DE3201817A1

DE3201817A1 - Neue guanidinocyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3201817A1
Application number: DE19823201817
Authority: DE
Inventors: Yoshio Misato Saitama Kikawa; Kaname Tokyo Kondo; Mutsumi Muramastsu; Toshio Tokushima Satoh; Hiroyasu Saitama Sekine; Atsushi Tokyo Tendo
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1981-01-22
Filing date: 1982-01-21
Publication date: 1982-08-19
Also published as: KR880001104B1; BR8200212A; FR2498183A1; NL8200110A; CH652119A5; IT1191163B; SE8200309L; US4465851A; FR2498183B1; IT8267060A0; SE455789B; BE891790A; DE3201817C2; KR830009011A; CA1180716A

Description

Die Erfindung betrifft neue Guanidinocyclohexancarbonsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate.

A. Okano et al. haben berichtet, daß 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure leichte Antiplasminwirkungen ergibt (J. Med. Chem., Vol. 15, Nr. 3, 24? (1972)). M. Muramatsu und T. Satoh und andere haben gefunden, daß ^Guanidinomethylcyclohexancarbonsäureester inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen und Antiulcuswirkungen ausüben (U.S. Serial Nr. 186 84-9'ozw. P 30 35 086.8, internes Aktenzeichen P 15 454). Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Guanidinocyclohexancarbonsäurederivate, die stark inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen und antiallergische Wirkungen aufweisen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellungeines Verfahrens zur Herstellung dieser neuen Guanidinocyclohexancarbonsäurederivate.

Diese und andere Ziele der Erfindung sind aus dem folgenden ersichtlich und können erreicht werden durch

Bereitstellung von Verbindungen der Formel (I): 30

HN

.^C-NHCH₂-/ VcOOH₁ (I)

H₂W

worin R^ eine Indanyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder Chromonylgruppe, die Gruppe der Formel

^R2

(worin Ii^ ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet) , oder die Gruppe der Formel

ίο X4J

(worin Ii-, ein Halogenatom, oder eine Alkyl-, Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Amino sulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt, B^ ein Wasserstoff IS oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe "bedeutet, und Ra ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Alkylgruppe darstellt) "bedeutet. Es wurde gefunden, daß diese Derivate und pharmazeutisch, "brauchbare Salze davon ausgezeichnete inhibierende Wirkungen auf Serinproteasen aufweisen und antiallergische Wirkungen besitzen. Insbesondere hat es sich gezeigt, daß Verbindungen der !Formel (II) ,

HN .^K3

V / V y/»V ⁴

C-NHCH₂-/ V- COO-/ Λ CU)

H₀N „

2 R.5

worin fi-,, R,. und Rc wie vorstehend definiert sind, ausgezeichnete antiallergische Wirkungen haben.

Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. Esterreste der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Formel (I) als R^ definiert werden, können Indanyl-, Indolyl-, Chinolyl- und Ohromonylgruppen, die Gruppe der Formel

,^R2

(worin K₂ ^ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe dar stellt) oder die Gruppe der Formel

R3

R5

(worin R, ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Amino sulfonyl-,' Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt) sein. Geeignete Gruppen der Formel

umfassen 4~Gh.lor-a-naph.thyl- und 4—Nitro-oc-naphthylgruppen.

20 Geeignete Gruppen der Formel

R5

umfassen Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Methylphenyl-, lth.ylph.enyl-, Propylphenyl-, Butylphenyl-, t-Butylph.enyl-, Nitrophenyl-, Gyanophenyl-, Acetaminophenyl-, Aminosulfonylphenyl-, Benzoy!phenyl-, Phenoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, 4-Chlor-2-isopropyl-5- · methylphenyl-, 2-Isopropyl-5-meth.ylph.enyl-, 2,4—Dichlor phenyl-, 2,4,6-Trichlorphenylgruppen und dergleichen.

Verbindungen der Formel (I) können entweder das cis- oder trans-Isomere sein. Besonders bevorzugt ist das trans-Isomere.

Pharmazeutisch brauchbare Salze der Verbindungen sind Säureadditionssalze, gebildet aus Chlorwasserstoffsäure j

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, ■ Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ähnliche Säuren.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt durch Reaktion von 4~Guanidinömethylcyclohexancarbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (II):

E₁ - OH (II)

worin E_x, wie vorstehend definiert ist oder einem reaktiven Derivat davon.

Geeignete reaktive Derivate von A—Guanidinomethylcyclo« hexancarbonsäure umfassen Säurehalogenide wie beispielsweise das SäureChlorid, Säurebromid und dergleichen und gemischte Anhydride unter Verwendung von Äthylchlorformiat. Geeignete reaktive '.Derivate der Verbindungen, der Formel (II) umfassen Disulfitverbindungen, beispielsweise Bis-(4— chlorphenyl)"sulfit und Bis-(4~t-butyl~

25 phenyl)-sulfit.

Die Reaktion von 4— Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure und dem Disulfitderivat der Verbindung der Formel (II) wird unter Eühren bei Raumtemperatur Λ bis 20 Stunden durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin und dergleichen. Die Eeaktion des reaktiven Derivats der A—Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure und der Verbindung der Formel (II) wird durch-

³^ geführt unter Eühren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels- Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfas- - gen -i^Äethylformamid, ^Dimethylacetamid > Pyridin,

Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Acetonitril und dergleichen- Die Verwendung eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin ist manchmal empfehlenswert.

Wird ^---Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure direkt ohne Umwandlung in ein reaktives Zwischenprodukt davon umgesetzt, so wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, "beispielsweise Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder einer Lewis-Säure wie Phosphoroxychlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt= Die Reaktion wird erzielt unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Xylol oder Dimethylformamid, eines vorstehend genannten Lösungsmittels oder eines Gemischs davon bei einer Temperatur von Räumtemperätur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
20

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) weisen einige ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf. Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete inhibierende Virkungen auf Serinproteasen wie Trypsin, Ghymotrypsin, Thrombin und Urokinase. Die Verbindungen ergeben auch ausgezeichnete antiallergische Wirkungen und es hat sich erwiesen, daß sie die Histaminfroisetzung aus Mastzellen durch die Verbindung ^8/80 stark inhibieren. Darüber hinaus sind diese Verbindungen sehr wirksam zur Verhinderung des anaphylaktischen Schocks und des experimentellen Asthma bei Meerschweinchen.

Inhibierung verschiedener Serinproteasen: 35

Die inhibitorisehe Wirkung auf die TAMe(iP-Tosyl-L-argininmethylester) hydrolytische Aktivität von Trypsin, Plasmin, Plasma-Kallikrein und Thrombin wurden

nach der Hesterin-Methode, modifiziert von Roberts, bewertet. Die Inhibierung der BAEe(üT-Benzoyl-L-argininäthylester) hydrolytischen Wirkung von Pankreas-Kallikrein wurde nach der Hesterin-Methode bestimmt, nach Inkubieren bei 37 °C während 30 Minuten in einem 0,1 m Boratpuffer, pH 8,0. Die inhibierende Wirkung auf Urokinase wurde bestimmt durch die chromotropsaure Methode nach Inkubieren von 60 IE (bzw. iu) Urokinase mit 10 mmoL AGLMe(Acetylglycyl-L-lysinmethylester) bei 37 °C während 30 Minuten in einem 0,06 m Phosphatpuffer, pü 7,5, enthaltend 0,09 m NaCl. Die Inhibierung von Chymotrypsin wurde nach der Hesterin-Methode nach Inlcuhieren mit IJj mniol. ATE (If -Acetyl-L-tyrosii.äti.ylester) während $0 Minuten bei 37 °C in einen 0,1 si Boratpuffer, pH 8,0, bestimmt.

to cn

to ο

CJi

.Tabelle I Inhibierung verschiedener Serinproteasen

Test verbindung	Konzentration für 50 % Inhibierung (ICc₀* hi)	Chymotrypsin	ί t	6.0xl0~⁶	Plasmin	Pankreas kallikrein	Plasma kallikrein	j	Thrombin	Urokinase
Verbindung 2	Trypsin	9.7x10-5	2.6xlO~⁴	6.2x10^5	l.SxlO"⁴		2.5xlO"⁴	3.6x10-5
3	1.7xlO"⁴	7.0x10-5		3.2xlO~⁴			2.6xlO"⁴
5		1.2xlO"⁵		9.0xl0~⁵	3.OxIO"⁴	1.6xl0"⁴	1.6xlO~⁴
6	3.9xlO"⁴			l.SxlO"⁴		l.SxlO"⁴'
13	2.6xlO"⁴		4.ÖX10"⁴	4,OxIO"⁴			3.OxIO"⁵
14		1-OxlO"⁴	4.OxIO"⁴	1.3X10"⁴		2.4xlO~⁴
	1.9:-:i CT⁴	2.8xlO"⁶		Z-SxlO"⁵	3..OxIO"⁴	9.5xl0~⁵	3.1xlO~⁵
21	9.OxIO"⁵	2.OxIO"⁴	3.OxIO"⁵		l.lxlO"⁴
24			2-OxlO"⁰	2.3xlO"⁴	5.OxIO-⁵

Anmerkung: Die Bezifferung der Verbindungen bezieht sich auf die nachstehend beschriebenen entsprechenden Beispiele.

λΛ

Wirkung auf die Histaminfreisetzung aus Mastzellen, induziert durch die Verbindung 48/80

Freigesetztes Histamin wurde nach dem fluorometriachen Assay wie folgt bestimmt: 1,5 ml einer Mastzellensuspension (3>5 x 1Cr ml) wurden mit 1 ml einer physiologischen Lösung vermischt, die jede Testprobe enthielt und das resultierende Gemisch wurde 7 Minuten bei 37 ⁰C inkubiert, worauf 1 ml der Verbindung 48/80 (3,5/U-g/ml) zugesetzt wurden. Nach dem Inkubieren während 20 Minuten bei 37 °C wurde die Suspension auf 4 ⁰C gekühlt und freigesetztes Histamin wurde wie von Shore et al. beschrieben bestimmt. Es zeigte sich, daß alle untersuchten Proben ^eine Störung des fluorometrischen Assays ergaben.

Tabelle II

fest verbindung	Konzentration d. Testverb indunj	Inhibierung der Hist-aninfreisetzung
Verbindung 2	10 \iq/ial	46.7%
7	10	18.4
14	10	38.8
23	- 10	12.7
28	10	60.9
29	10	20.6
Verbindung A	10	5.0
DSCG	10	10.0

Verbindung A: HN

^Ο-ΝΗΟΗ₂-/Λ- COO

H₂N

(Phenyl-trans^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochloride Verbindung der US-Serial Nr. 186 849). 10

DSGG: Dinatriumchromoglycat

Es ist bekannt, daß DSGG inhibierend auf die Histaminfreisetzung aus Mastzellen wirkt (Life Sciences, Vol.

10, 805-812 (1971) und Internal Medicine, Vol. 42(6), 933 (1978)) und daher wird DSCG als ein, antiallergisches Mittel verwendet. Jedoch ist die inhibitorisehe Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Histaminfreisetzung aus Mastzellen großer als die von DSCG.

Passive kutane Anaphylaxie

Verdünntes Anti-Eialbumin (üatten-Anti-Eialbuminserum) ■ mit Salzlösung (0,05 ml) wurde subkutan in den Rücken einer Ratte injiziert. 48 Stunden spater wurden Eialbumin und Evans-Blau, gelöst in Salzlösung (10 mg Eialbumin und 5 mg/ml Evans-Blau) intravenös in die Ratte in einer Menge von 2_S5 ml/kg injiziert. 45 Minuten später wurde die Ratte getötet, ausgeblutet und

enthäutet und die permeierte Fläche (mm ) des Farbstoffs wurde gemessen. Die Testproben wurden per os 1 Stunde vor der Antigeninjektion verabreicht.

Tabelle III

Passive kutane Anaphylaxie(Verdünnungsverhältnis des Antigens: χ 32)

Testverb indung

Dose

Verbindung 2

125 mg/kg, p.o.

Inhibieruns

91,16 %

Schultz-Dale-Reaktion

Männliche Meerschweinchen wurden mit Rxnderserumalbunin nach, der Freund 's-XoE^iett-Adjuvansmethode sensibilisiert* Nach 10 Tagen wurden die Tiere erneut wie vorstehend beschrieben sensioilisiert» Hach zwei weiteren Wochen wurde ein Ileun von jedem sensibilisierten Meerschweinchen entfernt und zu Experimentierzwecken verwendet. Das Ileum wurde in ein Magnus-Böhrchen gefügt, das jede Testprobe enthielt und 500 pg Rinderserumalbumin wux'den zugesetzt. Die Kontraktion de?; Jleums wurde bestJLmmt.

Tabelle IV

Wirkung auf die Schultz-Dale-Reaktion

-^^ Endkonzentr. ^^-^^d.Verb. Testverbindung ^~~-^^^	Inhibierung der Kontraktion (%) I	f 25/ig/ml
Verbindung 2 3 10 28	50 ^g/ml	64,3 83,3 100 80
Verbindung A	100 100 100 100	0
0

10

All·

Bestimmung der Anti-Acetylcholin- und Anti-Histamin-Wirkunp;

Die Anti-Acetylcholin- und Anti-Histamin-Wirkungen der erfindungsgemäßen Yerbindungen wurden unter Verwendung von Meerschweinchen-He a nach, üblicher Methode bewertet.

Aktive systemische Anaphylaxiebei Mäusen

TO mg Kialbumin wurdon mit 10 ml Bordekella pertuaois vaccine (l'akeda Chemical Industries, Ltd.) vermischt und das Gemisch wurde intraperitoneal in Mäuse in einer Menge von 10 ml/kg injiziert. 22 Tage später wurde die aktive systemische Anaphylaxe induziert durch intravenöse Injektion von Eialbumin, gelöst in Salzlösung in einer Menge von 3 mg/10ml/kg. Eine Testprobe, suspendiert in 5 % Gummi arabikum wurde oral an die sensibilisierten Mause 1 Stunde vor der Antigeneinwirkung verabreicht«, 24 Stunden nach der Antigenverabreichung wurde die Anzahl der überlebenden Mäuse gezählt.

25

Tabelle Y Anti-Acetylcholin- und Anti-Histamin-'Wirkungen

30 35

"X-Endkonzentr. ^s. d.Verb.	Anti- Acetyl cholin- Wirkung Inhibieruiig der Kontraktion (%;	25/ig/ml	Anti-Histamin- Wirkung Inhibierung der Kontraktion (%)	25 ^g/ml
Test- ^-N. verb indung\.	50 ^g/ml	96	5O₇UgZmI	82
Verbindung 2	100	100	96,5	98
3	100	89,8	100	100
10	100	68	100	99,7
28	76	52	100	—
29	80	-	—	100
Verbindung A	-	-	100	0
DSGG	-	0

3201317

-is

Tabelle VI 5 Aktive systemisehe Anaphylaxiebei Mäusen

Verbindung Überleben nach 24 Stunden (5 Mäuse)

500 mg/kg 250 mg As 100 mg/kg Verbindung 2 4 2 2

Alle Tiere (5 Mäuse) und eine Kontrollgruppe starben.

Experimentelles Asthma ser.sibilisierter Meerschweinchen

Männliche Meerschweinchen (Hartley)> jeweils mit einem Gewicht von 3OO bis 350 g, wurden passiv durch intravenöse Injektion mit Kaninchen-Anti-Eialbuminserum (0,5 ml/kg) sensibilisiert. 24 Stunden nach der passiven Sensibilisierung wurden die Meerschweinchen in eine Kammer für einen Inhalationstest eingesetzt und anschließend einem kontinuierlichen Sprühen während 9OO Sekunden mit einem Nebel einer 2 % Ei-Tlbuminlösimg ausgesetzt. Eine Testprobe, suspendiert in 5 % Gunnai arabikum wurde oral Λ Stunde vor der Antigenverabreichung verabreicht. Die Präkonvulsionszeit wurde gemessen.

Die Bewertung wurde auch am experimentellen Asthma nie aktiv sensibilisierten Meerschweinchen wie folgt vorgenommen: Männliche Meerschweinchen (Hartley), jeweils mit einem Gewicht von 300 bis 350 g, wurden (durch subkutane Injektion in die Leistengegend) mit einer Eialbuminlösurig (1 mg/ml), emulgierU mit einem gleichen Volumen an Fround-Komplettadjuvano (!> t»rAk, Körpergewicht.* ijon:?il) i I i-fiiert. K) Ta^o npulor wnnicj ei i ι.-

Emulsion subkutan in die Axilla injiziert. Am 26. Tag nach der ersten Sensxbilisierung wurden die Tiere Experimenten unterzogen, die in gleicher Weise wie bei den passiv sensibilisierten Tieren durchgeführt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VII und der Tabelle VIII aufgeführt.

Tabelle VII

Verhinderung des„experimentellen Asthma bei passiv sensibilisierten Meerschweinchen

Testverbindung	Zeit zum	127,	Zusammenbruch	., 116,	(Sek.)
Kontrolle (12 Tiere)	HO₇	127,	135, 162	, >900	139, 153,
	172,	136, 194	, >900 >900
Verbindung 2 (500 mg/ kg) (10 Tiere)	•5JL> >900	142, 191, >900 , >90ü, >900_/	, >900,

gestorben innerhalb von 15 Minuten

wieder erholt innerhalb von 15 Minuten

nach dem Zusammenbruch

/f?

Tabelle VIII

Verhinderung des experimentellen Asthma bei aktiv sensibilisierten Meerschweinchen

Testverbindung	Zeit	zum Zusammenbruch	(Sek.)	>900	_f >900
Kontrolle	271	, 299,	349, 277, 230, 412	>900	, >900
Verbindung 2				>900	, >90 0
500 mg/kg	768	, >900,	>900,
250	632	, >900,	>900,
125	699	, >900,	>900,

gestorben innerhalb von 15 Minuten

Die Toxizität einer typischen Verbindung gemäß der Erfindung wird nachstehend beschrieben.

Akute Toxizität

Normale Mäuse vom Stamm IGR (weiblich; 22 g, mannloch: 24 g) oder Ratten vom Stamm Wistar (weiblich: 90 g, männlich: 95 g) wurden verwendet. Eiue Testverbindung wurde oral unter Verwendung einer Magensonde verabreicht. Die Tiere wurden 7 Tage beobachtet. Die LD^_Q-Werte wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle IX

Akute Toxizität

(mg/kg)

Test- Maus Ratte

verbindung

weiblich, männlich, weiblich männlich

_; „__«_

Verbindung 2 7300 ■ 5400 10800 11000

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in zufriedenstellender Weise sowohl oral als auch parenteral verabreicht«, Es muß nicht erwähnt werden, daß die orale Verabreichungsmethode am bevorzugtesten ist und in der Form einer Kapsel, einer Tablette * eines Pulvers oder eines Granulats erfolgen kann. Bei der Dosierungsform werden die aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Lactose, Mais« bzw. Kornstärke oder kristalliner Cellulose, einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, einem. Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, einem färbenden Material, Geruch gebenden Material, Süßstoff,und dergleichen, vermischt«.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen, verwendeten Zusammensetzungen kann variiert werden. Jedoch ist es notwendig, daß die Menge der Verbindungen derart ist, daß die geeigneten Dosierungsformen erzielt werden. Jegliche gewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Derartige Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 30 bis 900 mg/Tag.

16

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. 5

Beispiel 1

2' -Methylphenyl-trans^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydro Chlorid

Ein Gemisch von 5>9 6 trans-4~GuanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydroChlorid, 3 »24 g o-Kresol und 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde bei Räumt em-peratur 14 Tage umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurden Jegliche unlöslichen Materialien durch !Filtrieren entfernt und das Eilrrat wurde zur Trockene verdampft. Zu dem Rückstand wurde Äther gefügt und das Gemisch wurde dekantiert zur zweimaligen Wäsche und wurde dann zweimal mit Toluol gewaschen. Nach der Entfernung von Toluol wurden die erhaltener? Kristalle aus Isopropanol umkristallisiert unter Erzielung von 2,64 g (Ausbeute 32 %) 2'--Methylphenyl-trans~4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorxd als färb™

25 lose Kristalle vom Fp. 157-159 °C» IE i>55 cm"¹: 1748 (C=O)

Beispiel 2 30

4 · -t-Butylphenyl-trans-^guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 9»4 g trans-4-Guanidinomethylcyclo~ hexancarbonsäure, 7,2 g p-t-Butylphenol und 10,0 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 61 ml trockenem Pyridin und trockenem Dirnebhy"Lformamid suspendiert und die Suspension wurde 2>\ stunden

bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 240 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Jegliche unlöslichen Materialien wurden durch. Filtrieren entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Das PiI-trat und die Waschlösungen wurden vereint und gerührt unter Erzielung einer wäßrigen Schicht. Nach dem Filtrieren der wäßrigen Schicht wurde das Jiltrat unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde gekühlt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert unter Erzielung von 10,3 g (Ausbeute 70 %) 4⁽-t~Butylphenyl-trans-4~guaiiidiriomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Ii¹P. 189-196 ⁰C. Die Kristalle wurden erneut aus Äthanol-Äther umkristallisiert unter Bildung von farblosen

20 Kristallen vom Fp. 208-210 ⁰C.

1> ^ cm"¹: 1750 (G=O)

(CD^OD) £ s 0,60 - 2,80 (10H, m," Cyclohexanprotonen) 1,38 (9H, s, -C

²⁵ 3,20 (2H, d, J=8Hz> -CH₂-

7,20 - 7,90 (4H, in, aromatische Protonen)

Beispiel 3

4'-Methylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan-

carboxylathydro Chlorid

Ein Gemisch von 8,9 g bis(p-Methylphenyl)-sulfit, erhalten aus p-Methylphenol und Thionylchlorid, 2,0 g 35

trans-4— Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 18 ml trockenem Dimethylformamid und 9 trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt.» Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel

unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther gefügt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Diäthyläther und anschließend mit Diäthylacetat gewaschen und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert unter Erzielung von 1,95 S (Ausbeute 69,9 %) 4'-Methylphenyl-trans-4—guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 151-153 ⁰C.

cm~¹: 1659,1663,1742

₅ 6 : 0,78 - 2,55 (1OH, m, Gyclohexanprotonen)

2,29 (3H, s, GH₃) ¹⁵ 3,05 (2E, d, N-GH₂-)

6,72 - 7,46 (4H, m, aromatische Protonen)

Beispiel 4
20

4' -Äthylphenyl-trans~4~guanidinoniethvl c;y clohexancarboxylathydro chlorid

Ein Gemisch von 2,35 S trans-4—GuanicLinomethylcyclo-25

hexancarbonsäurehydr ο chlorid, 2,47 g x>x cyclohexylcarbodiimid und 1,46 g p-Äthylphenol wurde zu einem Gemisch von 30 ml trockenem Pyridin und 10 ml trockenem Dicyclohexylcarbodiimid gefügt und das resultierende

Gemisch wurde 2 Tage bei 30 ⁰C gerührt. Nach dem PiI-30

trieren wurde die Ausfällung mit 10 ml Pyridm

gewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen wurden vereint und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und mit 20 ml Aceton extrahiert. Zu 35

der Acetonschicht wurde Äther unter Bildung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden auu MeUuunol-Äther umkristallisiert unter Erzielung von 410 mg 4'-Äthylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan-

carboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 137-139 °C.

Beispiel 5,

2^l-Chlorphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 1,18.g trans-4~Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 1,24 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,77 g o-Chlorphenol und 20 ml trockenem Pyri-. din wurde 4 Tage bei Raumtemperatiir gerührt«. Die Ausfällung wurde aus dem Eeaktionsgemisch durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft und zu dem Rückstand wurden 10 ml Dioxan gefügt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert unter Bildung von 1,27 β (Ausbeute 70 %) 2' -Chlorphenyl-trans-4-guanid inoniothy 1 cy clohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 157"

158 ⁰C. 25

'S™"¹' ^{1725 (Ci=0)}

30 Beispiel 6

4'-Bromphenyl-trans-4—guanidinomethylcyclohexancarboxy lathydro chlor id

Ein Gemisch von 1,18 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 1,?4 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,04 g 4-Bromphenol und 20 ml trockenem Pyridin wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die

Ausfällung wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren, entfernt und das Filtrat wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Aceton gefügt unter Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert unter Erzielung von 1,06 g (Ausbeute 52 %-) V-Bromphenyl-trans-^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydroChlorid als farblose Kristalle vom Pp.

₁₀ 165-166 ⁰G.

^(G=0)

15 Beispiel 7

4-'-Jodphenyl-trans-4—guanidinomethylcyclohexancarboxylathydro Chlorid

Ein Gemisch von 10,7 g trans-4~Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 10 g p-Jodphenol, 9,4- g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien durch Filtrieren wurde Pyridin unter verringertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurden JOO ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure gefügt unter Bildung von weißen Substanzen, die mit warmem Äthylacetat gewaschen und in Methanol gelöst wurden. Nach Entfernung von jeglichen unlös™ liehen Materialien durch Filtrieren unter Kühlen, wurde Äther zu der Methanollösung gefügt unter Erzielung von 10 g (Ausbeute 50»3 %) 4-'-Jodphenyl-trans-4~guanidinomethylcyclohexancarboxylathydroChlorid als farblose

Kristalle vom Fp. 195-197 ⁰C 35

ν Τ/" ΊΛ -_ >i

(C=O)

NMH (CD^OD, CDGl₃)A: 0,96 - 2,70..'(1OH, m, Cyclohexan-

protonen)

3,06 (2H, 4, J»7Hz, -CH₂-) 6,80 - 7,80 (4H, m, aromatische Protonen)

10 Beispiel 8

2¹,4' ,6'~
hexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5 S trans-4-Guanidino3r.3thyicyclohexan·- carbonsäurehydrochlorid, 4, 2 g 2 ^₄ 6-Trichlorphenole 4,4- g JUicyclohexylcarbüdiinid und 50 Mi 1 trockenem Pyridin wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur g^ührt. Mach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien durch Filtrieren wurde Pyridin unter verringertem Druck verdampft. Zu dem ölsubstanz, die erhalten wurde, wurde Äthylacetat gefügt unter Bildung von blaßgelben Substanzen, die in warmem Chloroform gelost wurden, -Nach Entfernen von jeglichem unlöslichem Material durch Filtrieren wurde die Lösung gekühlt u).ter Bildung von farblosen Pulvern, die mit kaltem Chloroform und anschließend mit Äther gewaschen wurden unter Bildung von 4 β (Ausbeute 45,4 %) 2¹,4',G'-Trichlorphenyltraitf.i-^-gumiidinoinethylcyclohexaiicai-bt^^yla

30 _rid als farblose Pulver vom Fp. 151-1.',>5 ⁰C

IR V> JP?; cm"¹: 1760 (C=O) ■ -,■,/...-

NMR (CD^OD) <S : 1,00 - 2,90 (IQH, a, CyClphexanproto

nen)

³⁵ 3,10 (2H, d, J=7Hz, -OH₂-)

7,52 (2H, s, aromatische

Beispiel 9

2' ,^'-Dichlorphenyl-trans-^-guanidinomethylcyclohexan-■ carboxylathydroChlorid

1 g bis(2,4-Dichlorphenyl)-sulfit und 5 ml trockenes Pyridin wurden zu dem Gemisch von 3 g trans-4—Guani~ dinomethylcyclohexancarbonsäure und 15 ml trockenem Dimethylformamid unter Kühlen in einem Wasserbad gefügt

_v und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen unter Bildung einer gummiartigen Substanz, die in 30 ml Ke~r.ar;ol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle b&ha.o.delt und die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockene verdampft. Äther und 20 ml Aceton wurden zu dem Rückstand gefügt und das Genisch wurde zur Kristallisation gerührt. Die durch Filtration erhaltenen Kristalle wurden mit einer geringen Menge an Aceton und anschließend mit Diäthyläther gewaschen unter Bildung von 2,7 g (Ausbeute 56 %) 2¹ ,4'-Dichlorphenyl-trans-4- guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Pulver vom Pp. 133-138 ⁰C.

cm ': 1760

NMR(CD₅OD) 6 : 0,84 - 2,80 (10H₁ m, Cyclohexanpro-

tonen)

2,96 - 3,16 (2H, m, -GH₂-JST)

7,00 - 7,52 (3H, in, ax^omatische Protonen)

35

Beispiel 10

4-' -Chlorphenyl-trans-^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 2,0 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid und 8,5 g bis(p-Ghlorphenyl)-sulfit, erhalten aus p-Chlorphenol und Thionylchlorid, wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde in einer Lösung von 18 ml trockenem Dimethylformamid und 9 ^l trockenem Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde xait Diäthyläther unter Bildung von Kristallen gewaschen·, Die Kristalle wurden mit Diäthyläther und. anschließend mit Äthylacetat gewaschen und anschließend aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert unter Erzielung von 1,77 S (Ausbeute 60,2 %) 4-'-Chlorphenyltrans-4—guanidinomethylcyciohexancarboxylathydrochlo rid als farblose Kristalle vom Fp. 163-165 ⁰C

IR Ο*** cm"¹: 174-7

max

0,81 - 2,88 (10H, m, Cyclohexanprotonen)

²⁵ 3 ν26 (2H, d, K-GHp-)

7,28 - 7,99 (4H, na, aromatische Protonen)

Beispiel 11

4-' -Chlorphenyl-trans-4—guanidinomethyl cyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 2,35 S trans-4— Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 2,^i7 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,54· g p-Chlorphenol und 50 ml trockenem Pyridin wurde J5 Tage bei 30 ⁰C gerührt. Kach dem Filtrieren

wurde die Ausfällung mit 10 ml Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereint und verdampft, 5 ml kaltes Wasser wurden zu dem Rückstand gefügt und die Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen. Warmes Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt und die Lösung wurde unter Erzielung von Kristallen gekühlt. Die Kristalle wurden aus Methanol-Äther uirikrisi-allisiert unter Erzielung von 4-'~Chlor~ phenyl-Urans- ^-guanidinornethylcyclohexancarboxy 1 v.thydrochloride

Beispiel 12

2' ,4-'-Dimethylphenyl-tran3-4~guanidinoinethyicyclohexancarboxylathydro chlorid

Ein Gemisch von 5>9 S trans-4—Guanidinomethylcyclohexancax-bonsäurehydro chlor id, 6 .,18 g DAoyciohexylcarbodiimid, 3>66 g 2,4—Dimethylphenol und 100 ml trockenem Pyridin wurde 4 Tage bei 30 °O gerührt- Hach i.xitfernen von jeglichen unlöslichen Materi .-Π i cn duri·!' i'iltriex'en vmrde das Piltrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Hackstand wurde mit Äther und anschließend mit Äthylacetat gewaschen. Benzol, wurde zu dem resultierenden Rückstand gefügt und die Lösung

³^ wurde zur Kristallisation gerührt. Die Kristalle wurden aus Isopropanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 6,22 g (Ausbeute 73 %) 2' ,V-Dijoaethyl·- phenyl-trans-4— guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 151-153 °C*

IR \)ξ%* cm"¹; 1745

ZZ '* ' -r\

Beispiel 1$

2 · -Isopropyl-5' -methylphenyl-trans-4— guanidinomethylcyclohexancarboxylathydroChlorid

Ein Gemisch von 10,0 g trans-4~Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 6,4 g Thymol, 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 100 ml trockenem Pyridin wurde 26 Stunden bei Haumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. 200 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand unter Kühlen gefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Wach Entfernen der Ausfällung durch Filtrieren wurde eine geringe Wassermenge zu dem Filtrat gefügt und das Gemisch wurde unter Bildung von weißen Kristallen stehengelassen.

Die Kristalle wurden in Methanol gelöst und die Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft und Wasser wurde au dem Rückstand gefügt unter Bildung von weißen Kristallen, die aus Wasser-Methanol umkristallisiert wurden unter Erzielung von 6,0 g 2'-Isopropyl-5^l-methylphenyl-trans-4~g-uanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Fp. 158-160 ⁰C.

NMR(CD₅OD) ό : 1,15 (6Η, d».0H(CH,)₂)

0,91 - 2,36 (10Η, m, Cyclohexanprotonen)
2,27 (3H, s, CH₅) 2,95 (1H, m, CH(CH₅)₂)

Beispiel 14-

2' -Isopropyl-4-' -chlor-5' -methylphenyl-trans-4~guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein. Gemisch, von 10 g trans-A—Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 7»83 g 2-Isopropyl—^-chlor-5-methy!phenol und 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 14- Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde die Ausfällung mit Pyridin gewaschen. Das PiI-

15 trat und die Vasclilösungen wurden vereint und das

Lösungsmittel! wurde entfernt. 200 ml 0,1 η Chlorwasserstoff säure wurden zu des. Bückst and gefügt und das Gemisch wurde JO Minuten unter Bildung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden mit Wasser, Äthylacetat, Benzol und anschließend Äther gewaschen. Die Kristalle wurden in Isopropanol gelöst und jegliche unlöslichen Materialien wurden durch !Filtrieren entfernt» Das FiI-trat wurde verdampft und zu diesem !Rückstand wurde Isopropyläther gefügt. Diese Lösung wurde bei J C stehengelassen unter Bildung von .Kristall cn _s die auc Isopropanol-Isopropyläther umkristallisiert wurden unter Erzielung von 5 S 2^!-Isopropyl~4'~ehlor-5^l-methylphenyl-brans—4— guanidinomethylcyclohexancarboxylat-

hydrochlorid als farblose Kristalle vom .Kp.185-187 ⁰G. 30

^{IR V}

U Io I /

Beispiel 15

4^l-Mtrophenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylat-hydrochlorid

Ein Gemisch von 5?O g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 6,18 g Dicyclohexylcarbodiirnid und 6,95 E p-Nitrophenol wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Filtrat verdampft. Aceton wurde zu dem Rückstand gefügt und jegliche unlöslichen Materialien wurden, durch Filtrieren entfernt- Aceton wurde entfernt und Ithylacetat wurde zu dem Rückstand zur Ausfällung von Kristallen gefügt« Die Kristalle wurden aus Isopropanol ■umkristallisiert unter Erzielung von 1,9 g (Ausbeute 25 %) 4' -Nitrophenyl-trans-4—guanidinomöthylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Ip. von etwa 155 ⁰Go '

Iß ϊ Hl cnf ^Ai 1760 (G=O)

Beispieli6

4 '-Acetaminophenyl-trans-'l-guanid inoiuethylcyclohexancarboxylathydroChlorid

Ein Gemisch von 1,17 g trans-^Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 1»13 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,8J g p-Acetaminophenol ^·πJ.rde in J>0 ml trockenem Pyridin. suspendiert und die resultierende Suspension wurde 15 Tage bei 30 ⁰O gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen und in etwa 10 ml kaltem Wasser suspendiert, Wach

Zi

38

Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat verdampft unter Bildung von farblosen Kristallen. Die Kristalle wurden aus Isopropanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 4-95 mg (Ausbeute 27,2 °/o) 4^!--Acetaminophenyl-trans-4-

guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als 10

farblose Kristalle vom Ip. 223-224 ⁰C.

^(C==0)

15 Beispiel 17

4' -Benzoylphenyl-t rans-4-guanidinomethyl cy clohexanc arb oxy 1 at hydro chi o r id

Ein Gemisch von 1,18 g trans-4~Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 1,24 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,18 g 4-Hydroxybenzopheiion wurde in 20 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 9 Tage bei Haumtemperatur gerührt. Facb Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde dar. Piltrat verdampft. Der Kuckstand wurde mit Benaol gewaschen und getrocknet und Aceton wurde au dem lilicüstand zur Ausfällung von Kristallen gefügt. Die erhal-. tenen Kristalle wurden aus Isopropanol omkriatallisiert unter Erzielung von 442 mg (Ausbeute 21 %) 4'-Benzoyl~ phenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom JFp. 199-200⁰C.

zz ' '· - ■■■·■

Beispiel 18

4· ·-Aminosulfonylphenyl-trans-4~guanidinömethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch, von 5?90 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid und 5*19 S p-Pkenolsulfonamid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 12 Tage bei 30 ⁰C gerührt. Nach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat verdampft. Äthylacetat wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde gerührt und stehengelassen. Zu dem durch Dekantieren erhaltenen. Rückstand wurde Äthylacetat gefügt.. Die Kristalle wurden aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 6,4· g (Ausbeute 65 %) 4' -Aminosulfonylphenyl-trans-4—guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als blaßgelb-braunes Pulver mit einem Fp. von 194—196 ⁰C.

Beispiel 19

2'-Phenoxyphenyl~trans"4~guanidinomethylcyclohexancarboxylathydro chlorid

a) Ein Gemisch von 10 g o-Phenoxyanisol, 80 ml Jodwasserstoffsäure (52 %), 80 ml Essigsäure und 4-0 ml Essig-

³^ säureanhydrid wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen, zur Abscheidung einer Ausfällung. Die Ausfällung wurde in Äther gelöst und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßr.igen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumthiosul£atlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungiimittol wurde xmter

Bildung eines gelben Feststoffs entfernt. Der Feststoff wurde in Essigsäure gelöst und gerührt. Das Gemisch wurde auf kaltes Wasser gegossen unter Ausfällung von Kristallen. Die Kristalle wurden mit Wasser und anschließend mit η-Hexan gewaschen und bei 80 ⁰C unter verringertem Druck getrocknet unter Erzielung von 7,8 g o-Phenoxyphenol als hellgelbes Pulver.

NIlR(CDCl₃) 6 ι 5,50 (1H, breites s, OH)

6,60 - 7,40 (9H, m, aromatische Protonen)

b) Ein Gemisch von 7,5 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsflurehj-ar-o chlor id, 6 g o-Phenoxyphenol, 6,5 S Dicyclohexylcarbodiimid und 80 ml trockenem Pyridin wurde be:.· Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Wach Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt und jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Benzol und anschließend mit trockenem Benzol gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand zweimal mit trockenem Äther gewaschen unter Erzielung von 9 S (Ausbeute 69 ν 2 %) S'-Phenoxyphenyl~trans-4--guanidinomethylcyclohexandarboxylat— hydrochlorid als hygroskopisches, hellgelbes Pulver

³⁰ mit einem Fp. von 73-75 °0.

IR \> *	^Br cm"-¹:	1755 (C=O)	(1OH, m,	Gyclohexan-
HMR(CD	,OD) 6 :	1,70 - 2,56
		protonen)	J=»8Hä ,	-OHp)
		3,00 (2H₁ d,	(911, m,	aromatische
		6,80 - 7_tn0
		Protonen)

Beispiel 20

3' -Trif luoimethylphenyl-trans-^guanidinomethylcyclo-

h.exancarboxylatliydroch.lorid

Ein Gemisch von 10,0 g trans-^—Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 6,9 g m-irifluormethylphenol und 8,75 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspen~ sion wurde 18 Stunden bei Baumtemperatur gerührt» Nach .Entfernen von jeglichen unlöslichen Materialien wurde das Filtrat unter verringertem Druck verdampft unter Bildung von blaßgelben Kristallen» 200 ml 0,1 η Chlorwasserstoff säure wurden zu den Kristallen gefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Bildung von Kristallen gerührt«. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat-Xther ujrkristallisiert unter Erzielung von 9*6 g (Ausbeute 59*7 %) J'-Trifluormethylphenyl-trans^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als Nadeln vom Fp₀ 88-91 ⁰C.

IE l) 5^ΒΞ cm""¹: 1742 (G=O)

HLcQC

MMH(CD,OL) d5 : 0,98 - 2,16 (1011, m, Oyclohexanprotonen)

3,11 (2H₅ d, GH₂N)

7,34- ~ 7_S83 (4-H, m, aromatische Protonen)

30 Beispiel 21

2'-Cyanophenyl-trans-^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 9„88 g trans—^-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 5 S o-Cyanophenol und 8j64· g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde bei

Raumtemperatur 66 Stunden gerührt. Jegliche unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann in 30 ml Äthanol gelöst. Nach, dem Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurden 10 ml Wasser zu dem Piltrat gefügt. Das Gemisch wurde gekühlt unter Erzielung von 9»82 g 2'-Gyanophe~ nyl-trans-A—guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Nadeln vom Ip. 102-105 ⁰C.

_IE);Nucjoi _Cm-1. ₂₂₅₀ ^₀₁Q_{1 176O} (_C=0)

HMR(CD₃OD) ά _: 0,9 - 2,8 (1OH, m_} Cyclohexanprotonen)

3,01 (2H₁ d, J=GHz, CH₂

7,14 - 7,65 (4H, m, aromatische Protonen)

Beispiel 22

4- · -Cy anophenyl-trans~4~guanid inomethyl cyclohexancarboxylathydro chlor id

Ein Gemisch von 9,88 g trans-4-GuanidinomethylcyfJ.ohexancarboiisüurehydrochlorid, 5 g p-Cyanopheiiol und 8,64 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen

SO jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Piltrat mit Pyridin und anschließend mit Äther gewaschen. 100 ml Methanol wurden zu den erhaltenen Kristallen gefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Jegliche unlöslichen Materialien wurden durch. Mltrieren entfernt und das JPiItrat wurde auf -50 C gekühlt zur Ausfällung von unlöslichen Materialien, die durch Filtrieren entfernt wurden. Das Filtrat wurde verdampf unter Erzielung von 7t7 &

3Z018T/

16

4' -Cyanophenyl-trans-^-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid als farblose Kristalle vom Pp.182-

186 ⁰C

cm"¹: 2225 (CN), 1735 (C=O)

NME(GD₃OD)S : 0,9 - 2,8 (1OH, m, Cyclohexanproto-

nen) ¹⁰ 5,08 (211, d, J=6,4Hz, CH₂N)

7,30 und 7,79 (jedes 2H, jedes d, J=8Hz, aromatische Protonen)

15 Beispiel 23

5' ~Indanyl-trans~4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydr0Chlorid

Ein Gemisch von 5»6 g trans-4-GuanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydroChlorid, 3₅18 g 5-Hydroxyindan und 5»9 g Dicyclohexylcar'bodiiittid wurde in einer Lösung von 30 ml trockenem Pyridin und 35 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das PiI-trat unter verringertem Druck verdampft. 50 ^l 0,1 η Chlorwasserstoffsäure \irurden zu dem Rückstand gefügt unter Bildung von Kristallen, die aus Isopropanoi umkristallisiert wurden unter Erzielung von 4,39 g (Ausbeute 53 %) 5^t-l£danyl-t:ra:ns-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid mit Pp.. 157-159 °C.

cm"¹: 1760 (G=O) 35

Beispiel 24

7' -(2' -Oxochromenyl)-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch, von 5,6 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 3,84 g 7-Hydroxycumarin

10- und 5,9 S Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösung von 35 ml trockenem Dimethylformamid und 30 ml trockenem Pyridin gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Entfernung jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Piltrat unter verringertem Druck verdarroft. 50 ml Wasser wurden zu dem Kickst and. gefü^ unter Bildung von Kristallen, die aus Isopropanol-ilethanol umkristullisiert wurden unter Erzielung von 6,04 g (Ausbeule '/;.' %) 7'-(2'-OxO-chromenyl)-trans-4—guanidinomethylcyclohexancarboxylat-

20 hydrochlorid vom Ip. 179-131 ⁰G.

IH ^ ??5 cm"¹: 1740,1762 (G=O)

ZU. 3.,X.

25 Beispiel 25

4'-Indolyl—trans-4-guanidinomothylcyclohexancarboxylathydrοchlorid

Ein Gemisch von 5»2 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 2,93 g 4-Hydroxyindol und 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in einer Lösu-^; von 25 ml trockenem Pyridin und 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen von jeglichem unlöslichem Material wurde das D'iltrat unter verringertem Druck verdampft. 20 ml Isopropanol und 1 ml Wasser wurden zu dem Rückstand p;e.fügt und das

Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden stehengelassen. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das l'iltrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt unter Bildung von Kristallen, die aus Äthanol umkristallisiert wurden unter Erzielung von 5>22 g (Ausbeute 6715 °/°) ¹^' -Indolyl-trane>~4-guanid Lnomethylcyclohoxancarboxylathydrochlorid vom Fp. iS^-183 C.

IE t)^ ca"¹: 17^0 (C=O)

15 Beispiel 26

8' ~CMnolyl~trans~4—guanidinometliylcy clohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 5?2 g trans-4— Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrochlorid, 3>19 β 8-Hydroxychinolin und 5,0 G Dioyclohoxylcarbodiimid wurde in einer Losung von 30 ml trockenem PyridSn und 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde über Wacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Piltrat unter verringertem Druck verdampft. 50 ml Äthylacetat und 100 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Rückstand gefügt. Die wäßrige Schicht wurds mit Äthylacetat gewaschen und verdampft unter Erzielung von 5,4- g 8' -Chinolyl-trans-A-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydroChlorid als hellgrüner Sirup.

Beispiel 2? 35

3' "-fflavonyl-trans~4- guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrochlorid

36

Ein Gemisch von 9»89 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydro chlor id, "10,1 g 3-Hydroxyflavon und 8,66 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu 100 ml trockenem Pyridin gefügt und das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert zur Entfernung jeglicher unlöslicher Materialien, die mit Pyridin gewaschen wurden. Das IPiltrat und die Waschlösung wurden vereint und verdampft. 0,1 η Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wä2rige Schicht wurde auf 30 ml konzentriert und über ITacht in einem Kühlschrank stehengela.'isen unter Erzielung von 1 g .3' -jfi.avonyl-trans-A--guanid.i nomethyl cydoieicancarboxy 1 athydrochloriü al .<; farblose Nadeln von Jp. k'A-l.Q~$ ⁰O.

^1R ^ mS ⁰^^{1 1768 (G=0)}

EMR(GD₃OD) <δ : 1,98 - 2,66 (1OH, m, Oyclohexanproto-

nen)

3,06 (2H, d, J=G^OHz, OH₂Ii) 7,22 - 8,14· (9Hj m, aromatische Protonen)

Beispiel 28

4·-Chlornaphthyl-trans-4-guanid inomothyL cvelohexancarboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von 3j3 g trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsaurehydrochlorid, 2,5 g 4-Chlornaphthol und 3ϊ2 g Dicyclohexylcarbodiimid wurde in 42 ml ³^ trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 48 gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das Piltrat konzentriert. 42 in] 0,1 η ChlorwaBi!f?.rf;toffi-'!äi)re wtirdon /,u

dem Hackstand gefügt und das Gemisch, wurde "bei Raumtemperatur 30 Minuten unter Bildung von Kristallen gerührt·. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen und aus Äthanol-Äther unikristallisiert unter Bildung von 4,2 g (Ausbeute 75,7 %) 4'-Chlornaphthyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydro chlorid vom Fp. 200-201,5 ⁰C
10

IR 1> ^. cm"¹; 1755 (C=O)-

15 Beispiel 29

2' - (1' -Hitro )-naijiiOiiyl-tra-'is—4~guanidinomethyl cyclohexane arboxylathydro chlorid

Ein Gemisch von 10,0 g traiis-4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäurehydrοchlorid, 8,0 g i-lsitro-2-naphthol und 8,75 g Dicyclohexylcarhodiimid wurde in 100 ml trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen jeglicher unlöslicher Materialien wurde das JFiltrat unter verringertem Druck konzentriert. 200 ml Chlorwasserstoff säure wurden zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Bildung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden mit Wasser und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und danach getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden in Wasser-Chloroform suspendiert und die Suspension wurde über Wacht unter Bildung von Kristallen gerührt. Diese Kristalle wurden mit Wasser und anschließend init Äthylacetat gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 14 g 2'~(1'-Witro)-naphthyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexancarboxylathydrοchlorid vom Fp. 159-160,5 ⁰C.

IH s) ^Λβχ cm ' : 1762 (C=O) max

NTlR(DMS0-d₆) <S : 0,96 - 2,08 (10H, m, Cycloliexan-

protonen)
3,08 (2H, d, GH₂N)
7,10 - 7,78 (6H, m, aromatische Protonen)

Claims

GRO"SCKER, KINKELDEY, STOCKMAIR & PARTNER ; .' ■ , PATENTANWÄLTE

■ ' EUHOt-EAN^-PATtNT ATTOF)NKVS

A. GRÜNECKER, an. -.ng

DR H. KINKELDEY. αριι»,

DR W. STOCKMAIR. qpl-iwcs,«ei

DR K. SCHUMANN, qpl. pwvs

P. H. JAKOB. oPL-iMT.

DR G. BEZOLD. qpi. cue·.«

W MKISTER. t»PL iMf,

H nil.Oi"('S. KPi "«

I)U H Ml Yt-Ί-ί I¹I ΛΓΙ ι. ·»,, >r».

NIPPON CHEMIPHAE CO. , IfllD.
2-3, Iwamoto-cho 2-chome
Chiyoda-ku

_m , _T 8000 MÜNCHEN 22

xoJtcyo 5 tiapan . maximiuanstrasse 43

P 16 970 21. Januar 198;

Neue Guanidinocyclohexancarbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1J Verbindung der Formel

HN _v

/—\ C-NHCH₂—( V- COOR₁

worin H^, eine Indanyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder Chromonylgruppe, die Gruppe der Formel

(worin Rg eia Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet) oder dio Gruppe der Ι'ΌχτποΙ

^R3

R5

(in welcher R, ein Halogenatora oder eine Alkyl-, Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Aminosulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, R₁, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe darstellt und Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet) darstellt, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
2. Verbindung mit der Formel

HM

C-NHCH₂-H >— COO H₂N
20

worin R, ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Nitro-, Cyano-, Acetamino-, Aminosulfonyl-, Benzoyl-, Phenoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, R^ ein Wasserstoff- oder Halo.genatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und R₁- ein Wasserstoff- oder Halögenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
3. 4-'-t-Butylphenyl-trans-4—guanidinomethylcyclohexancarboxylathydroChlorid.

4„ Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

HN.

; X-NHCH₂-/^ V- COOR₁ H₂N

worin R^ eine Indanyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder Chromony!gruppe, die Gruppe der Formel

(worin Ro ^e^ⁿ Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellt) oder die Gruppe der Formel

JL³

R5

(worin E, ein Halogeixatom oder eine Alkyl-, Nitro-, Cyano-, Af ·· et amino-, Amino sulfonyl-_v Benzoyl-, Phenoxy- oder !Erifluomethylgruppe bedeutet, U₁, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und R- ein Wasserstoff- oder HaIogenatom oder eine Alkylgruppe darstellt) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Guanidinomethylcyclohexancarbonsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel

25 E₁ _ OH

worin R,, wie vorstehend definiert ist, oder einem reaktiven Derivat davon, umsetzt.

• 5· Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3·