KR880001104B1 - 구아니디노시클로헥산카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

구아니디노시클로헥산카복실산 유도체의 제조방법

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요시오 기가와
가나메 곤도오
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야마 구찌 아끼라
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Abstract

내용 없음.

Description

구아니디노시클로헥산카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 구아니디노시클로섹산카복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 인디닐, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 크로모닐그룹, 일반식반
Figure kpo00002
(여기에서, R2는 할로겐원자 또는 니트로그룹을 나타낸다)의 그룹,또는 일반식
Figure kpo00003
(여기에서, R3는 할로겐원자, 또는 알킬, 니트로, 시아노, 아세트아미노, 아미노설포닐, 벤조일, 페녹시 또는 트리플루오로메틸그룹이고, R4는 수소 또는 할로겐원자, 또는 알킬그룹이고, R5는 수소 또는 할로겐원자, 또는 알킬그룹이다)의 그룹을 나타낸다. 4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산이 약한 항플라스민 효과를 나타내는 것으로 에이.오까노 등(A. Okano et al.,)에 의해 문헌[J. Med.Chem., Vol. 15, No. 3, 247(1972)]에 보고되었으며, 본 발명의 공동발명자인 엠. 무라마쯔와 티.사또 등{M. Muramatsu and T. Satoh)에 의해서, 4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 에스테르가 세린 프로테아제에 대한 억제효과 및 항궤양효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다[미합중국 특허원 제 186,849호].
본 발명의 목적은 세린 프로테아제에 대한 강력한 억제효과 및 항-알레르기 효과를 신규의 구아니디노메틸시클로헥산카복실산 유도체의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 이들 신규의 구아니디노메틸시클로헥산카복실산 유도체를 제공하는데 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 세린 프로테아제에 대한 탁월한 억제 효과 항-알레르기 효과를 소지하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 다음 일반식(I')의 화합물은 탁월한 항-알레르기 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다 :
Figure kpo00004
상기식에서, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 의미와 같다.
본 발명에 따르는 일반식(I) 화합물에서 R1으로 정의된 에스테르 잔기는 인다닐, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 크로모닐 그룹, 일반식
Figure kpo00005
(여기에서, R2는 할로겐원자 또는 니트로그룹이다)의 그룹, 또는 일반식
Figure kpo00006
(여기에서, R3는 할로겐원자,또는 알킬, 니트로, 시아노, 아세트아미노, 아미노설포닐, 벤조일, 페녹시 또는 트리플루오로메틸그룹이고, R4는 수소 또는 할로겐원자, 또는 알킬그룹이며, R5는 수소 또는 할로겐원자, 또는 알킬그룹이다)의 그룹일 수 있다. 일반식
Figure kpo00007
의 적절한 그룹으로는 4-클로로-α-나프탈 및 4-니트로-α-나프틸그룹이 있다. 일반식
Figure kpo00008
의 적절한 그룹으로는 클로로페닐, 브로모페닐, 요도페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필레닐, 부틸페닐, t-부틸페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 아세트아미노페닐, 아미노설포닐페닐, 벤조일페닐, 페녹시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페닐, 2-이소프로필-5-메틸페닐, 2, 4-디클로로페닐, 2, 4, 6-트리클로로-페닐그룹 등이 있다.
일반식(I)의 화합물은 시스-또는 트랜스-이성체일 수 있으며, 트랜스 이성체가 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 인산, 브로화수소산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 산으로부터 형성된 산부가염이다. 본 발명에 따르면, 4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(II)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
R1-OH (II)
상기식에서, R1은 상기식에서 정의한 의미와 같다.
4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산의 반응성 유도체로는 산 클로라이드. 산 브로마이드 등과 같은 산할라이드. 및 에틸클로로포르메이트를 이용한 혼합무수물 등이 적절하다. 일반식(II)화합물의 반응성 유도체로는 예를 들어 비스-(4-클로로페닐)설파이트 및 비스-(4-t-부틸페닐)설파이트와 같은 디설파이트 화합물이 적합하다.
4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산과 일반식(II) 화합물의 디설파이트 유도체와의 반응은 실온에서 1 내지 20시간 동안 교반하면서 수행된다. 사용될 수 있는 적절한 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘 등이 포함된다. 4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산의 반응성 유도체와 일반식(II) 화합물과의 반응은 실온 내지 용매의 비점에서 교반하면서 진행시킨다. 여기에 사용될 수 있는 적합한 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴등이 포함된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘과 같은 산 결합제를 사용할 때도 있다.
4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산을 이의 반응성 중간체로 전환시키지 않고 직접 반응시키는 경우에는, 반응을 촉합제, 예를 들면 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드, 또는 옥시염화인 또는 삼불화붕소와 같은 루이스산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 반응은 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 상기 언급된 용매, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용하여 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 이루어진다.
이렇게 하여 수득된 일반식(I)의 화합물은 탁원한 약물학적 활성을 갖는다. 즉, 본 발명의 화합물은 트립신, 카이모트립신, 트롬빈 및 유로키나제와 같은 세린 프로테아제에 대해 우수한 억제효과를 나타내다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 탁월한 항-알레르기 효과를 나타내며, 화합물 48/80이 비만세포로부터의 히스타민 방출을 강하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이들 화합물은 기니아피그에서 시험성 천식 및 아나필락시성(anaphy;atic)쇽크의 예방에 상당한 효과가 있다.
여러 종류의 세린 프로테아제 억제작용 :
트립신, 플라스민, 혈장 칼리크레인 및 트롬빈의 TAMe Nα-토실-L-알기닌-메틸에스테르)가수분해 활성에 대한 억제효과는 로버트에 의한 변형 헤스테린 방법(Hesterin's method)으로 측정한다. 판크레아스칼리크레인의 BAEe(Na벤조일-L-알기닌 에틸에스테르)가수분해 활성에 대한 억제 효과는 판크레이스칼리크레인을 pH 8.0의 0.1M 붕산염 완충액중, 37℃에서 30분간 배양시킨 후에 헤스테린 방법에 의해 측정한다. 유로키나제에 대한 억제효과는 60iu의 유로키나제와 10mM의 AGLMe(아세틸글리실-L-리신 메틸에스테르)를 함께, 0.09M, Nacl 이 함유된 pH 7.5의 0.06M 인산염 완충액중, 37℃에서 30분간 배양시킨 후에 크로모트로프산 방법에 의해 측정한다. 카이모트립신에 대한 억제효과는 카이모트립신과 15mM ATE(Nα-아세틸-L-티로신 에틸에스테르)를 pH 8.0의 0.1M 붕산염 완충액중, 37℃에서 30분간 배양시킨 후에 헤스테린 방법에 의해 측정한다.
[표 1].
여러종류의 세린 프로테아제에 대한 억제작용
Figure kpo00009
화합물 번호는 실시예 번호와 일치한다.
비만세포로부터의 히스타민 방출에 대한 화합물 48/80의 효과
방출된 히스타민을 다음과 같은 형광분석법에 의해 측정한다 : 1.5ml의 비만세포 현탁액(3.5×105/ml)을 각각의 실험 샘플이 함유된 1ml의 생리용액과 혼합하고 생성된 혼합물을 37℃에서 20분간 배양시킨 후 현탁액을 4℃로 냉각시키고 방출된 히스타민을 쇼어(Shore) 등의 방법에 따라 측정한다. 모든 시험 샘플은 형광분석법을 방해하지 않는 것으로 인지된다.
[표 2].
비만세포로부터의 히스타민 방출에 대한 화합물 48/80의 효과
Figure kpo00010
DSCG : 이나트륨 크로모글리케이트
Figure kpo00011
(페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 : 미합중국 특허원 제 186,849호의 화합물)
DSCG가 비만세포로부터의 히스타민 방출에 대한 억제효과가 있음은 공지되어 있다[참조 : Life Science, Vol.10, 805-812(1917) and Internal Meficine, Vol.42(6) 933(1978)]. 따라서, DSCG는 항-알레르기제로 사용된다. 그러나, 본 발명 화합물의 비만세포로부터의 히스타민 방출에 대한 억제효과는 DSCG의 억제효과보다 우수하다.
수동적 피부과민증 :
식염수(0.05ml)로 희석한 항-난 알부민(랫트 항-난 알부민 혈청)을 랫트의 등에 피히주사한다. 48시간이 경과한 후에, 식염수중에 용해된 난 알부민 및 에반스 블루(Evans' blue)(난 알부민 10mg 및 에반스 블루 mg/ml)를 2.5ml/kg의 양으로 랫트에게 정맥주사한다. 45분 후에, 랫트를 죽여 방혈시키고 피부를 벗긴 다음 염료의 침투면적(㎟)을 측정한다. 항원을 주사하기 1시간 전에 시험화합물을 경구투여한다.
[표 3].
수동적 피부과민증(항원의 희석비율 : x 32)
Figure kpo00012
슐츠-데일반응 :
기니아피그 숫컷을 프로인드 완전 보조방법(Freund's complete adjuvant method)에 의해 소 혈청 알부민으로 감작시킨다. 10일이 경과한 후에 시험동물을 상술한 방법으로 한번 더 감작시킨다. 2주 후에 개개의 감작된 기니아피그의 회장을 절취하여 실험에 사용한다. 회장을 각각의 시험샘플이 들어있는 마그너스 튜브중에 장치하고 500μg의 소 혈청 알부민을 가한다. 회장의 수축을 측정한다.
[표 4].
슐츠-데일반응에 대한 효과
Figure kpo00013
항-아세틸콜린 및 항-히스타민 작용의 측정 :
본 발명에 따르는 화합물의 항-아세틸콜린 및 항-히스타민 효과는 기니아피그의 회장을 이용하여 통상의 방법에 따라 측정한다.
마우스의 능동적 전신성 과민증 :
난 알부민(100mg)을 10ml의 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertusis) 백신(Takeda Chemical Industries, Ltd. 제품)과 혼합하고 이 혼합물을 마우스에게 10ml/kg의 양의로 복강내 주사한다. 22일이 경과한 후에, 식염수에 용해된 난 알부민을 3mg/10ml/kg의 양으로 정맥주사하여 능동적 전신성 과민증을 유발시킨다. 항원을 투여하기 1시간 전에 5% 아라비아 고무중의 시험 샘플의 현탁액을 감작된 마우스에게 경구로 투여한다. 항원을 투여한지 24시간 후에 생종한 마우스의 수를 샌다.
[표 5].
항-아세틸콜린 및 항-히스타민 효과
Figure kpo00014
[표 6]
. 마우스의 능동적 전신성 과민증
Figure kpo00015
대조군은 모두 치산됨(5마리)
감작시킨 기니아피그에 있어서의 시험성 천식 :
각기 체중이 300 내지 350g인 하틀리종(Hartley) 기니아피그 숫컷을, 토끼의 항-난 알부민 혈청(0.5ml/kg)을 정맥주사하여 수동적으로 감작시킨다. 수동적으로 감작시키고 24시간이 경과한 후에 기니아피그를 흡입시험용 방에 놓아둔 다음 2% 난 알부민 용액을 900초간 지속적으로 분무한다. 5% 아라비아 고무중에 현탁시킨 시험샘플을 항원 투여하기 1시간 전에 경구로 투여한다. 경련이 나타나기 전의 시간을 측정한다.
능동적으로 감작된 기니아피그를 사용하여 시험성 천식을 다음과 같이 평가한다 : 각기 체중이 300내지 350g인 하틀리종 기니아피그 숫컷을 동량의 프로이드 완전 보조액(5mg/체중kg)으로 유화시킨 난 알부민 용액(1mg/ml)으로 서혜부에 피하주사하여 감작시킨다. 10일이 경과한 후, 이 에멀젼을 겨드랑이에 피하주사한다. 처음 감작시킨지 26일 후에, 수동적으로 감작시킨 동물에서와 마찬가지 방법으로 실험한다. 그 결과를 표 7과 8에 기재하였다.
[표 7].
수동적으로 감작시킨 기니아피그를 이용한 시험성 천식의 예방
Figure kpo00016
……15분 내에 치사……쓰러진 후 15분 내에 회복됨
[표 8].
능동적으로 감작시킨 기니아피그를 이용한 시험성 천식의 예방
Figure kpo00017
15분 내에 치사
본 발명 화합물중 대표적인 화합물의 독성은 이하에 기술하였다.
급서독성 :
정상의 ICR종 마우스(암컷 : 22g, 숫컷 : 24g) 또는 위스터종 랫트(암컷 : 90g, 숫컷 : 95g)를 사용한다. 위 존데(gastic sonde)를 사용하여 시험 화합물을 경구투여하고 7일간 동물을 관찰한다. 릿치필드-윌콕슨 방법(Litchfield-Wilcoxon method)에 의해 Ld50치를 계산한다. 수득된 결과는 다음 표 9에 나타내었다.
[표 9].
급성독성
Figure kpo00018
본 발명에 따르는 화합물은 경구나 비경구 모두로 만족하게 투여할 수 있다. 물론, 경구투여가 가장 바람직하며, 캅셀제, 정체, 산제, 또는 입제의 형태로 경구투여할 수 있다. 용량형태에 있어서, 활성 화합물을 유당, 옥수수전분, 결정성 셀룰로즈와 같은 불활성 희석제 ; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제 ; 하이드록시 프로필셀룰로즈와 같은 결합체 ; 착색제 ; 방향제 ; 및 감미제중 적어도 하나와 혼합한다.
실질적으로 사용된 여러 조성물중의 본 발명에 따르는 화합물의 양은 변화될 수 있으나, 화합물의 양은 2가지 적절한 용량형이 성취되도록 하는 정도여야 한다. 그 양은 목적으로 치료효과, 투여경로, 및 치료기간에 따라 변화한다. 일반적으로, 투여량은 1일에 30 내지 900mg의 범위이다.
다음의 특정 실시예로 본 발명은 더욱 상세히 설명하며, 이들 실시예는 본 발명은 설명하기 위한 것이지 본 발명은 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.9g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 3.2g의 0-크레졸, 및 6.2g의 디스클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고 이 현탁액을 실온에서 14일간 반응시킨다. 반응이 완결되면, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건고시킨다. 잔유물에 에테르를 가하고 혼합물을 2회 경사시켜 세척한 후 톨루엔으로 2회 세척한다. 톨루엔을 제거하고 수득된 결정을 이소프로판올로부터 재결정시키면 2.64g(수율 : 32%)의 2'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색결정으로 수득된다. 융점 157 내지 159℃.
Figure kpo00019
[실시예 2]
4'-t-부틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
9.4g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산, 7.2g의 p-t-부틸페놀 및 10.0g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 61ml의 무수 피리딘 및 61ml의 무수 디메틸포름아미드의 용액중에 현탁시키고 이 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔유물에 240ml의 0.1N염산을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하고 제거하고 에틸아세테이트로 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 교반시켜 수층을 얻는다. 수층을 여과한 후, 여액을 감압하에 증발시킨 다음, 잔유물을 냉각시켜 결정을 얻는다. 결정을 에테르로 세척하고 에탄올-에테르로부터 재결정하면 10.3g(수율 : 70%)의 4'-t-부틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 189 내지 196℃. 이 결정을 다시 에탄올-에테르로부터 재결정하면 융점이 208 내지 210℃인 무색 결정이 얻어진다.
Figure kpo00020
NMR(CD3OD)δ : 0.60 내지 2.80(10H, m, 시클로헥산 양성자), 1.38(9H, s, -C(CH3)3), 3.20(2H, d, J=8Hz, -CH2, -N), 7.20 내지 7.90(4H, m, 방향족 양성자)
[실시예 3]
4'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
p-메틸페닐과 티오닐클로라이드로부터 제조된 8.9g의 비스(p-메틸페닐)설파이트, 2.0g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 18ml의 무수 디메틸포름아미드 및 9ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응이 완결되면 감압하에 용매를 제거한다. 잔유물에 디에틸에테르를 가하여 결정을 얻는다. 결정을 디에틸에테르로 세척한 다음 에틸아세테이트로 세척하여 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정시키면 1.93g(수율 : 69.9%)의 4'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 151 내지 153℃.
Figure kpo00021
NMR(CD3OD)δ : 0.78 내지 2.55(10H, m, 시클로헥산 양성자) 2.29(3H, s, CH3) 3.05(2H, d, N-CH2-), 6.72 내지 7.46(4H, m, 반향족 양성자)
[실시예 4]
4'-에틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
2.35g의 트랜스-4-구아니디노메틸클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 2/47g의 디시클로헥실카보디이드 및 1.46g의 p-에틸페놀의 혼합물을 30ml의 무수 피리딘과 10ml의 무수 디시클로렉실 카보디아미드의 혼합물중에 가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 2일간 교반시킨다. 여과한 후, 침전물을 10ml의 피리딘으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모아 용매를 증발시킨다. 잔유물을 세척한 다음 에틸아세테이트로 세척하여 20ml의 아세톤으로 추출한다. 아세톤층에 에테르를 가하면 결정이 얻어진다. 이 결정을 메탄올-에테르로부터 재결정시키면 410mg의 4'-에틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 137 내지 139℃
Figure kpo00022
[실시예 5]
2'-클로로페닐 트랜슨-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
1.18g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 1.24g의 디시클로헥실카보디이미드, 0.77g의 0-클로로페놀 및 20ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 혼합물로부터 침전물을 여과 제거한다. 여액을 증발시키고 잔유물에 10ml의 디옥산을 가하면 결정이 얻어진다. 이 결정을 이소-프로판올로부터 재결정시키면 1.27g(수율 : 70%)의 2'-클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 157 내지 158℃.
Figure kpo00023
[실시예 6]
4'-브로모페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
1.18g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실하이드로클로라이드, 1.24g의 디시클로헥실카보디이미드, 1.04g의 4'-브로모페놀 및 20ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 혼합물로부터 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔유물에 10ml의 아세톤을 가하면 결정이 얻어진다. 결정을 이소프로판올로부터 재결정시키면 1.06g(수율 : 52%)의 4'-브로모페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 165 내지 166℃.
Figure kpo00024
[실시예 7]
4'-요도페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
10.7g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 10g의 p-요도페놀, 9.4g의 디시클로헥실카보디이미드 및 100ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 감압하에 피리딘을 증발시킨다. 잔유물에 300ml의 0.1N 염산을 가하면 백색 물질이 얻어지는데, 이를 온 에틸아세테이트로 세척하고 메탄올중에 용해시킨다. 냉각시키면서 불용성 물질을 여과하여 제거하고 에테르를 가하면 10g(수율 : 50.3%)의 4'-요도페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 195 내지 197℃.
Figure kpo00025
NMR(CD3OD, CDCl3)δ : 0.96 내지 2.70 (10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.06(2H, d, J=7Hz, -CH2-), 6.80 내지 7.80(4H, m, 방향족 양성자)
[실시예 8]
2', 4', 6'-트리클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 4.2g의 2, 4, 6-트리클로로페놀, 4.4g의 디시클로헥실카보디이미드 및 50ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 피리딘을 증발시킨다. 수득된 오일성 물질을 에틸아세테이트를 가하여 담황색 물질을 얻은 후 이를 온 클로로포름중에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 이 용액을 냉각시켜 무색 분말을 얻은 다음 이를 냉 클로로포름으로 세척하고 이어서 에테르로 세척하면 4g(수율 : 45.5%)의 2', 4', 6'-트리클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산레이트 하이드로클로라이드가 무색 분말을 수득된다. 융점 151 내지 155℃.
Figure kpo00026
NMR(CD3OD)δ : 1.00 내지 2.90(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.10(2H, d, J-7Hz, -CH2-), 7.52(2H, s, 방향족 양성자)
[실시예 9]
2', 4'-디클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 : 1g의 비스(2, 4-디클로로페닐)설파이트와 5ml의 무수 피리딘을 수욕중에서 냉각하면서 3g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산과 15ml의 무수 디메틸포름아미드의 혼합물에 가한 다음, 이 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔유물을 에테르로 세척하면 고무상 물질이 얻어지는데, 이를 30ml의 메탄올중에 용해시킨다. 이 용액을 목탄으로 처리하고 생성된 용액을 감압하에 증발 건고시킨다. 잔유물에 에테르 및 20ml의 아세톤을 가하고 혼합물을 교반하여 결정화시킨다. 여과하여 결정을 취하고 소량의 아세톤으로 세척하고, 이어서 디에틸에테르로 세척하면 2.7g(수율 : 56%)의 2', 4'-디클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 분말로서 수득된다. 융점 : 133 내지 138℃.
Figure kpo00027
NMR(CD3OD) δ : 0.84 내지 2.80(10H, m, 시클로헥산 양성자), 2.96 내지 3.16(2H, m, -" T-2 "-N-), 7.00 내지 7.52(3H, m, 방향족 양성자)
[실시예 10]
4'-클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
p-클로로페놀과 티오닐클로라이드로부터 수득된 비스(p-클로로페닐)-설파이트 8.5g 및 2.0g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드의 혼합물을 18ml의 무수 디메틸 포름아미드 및 9ml의 무수 피리딘의 용액중, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 잔유물을 디에틸에테르로 세척하면 결정이 얻어진다. 이 결정을 디에틸에테르로 세척하고, 이어서 에틸아세테이트로 세척한 후 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정하면 1.77g(수율 : 60.2%)의 4'-클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸 시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 163 내지 165℃.
Figure kpo00028
NMR(CD3OD) δ : 0.81 내지 2.88(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.26(2H, d, N-
Figure kpo00029
-), 7.28 내지 7.99(4H, m, 방향족 양성자)
[실시예 11]
4'-클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
2.35g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 2.47g의 디시클로헥실카보디이미드, 1.54g의 p-클로로페놀 및 50ml의 무수 피리딘의 혼합물을 30℃에서 3일간 교반한다. 여과한후 침전물을 10ml의 피리딘으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모아 증발시킨다. 잔유물에 5ml의 냉수를 가하고 여과하여 침전물을 제거한다. 여액을 감압하에 증발시키고 잔유물을 에테르로 세척한 후, 에틸아세테이트로 세척한다. 잔유물에 가온한 아세톤을 가하고 이 용액을 냉각시키면 결정이 얻어진다. 이 결정을 메탄올-에테르로부터 재결정시키면 4'-클로로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 수득된다.
[실시예 12]
2', 4'-디메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.9g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 6.18g의 디시클로헥실카보디이미드, 3.66g의 2, 4-디메틸페놀 및 100ml의 무수 피리딘의 혼합물을 30℃에서 4일간 교반한다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 감합하에 농축시킨다. 잔유물을 에테르로 세척하고, 이어서 에틸아세테이트로 세척한다. 생성된 잔유물에 벤젠을 가하고 이 용액을 교반하면 결정이 얻어진다. 이를 이소프로판올-에틸아세테이트로부터 재결정시키면 6.22g(수율 : 73%)의 2', 4'-디메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 151 내지 153℃.
Figure kpo00030
[실시예 13]
2'-이소프로필-5'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
10.0g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 6.4g의 티몰, 8.75g의 디사이클로헥실카보디이미드 및 100ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 감합하에 농축시킨다. 200ml의 0.1N 염산을 냉각하면서 잔유물에 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 여과하여 침전물을 제거하고 여액에 소량의 물을 가하여 혼합물을 정치시키면 백색 결정이 수득된다. 이 결정을 메탄올중에 용해시키고 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시키고 잔유물에 물을 가하면 백색 결정이 얻어지는데, 이를 물-에탄올로부터 재결정시키면 6.0g의 2'-이소프로필-5'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색의 결정으로 수득된다. 융점 : 158 내지 160℃.
Figure kpo00031
NMR(CD3OD) δ : 1.15(6H, d, CH(" T-6 ")2), 0.91 내지 2.36(10H, m, 시클로헥산 양성자), 2.27(3H, s, CH3), 2.95(1H, m, " T-6 "(CH3)2)
[실시예 14]
2'-이소프로필-4'-클로로-5'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
10g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 7.83g의 2-이소프로필-4-클로로-5-메틸페놀 및 8.75g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 14시간 교반시킨다. 불용성 물질을 제거한 후, 침전물을 피리딘으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모으고, 용매를 제거한다. 잔유물에 200ml의 0.1N 염산을 가하고 혼합물을 30분간 교반하면 결정이 얻어진다. 결정을 물, 에틸아세테이트, 벤젠, 에테르의 순으로 세척한다. 결정을 이소프로판올중에 용해시키고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 증발시키고 잔유물에 이소프로필에테르를 가한다. 이 용액을 3℃에서 정치시키면 결정이 얻어지는데, 이를 이소프로판올-이소프로필에테르로부터 재결정시켜 5g의 2'-이소프로필-4'-클로로-5'-메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 결정으로 수득한다. 융점 : 185 내지 187℃.
Figure kpo00032
NMRδ(CD3OD) : 1.10(3H, d, J=7.2Hz, CH" T-6 "), 2.26(3H, s, " T-6 "), 3.03(2H, d, J=6Hz, "T-8 "N), 6.97(1H, s, 방향족 수소), 7.36(H, s, 방향족 수소).
[실시예 15]
4'-니트로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.0g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 6.18g의 디시클로헥실카보디이미드 및 6.95g의 p-니트로페놀의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시킨 다음, 현탁액을 실온에서 40시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔유물에 아세톤을 가하고 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 아세톤을 제거하고 잔유물에 에틸아세테이트를 가하면 결정이 침전된다. 이 결정을 이소프로판올로부터 재결정하면 1.9g(수율 : 25%)의 4'-니트로페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 약 155℃.
Figure kpo00033
[실시예 16]
4'-아세트아미노페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
1.17g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 1.13g의 디시클로헥실카보디이미드 및 0.83g의 p-아세트아미노페닐의 혼합물을 30ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 30℃에서 15일간 교반시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수득하고 약 10ml의 냉수에 현탁시킨다. 불용성 물질을 제거한 후 여액을 증발시켜 무색 결정을 얻는다. 이 결정을 이소프로판올-에틸아세테이트로부터 재결정시키면 495㎎(수율 : 27.2%)의 4'-아세트아미노페닐 트랜스 4'-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 223 내지 224℃.
Figure kpo00034
[실시예 17]
4'-벤조일페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
1.18g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 1.24g의 디시클로헥실카보디이미드 및 1.18g의 4-하이드록시벤조페논의 혼합물을 20ml의 무수 피리딘중에 현탁시킨 다음, 현탁액을 실온에서 9일간 교반시킨다. 불용성 물질을 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔유물을 벤젠으로 세척하여 건조시킨 후, 잔유물에 아세톤을 가하면 결정이 침전된다. 이 결정을 이소프로판올로부터 재결정하면 442㎎(수율 : 21%)의 4'-벤조일페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 수득된다. 융점 : 199 내지 200℃.
Figure kpo00035
[실시예 18]
4'-아미노설포닐페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.90%의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 6.18g의 디시클로헥실카보디이미드 및 5.19g의 p-페놀 설폰아미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고 이 현탁액을 30℃에서 12일간 교반한다. 불용성 물질을 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔유물에 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 교반한 후 정치시킨다. 경사시켜 얻어진 잔유물에 에틸아세테이트를 가한다. 이 결정을 에탄올-에틸아세테이트로부터 재결정하면 6.4g(수율 : 65%)의 4'-아미노설포닐페닐 트랜스-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 담황갈색 분말로 수득된다. 융점 : 194 내지 196℃.
[실시예 19]
2'-페녹시페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
A) 10g의 O-페녹시아니솔, 80ml의 요드화수소산(52%), 8ml의 아세트산 및 40ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수중에 부으면 침전물이 형성된다. 이 침전물을 에테르중에 용해시키고, 용액을 포화염화나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액의 순으로 세척한다. 이 에테르 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하여 황색 고체를 얻는다. 이 고체를 아세트산에 용해시키고 교반시킨다. 이 혼합물을 냉수에 부어 결정을 생성시킨 다음, 결정을 물로, 이어서 n-헥산의 순으로 세척하여 감압하에 80℃에서 건조시키면 7.8g의 O-페녹시페놀이 담황색 분말로 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 5.50(1H, 브로드 s, " T-12 ", 6.60 내지 7.40(9H, m, 방향족 양성자)
B) 7.5g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 6g의 O-페녹시페놀, 6.5g의 디시클로헥실카보디이미드 및 80ml의 무수 피리딘의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 제거하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔유물에 물을 가하고 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔유물을 벤젠으로 세척하고, 이어서 무수 벤젠으로 세척한다. 건조시킨후, 잔유물을 무수 에테르로 2회 세척하고 9g(수율 : 69.2%)의 2'-페놀시페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 흡습성, 담황색 분말로 수득된다. 융점 : 73 내지 75℃
Figure kpo00036
NMR(CD3OD)δ : 1.70 내지 2.56(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.00(2H, d, J=8Hz, -
Figure kpo00037
), 6.80 내지 7.40(9H, m, 방향족 양성자)
[실시예 20]
3"-트리플루오로메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
10.0g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 6.9g의 m-트리플루오로메틸페놀 및 8.75g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 제거하고 감압하에 여액을 증발시키면 담황색 결정이 얻어진다. 결정에 200ml의 0.1N 염산을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하면 결정이 얻어지는데 이를 물로 세척하고 에틸아세테이트-에테르로부터 재결정하면 9.6g(수율 : 59.7%)의 3'-트리플루오로메틸페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 침상 물질로 수득된다. 융점 : 88 내지 91℃.
Figure kpo00038
NMR(CD3OD)δ : 0.98 내지 2.16(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.11(2H, d,
Figure kpo00039
N), 7.34 내지 7.83(4H, m, 방향족 양성자)
[실시예 21]
2'-시아노페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
9.88g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 5g의 O-시아노페놀 및 8.64g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 66시간 동안 교반시킨다. 여과하여 불용성 물질을 제거하여 피리딘으로 세척한다. 여액 및 세척액을 모아 증발시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트로 세척하고 30ml의 에탄올중에 용해시킨다. 불용성 물질을 제거하고, 여액에 10ml의 물을 가한다. 혼합물을 냉각시키면 9.82g의 2'-시아노페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 침상물질로 수득된다. 융점 : 102 내지 105℃.
Figure kpo00040
NMR(CD3OD)δ : 0.9 내지 2.8(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.01(2H, d, J=6Hz,
Figure kpo00041
N), 7.14 내지 7.65(4H, m, 방향족 양성자)
[실시예 22]
4'-시아노페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
9.88g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 5g의 p-시아노페놀 및 8.64g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 제거하고, 여액을 피리딘으로 세척한 후 에테르로 세척한다. 수득된 결정에 100ml의 메탄올을 가한 후 혼합물을 15분간 교반한다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 -50℃로 냉각시키면 불용성 물질이 침전되는데 이를 여과하여 제거한다. 여액을 증발시키면 7.7g의 4'-시아노페닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색 결정으로 스득된다. 융점 : 182 내지 186℃.
Figure kpo00042
NMR(CD3OD)δ : 0.9 내지 2.8(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.08(2H, d, J=6.4Hz,
Figure kpo00043
N), 7.30 및 7.79(각각 2H, 각각 d, J=8Hz, 방향족 양성자)
[실시예 23]
5'-인다닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.6g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 3.18g의 5-하이드록시인단 및 5.9g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 30ml의 무수 피리딘과 35ml의 무수 디메틸포름아미드의 용액중에 용해시키고 용액을 밤새 실온에서 정치한다. 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔유물에 50ml의 0.1N 염산을 가하여 결정을 수득하고, 이를 이소프로판올로부터 재결정하면 4.39g(수율 : 53%)의 5'-인다닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 수득된다. 융점 : 157 내지 159℃.
Figure kpo00044
[실시예 24]
7'-(2'-옥소크로메틸)트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.6g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 3.84g의 7-하이드록시코우마린 및 5.9g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 35ml의 무수 디메틸포름아미드와 30ml의 무수 피리딘의 용액중에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔유물에 50ml의 물을 가하면 결정이 얻어지는데 이를 이소프로판올-메탄올로부터 재결정시켜 6.04g(수율 : 72%)의 7'-(2'-옥소크로메닐)-트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 : 179 내지 181℃.
Figure kpo00045
[실시예 25]
4'-인돌릴 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.2g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 2.93g의 4-하이드록시인돌 및 5.0g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 25ml의 무수 피리딘 및 25ml의 무수 디메틸포름아미드의 용액중에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔유물에 20ml의 이소프로판올과 1ml의 물을 가하고 혼합물을 1 내지 2시간 동안 정치시킨다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔유물에 물을 가하면 결정이 얻어지는데, 이를 에탄올로부터 재결정하여 5.22g(수율 : 67.5%)의 4'-인돌릴 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 : 182 내지 183℃.
Figure kpo00046
[실시예 26]
8'-퀴놀릴 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
5.2g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 3.19g의 8-하이드록시퀴놀린 및 5.0g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 30ml의 무수 피리딘 및 30ml의 무수 디메틸포름아미드의 용액중에 용해시키고 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔유물에 50ml의 에틸아세테이트와 100ml의 0.1N 염산을 가한다. 수층을 에틸아세테이트로 세척하고 증발시키면 5.4g의 8'-퀴놀릴 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 연록색 시럽으로 수득된다.
[실시예 27]
3'-플라보닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
9.89g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 10.1g의 3-하이드록시플라본 및 8.66g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한 후 피리딘으로 세척한다. 여액과 세척액을 모아 증발시킨다. 0.1N 염산을 잔유물에 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 30ml가 될 때까지 농축시켜 냉장고 속에서 밤새 정치시키면 1g의 3'-플라보닐 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 무색의 침상물질로 수득된다. 융점 : 201 내지 203℃.
Figure kpo00047
NMR(CD3OD)δ : 1.98 내지 2.66(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.06(2H, d, J=6.0Hz,
Figure kpo00048
N), 7.22 내지 8.14(9H, m, 방향족 양성자)
[실시예 28]
4'-클로로나프틸 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
3.3g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 2.5g의 4-클로로나프톨 및 3.2g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 42ml의 무수 피리딘에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 48시간동안 교반시킨다. 불용성 물질을 제거한 후 여액을 농축시킨다. 42ml의 0.1N 염산을 잔유물에 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하면 결정이 얻어진다. 이 결정을 에테르로 세척하고 에탄올-에테르로부터 재결정하면 4.2g(수율 : 75.7%)의 4'-클로로나프틸 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 수득된다. 융점 : 200 내지 201.5℃.
Figure kpo00049
[실시예 29]
2'-(1'-니트로)나프틸 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 :
10.0g의 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 하이드로클로라이드, 8.0g의 1-니트로-2-나프톨 및 8.75g의 디시클로헥실카보디이미드의 혼합물을 100ml의 무수 피리딘중에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔유물에 200ml의 염산을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하면 결정이 형성된다. 이 결정을 물 및 에틸아세테이트로 세척하여 건조시킨다. 수득된 결정을 물-클로로포름중에 현탁시키고 이 현탁액을 밤새 교반시켜 결정을 얻는다. 이들 결정을 물, 에틸아세테이트의 순으로 세척한 후 건조시키면 14g의 2'-(1'-니트로)나프틸 트랜스-4-구아니디노메틸시클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드가 수득된다. 융점 : 159 내지 160.5℃.
Figure kpo00050
NMR(DMSO-d6)δ : 0.96 내지 2.08(10H, m, 시클로헥산 양성자), 3.08(2H, d,
Figure kpo00051
N), 7.10 내지 7.78(6H, m, 방향족 양성자)
상기와 같이 본 발명을 완전히 서술하였으나, 본 발명의 근본정신에 위배되지 않는 한 본 발명을 여러가지로 변형 및 변화시킬 수 있음은 본 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.

Claims (1)

  1. 4-구아니디노메틸시클로헥산카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 구아니디노메틸시클로헥산카복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00052
    상기식에서, R1은 인다닐, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 크로모닐그룹,
    일반식
    Figure kpo00053
    (여기에서, R2는 할로겐원자 또는 니트로그룹이다)의 그룹, 또는 일반식
    Figure kpo00054
    (여기에서, R3는 할로겐원자, 또는 알킬, 니트로, 시아노, 아세트아미노, 아미노설포닐, 벤조일, 페녹시 또는 트리플루오로메틸 그룹이고, R4는 수소 또는 할로겐원자, 또는 알킬그룹이고, R5는 수소 또는 할로겐원자, 또는 알킬그룹이다)의 그룹을 나타낸다.
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