 - 400 g användes vid detta experiment. Sensibiliseringen av råttorna utfördes med hjälp av metoden beskriven av Kusner et al. i J. Pharmacol. Exper. Ther. 184, 41 ~ 44 (1973). Cellerna isolerades 14 dagar efter sensibiliseringen i enlighet med med metoden beskriven av Johnson et al., Am. J. Physiol. 218, 453- 459 (1969). Antalet celler reglerades till 2 x 105/ml. Varje ml cellsuspension hälldes i silikonöverdragna provrör och placera- des i inkubator vid 370 C. Äggalbumin som antigen tillfördes i en slutkoncentration av 10 )ug/ml . Samtidigt med antigenen till- ' 1 7808138-7 ll fördes natrium-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyrano[0,2-g]- kromon-2-karboxylat enligt uppfinningen i nedan angivna kon- centrationer.
Mängden histamin, som utsöndrades från cellerna, be- stämdes fluorimetriskt enligt Suzukis metod (Keio Igaku, âg, 263 - 270 (1973) Japan). Resultaten återges i nedanstående tabell 3.
Tabell 3 Koncentration av Inhiberande effekt på testsubstans histamin-utsöndring 0,2 /in 48,2 % 1,0 /mn 66,1 % 2,0 frn 73,2 % 10,0 /flw 60,7 % Såsom framgår av tabell 3 uppvisar föreningarna enligt uppfin- ningen inhiberande effekt på den antigen-antikroppförmedlade histamin-utsöndringen hos peritoenalceller från råttor. 3) Akut toxicitet (under 15 dagar efter administreringen) 7 veckor gamla möss (stam ICR) vägande 30 i7 g använ- des vid detta experiment. Vid oral administrering av 10.000 mg/kg av föreningen enligt uppfinningen förekom inget dödsfall och i- akttogs inga abnorma reaktioner på grund av medicinering vid ana- tomisk undersökning. Vid administrering i bukhålan låg värdet LD50 vid cirka 1000 - 1500 mg/kg.
Såsom klart framgår av resultaten av ovan presentera- de farmakologiska experiment är föreningarna enligt uppfinningen effektiva i samband med behandling av allergiska sjukdomar, t.ex. allergisk astma, allergisk snuva, atopisk dermatit, idiopatisk kolit, urtikaria och liknande.
Föreningarna enligt uppfinningen doseras företrädes- vis i en mängd av cirka 1 - 1000 mg och helst 10 - 100 mg per dag och vuxen person. Preparaten kan utgöras av pulver, granu- lat, kapslar, tabletter, sirap och liknande. Dessa kan framstäl- 78081384' 12 F las på konventionellt sätt med användning av konventionella, far- maceutiskt godtagbara bärare, såsom karboximetylcellulosa, kristalliserad cellulosa, stärkelse, hydroxipropylcellulosa, laktos, polyvinylpyrrolidon, gummiarabikum, kalciumstearat, talk, vitt socker, sorbitol etc.
Efterföljande exempel vill gå en mera detaljerad be- lysning av uppfinningen. Procenttalen är räknade på vikten om ej annat anges.
Exemgel 1 Etyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentametyl-8H- pyrano[ß,2-g]kromon-2-karboxylat l) 7-hydroxi-2,2,4,5,8-pentametylkroman. 13,8 g 2,5-dimetylresorcinol löstes i en lösnings- blandning av 70 ml isopropyleter och 5 ml koncentrerad svavel- syra. Därefter tillsattes 10 g 4-metyl-3-penten-2-ol droppvis till lösningen vid cirka 600 C under cirka 30 minuter. Den resul- terande lösningen kyldes och tvättades med vatten, med lN natri- umhydroxidlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under re- ducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur eter/n-hexan under bildning av 13,2 g (utbyte 60 %) av ifrågavarande före- ning. Smältpunkt: 88 - 890 C. 2) 6-acetyl-7-hydroxi-2,2,4,5-8-pentametylkroman Bortrifluorid-ättiksyrakomplex i en mängd av 30 g sattes till 11 g av föreningen framställd enligt 1) och bland- ningen omrördes vid en temperatur av 60 - 700 C under 2,5 tim- mar. Isvatten sattes sedan till blandningen. Lösningen extrahe- rades med eter. Eterskiktet tvättades med vatten, med 1N natriumhydroxidlösning och återigen med vatten och torkades se- dan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet frândestillerades un- der reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur eter/n- hexan under bildning av 12,0 g (utbyte 91,6 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 80 - 810 C. 3) etyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,lO-pentametyl-8H-pyranoLd,2-g¶- kromon-2-karboxylat En natriumetylatlösning i etanol framställdes ur 2,0 g metallisk natrium och 60 ml etanol. Till denna lösning A-1» . f* vi: 7808138-7 13 r sattes 5,24 g av föreningen framställd under 2) vid 400 C. Där- e ter tillsattes 12 g dietyloxalat droppvis vid 50 - 600 C un- der 30 minuter. Efter återflödeskokning under l timma hälldes reaktionslösningen i isvatten och surgjordes med saltsyra och extraherades sedan med eter. Etern fråndestillerades och till återstoden sattes etanol innehållande koncentrerad saltsyra och det hela fick koka under återflöde under l timma. Etanolen från- destillerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i eter och tvättades med vatten, med lN natriumbikarbonatlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat.
Etern fråndestillerades under reducerat tryck. Återstoden om- kristalliserades ur etanol/n-hexan. Man erhöll 4,8 g (utbyte: 69,7 %) av ifrågavarande förening. smä1tpunkt= 94 - 950 c Elementaranalys av föreningen med den antagna formeln C20H24O5 gav 2 C H Ber. (%;= 69,75 7,02 Funnet (%): 69,49 7,17 IR-Spektra pfägå cm'1= 1725, 1655, 1630, 1260 Mass-spektra (m/e): 344 (M+) NMR-Spektra (cnc13) é = 1,26(s), 1,36(t>, 1,5o(s), 1,8o(q), 2,10 (q), 2,30(s), 2,78(s), 3,26 4) natrium-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentamety1-BH-pyranoíö,2-g]- kromon-2-karboxylat Till l,032 g av föreningen framställd under 3) sat- tes 7,5 ml etanol. Därefter tillsattes l N natriumhydroxidlös- ning under omröring. Lösningsmedlet fråndestillerades under re- ducerat tryck. Återstoden löstes i aceton och eter sattes till lösningen. Fällningen frånfiltrerades genom sugning och torka- des, varigenom erhölls 0,9 g av ifrågavarande förening.
Smp.: över 2500 C Ia-Spektra y'ä:í cm'l= 1630, 1580, 1140, 1125 Elementaranalys av föreningen med den antagna formeln Cl8Hl9O5Na gav: C H Ber. (%): 63,90 5,66 Funnet (%): 63,86 5,63 fimnwß. »»nm. 55555 ¿, g-.¿;' ' 7 M , _ 7808158-7 14 '"\ Exemgel 2 6,7-aihyaro-e,a,s,10-tetrametyi-en-pyrano[ä,z-gl- kromon-2-karboxylsyra 1) 2,4-dihydroxi-4-metylacetofenon En blandning framställd genom att sätta 294 g bortri- fluorid-ättiksyrakomplex till l24 g 2-metylresorcinol omrördes vid 100 - l05° C under 3 timmar. Reaktionslösningen hälldes i 2 liter isvatten och de utfällda kristallerna utvanns genom filtrering. De utvunna kristallerna tvättades med vatten och om- ,kristalliserades ur etanol (150 ml)/vatten (50 ml) under bild- ning av 146,8 g (utbyte: 88,4 %) av ifrågavarande förening. smä1tpunkt= 155 - 1s6° c. 2) 6-acetyl-7-hydroxi-2,2,4,8-tetrametylkroman _ Etylacetat i en mängd av 150 ml tillsammans med kon- centrerad svavelsyra i en mängd av 7,5 ml sattes till 24,9 g av föreningen erhållen under l).
Till denna lösning sattes 35,4 g 2-metylpentan-2,4- diol droppvis under âterflöde under 30 minuter. Reaktionslös- ningen kyldes, tvättades sedan med vatten, med 1N natriumhydr- oxidlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under redu- cerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur eter/n-hexan un- der bildning av 31,5 g (utbyte: 84,7 %) av ifrågavarande före- ning. smä1tpunkt= 96 - 97° c. 3) etyl-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyranoE?,2-g1- kromon-2-karboxylat En lösning av natriumetylat i etanol framställdes ge- nom att sätta 27,6 g metallisk natrium till 800 ml etanol. Till denna lösning sattes 74,4 g av föreningen erhållen under 2) vid _ en temperatur av cirka 400 C. 175,2 g dietyloxalat tillsattes droppvis under 20 minuter under bibehållen temperatur. Lösning- en fick koka under återflöde under 2 timmar. Reaktionslösningen hälldes i en lösning av isvatten (4 liter)/koncentrerad salt- syra (200 ml). De utfällda gula kristallerna utvanns genom filt- rering. Kristallerna tvättades med vatten och löstes i en lös- ning etanol (550 ml)/koncentrerad saltsyra (5 ml) och fick se- dan koka under återflöde under l timma. Lösningsmedlet från- 7808138-7 r destillerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etyl- acetat och tvättades med vatten, med lN natriumbikarbonatlös- ning och återigen med vatten och torkades sedan över magne- siumsulfat. Etylacetatet fråndestillerades. Återstoden omkris- talliserades ur etanol/n-hexan under bildning av 61,6 g (utby- te 62,2 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 113 - 1140 C.
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl9H22O5 gav: c H Ber. (%): 69,07 6,71 runner (en 68,89 6,76 IR-spektra vnuj mfl: 1736, 1650, 1630, 1265 max + Mass-spektra (m/e): 330 (M ) una-Spektra (cnc13)ë= 1,26(s), 1,36(a), 1,44(s), 1,50- z,00(m), 2,2a(s), 2,s0-3,16(m), 6,9s(s), 7,92 4) natrium-6,7-dihydro-6,8,3,l0-tetrametyl-8H-pyrano[§,2-gl- kromon~2-karboxylat Etanol i en mängd av 250 ml sattes till 33 g av fö- reningen erhållen under 3). En lösning av 1N natriumhydroxid tillsattes droppvis under omröring vid 150 C. Efter omröring i cirka 2 timmar fråndestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck och återstoden löstes i aceton. Eter sattes till denna lösning. En fällning utvanns genom filtrering och torkades, varigenom erhölls 30 g av ifrågavarande förening. Smältpunkt: över 2500 C.
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl7Hl7O5Na gav: c H Ber. (6): 62,96 5,26 Funnet (%): 62,98 5,25 IR-spektra cnfl: 1630, 1600, 1140, 1120 s) 6 , waihyaro-e , s , s , io-tetrametyi- sH-pyrano [s , z-g] kramen-z- karboxylsyra Föreningen erhållen under 4) i en mängd av 13 g sur- gjordes med saltsyra och extraherades med etylacetat. Etylace- tatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesium- sulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur etylacetat/etanol under bild- 780315847 l6 F ning av ll g av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 286 - 2ss° c (eönaeraelning).
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl7Hl8O5 gav: c H Ber. (%): 67,54 6,00 Funnet (%): 67,41 5,95 infepektre 'V nuj em'1= 1725, 1630, 1250 max Nim-Spektra 2,3o(s). 6,88 Exemgel 3 Etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8,-trimetyl-8H- pyrano E), , Z-g] kromon-Z-karboxylat l) 2,3,4-trihydroxiacetofenon En blandning framställdes av 126 g pyrogallol och 294 g bortrifluorid-ättiksyrakomplex och omrördes vid l00 - l05O C under 3 timmar. Blandningen hälldes i 2 liter isvatten.
De utfällda kristallerna utvanns genom filtrering och tvätta- des med vatten och omkristalliserades därefter ur en blandning etanol (100 m1)/vatten (100 m1) under bildning ev 137,2 g (ut- byte 81,7 %) ev ifrågavarande förening. smä1rpunkr= 172 - 173° c. 2) 6-acetyl-7,8-dihydroxi-2,2,4-trimetylkroman En blandning framställdes av 58,8 g av föreningen er- hållen under 1), 350 ml isopropyleter och 17,5 ml koncentrerad svavelsyra. Till denna blandning sattes 82,6 g 2-metylpentan- 2,4-diol droppvis under omröring under återflöde under 45 minu- ter. Reaktionslösningen kyldes och tvättades med vatten, med lN natriumhydroxidlösning och återigen med vatten och torkades se- dan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades un- der reducerat tryck. Ãterstoden omkristalliserades ur eter/n- hexan under bildning av 77,5 g (utbyte 88,6 %) av ifrågavarande förening. smä1tpunke= 153 - 1s4° c. 3) eeyi-6,7-aihyare-1o-hyarexi-6,s,s-trimetyl-sn-pyrane[3,2-å]- kromon-2-karboxylat En lösning av natriumetylat i etanol framställdes ge- nom att sätta 27,6 g metallisk natrium till 800 ml etanol. Till denna lösning sattes 50 g av föreningen erhållen under 2) vid 7808138-7 17 F en temperatur av cirka 400 C. 120 g dietyloxalat tillsattes där- efter droppvis vid samma temperatur under 20 minuter. Lösningen fick koka under återflöde under 2 timmar och hälldes därefter i en blandning isvatten (4 liter)/koncentrerad saltsyra (200 ml).
De utfällda kristallerna utvanns genom filtrering, tvättades med vatten och löstes i en blandning etanol (500 ml)/koncentre- rad saltsyra (5 ml). Lösningen fick koka under återflöde under l,5 timmar. Cirka 300 ml etanol fråndestillerades. De utfällda gula kristallerna utvanns genom filtrering och man erhöll 50,6 g (utbyte 76,2 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 225 - 2260 c (sönderaelning) .
Mass-spektrum (m/e): 332 (M+) Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl8H20O6 gav: c H Ber. (%): 65,05 6,07 Funnet (%): 65,02 6,06 IR-Spektra 'V ““j cm'1= 3200, 1745, 1645, 1625, 1140 max 4) etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8-trimetyl-8H-pyranoK3,2-g]- kromon-2-karboxylat En blandning framställdes av 33,2 g av föreningen erhållen under 3), 42,3 g metyljodid, 41,4 g kaliumkarbonat och 400 ml aceton och fick koka under återflöde under 3 timmar och filtrerades därefter. Lösningsmedlet fråndestillerades. Åter- stoden löstes i eter och tvättades sedan med vatten, med lN natriumbikarbonatlösning och återigen med vatten och torkades sedan över magnesiumsulfat. Sedan etern frândestillerats om- kristalliserades återstoden ur etanol/n-hexan under bildning av 26,5 g (utbyte 76,5 %) av ifrågavarande förening. Smältpunkt: 86 - s7° c.
Elementaranalys av föreningen med den antagna for- meln Cl9H22O6 gav: c H Ber.
Claims (22)
1. l. Pyranokromonderivat med den allmänna formeln i vilken Rl betecknar en väteatom, en alkalimetallatom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer, R2, R3 och R4 betecknar väte- atomer eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer förutsatt att R3 och R4 ej samtidigt betecknar väteatomer, R5 och R6 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R7 betecknar en hydroxyl- grupp, en alkylgrupp med l-4 kolatomer eller en alkoxylgrupp med l-4 kolatomer.
2. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentametyl-8H-pyrano- E,2-g]kromon-2-karboxylat.
3. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k_n a t av att det utgöres av natrium-6,7-dihydro-5,6,8,8,l0-pentametyl-8H- pyrano E , kål kromon-Z-karboxylat .
4. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydrof6,8,8,10-tetrametyl-8H-pyrano[D,2-g¶- kromon-2-karboxylat.
5. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av natrium~6,7-dihydro-6,8,8,l0~tetrametyl-8H-pyrano~ [§,2-glkromon-2-karboxylat.
6. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av 6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyrano E,2-g]- kromon-2-karboxylsyra.
7. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8~trimetyl-8H-pyrano- E,2-glkromon-2-karboxylat.
8. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det "åšfóïšíàiitv 14 35 7808138-7 utgöres av natrium-6,7-dihydro-10-metoxi-6,8,8,-trimetyl-8H- pyrano[3,2-g]kromon-2~karboxylat.
9. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-etoxi-6,8,8-trimetyl-8H-pyrano- E,2-á]kromon-2-karboxylat.
10. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-hydroxi-6,8,8-trimetyl-8H- pyrano{š,2-g]kromon~2-karboxylat.
ll. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7~dihydro-10-propyl-5,6,8,8-tetrametyl-8H- pyrano[?,2-glkromon-2-karboxylat.
12. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl~6,7-dihydro-5,7,8,8,l0~pentamety1-8H-pyrano- Éf2-ä kromon-2-karboxylat.
13. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-etyl-5,6,8,8~tetrametyl-8H- pyrano E12-g]kromon-2-karboxylat.
14. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av natrium~6,7-dihydro-10-etyl-5,6,8,8-tetrametyl-8H- pyrano[%,2-ä kromon-2~karboxylat.
15. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-10-metoxi-5,6,8,8-tetrametyl-8H- pyrano É,2-g]kromon-2-karboxylat.
16. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-lO-etyl~6,8,8-trimetyl-8H~pyrano- [d,2-glkromon-2~karboxylat.
17. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av propyl-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tctramety1-8H~pyrano- [d,2-ä kromon-2~karboxylat.
l8. Derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av butyl-6,7-dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H-pyrano- x Ikki-Aac- ....,..._.......-.««--~f---. m." v... ffoc: çïzïïzz* 7smsi3s~7 37 .É,2-g]kromon-2-karboxylat.
19. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-6~etyl-8,8,l0-trimetyl-8H-pyrano~ [2,2-g]kromon-2-karboxylat.
20. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av etyl-6,7-dihydro-8-propyl~6,8,l0~trimetyl-8H-pyrano- {§,2-g]kromon-2-karboxylat.
21. Derivat enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av metyl-6,7~dihydro-6,8,8,l0-tetrametyl-8H~pyrano- E,2-glkromon-2-karboxylat.
22. Användning av pyranokromonderivat enligt något av kraven l-2l i en terapeutisk komposition för behandling av allergiska sjukdomar. 5.' -'~ ¿ .";"°'-'f_“?“'v-';7~.V- -wr- i QÜÄE pfr-affl _? _
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8976577A JPS5424895A (en) | 1977-07-28 | 1977-07-28 | Pyranochromone derivatives and remedies for allergic disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7808138L SE7808138L (sv) | 1979-01-29 |
| SE442300B true SE442300B (sv) | 1985-12-16 |
Family
ID=13979788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808138A SE442300B (sv) | 1977-07-28 | 1978-07-25 | 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4208426A (sv) |
| JP (1) | JPS5424895A (sv) |
| AU (1) | AU521883B2 (sv) |
| BE (1) | BE869320A (sv) |
| CA (1) | CA1115721A (sv) |
| CH (1) | CH634839A5 (sv) |
| DE (1) | DE2833067A1 (sv) |
| ES (1) | ES472085A1 (sv) |
| FR (1) | FR2398753B1 (sv) |
| GB (1) | GB2001978B (sv) |
| IT (1) | IT1097897B (sv) |
| NL (1) | NL7807890A (sv) |
| PH (1) | PH12964A (sv) |
| SE (1) | SE442300B (sv) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58187251A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-11-01 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 鋼の連続鋳造方法 |
| HU194214B (en) * | 1983-02-15 | 1988-01-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing 7-alkoxy-2h-chromene derivatives and insecticide and nematocide compositions containing them as active components |
| HU194855B (en) * | 1983-02-16 | 1988-03-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing chromene derivatives, insecticide and nematocide compositions containing chromene derivatives as active components |
| US4918203A (en) * | 1985-12-24 | 1990-04-17 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of 6-substituted 4-chromanones |
| AU620573B2 (en) * | 1987-11-27 | 1992-02-20 | Societe Nationale Elf Aquitaine | Process for phenol alkylthiolation and its application to the synthesis of 4-acyl-2-alkylthiophenols |
| FR2623804B1 (fr) * | 1987-11-27 | 1990-03-23 | Elf Aquitaine | Acylation des phenols |
| WO1990008529A2 (en) * | 1989-01-23 | 1990-08-09 | Lehigh University | 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor |
| US6017768A (en) * | 1994-05-06 | 2000-01-25 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial dihydrobenzopyran library |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1223690A (en) * | 1967-10-17 | 1971-03-03 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
| US3952013A (en) * | 1969-02-12 | 1976-04-20 | Fisons Limited | 1-Thiachromone-2-carboxylic acids and derivatives |
| GB1517153A (en) * | 1974-11-30 | 1978-07-12 | Fisons Ltd | Naphthopyran-and benzodipyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| HU175915B (en) * | 1974-11-30 | 1980-11-28 | Fisons Ltd | Process for producing monochromone derivatives |
-
1977
- 1977-07-28 JP JP8976577A patent/JPS5424895A/ja active Granted
-
1978
- 1978-07-24 US US05/927,044 patent/US4208426A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-25 NL NL7807890A patent/NL7807890A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-25 SE SE7808138A patent/SE442300B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-26 AU AU38356/78A patent/AU521883B2/en not_active Expired
- 1978-07-27 CA CA308,269A patent/CA1115721A/en not_active Expired
- 1978-07-27 PH PH21430A patent/PH12964A/en unknown
- 1978-07-27 DE DE19782833067 patent/DE2833067A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-27 ES ES472085A patent/ES472085A1/es not_active Expired
- 1978-07-27 BE BE189539A patent/BE869320A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 CH CH808978A patent/CH634839A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 FR FR7822431A patent/FR2398753B1/fr not_active Expired
- 1978-07-28 GB GB7831524A patent/GB2001978B/en not_active Expired
- 1978-07-28 IT IT26263/78A patent/IT1097897B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE869320A (fr) | 1979-01-29 |
| ES472085A1 (es) | 1979-03-16 |
| DE2833067A1 (de) | 1979-02-08 |
| GB2001978B (en) | 1982-02-03 |
| FR2398753B1 (fr) | 1985-07-12 |
| CA1115721A (en) | 1982-01-05 |
| NL7807890A (nl) | 1979-01-30 |
| GB2001978A (en) | 1979-02-14 |
| AU3835678A (en) | 1980-01-31 |
| IT7826263A0 (it) | 1978-07-28 |
| JPS6135991B2 (sv) | 1986-08-15 |
| US4208426A (en) | 1980-06-17 |
| PH12964A (en) | 1979-10-19 |
| JPS5424895A (en) | 1979-02-24 |
| IT1097897B (it) | 1985-08-31 |
| FR2398753A1 (fr) | 1979-02-23 |
| AU521883B2 (en) | 1982-05-06 |
| SE7808138L (sv) | 1979-01-29 |
| CH634839A5 (de) | 1983-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3853923A (en) | 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans | |
| US3847928A (en) | Certain ethers,esters or non-toxic acid addition salt derivatives of 2,2-di-and 2,2,3-tri-lower alkyl chroman-and chromen-ols | |
| SE442300B (sv) | 6,7-dihydro-8h-pyrano/3,2-g/kromon-2-karboxylsyraderivat samt deras anvendning i antiallergiskt verksamma terapeutiska kompositioner | |
| CA1084918A (en) | New, in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h- pyrido 2,3-b - 1,4 benzodiazepine-6-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CA1165321A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives, process for preparing the same and composition containing the same | |
| EP0021000B1 (de) | Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| GB2192002A (en) | Glycine derivatives | |
| SE455420B (sv) | Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet | |
| GB2089792A (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
| US3485846A (en) | Benzocycloheptaimidazoles | |
| JPS6222992B2 (sv) | ||
| SE453293B (sv) | 3,3-dialkyl- och 3,3-alkylen-indolinderivat, sett att framstella dessa och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
| US4198412A (en) | Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions | |
| SU820663A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй | |
| US3987197A (en) | 3-(2'-fluoro-4-biphenylyl)-butyric acid and salts thereof | |
| EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| JP2678768B2 (ja) | テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US2802826A (en) | Octahydro-pyrido [4, 3-d] pyrimidine compounds | |
| SE447383B (sv) | Esterderivat av kinolopyran-4-on-2-karboxylsyror och anti-allergiska medel mot astma | |
| CA2065682A1 (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-[4-(3-hydroxy-1-(1-propyl)) piperidiny1]-4h-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| US3992550A (en) | Pharmaceutical compositions containing alryl substituted cyclopenta benzopyrans | |
| CA2006307A1 (en) | Fluorinated flavone acetic acid | |
| JPH1129471A (ja) | クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7808138-7 Effective date: 19890727 Format of ref document f/p: F |