DD209455A5 - Verfahren zur herstellung von ascorbinsaeureethern - Google Patents
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellg.von Verbindungen der Formel(I) gemaess beiliegendem Formelblatt, worin Rhoch1 u.Rhoch2 jeweils Wasserstoff o.zusammen eine zweite Bindung sind,Rhoch3 fuer OH, NH tief2 o.ORhoch4 steht,Rhoch4 u.Rhoch5 unabhaengig(Ctief8-Ctief22)-Alkyl,-CHtief2(Ctief2-Ctief12)-Alkenyl,-CHtief2-Ctief12)-Alkinyl,-(Ctief1-Ctief21)-Alkyl-X-(Ctief1-Ctief21)-alkyl,wobei X unter anderem O,CO,S,NH,N(Ctief1-Ctief5)-Alkyl,SO o.SOtief2 bedeutet o.fuer einen X enthaltenden aliphatischen Ring steht,wobei Rhoch4 u.Rhoch5 gegebenenfalls einfach o.zweifach durch Cl,Br,F,I,(Ctief1-Ctief5)-Alkoxycarbonyl,Phenoxy,OH,CFtief3,(Ctief1-Ctief5)-Alkoxy,Nitro,CN,SOtief3 H,POtief3 Htief2,Di(Ctief1-Ctief5)-alkylamino o.Phthalimido substituiert sein koennen,Rhoch6 fuer H,F o.ORhoch7 steht,Rhoch7 u.Rhoch8 einzeln H,(Ctief1-Ctief12)-Alkyl o.Benzyl o.zusammen =C=Rhoch9(Rhoch10) sind,worin Rhoch9 u.Rhoch10 fuer H,gegebenenfalls substituiertes (Ctief1-Ctief10)-Alkyl o.gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine angiogenesis-u.arthritishemmende Wirksamkeit aus.Eine bevorzugte Verbindung ist die 3-O-n-Octadecyl-5,6-O-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsaeure.
Description
Titel der Erfindung; Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäureethern
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäureethern, die eine Angiogenesis und Arthritis hemmende Wirksamkeit entwickeln.
Unter Angiogenesis wird der Prozeß der Entwicklung neuer J Blutgefäße verstanden. Bei verschiedenen Krankheitszuständen, wie Tumorwachstum, Retinopathie, Psoriasis und rheumatoider Arthritis (Pannusbildung) kommt es zu einer Proliferation neuer Blutgefäße.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Natürlich vorkommende Angiogenesisinhibitoren wurden bereits aus Knorpel durch mehrere Forschergruppen isoliert, und es konnte gezeigt werden, daß solche Angiogenesisinhibitoren verschiedene Enzyme hemmen, wie Collagenase.
" (Science""2'1X,:"T3T4"~B"is""1"375 (1981 )".) Es wurde ferner auch
schon darüber berichtet, daß aus Knorpel isolierte
*J - 2 -
Angiogenesisinhibitoren eine Proliferation von Osteoklasten hemmen, nämlich der Zellen, die für eine Knochenresorption verantwortlich sind.
5 Aufgabe der Erfindung:
Bei den bisher aus Knorpel und anderen natürlichen Quellen isolierten Angiogenesisinhibitoren handelt es sich um Proteine. Diese sind jedoch nur in sehr geringen Mengen zugänglich, und bezüglich ihrer Eigenschaften noch nicht vollständig untersucht. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung Angiogenesis und Arthritis hemmender Verbindungen bekannter Struktur, die in technischen Mengen hergestellt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Diese Aufgabe, wird nun erfindungsgemäß durch Bereitstellung von Verbindungen gelöst, die angiogenesis- und arthritishemmend wirksam sind.
Die Erfindung ist insbesondere gerichtet auf die Schaffung von Verbindungen der Formel (I)
R2
R5O
-,3
MOfT-CHsR
—Oi \\Ji \ wl
s s R1 Ii
R3T^ . » (I)
IS
worm
R und R jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine 35
zweite.Bindung zwischen C« und C_ bilden,
3 4
R für OH, NH„ oder OR steht,
247195
4 1 R und R unabhängig ausgewählt sind aus
(C8-C22)-Alkyl, -CH2(C2-C12)-Alkenyl, -CH2(C3-C12)-Alkinyl, 5 - (C1-C21)-Alkyl-X-(C1-C21)alkyl,
worin X für O, CO, S, NH, N(C1-C SO oder SO3 steht, oder aus
10 /^vuia;p\
-CH '" X
worin X obige Bedeutung hat und die Summe aus
ρ und q für 1 bis 6 steht, wobei die Substitu-
4
enten R und R unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei 20 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus
Cl, Br, F, I, (C -C_)-Alkoxycarbonyl, Phenoxy, OH, CF3, (C1-C5J-AIkOXy, Nitro, -CN, -SO H, -PO-H-, Di (C1-C1-) -alkylamino oder Phthalimide
25 R6 für H, F oder.OR7 steht,
7
R und R einzeln genommen unabhängig ausgewählt sind aus
H, (C1-C12)-Alkyl und Benzyl oder zusammen genommen für
stehen,
ι ι a
9 10 worin R und R unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C10J-AIkYl, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten aus ein oder
zwei Resten bestehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C5J-AIkOXy, Nitro, CF_ und (C1-C5)-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, worin die gegebe-]0. nenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten obige
Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß ledig-
9 10 lieh einer der Reste R und R für H stehen
kann, .
und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon.
Weiter ist die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine Verbindung der Formel (II)
25
-.12 λ
(ID
worin R , R , R. und R die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
R für H oder den obengenannten Substituenten R steht und
35
12 4
R für OH, den oben angegebenen Rest OR
oder NH„ steht, mit der Maßgabe, daß R eine
247 195
1 2 andere Bedeutung als H hat, falls R für OH
steht,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel
4 5 R Z oder R Z ,
worin Z Halogen oder eine halogenartige abspaltbare Gruppe bedeutet, wie p-Tosyl, Mesyl
4 5 -jQ oder Dialkylsulfat, und R sowie R die oben
angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallniederalkanolats, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder
(b) eine Verbindung der Formel (II), worin
11 6
R eine aridere Bedeutung als H hat, R für OR
7 8 steht und R sowie R zusammen einen Rest der
20 Formel
bilden,
einer sauren Hydrolyse unterzieht und so eine
Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R
8 und R Wasserstoff sind.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen aus der obengenannten Formel (I), worin
24 719 5 5 -β-
j R und R jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine zweite Bindung zwischen C„ und C-. bilden,
R3 für OH, NH2 oder OR4 steht,
5 4 5
R und R unabhängig ausgewählt sind aus
-CH0(C0-C1„)-Alkenyl,
13 14 '
-(CHR1"*) -Y-R ,
worin m für 0 bis 12 steht, Y für O, S oder
13 eine direkte Bindung steht, R für H oder
(C1-Cc)-AIlCyI steht und R14 für (C,-C0) -Cyclo-
Ij jö
alkyl, (C0-C0)-Cycloalkenyl, (C7-C1o)-Bicyclo-
jo /IZ
alkyl,(C7-C12)-Bicycloalkenyl oder Aryl steht,
-CH2(C2-C12)-Alkinyl,
- (C1-C21)-Alkyl-X-(C1-C21)alkyl,
worin X für O, CO, S, NH, N(C1-C5J-Al]CyI, SO
oder SO2 steht,
oder 25 _.._
-CH X
(CHs)q-30
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und die Summe aus ρ und q für 1 bis 6 steht, wobei
4 5
die Substituenten R und R unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sind"dürch ein oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, Br, F, I, (C1-C1.)-Alkoxycarbonyl,
247 195
— / ™
•j Phenoxy, OH, CF3, (C1-C5J-AIkOXy, Nitro, -CN,
-SO3H, -PO3H2, Di(Cj-C5)-alkylamino oder Phthaliraido,
5 R für H, F oder OR steht,
8 R und R einzeln genommen unabhängig ausgewählt sind aus
H, (C1-C1.)—Alkyl und Benzyl oder zusammen genommen für
x"
stehen,
9 10 worin R und R unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C1n)-Alkyl, das gegebenenfalls durch ι io
Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl
substituiert ist, wobei, die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten aus ein oder zwei Resten bestehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-Cc)-AIkOXy7 Nitro, CF3 und (C1-C5)-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, worin die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten obige
Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß ledig-
9 10 «ρ, lieh einer der Reste R und R für H stehen
kann,
und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.
195
1 Schließlich bezieht sich die Erfindung auch noch auf ein pharmazeutisches Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Wirkstoffgehalt einer Verbindung der Formel (I), worin
2
R und R jeweils Wasserstoff sind oder zusammen eine
zweite Bindung zwischen C2 und C, bilden,
R" für OH, NH2 oder OR steht,
5 R und R unabhängig ausgewählt sind aus
(CrC22)"Alkyl/
(C0-C1 0)-Alkenyl, 13 14
worin m für 0 bis .12 steht, Y für 0, S oder
1 3 eine direkte Bindung steht, R für H oder
(C, -Cc)-Alkyl steht und R14 für (C_-Co)-Cyclo-
ID JO
20 alkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C7-C12)-Bicyclo-
alkyl,(C7-C12)-Bicycloalkenyl oder Aryl steht,
-CH2(C2-C12)-Alkinyl,
- (C1-C21)-Alkyl-X-(C1-C21)alkyl,
worin X für 0, CO, S, NH, N(C -C)-Alkyl, SO
oder SO0 steht,
oder 30
(CHa)
-CH ' X
247195
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und die Summe aus ρ und q für 1 bis 6 steht, wobei die Substituenten R und R unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt . sind aus Cl, Br, F, I, (C^-C^-Alkoxycarbonyl, Phenoxy, OH, CF3, (C1-C5J-AIkOXy, Nitro, -CN, -SO3H, -PO3H2, Di(C1-C5)-alkylamino oder Phthalimido,
R6 für H, F oder OR steht,
R7 und R8 einzeln genommen unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C1-)-Alkyl und Benzyl oder zusammen genommen für
v'
20 / \R10
stehen,
worin R und R unabhängig ausgewählt sind
aus H, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten aus ein oder zwei Resten bestehen, die unabhängig ausgewählt
sind aus Halogen, Hydroxy, (C -C_)-Alkoxy, Nitro, CF3 und (C1-C5)-Alkyl, oder gegebenenfalls, substituiertem Phenyl, worin die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten obige
Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß ledig-
-. - Q-— 10 «—- -.
lieh einer der Reste R und R für H stehen
. kann,
7 Λ 7 I M h O - 10 -
und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen.
Die Formel (I) stellt Ether von Ascorbinsäure oder Iso-
1 2
ascorbinsäure dar, wenn R und R zusammen eine zweite ]0 Bindung bilden und R für OH steht. Sie bezeichnet Ether von Dihydroascorbinsäure oder Dihydroisoascorbinsäure,
1 ? fi
wenn R und R jeweils Wasserstoff sind und R für OH steht. Sie repräsentiert Ether von Scorbaminsaure, wenn
12 3
R und R zusammen eine zweite Bindung bilden, R für NH„
steht und R für OH steht. Sie betrifft Ether von Desoxy-
1 2
ascorbinsäure, wenn R und R zusammen eine zweite Bindung bilden, und R für H oder F steht.
Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure haben die Formel (III) 20
HO-·— i-CHOH-CHaOH
3 4i S 6
\/ (III)
In der Formel (III) sind C. und C1. asymmetrische Kohlen- ou stoffatome,. so daß die Formel (III) vier Stereoisomere von 3-Ketohexuronsäurelacton (Enolform) beinhaltet. Die absolute stereochemische Konfiguration dieser vier Stereoisomeren und die entsprechenden Trivialnamen gehen aus
folgender Aufstellung hervor: 35
247 195
1 C-(R)C1-(S) 3-Ketohexuronsäurelacton (Enolform), bekannt als L-Ascorbinsäure
4 3-Ketohexuronsäurelacton (Enolform), 5 bekannt als D-Isoascorbinsäure
C4(S)C5(R) 3-Ketohexuronsäurelacton (Enolform), bekannt als D-Ascorbinsäure
10 C4(S)C5(S) 3-Ketohexuronsäurelacton (Enolform), bekannt als L-Isoascorbinsäure
Die L-Ascorbinsäure (Vitamin C) läßt sich auch als 3-Oxo-L-gulofuranolacton (Enolform) bezeichnen, und sie stellt ein Derivat von L-Gulofuranose dar. In ähnlicher Weise ist die D-Ascorbinsäure ein Derivat von D-GuIofuranose·. Die Isoascorbinsäuren sind Derivate von Glucofuranose. Die Verbindungen gemäß obiger Formel können systematisch auch als Derivate von 2-Oxo-3,4-dihydroxy-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2,5-dihydrofuran bezeichnet werden, so daß die L-Ascorbinsäure das C4(R)C5(S) 2-Oxo-3,4-dihydroxy-5-{1,2-dihydroxyethyl)-2,5-dihydrofuran ist. Bei der Bezugnahme auf Verbindungen der Formel (III) wird jedoch durchaus von der Hexuronsäureterminologie
25 Gebrauch gemacht.
Scorbaminsäure und Isoscorbaminsäure haben die Formel (IV)
HOHOHCH2QH
r (IV)
47195
JLH / I U sJ *J -12-
Die Verbindungen der Formel (IV) werden systematisch als 2-Oxo-3-amino-4-hydroxy-5-(1,2-dihydroxyethyl)-2,5-dihydrofuran bezeichnet. Aus Gründen einer Übereinstimmung mit dem Genusnamen für die Verbindungen der Formel (III) werden diese Verbindungen jedoch als Isomere von 3-Keto-2-aminohexuronsäurelacton (Enolform) bezeichnet. In ähnlicher Weise sind beim obigen Molekül wiederum zwei asymmetrische Kohlenstoffatome C, und Cn. vorhanden, und die hiervon umfaßten vier Stereoisomeren haben die folgenden absoluten Konfigurationen:
C4(R)C5(S) 3-Keto-2-aminohexuronsäurelacton (Enolform), L-Scorbaminsäure
C4(R)C1-(R) 3-Keto-2-aminohexuronsäurelacton (Enolform), D-Isoscorbaminsäure
4 3-Keto-2-aminohexuronsäureiacton (Enolform),
D-Scorbaminsäure 20
C4(S)C1-(S) 3-Keto-2-aminohexuronsäurelacton (Enolform), L-Isoscorbaminsäure
Unter Ascorbinsäure und Scorbaminsäure werden, vorliegend
alle vier Stereoisomeren verstanden, sofern nicht eine
bestimmte absolute Konfiguration angegeben ist.
Die 6-Desoxyascorbinsäuren haben die folgende Formel (V) 30
l/ (V)
247 195
«J - 13 -
Genauso wie bei der Ascorbinsäure stellen auch hier die Kohlenstoff atome C. und Q.- wiederum asymmetrische Zentren dar, so daß es insgesamt vier Stereoisomere gibt. Die Verbindungen der Formel (V) werden als 6-Desoxyascorbin-
c säuren bezeichnet. Ein anderer Name hierfür ist 3-Keto-6-desoxyhexuronsäurelacton (Enolform).
Die Dihydroascorbinsäure und die Dihydroisoascorbinsäure haben die folgende Formel (VI)
HH
-—^-CHOH-CHsOH
(VI)
Systematisch werden diese Verbindungen als 2,3-Dihydroxy-5-(1-hydroxyethyl)tetrahydrofurane bezeichnet. In der Dihydroascorbinsäure sind über die Kohlenstoffatome C~, C,/ C. und Cn. vier Asymmetrie Zentren vorhanden. Von der obigen Formel werden daher 2 =16 Stereoisomere plus Ether, Acetale und Ketale hiervon umfaßt, die als Angiogenesisinhibitoren wirksam sind und in den Rahmen dieser Erfindung fallen.
6 7 7 8
Steht R für -OR und bilden R sowie R zusammen einen Rest
/ X R1
j dann ist die erhaltene Struktur natürlich ein Ketal, falls
9 10 R und R jeweils eine andere Bedeutung als H haben, und
9 10 ein Acetal, falls R oder R - für H steht. Bedeuten bei-
9 10
spielsweise R Methyl und R Ethyl, dann ist die erhaltene Struktur ein Ketal von Methylethylketon, das mit den vicinalen Hydroxylgruppen an den Kohlenstoffatomen 5 und gebildet wird.
Beispiele für acyclische und cyclische alipahtische Reste R4, R5, R7, R8, R9, R10, R13 und R14 in den obigen Formeln sind folgende:
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, s-Butyl, η-Butyl, Isobutyl, Isoamyl, t-Amyl, n-Amyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 3-Methyl-2-
T5 butyl, 2-Hexyl, 1-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl,
3-Methyl-i-pehtyl, 3-Methyl-2-pentyl, Neopentyl, 3,3-Dimethyl-1-butyl, 3,3-Dimethyl-1-pentyl, 3,3,4-Trimethyl-ipentyl, 2,2,4-Trimethyl-1-pentyl, 2,4,4^Dimethyl-2-pentyl, Isooctyl, Isoheptyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, 2-Octyl, 3-Octyl, 4-Octyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-3-propenyl, Allyl, Methallyl, Crotyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Methylcyclopentyl, 3-Ethylcyclohexyl, Cycloheptyl, 4-Methylcycloheptyl, 2-Methylcycloheptyl, Cyclooctyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Ethyl-2-cyclohexenyl, 2-Cyclopentenyl, 4-Methyl-2-cycloheptenyl, 4-Cyclooctenyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, Benzyl, o-Chlorbenzyl, m-Brombenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Iodbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 1-Methyl-4-trifluormethylbenzyl, 2-Methyl-2-chlorbenzyl, m-Ethoxybenzyl, Bicyclo-[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.1]heptany!methyl, Bicyclo-[2.2.1]heptenyl, Bicyclo[2.2.1]hepteny!methyl, Bicyclo-[3.3.0]octanyl, Cicyclo[2.4.0]octenyl, Bicyclo[3.3.0]-octenylethyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl-
methyl, Bicyclo[3.3.1Jnonenyl, Bicyclo[3.3.1]noneny!methyl, Bicyclo[3.1.1]heptanyl, Bicyclo[3.3.1Theptanylpropyly Bicyclo[3.1.1]heptenyl, Bicyclo[3.1.1]heptenylmethyl, Bicyclo[4.2.0]octanyl, Bicyclo[4.2.0]octenyl, Bicyclo-
24/ 1 ab. b -is
[4.2.Ojoctenylmethyl, 3-Methylbicyclo[4.2.0]octenyl, Bicyclo[4.3.1]cyclododecyl, Bicyclo[4.3.1]cyclodecylmethyl, Bicyclo[5.3.0]cyclodecenyl, 5-Methylbicyclc— [5.3.0]cyclododecenyl, Bicyclo[3.2.0]heptanyl, Bicyclo-[3.2.0]heptanylethyl, Bicyclo[3.2.0]heptenyl, Bicyclo-[3.2.0]heptenylmethyl, Bicyclo [4 . ,1 .0]heptanyl, Bicyclo-[4.1.O]heptanylmethyl, Bicyclo[4.1.0]heptenyl, Bicyclo-[4.1.O]heptenylmethyl, 2-Isopropylbicyclo[4.1.0]heptenyl, 2-Isopropyl-3-methylbicyclo[3.1.0]hexenyl, n-Hendecyl, ^O n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl, n-Docosyl, 2-Tetradecyl, 4-Tetradecyl, 6-Tetradecyl, 7-Tetradecyl, 7-Hexadecyl, 8-Hexadecyl, 9-Octadecyl, 2-Octyldodecy1, 3,7,11-Trimethyldodecyl, Tetrahydrogeranyl, '^ 12-Methyltridecyl, Myristoleyl, Myristeladyl, Oleyl, Linoleyl, 12-Methyltridecen-9-yl und dergleichen.
1 2 Die Verbindungen der Formel (I), worin R und R zusammen
3 4 eine Doppelbindung bilden und R für -OR steht, können
hergestellt werden durch Umsetzung von Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure oder einem Ketal oder Acetal der Formel (VII)
HO > < HOR6CH2OR7
Hoi J)
(VII)
7 8 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit ein oder zwei Mol einer Base, wie einem Alkalimetall-
niederalkanolat, und einem Alkylierungsmittel R X oder ς 4 5
R"X, worin R oder R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine abspaltbare Gruppe (nämlich eine gegenüber einem nucleophilen Austausch labile Gruppe) bedeutet, wie Halogen (Cl, I, Br) oder eine halogenartige
£U / \ Ό Ό Ό - is -
abspaltbare Gruppe, nämlich p-Tosyl (p-Toluolsulfonat) oder Mesyl (Methansulfonat). Ferner kann hierzu auch ein Dialkylsulfat (R„SO.) verwendet werden. Verwendet man jeweils ein Mol an Base und Alkylierungsmittel, dann erhält man bei obiger Umsetzung eine Ethergruppe am Kohlenstoffatom 3. Möchte man einen Diether mit identischen Ethergruppen sowohl am Kohlenstoffatom 2 als auch am Kohlenstoffatom 3 herstellen, dann verwendet man zwei Mol der Base und zwei Mol des Alkylierungsmittels- Bei der hierdurch erhaltenen Verbindung handelt es sich um einen Diether der Formel (VIII)
R5O
i-CriCR'-CHsOR7
(VIII)
worin R und R für die gleiche Gruppe stehen. Möchte man
4 5
einen Diether haben, bei welchem R und R unterschiedliche Gruppen sind, dann wird ein Monoether der Formel (ID
R11O-
:HOR -CH2R
11 12
worin R beispielsweise Ethyl ist und R für -OH steht,
4 4
mit einem Alkylierungsmittel R X, worin R eine andere Bedeutung als Ethyl hat, und mit einem Mol einer Base umset2ti--Je- -naeh-den- -relativen—Reaktivitäten -der an- den Kohlenstoffen 2 und 3 vorhandenen Hydroxylgruppen und des Alkylierungsmittels kommt es am Kohlenstoffatom 2
247 195 5
sogar dann zu einem bestimmten Ausmaß an Reaktion, wenn man lediglich ein Mol Alkylierungsmittel verwendet und nur einen C-.-Ether herstellen möchte. Das hierdurch gebildete Gemisch aus Mono- und Diethern kann jedoch leicht, beispielsweise durch Chromatographie, aufgetrennt werden.
7 8 Sind die Substituenten R und R Hydroxylgruppen, dann besteht ferner die Möglichkeit zu einer teilweisen Alkylierung einer dieser Gruppen und zur Bildung eines Diethers am C-3 und C-5, und solche Diether können ebenfalls chromatographisch voneinander getrennt werden.
Die obigen Reaktionen werden in einem inerten gegenseitigen Lösungsmittel durchgeführt, wie DMSO (Dimethylsulfoxid), DMF (N,N—Dimethylformamid), Acetonitril, Nitromethan, Diethylsulfoxid. Die Reaktionen können bei jeder geeigneten Temperatur im Bereich von 00C bis 800C durchgeführt werden, wobei gewöhnlich jedoch bei Umgebungstemperatur gearbeitet wird. Die bevorzugte Base ist Natriummet h'ox id.
Unter bestimmten Bedingungen, insbesondere bei Vorliegen einer Konkurrenzreaktion mit den Hydroxylgruppen am C-5 oder C-6, lassen sich die L-Ascorbinsäureether in außergewöhnlich reiner Form herstellen, indem man L-Ascorbin-
7 8 säure-5,6-acetonid (I, worin R und R in der Formel (VII) zusammen eine 1-Methylethylidengruppe bilden) alkyliert und dann die Ketalgruppe durch Behandlung mit Säure, wie Essigsäure, 1%iger HCl und dergleichen, abspaltet. Dieses Verfahren führt zu einer selektiven Hydrolyse der Ketalgruppe ohne Beeinträchtigung der Ethergruppen am C-2 und/oder C-3.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Ketale und Acetale der Formel (VII) werden durch übliche Verfahren herge-OJ stellt, beispielsweise durch Umsetzung in Dioxan oder einem sonstigen inerten wasserfreien gegenseitigen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Überschusses einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Zinkchlorid und dergleichen.
247195 5
] Ether, Ketale und Acetale von Scorbaminsäure werden in ähnlicher Weise wie Ether und dergleichen von Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure hergestellt, wobei jedoch zu beachten ist, daß sich Ether nur am C-3 des Rings bilden können, da das C-2 eine Aminfunktion trägt.
12 Die Verbindungen der Formel (I), worin R und R jeweils Wasserstoff sind, werden direkt ausgehend von Dihydroascorbinsäure unter Anwendung von Maßnahmen hergestellt, wie sie oben für Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure beschrieben worden sind. -
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen weiter erläutert.
Beispiel 1 20
3-O-n-Butyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 1)
Es wird ein folgende Bestandteile enthaltendes Reaktionsgemisch hergestellt: 33 g L-Ascorbinsäure, 10,2 g Natrium- methoxid, 34,5 g N-Butyliodid und 250 ml DMSO. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt und der Fortgang der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zu 500 ml Ethylacetat gegeben. Die bei obiger Reaktion ge-
bildete 3-O-n-Butyl-L-ascorbinsäure fällt hierbei aus und wird durch Filtration abgetrennt. Zur Bildung eines weiteren Niederschlags versetzt man das Filtrat mit 300 ml Toluol. Diese Kristalle werden ebenfalls gesammelt, und die vereinigten Kristalle löst man in 500 ml Methanol (Gewicht = etwa 20 g). Die gesammelten gelben Kristalle werden in 500 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 45 g Siliciumdioxidgel versetzt. Sodann wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
/ 1-3 D
] Eine chromatographische Säule wird in folgender Weise hergestellt: Man vermischt 100 g Siliciumdioxid 60 mit 5 00 ml Hexan. Das Gemisch wird in eine Chromatographiersäule aus Glas gegeben, die einen Pfropfen aus Glaswolle enthält, auf dem sich eine 3 bis 5 mm dicke Schicht aus Meeressand befindet und die unter Stickstoffatmosphäre steht. Man läßt das Siliciumdioxidgel über eine Zeitdauer von etwa 20 Minuten verdichten. Dann gibt man eine weitere 2 bis 4 mm dicke Schicht an Meeressand zu. In beiden Fällen muß man die Schichten aus Meeressand jeweils egalisieren. Anschließend vermischt man das mit durch Fällung erzeugtem Siliciumdioxid getrocknete Gemisch mit Hexan und gibt dieses Gemisch vorsichtig in den Kopf der Säule ein. Hierauf gibt man eine Menge von 5 g an Siliciumdioxid in Hexan zu. Die Säule wird erneut 15 bis 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gesetzt, während sich die beiden neuen Siliciumdioxidschichten verdichten. Abschließend gibt man eine Schicht aus Sand (3 bis 6 mm dick) zu.
Das Chromatogramm wird in folgender Weise entwickelt: Man schickt 8 1 eines 1:1-Gemisches aus Ethylacetat und Toluol durch die Säule. Hierbei erhält man keine wesentliehen Mengen des gewünschten L-Ascorbinsäureethers.
Sodann schickt man 4 1 eines Eluiermittels aus Ethylacetat und Toluol (3:1) durch die Säule, wodurch der Großteil des gewünschten Ethers eluiert wird. Durch anschließende Verdampfung des Lösungsmittels gelangt man zu 3-O-n-Butyl-
L-ascorbinsäure mit folgender Analyse: 30
Berechnet: C 51,72; H 6,94; . .
Gefunden: C 51,45; H 6,72.
Massenspektrum: Maxima bei 232 (Molekularion), 172, 145, 100, 85, 71, 57, 41 und 29.
Unter Anwendung des obigen Verfahrens werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:
4 /ISO 0
1 3-0-(2,6-Dichlorbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 2) Analyse
Berechnet: C 46,59; H 3,61; Cl 21,15; Gefunden: C 46,34; H 3,53;·Cl 20,88.
Massenspektrum: Maxima bei 428 (Molekularion) und 192. TO 3-0-Ally1-L-ascorbinsäure (Verbindung 3)
Massenspektrum: Maxima bei 216 (Molekularion), 156, 58 und 40.
2,3-Di-(0-allyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 4) Analyse
Berechnet: C 56,25; H 6,29; · '
Gefunden: C 56,12; H 5,93.
Massenspektrum: Maxima bei 256 (Molekularion), 216, 174, 58 und 40.
3-Q-n-Dodecy1-L-ascorbinsäure (Verbindung 5) Ausbeute: 7,183 g aus 33,0 g L-Ascorbinsäure
Massenspektrum: Maxima bei 344 (Molekularion), 284, 177,145, 116, 100, 85, 71, 61, 57, 43 und 29.
3-0-(3-Brombenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 6)
Ausbeute: 3,986 g aus 17,6 g L-Ascorbinsäure oo
λ Ο ι s μ -4 η η π . r\ /-» j /-> .-w «
247 195 5 -»ι-Analyse
Berechnet: C 45,24; H 3,80; Br 23,15; Gefunden: C 45,45; H 3,57; Br 22,94.
pKa =10,50
3-0-(3-Fluorbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 7) 10 Ausbeute: 4,194 g aus 23,3 g L-Ascorbinsäure Analyse
Berechnet: C 54,93; H 4,61; F 6,68; Gefunden: C 55,07; H 4,42; F 6,49.
Massenspektrum: Molekularion bei
3-0-(1O-Carboxy-n-decy1>-L-ascorbinsäure (Verbindung 8) 20
Analyse
Berechnet: C 56,66; H 7,83;
Gefunden: C 56 ,93; H 7,55. 25
Massenspektrum: Maxima bei 361 (Molekularion) und 58
3-O-n-Pentadecyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 9} Ausbeute: 3,6 g aus 15,2 g L-Ascorbinsäure
2,3-Di-(O-n-pentadecyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 10) (Isolierung aus dem gleichen Reaktionsgemisch wie beim
Monoether) 35
Analyse
Ί 195
Berechnet: C 72,49; H 11,48; Gefunden: C 72 ,64 ;. H 11 ,28 .
Ausbeute: 1,26 g
3-0-(2-Bromethoxyethyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 11)
Analyse
Berechnet: C 36,72; H 4,62; Br 24,43;
Gefunden: C 36,46; H 4,92; Br 24,23.
Massenspektrum: Maxima bei 328, 326, 382 und
3-0-(3-Phenoxypropyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 12)
Analyse
2Q Berechnet: C 58,06; H 5,85; . Gefunden: C 58,17; H 5,59.
Massenspektrum: Maximum bei 310 (Molekularion) 25 3-0-(2-Phthalimidoethy1)-L-ascorbinsäure (Verbindung 13)
Massenspektrum: Maxima bei 349 (Molekularion), 193, 174, 161, 148, 130, 102, 76, 44 und 28.
S-O-n-Hexadecyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 14) Analyse
Berechnet: C 65,97; H 10,07; 0 23,97; Gefunden: C 66,24; H 9,84; 0 24,07. .
Titration: pKa =11,10
Infrarotspektrum: ν bei 1750, 1695 und 1680"cm
in ri η
247195 δ -23-
j 2,3-Di- (0-n-hexadecyl) -L-ascorbinsäure (Verbindung 15 Analyse
Berechnet: C 73,03; H 11,61; O 15,36; Gefunden: C 72,92; H 11,88; 0 15,07.
Infrarotspektrum: ν bei 1740 und 1680 cm Keine titrierbare Gruppe vorhanden.
- 3~-0-n-Heptadecyl--L-ascorbinsäure (Verbindung 16)
Analyse
Berechnet; C 66,63; H 10,21; Gefunden: C 66,37; H 9,93. Infrarotspektrum: ν bei 1760, 1710 und 1695 cm"^
Massenspektrum: Maxima bei 414 (Molekularion), 354, 177,
116 und 97
20
S-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 17)
Analyse
Berechnet: C 67,26; H 10,35; Gefunden: C 67 ,42; H 10,37.
Infrarotspektrum: ν bei 1757, 1705 und 1690 cm Massenspektrum: Maxima bei 428 (Molekularion), 297, 98 30 und 63.
2,S-Di-n-octadecyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 18)
Analyse 35
Berechnet: C 74,07; H 11,84; ~ ~
Gefunden: C 74 , 34; H 12,07.
247 195 5
Infrarotspektrum: ν bei 1770 und 1680 cm
-24-
S-O-n-Eicosyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 19) Massenspektrum: 456 (Molekularion)
Infrarotspektrum: υ bei 1690, 1705, 1758 und 3436 cm 3-O-Benzyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 20) 0 Analyse
Berechnet: C 58,65; H 5,30; Gefunden: C 58,53; H 5,60.
'5 Massenspektrum: Maxima bei 266 (Molekularion), 228, 166,
148, 107 und 91.
_ ι
Infrarotspektrum: ν bei 1760-und 1695 cm
3-Q- (3-Chlorbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 21) 20
Analyse
Berechnet: C 51,93; H 4,36; Cl 11,79;
Gefunden: C 51,77; H 4,10; Cl 12,09. 25
Infrarotspektrum: ν bei 1740, 1690 und 1680 cm"1 Massenspektrum: Maxima bei 300 (Molekularion), 240, 147, T25 und 89.
3-0- (4-Chlorbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 22) Analyse
Berechnet: C 51,93; H 4,36; Cl 11,79; _Gefunden: C 51,71; H .4,21; Cl 1.1,86.
Infrarotspektrum: ν bei 1755 und 1695 cm
47 195
13C NMR: öbei 170,36, 150,09, 135,62, 132,82, 129,53, 129,42, 119,73, 74,63, 71,06, 68,58 und 61,82.
3- O- (3-Trifluormethylbenzy1)-L-ascorbinsäure 5 (Verbindung 23)
Analyse
Berechnet: C 50,31; H 3,92; F 17,05; 10 Gefunden: C 50,59; H 3,40; F 17,00.
Infrarotspektrum: υ bei 1755 und 1695 cm Massenspektrum: Maxima bei 334 (Molekularion), 295, 274, 228 und 159.
13C NMR: δ bei 170,32, 149,94, 119,85, 74,66, 71,14, 68,62 und 61 ,81.
3-0-(3-Methylbenzy1)-L-ascorbinsäure (Verbindung 24) Analyse
Berechnet: C 60,00; H 5,75; Gefunden: C 60,21; H 5,82.
Infrarotspektrum: ν bei 1740, 1685 und 1675 cm" . Massenspektrum: Maxima bei 280 (Molekularion), 262, 186, 162, 134, 105 und 91.
3-0-(2,5-Dimethylbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 25) 30
Analyse
Berechnet: C 61,22; H 6,17;
Gefunden: C 61,02; H 6,22. 35
Infrarotspektrumr-ν bei 1755 und 1695 cm
MassenSpektrum: Maxima bei 294 (Molekularion), 176, 158, 147, 131, 119 und 91.
247 195 5 -26-
ι S-O-n-Octadecyl-D-ascorbinsäure (Verbindung 26) Analyse
Berechnet: C 67,3; H 10,4; Gefunden: C 67,1? H 10,4.
InfrarotSpektrum: ν bei 1700, 1755, 2840 und 2905 cm Massenspektrum: Molekularion bei 428 jQ Titration: pKa =11,00
B-Q-n-Octadecylisoascorbinsäure (Verbindung 27)
Analyse
Berechnet: C 67,3; H 10,4;
Gefunden: C 66,8; H 9,3.
Titration: pKa =11,60 Massenspektrum: Molekularion bei 428
InfrarotSpektrum: υ bei 1695, 1755, 2840 und 2905 cm
3-0-(2-Methylbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 28) 25 Analyse
Berechnet: C 60,00; H 5,8; O 34,2; Gefunden: C 59,9; H 5,5; O 34,1.
Titration: pKa =10,78 Massenspektrum: M = 280 Infrarotspektrum: ν bei 1685, 1750 und 3370 cm
247 19b b
2-0-(3-Dimethylaminopropyl)-S-O-n-octadecyl-L-ascorbinsäurehydrochlorid (verbindung 29)
Analyse
Berechnet: C 63,31; H 10,26; N 2,55; Cl 6,44; Gefunden: C 63,10; H 10,13; N 2,69; Cl 6,66.
Infrarotspektrum: ν bei 1762 und 1675 cm IQ Titration: pKa =8,0
Massenspektrum: Maxima bei 513, 482, 415, 344, 260, und 160.
3-0-(2-Chlorbenzyl)-L-ascorbinsäure (Verbindung 30)
Infrarotspektrum: ν bei 1690 und 1760 cm Massenspektrum: hauptsächliches Maximum bei 300
20 Beispiel 2
3-O-n-Butyl-5,6-O-(benzyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 31)
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 150 ml DMSO, 15 g 5,6-O-Benzyliden-L-ascorbinsäure (Verbindung 33), 3,24 g Natriummethoxid und 10,5 g n-Butyliodid. Das Reaktionsgemisch wird etwa 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß die Reaktion praktisch beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 600 ml Ethylacetat extrahiert, und den Ethylacetatextrakt extrahiert man dann mit 300 ml Anteilen an gesättigtem wässrigem Natriumchlo'-rid. Der Ethylacetatextrakt wird getrocknet, mit Aktivkohle
-entfärbt und filtriert-,--worauf- man das Lösungsmittel vom ----.
Filtrat unter Vakuum entfernt. Hierdurch gelangt man zu einem Rückstand mit einem Gewicht von etwa 15 g. Die
47 195
präparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxid zeigt drei Banden (unter Verwendung eines 1:2:2-Lösungsmittelsystems aus Methanol,Toluol und Ethylacetat). Die den gewünschten n-Butylether enthaltenden Banden werden von den präparativen Platten abgekratzt, mit dem gleichen Lösungsmittelsystem extrahiert und unter Verwendung eines 1:2-Lösungsmittelsystems aus Ethylacetat und Toluol erneut chromatographiert. Auf diese Weise gelangt man zu 3-0-n-Butyl-5,6-benzyliden-L-ascorbinsäure in einer
IQ Ausbeute von 5,54 g.
Massenspektrum: Maxima bei 320 (Molekularion), 247, 223, 179, 149, 107, 91, 77, 56, 43, 29 und 15.
"15 Unter Anwendung des obigen Verfahrens wird folgende weitere Verbindung hergestellt:
3-(2-Methoxyethyl)-5,6-O-benzyliden-L-ascorbinsäure (Verbindung 32)
Analyse
Berechnet: C 59,62; H 5,63; Gefunden: C 59,33; H 5,49.
Massenspektrum: Maxima bei 149, 91, 77, 59, 44 und 30, schwächere Maxima bei 322 (M+) ,281, 247, 223, 174 und
24 / ! Ό 'J Ό - 29 -
] Beispiel 3
Anderes Verfahren zur Herstellung von 3-Q-n-Butyl-L-ascorbinsäure (Verbindung 1)
Man löst etwa 0,5 g 3-O-n-Butyl-5,6-O-benzyliden-L-ascorbinsäure von Beispiel 2 in 200 ml wasserfreier Essigsäure. Sodann.gibt man 5 ml Wasser zu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur. Nach etwa 1,5 Stunden zeigt eine dünnschichtchromatographische Untersuchung, daß immer noch etwa 50 bis 60 % des Ausgangsmaterials vorhanden sind. Das Reaktionsgemisch wird daher weitere 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Hierauf ergibt eine dünnschichtchromatographische Untersuchung, daß die Umsetzung des Benzylidenderivats zur 3-O-n-Butyl-L-ascorbinsäure praktisch beendet ist. Das Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung eines 1:2:1-Eluiermittels aus Methanol, Toluol und Ethylacetat gereinigt-Durch chemische Analyse und andere physiko-chemische Messungen ergibt sich, daß das Produkt von Beispiel 1 in reiner Form erhalten worden ist.
5,6-O-Benzyliden-L-ascorbinsäure (Verbindung 33)
Man schlämmt Ascorbinsäure (89,2 g) in 400 ml p-Dioxan
auf, setzt 200 g Zinkchlorid zu und rührt das erhaltene Gemisch eine Stunde. Dann gibt man 100 ml (104 g) Benzaldehyd zu. Das Reaktionsgemisch wird etwa 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit
drei Anteilen an gesättigtem wässrigem Natriumchlorid extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet, worauf man die getrocknete Lösung mit Aktivkohle behandelt und durch Cellulose filtriert. Durch Einengung des Filtrats
lh 1 1 9 Ο D
1- kommt es zur Auskristallisation von 5,5-O-Benzyliden-L-ascorbinsäure.
Analyse
Berechnet: C 59,09; H 4,58; Gefunden: C 59,19; H 4,34.
Ausbeute: 18,3 g 10
Unter Anwendung des obigen Verfahrens stellt man folgende weitere Acetale her:
5,6-Q-.(2-Phenylethyliden)-L-ascorbinsäüre (Verbindung 34) 15
Analyse
Berechnet: C δθ,4; Η 5,1; Gefunden: C 60,3; H 5,2. 20
Infrarotspektrum: υ bei 3258, 1755 und 1664 cm Massenspektrum: M =278
5,e-O-Undecyliden-L-ascorbinsäure (Verbindung 35) 25
Infrarotspektrum: υ bei 1665, 1750, 2840 und 2920 cm"1 Titration: pKa =6,48 .
Massenspektrum: M = 327
5,6-0-(1-Methylethyliden)-!,-ascorbinsäure (Verbindung 36)
°^ Man stellt ein Reaktionsaemisch her aus 88 σ L-Äscorbinsäure, 400 ml Dioxan, 200 g Zinkchlorid und 500 ml Aceton, Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über eine mit Siliciumdioxid 60
247195 5
gefüllte Säule unter Verwendung einer 1:1-Lösung aus Toluol und Methanol als Eluieritiittel gewaschen. Man sammelt 600 ml Waschflüssigkeit und entfernt davon das Lösungsmittel unter Vakuum. Sodann gibt man Aceton zu und filtriert das dabei erhaltene feste Produkt ab. Die so gesammelten Kristalle werden mit Toluol gewaschen. Auf diese Weise gelangt man zu 5,6-0-(1-Methylethyliden)-L-ascorbinsäure in einer Ausbeute von 35,6 g. Diese Verbindung weist folgende physikalische Eigenschaften auf: 10
InfrarotSpektrum: ν bei 1670, 1760, 3000 und 3250 cm"1
Titration: pKa = 6,10
Massenspektrum: Maxima bei 216 (M ) und 201.
Unter Anwendung des obigen Verfahrens stellt man folgende weitere Ketale her:
5,6-0-(1-Chlormethylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 37) 20
Analyse
Berechnet: C 43,1; H 4,4; 0 38,3; Cl 14,2; Gefunden: C 43,4; H 4,5; 0 38,2; Cl 13,9. 25
Titration: pKa = 6,10
Massenspektrum: Maxima bei 250 (M ) und 201 InfrarotSpektrum: υ bei 1675, 1775, 3000 und 3300 cm
5,6-0-(1-Benzyl-2-phenylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 38)
Analyse
^5 Berechnet: C 68,5; H 5,4; Gefunden: C 68727 H~5~767 —--.-- —- —-
247195 5
-1
Infrarotspektrum: ν bei 1660 und 1740 cm Titration: pKa = 6,55 Massenspektrum: Maxima bei 369, 354 und 277
Herstellung von 3-O-n-Octadecyl-5,6-0-(1-methylethyIiden) -L-ascorbinsäure (Verbindung 39)
Es wird ein·Reaktionsgemisch hergestellt aus 20 g
5,6-0-(1-Methylethyliden)-L-ascorbinsäure, 5 g Natriummethylat, 30,9 g n-Octadecylbromid und 400 ml DMSO. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Hierauf gibt man Wasser und Ethylacetat zu und trennt die Ethylacetatschicht dann ab. Der in dieser Schicht enthaltene gewünschte 3-O-n-Octadecylether wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gereinigt. Nach entsprechender Chromatographie gelangt man zu etwa 1/62 g reiner 3-O-n-Octadecyl-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure.
Analyse
25 Berechnet: C 69,2; H 10,3; Gefunden: C 69,2; H 10,6.
InfrarotSpektrum: ν bei 1705, 17 60, 2870 und 2930 cm"1 Titration: pKa =11,4 Massenspektrum: Maxima bei 468 und 453
Unter Anwendung des obigen Verfahrens werden folgende weitere Ketale hergestellt:
247 195
" * 7 J . S a 3 im. 1_
- 33 -
1 3-0-(2,5-Dimethoxyphenacyl)-5,6-0-(1-methylethyliden) L-ascorbinsäure (Verbindung '4O)
Titration: pKa = 10,59
Infrarotspektrum: υ bei 1700, 1750 und 3340 cm"1 Massenspektrum: Maxima bei 394 und 379
3-0-(2-Phthalimidoethyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 41)
Titration: pKa = 10,32
Massenspektrum: Maxima bei 389 und 374 Infrarotspektrum: υ bei 1710, 1780 und 3220 cm"1
15 3-0-(Ethoxycarbony!methyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 42)
Infrarotspektrum: υ bei 1700, 1760, 3000 und 3340 cm"1 .. Titration: pKa = 9,80 20 Massenspektrum: Maxima bei 302 und 287
3-0-(2-Ethoxyethyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 43)
Titration: pKa =10,31
Massenspektrum: Maxima bei 288 und 273 Infrarotspektrum: υ bei 1695, 1765 und 2990 cm"1
3-0-(2-Bromethoxyethyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-30 ascorbinsäure (Verbindung 44)
Analyse
Berechnet: C 42,5; H 5,2; Gefunden: C 42,7; H 5,4.
Titration: pKa =10,4
Massenspektrum: Maxima bei 368 und 353
07 7 1 O C r
i4 / ι y ο ο
Infrarotspektrum: ν bei 1700, 1770, 3010 und 3300 cm
- 34 -
— 1
2 , 3-Di-0--n-octadecyl-5 , 6-0- (1 -methylethyliden) -L-ascorbinsäure (Verbindung 45)
Keine titrierbare Gruppe vorhanden MassenSpektrum: 721 (M )
3,4-Bis-O-(4-cyanobutyl·)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-10 ascorbinsäure (Verbindung 46)
Keine titrierbare Gruppe vorhanden
Infrarotspektrum: ν bei 1690, 1750, 2260 und 3000 cm"1 Massenspektrum: Maxima bei 378 und 363 15
2,3-Bis-O-(4-fluorbenzyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 47)
Infrarotspektrum: ν bei 1690, 1765, 2905, 2940, 3005 und 20 3065 cm""1
Keine titrierbare Gruppe vorhanden Massenspektrum: Maxima bei 432 und
3-Q-(4-Nitrobenzyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbin-25 säure (Verbindung 4.8)
Titration: pKa =10,10 Massenspektrum: Maxima bei 351 und
Infrarotspektrum: ν bei 1700, 1770, 3360 und 3420 cm 30
3-0-(3-Phenoxypropyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 49)
Analyse
Berechnet: C 61,7;' Hr6",3y Gefunden: C 59,9; H 5,7.
j τ i'rm HQQQ*ftfiißO9
247195
1 Infrarotspektrum: ν bei 1700, 1780, 3380 und 3420 cm"1 Titration: pKa =10,7 Massenspektrum: Maxima bei 350 und 335
5 3-Q-n~Qctadecyl-5,6-0-(1-chlormethylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 50)
Analyse
Berechnet: C 64,5; H 9,4; 0 19,1; Cl '7,1; Gefunden: C 64,5; H 9,5; 0 19,0; Cl 7,3.
Titration: pKa =9,0
Massenspektrum: Maxima bei 502 und 453
15 Infrarotspektrum: ν bei 1705, 1775, 2860, 2940 und 3040 cm
3-O-n-Pentadecyl-5,6-0-(1-methylethyliden) ,-L-ascorbinsäure (Verbindung 51) 20
InfrarotSpektrum: ν bei 1710, 1780, 2870 und 2940 cm"1
Titration: pKa =10,9
Massenspektrum: Maxima bei 426 und 411
25 2,3-Di-O-n-pentadecyl-5,6-0-(T-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 52)
Keine titrierbare Gruppe vorhanden
Infrarotspektrum: ν bei 1690, 1770, 2885 und 2940 cm"1 ^ Massenspektrum: Maxima bei 636 und 621
3-0-(3-Fluorbenzyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 53)
Analyse
Berechnet: C 59,3; H 5,3; F 5,9; Gefunden: C 59,1; H 5,1; F 5,6.
//,/1Qk H-
Infrarotspektrum: ν bei 1705, 1760 und 3320 cm"1 Massenspektrum: Maxima bei 324 und 309
2,3-Bis-O-(4-cyanobenzyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-5 ascorbinsäure (Verbindung 54)
Massenspektrum: Maxima bei 446 und 431 Keine titrierbaren Gruppen vorhanden Infrarotspektrum: ν bei 1690, 1780, 2250, 2910 und 3000 cm"1
2,3-Bis-O-(2-methylbenzyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 55)
15 Infrarotspektrum: ν bei 1705, 1780, 2950 und 3020 cm Keine titrierbare Gruppe vorhanden Massenspektrum: Maxima bei 424 und 409
3-0-(11-Hydroxyundecyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-20 ascorbinsäure (Verbindung 56)
Infrarotspektrum: ν bei 1710, 1780, 2950 und 3540 cm"1 Titration : pKa =10,79
Massenspektrum: M 387
3-0-(4-Cyanobutyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbinduncr 57)
Titration: pKa = 10,40
Infrarotspektrum: ν bei 1700, 1765, 3000 und 3515 cm"1
Massenspektrum: Maxima bei 297 und 282
247 195
3-O-Methyl-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 58)
Infrarotspektrum: ν bei 17 00 und 1770 cm 1H NMR: δ bei 1,3 bis 1,4 (2 Singletts, 6H); 3,7 bis 4,5 (Multiplett, 7H)
3-O-n-3uty.!-5 ,6-0- (1 -methylethyliden) -!,-ascorbinsäure (Verbindung 59) 10
Infrarotspektrum: ν bei 17 00 und 1770 cm 1H NMR: δ bei 0,82 (Triplett, 3H); 1,3 bis 1,8 (Multiplett, 10H); 3,9 bis 4,52 (Multiplett, 6H)
3-Q-n-Hexyl-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 60)
Infrarotspektrum: ν bei 1700 und 1770 cm 1HNMR: T bei 0,6,(2 Singletts, 6H); 1,3 bis 1,6 (Multiplett, 12H); 4,65 bis 4,7 (Dublett, 1H)
3-O-n-Decyl-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 61)
Massenspektrum: Maxima bei 356 und 345 Infrarotspektrum: ν bei 1700 und 1770 cm 1H NMR: τ bei 0,5 (2 Singletts, 6H); 1,3 bis 1,7 (Multiplett, 20H); 4,65 bis 4,7 (Dublett, 1H)
3-0- (2-Methoxyethyl)-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure (Verbindung 62)
Infrarotspektrum: ν bei 1700 und 1770 cm 1H NMR: δ bei 1,3 bis 1,4 (2 Singletts, 6H); 5,38 (Singlett, 3H); 3,6 bis 4,72 (Multiplett, 8H)
47 195 5
1 Beispiel 7
Herstellung von 2-Q-Benzyl-3-0-n-hexadecyl-L-äscorbinsäure (Verbindung 63)
5 · .
Eine Lösung von 0,93 3 g S-O-n-Hexadecyl-L-ascorbinsäure in 7,5 ml wasserfreiem DMF gibt man bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre langsam zu einer Suspension von 2,45 mMol NaH in 10 ml wasserfreiem DMF in einem 50 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Trockenröhrchen und einem Tropftrichter versehen ist. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten gerührt (bis die H2-Entwicklung aufhört), und zu diesem Zeitpunkt hat sich dann das Natriumsalz (an der 2-Hydroxylgruppe) von S-O-n-Hexadecyl-L-ascorbinsäure gebildet. Hierauf wird eine Lösung von 0,295 g Benzylchlorid in 2 ml wasserfreiem DMF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 50 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionstemperatur wird dann auf 900C angehoben und bei dieser Temperatur wird 50 Minuten weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (Kochsalzlösung) versetzt. Das erhaltene wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene gelbe Siroup wird über Siliciumdioxidgel 60 unter Verwendung eines 1:9-Gemisches aus Ethylacetat und Toluol als Eluiermittel chromatögraphiert. Die Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Hierdurch gelangt man zu einem gelben wachsartigen Feststoff an gereinigter 2-0-Benzyl-3-0-n-hexadecyl-L-ascorbinsäure in einer Menge von 694 mg (Ausbeute = 62 %).
247195 5
1 Analyse
Berechnet: C 70,99; H 9,45; Gefunden: C 71,05; H 9,63.
S-
Protonenmagnetisches Resonanzspektrum: δ bei 7,35
(Singlett-5H) und 5,1 (Singlett-2H). Massenspektrum: Maxim, 295, 177, 116 und 91.
Massenspektrum: Maxima bei 490 (M+), 459, 398, 338,
—. i "
10 Infrarotspektrum: ν bei 1761 und 1672 cm
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen, wie bereits oben angegeben, die Wirkung des Angiogenesisfaktors zur Förderung der Entwicklung von Blutgefäßen {als Teil des Wachstumsprozesses) durch Tumore, und durch diesen Mechanismus ist der Tumor zur Bildung eines ausreichenden Blutversorgungssystems befähigt. Eine Methode zur Demonstration einer solchen hemmenden Wirksamkeit des Angiogenesisfaktors in vivo besteht in folgendem Unter-
20 suchungsverfahren.
Unter Verwendung von 3683 Morris-Hepatoma werden lysosomale Mitochondrienpellets hergestellt, die den Angiogenesisfaktor enthalten. Die Pellets werden jeweils mit 7 bis 8 ml 15%-igem Ficoll verdünnt. Mit dieser Verdünnung bildet man 8 bis 10 Serpentingefäße pro Farbstoff-Standard als Injektion für das Iysosomale Mitochondrienpellet. Die Verdünnung kann nach oben oder nach unten eingestellt werden, damit man eine solche Anzahl an
ow innerhalb des Bereichs von 8 bis 10 induzierten Serpentingefäßen erhält, daß sich vergleichbare Konzentrationen des Angiogenesisfaktors pro lysosomaler Mitochondrienpräparation ergeben. Sodann werden weibliche Mäuse { 15 SPF/ND4) mit einem Gewicht von 20 bis 22 g an der linken
35 ' · .' ·..
Seite rasiert und hierauf in drei Gruppen aus jeweils fünf Tieren unterteilt. Einer Gruppe injiziert man subkutan und lateral 0,20 ml der lysosomalen Mitochondrienpräparation, die mit 15 % Ficoll verdünnt ist.
1kl 19b b -«-
Dieser Mäusegruppe verabreicht man dann einzeln intraperitoneal jeweils 0,5 ml einer Lösung oder Suspension in einem üblichen Träger, die die jeweils zu untersuchende Verbindung enthält, und zwar gewöhnlich in einer Anfangsdosis von 300 mg/kg. Ist diese Dosis toxisch, dann macht man solange Zweifachverdünnungen, bis alle Mäuse eine Einzeldosis überleben. Der zweiten Mäusegruppe injiziert man subkutan und lateral 0,2 ml der mit Ficoll verdünnten lysosoirtalen Mitochondriensuspension und verabreicht man intraperitoneal 0,5 ml des Trägers allein. Nach 24 Stunden werden die Versuchsmäuse getötet. Jede Maus legt man so auf ein Sezierbrett, daß die rasierte Seite nach oben zu liegen kommt. Ausgehend von der Seite schneidet man die Haut dann gerade bis zum Rücken des jeweiligen Tieres durch. Einen ähnlichen Schnitt macht man hinter dem Vorderfuß. Sodann schneidet man die Haut längs des Rückens so auf, daß sich eine Lasche von etwa 2,5 χ 5 cm ergibt. Dann trennt man die Haut unter Verwendung einer Pinzette und eines Skalpells vorsichtig vom Bindegewebe. Hierauf legt man die Hautlasche unter Freilegung des lysosomalen Mitochöndrienimplantats um, das sich an der Haut befindet. Die Hautlasche wird leicht geglättet, worauf man die um das lysosomale Mitochondrienimplantat angeordneten Serpentingefäße mit einem binokularen Seziermikroskop beobachtet und zählt. Alle Beobachtungen der Anzahl an Serpentingefäßen werden mit der gleichen Vergrößerung des Mikroskops (einfach) durchgeführt. Für jede· Mäusegruppe berechnet man die mittlere Anzahl an Serpentingefäßen. Dann wird die prozentuale
^ Hemmung nach folgender Gleichung berechnet:
prozentuale _ 1 _ sv (Kontrollgruppe) x
Hemmung ^ (m±t wirkstoff behandelte Gruppe)
ο λ η ι g 5
- 41 -
Hierin bedeutet sv die mittlere Anzahl an Serpentingefäßen.
Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus den folgenden Tabellen I, II und III hervor.
Die Tabelle I bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I),
2 3
worin R und R jeweils H sind, während die Tabelle II
2 3
auf Verbindungen gerichtet ist, worin R und R zusammen eine 1-Methylethylidengruppe bilden, und die Tabelle III
2 3 Verbindungen betrifft, bei denen R plus R einer Benzylidengruppe oder sonstigen Gruppe entspricht.
Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die 3-O-n-Octadecyl-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure, wird in einer Reihe von Dosierungshöhen bezüglich ihrer Fähigkeit zur Hemmung einer Tumorangiogenesis untersucht, und die Ergebnisse dieser Untersuchungen gehen aus der Tabelle IV hervor.
to
LfI
to
UI
♦-CHOH-CH2OH .0
| Verbindung | R | R |
| 2 | 2,6-Dichlorbenzyl | •Η |
| 5 | n-EDdecyl | H |
| 6 | 3 - B r ombenzy 1 | H |
| 7 | 3-Fluor benzyl | H |
| 8 | 10-Carboxy-n-decyl | H |
| 9 | n-pentadecyl | H |
| 10 | n-Pentadecyl | n-Pentadecyl |
| 11 | 2 - Bromethoxyethyl | H |
| 12 | 3-Phenoxypropyl | H |
| . 13 | 2-phthalimidoethyl | H |
| 14 | n-Hexcidecyl | H |
| 15 | n-Hexadecyl | n-Hexadecyl |
| 17 | n-Octadecyl | H |
| 18 | n-Octadecyl | n-Octadecyl |
| 21 | 3-Chlorbenzyl | H |
| 22 | 4-Clilorbenzyl | II |
| 23 | 3 - Tj: I f 1 u 0 r methy lbenzy 1 | H |
| 24 | 3-MethylbenzyI | H |
| 25 | 2,5- Dimethylbenzyl | M |
| 30 | 2-Ch lor benzyl | H |
mittlere prozentuale Hemmung
56 59 74 2 41 50 38 36 68 55 31 13 2 2 41 36 53 54 47 55
IJosierungs-
t?ereich
wg/kg
150-300 25-300 i ,
j 1
5-300
300 J j j J25-150 J25-300 j I 25 , 25-300 ί>5-300 ] !25-300 ι
I'
U) NJ K) M ,-.
O Ul O Ul O ^1
CHa mittlere Dosierungsprozentuale bereich ^£
Verbindung R5 R4 Hemmung mg/kg
36 H H 4 8 10
39 n-Octadecyl H 38-82 25-300
41 2-Phthaliraidoethyl H 30 120 fj
4 2 Eth oxy carljony line thy I H 12 10
44 2-B romethoxyethyl Il 71
45 n-Octadecyl n-Octadecyl 18-85 25 '
46 4-Cynnobutyl 4-Cyanobutyl 47-82 25-150 J^
47 4-Fluorbenzyl 4-Fluorbenzyl 45 37.5 ω
48 4-Nitrobenzyl II 42-85 150 ' 4 9 3-Phenoxypropyl H 3 6
51 n-Pentadecyl ' H 15-85 25-150
52 n-Pentadecyl n-Pentadeoyl 15-85 25-150
53 3-Fluor benzyl Il 27-82 25
54 4-Cyanobenzyl 4-Cyanobenzyl 36-91 25
56 11-Hydroxyundecyl Il 67
57 4-Oyanobutyl H 37-72 37.5-150
58 Methyl H 15 10
59 n-Eutyl H-. 60 10
60 n-Hexyl H 41 10
61 n-Decyl H 4 8 10
62 2-Methoxyethyl H 28-61 10-240
/ I
J - 44 Tabelle III
R5O
ΓΤ. J
(XI)
η-Butyl 2-Methoxyethyl
R_
H H prozentuale Hemmung
60 31
Intraperitoneale Dosis von 150 mg/kg
Untersuchung von S-O-n-Octadecyl-S,6-0-(1-methylethyliden) L-ascorbinsäure
Intraperitoneale Dosis 25 in mg/kg
240
120
60
15
| 71, | 78 | = 74,5 |
| 66, | 78, 75, 71 | = 72,5 |
| 72, | 50 | = 62,5 |
| 58, | 38 | = 48 |
| 45, | 17 | = 32 |
47195
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner auch als Angiogenesisinhibitoren bei der Bildung von Metastasen. Diese Wirksamkeit ist in einem künstlichen Metastasemodell unter Verwendung von Madison-Lungenkarzinoma (M 109) gefunden worden, das Lungen bevorzugt metastatisiert und gegenüber chemotherapeutischen Mitteln nicht zu sensitiv ist. Diese Untersuchung wird wie folgt durchgeführt:
Das Madison-Lungenkarzinom (M 109) wird als transplantierbare Linie in syngenetischen BALB/C-Mäusen getragen. Diese Tumorlinie stammt von der Tumorbank des Mason Research Institute, Worcester, Mass. Für die Tumormetastase-Studien schneidet man einen subkutan gewachsenen Tumor unter aseptischen Bedingungen aus, zerkleinert ihn mit einer Schere in kleine Stückchen und trypsinisiert ihn bei Raumtemperatur leicht zur Bildung einer einzelligen Suspension. Die Zellen werden in. RPMI-1640-Medium (M. A. Bioproducts, Walkersville, MD) suspendiert.
Man ermittelt die lebensfähigen M 109-Zellen durch Trypanblauausschluß und bestimmt die Zellkonzentration mit einem Hämocyclometer. Die Zellen werden auf 1x10 lebensfähige Zellen pro Milliliter Medium eingestellt. Die M 109-Zellen injiziert man dann intravenös normalen männlichen BALB/C-Mausen. Das Inokulumvolumen pro Maus
' ' 4 · ·.'
beträgt 0,2 ml (2x10 Zellen). Zwei Tage vor der Tumorzellinokulation verabreicht man willkürlichen Gruppen aus 10 Mäusen intraperitoneal den jeweiligen Wirkstoff. Die Kontrollen erhalten Scheininjektionen aus 0,5 ml
Puffer. Für jede Gruppe überwacht man die tägliche Mortalität und bestimmt die mittlere Überlebenszeit. Die bei diesem Versuch unter Verwendung von 3-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle V hervor. Als positive Kontrolle wird Cytoxan verwendet.
- · '
In Spalte 1 der Tabelle ist die Wirkstoffkonzentration angegeben, während aus den Spalten 2 und 3 die Anzahl an Verletzungen _+ der Standardfehlergrenze pro Lunge an den Tagen 30 und 4 2 hervorgehen.
247 195 5 -
46 Tabelle V
Mittlere Anzahl an Verletzungen +_ Standardfehlergrenze pro Lunge
Tag 30
Tag 42
Emulphorkontrolle Cytoxan (30 mg/kg)*
10 3-O-n-Octadecyl-L-
ascorbinsäure (35 mg/kg)
3-O-n-Öctadecy1-L-ascorbinsäure (35 mg/kg) + Cytoxan (30 mg/kg)
15,8 _+ 4,6 8,4 +_ 1 ,5
1,8+1,2 1,6 + 0,6
20,6 + 1 ,8
18,6 + 1 ,3
toxisch
15 * Cytoxan wird beginnend mit dem 12. Tag jeden vierten Tag intraperitoneal gegeben.
Bei obigem Versuch ist die Wachstumsgeschwindigkeit und die Anzahl an. Lungenmetastase geringer als gewöhnlich. Bei einer zweiten Bestimmung verwendet man eine neue Transplantatlinie mit sich früher entwickelnden Lungenschädigungen. Die bei diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse gehen aus Tabelle VI hervor. Hier wird Ascorbinsäure als Kontrolle verwendet.
, λ mn 4GQQ*flfi1 BO
7 195
Wirkstoffbehandlung
Mittlere Anzahl an Verletzungen +_ Standardfehlergrenze pro Lunge
Tag Ί6
Emulphorkontrolle Ascorbinsäure (100 mg/kg)
3-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure (30 mg/kg)
3-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure (100 mg/kg)
69,8 _+ 10,4 33,8 + 9,6 10,7 _+ 3,4 13,0 + 5,1
** Alle Wirkstoffe werden vom Tag 0 an täglich gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verhältnismäßig nichttoxisch und zeigen an der Maus LD^.-Werte von über 400 oder 1000 mg/kg. Ein anderer Laborversuch bezüglich Angiogenesis oder Neovascularisation beruht auf der Zeitspanne, die ein differenzierter Tumor braucht, bis er undifferenziert (vascularisiert) wird. Ein Entzündungssignal erhöht das Tumorwachstum und erniedrigt die Verzugsphase. Bei diesem Versuch injiziert man Ratten mit einem zu untersuchenden Wirkstoff (30 Minuten vor der Dosierung) mit ICFA (unvollständigem Freund-Adjuvans) plus Tusche intradermal in eine rasierte Fläche am Rücken der Ratte, so daß sich eine markierte Injektionsstelle ergibt. Nach drei Tage langer zweimaliger täglicher Verabreichung des zu untersuchenden Wirkstoffs und 30 Minuten danach folgender Verabreichung von ICFA wird der Tumor an die Peripherie der markierten Injektionsstelle transplantiert. Die Tiere werden wöchentlich über eine Zeitdauer von 4 Wochen gewogen und hinsichtlich der Tumorgröße untersucht (Länge plus Breite durch 2).
AIa undifferenzierter Tumor wird^Morris-Hepatom....(51.23D_)
verwendet.
47 195
Ο - 48
Unter Anwendung des obigen experimentellen Verfahrens ergibt eine Verabreichung von 10 bis 100 mg 3-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure einmal oder zweimal pro Tag oral entweder eine Hemmung des Wachstums des undifferenzierten
ς Tumors oder eine Verzögerung seiner Induktion von 4 bis Tagen. Jede Versuchsratte erhält ferner auch 0,5 ml ICFA einmal oder zweimal pro Tag subkutan.
Ein dritter Laborversuch ist speziell dazu entwickelt IQ worden, um die Wirksamkeit der Verbindungen der obigen Formel I als Angiogenesishemmer zu zeigen. Diese Versuchsmethode stellt einen Collagenarthritisversuch dar, der wie folgt durchgeführt wird:
ic Man isoliert Collagen vom Typ II aus Rinderartikularknorpel nach der Methode von Strawich und Nimni (Biochemistry 10, 3905 (1971)). Das Collagen wird in 0,1-molarer Essigsäure gelöst und bei -200C aufbewahrt. Die Collagenlösung vom Typ II wird auf eine Konzentration von 2 mg/ml verdünnt und gründlich mit einem gleichen Volumen an unvollständigem Freund-Adjuvans (ICFA) emulgiert. Die Emulsion, die etwa 0,5 mg Collagen enthält, injiziert man dann intradermal Gruppen aus jeweils 6 durch Inzucht gebildeten männlichen Lewis-Ratten (Charles River Breeders, 170 bis 200 g) an verschiedenen Stellen des Rückenbereichs. Die Volumina der Hinterpfoten einer jeden Ratte werden während der ganzen Versuchsdauer dreimal wöchentlich gemessen und aufgezeichnet, um hierdurch die Entzündungsreaktion zu bestimmen. Die Tiere erhalten die jeweils zu untersuchenden Verbindungen als Suspensionen in einem Träger aus Carboxymethylcellulose durch orale Verabreichung 5 Tage pro Woche (Montag bis Freitag). Am Ende des Versuchs (nach 28 oder 30 Tagen) entnimmt man den Tieren das Blut durch Herzpunktur und ermittelt die Serumkonzentration an Antikörpern gegen das Collagen vom Typ: II durch passive" Hämagglutinationsr·....-. technik unter Verwendung von mit Glutaraldehyd behandelten roten Zellen von Schafen, an die Collagen vom
247195 *
ü - 49 -
Typ II gebunden ist (Immunochemistry 6, 67 (1969) und Arth. Rheum. 19, 613 (1976)). Das Zellsignal oder das verzögerte Hypersensitivitätssignal gegenüber Collagen vom Typ II wird durch den radiometrischen Ohrindexversuch gemessen (Immonology 33, 561 (1977)). Bei bestimmten Versuchen ermittelt man auch die Knochenschädigung, zu der es infolge einer Immunisierung durch Collagen vom Typ II kommt, und den Einfluß der Wirkstoffe anhand der Radiographen der Hinterpfoten von zwei oder drei typischen Tieren aus jeder Gruppe. Als negative Kontrolle spritzt man einigen Ratten allein ICFA.
Bei einem Versuch gemäß obiger Vorschrift verwendet man als Wirkstoffe 3-O-n-Octadecyl-5,6-0-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure und S-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure, die man oral in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Die erste Verbindung hemmt das durch Injektion von Collagen vom Typ II verursachte Anschwellen der Pfote um etwa 50 %, während die zweite Verbindung Pfotenvolumina ergibt, die sich nicht wesentlich von denen der mit ICFA behandelten Ratten (negative Kontrollen) unterscheiden. Bei anderen Versuchen unter Verwendung von 3-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure in einer Dosis von 50 mg/kg sind die Rattenvolumina um 90 bis 100 % kleiner als die der mit Collagen vom Typ II immunisierten Ratten, die jedoch nicht mit Wirkstoffen behandelt worden sind (positive Kontrollen) Bei einer Verabreichung von 3-O-n-Octadecyl-5,6-0-(1-methylethyliden) -L-ascorbinsäure in der gleichen Dosis ergeben sich Pfotenvolumina, die von denen der negativen Kontrolle praktisch nicht zu unterscheiden sind.
Bei niedrigeren Dosen von 3-O-n-Octadecyl-L-ascorbinsäure, nämlich einer Dosis von 12,5 mg/kg, erniedrigen sich die Pfotenvolumina um etwa 25 %, während die Pfoten-
OC - :
volumina bei einer Dosis von 17,5 mg/kg von den Kontrol-
len nicht zu unterscheiden sind.
2kl 195 5 -
] Eine Verabreichung von 2,3-O-Bis(n-octadecyl)-L-ascorbinsäure in Dosen von 12,5 mg/kg und 25 mg/kg ergibt ebenfalls kleinere Pfotenvolumina (33 bis 67 %). Die Verabreichung von 3-0-(m-Trifluormethylbenzyl)-L-
c ascorbinsäure in einer Dosis von 25 mg/kg ergibt Pfotenvolumina, die praktisch gleich sind wie bei den ICFA-Kontrollen.
Die folgenden weiteren Wirkstoffe ergeben bei einer ]0 oralen- Verabreichung in einer Dosis von ί5 mg/kg eine starke Erniedrigung des durch Injektion von Collagen vom Typ II hervorgerufenen Anschwellens der Pfoten: 3-0-n-Heptadecyl-L-ascorbinsäure, 2,3-O-Bis-(4-cyanobenzyl)-5,6-(1-methylethyIiden)-L-ascorbinsäure, 3-0- (4-Cyanobutyl)-5,6-(1-methylethyliden)-L-ascorbinsäure und 5,6-0-(1-n-Decylethyliden)-L-ascorbinsäure.
Beim Einsatz der erfindung-sgemäßen Verbindungen als angiogenesishemmende Mittel kann man sich entweder einer parenteralen oder einer oralen Verabreichung bedienen. Zur bevorzugten oralen Verabreichung vermischt man eine geeignete Menge eines Wirkstoffs gemäß Formel (I) mit ein oder mehr herkömmlichen pharmazeutisch unbedenkliehen Hilfsstoffen, wie Stärke, und gibt das erhaltene Gemisch in Teleskopgelatinekapseln, von denen jede Kapsel eine unterteilte oder nicht unterteilte Dosis
enthält. Wahlweise kann man ein Gemisch aus dem Wirkstoff und Stärke und einem Gleitmittel sowie eventuell erforderlichen anderen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpressen, die jeweils bis 500 mg Wirkstoff enthalten. Die Tabletten können gekerbt sein, wenn man niedrigere oder unterteilte Dosen verwenden möchte. Für eine parenterale Verabreichung wird der Wirkstoff in Lösung oder Suspension verabfolgt. Jede bosierungseinheit des Wirkstoffs für einen der beiden Verabreichungswege enthält eine solche Menge
4 7 19 5
eines Wirkstoffs gemäß obiger Formel (I), daß sich eine ausreichende Hemmung der Angiogenesis ergibt. Die täglichen Wirkstoffdosen bei Säugetieren liegen im Bereich, von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Säugetieres.
Claims (9)
1 2
daß R und R zusammen eine zweite Bindung zwischen
20 C2 und C3 bilden.
1 2 fi 8
worin R , R , R und R die oben angegebenen
worin R , R , R und R die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
R für H oder den obengenannten Substituenten R5 steht und
12
R für OH, den oben angegebenen Rest OR
11 oder NH0 steht, mit der Maßgabe, daß R eine
12 andere Bedeutung als H hat, falls R für OH
steht,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R4Z oder R5Z ,
worin Z Halogen oder eine halogenartige ab-
* 1 -ft IHa BUM ^OOh
- 53 -
worin X obige Bedeutung hat und die Summe aus ρ und q für 1 bis 6 steht, wobei die Substituenten R4 und R unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Cl, Br, F, I, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, Phenoxy, OH, CF3, (C1-C5J-AIkOXy, Nitro, -CN, -SO3H, -ΡΟ-,Η , Di (Cj-CcJ-alkylamino oder Phthalimido,
10 fi .7
RD · für H, F oder OR steht,
R7 und R einzeln genommen unabhängig ausgewählt sind aus
H, (C1-C12)-Alkyl und Benzyl oder zusammen , - genommen für
vp9
stehen,
9 10
worxn R und R unabhängig ausgewählt sind
worxn R und R unabhängig ausgewählt sind
aus H, (C1-C10)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl oder substituiertes Phenyl substituiert ist, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten aus ein oder zwei Resten bestehen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-Cj-J-AIkOXy, Nitro, CF3 und (C^-C5)-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, worin die gegebenenfalls vorhandenen Phenylsubstituenten obige
nc Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß ledig-
9 10
- — - lieh einer der Reste R und R für H stehen
kann,
195
a, / ι Ό J *J -54-
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel (II)
R"O
<:hor3-ch2Rs
-1 £-CH0R3-^H2?
->3
iy
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 5 Formel (I)
Γ ϊ·
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet,
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktant der Formel (II) Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure oder ein Derivat von Ascorbinsäure oder
25 Isoascorbinsäure ist.
3 4j ο S
4 5
gekennzeichnet, daß R oder R für (C3-C22)-Alkyl steht.
gekennzeichnet, daß R oder R für (C3-C22)-Alkyl steht.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktant der Formel (II) L-Ascorbinsäure oder ein Derivat hiervon ist.
4 spaltbare Gruppe bedeutet, und R sowie R
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder
24 / ι a ο ο - 55 -
(b) eine Verbindung der Formel (II), worin
R eine andere Bedeutung als H hat, R für OR
4 5
worxn
15 1 2
R und R jeweils Wasserstoff "sind oder zusammen eine
zweite Bindung zwischen C_ und C- bilden,
R3 für OH, NH2 oder OR4 steht,
20 4-5
R und R unabhängig ausgewählt sind aus
(C8-C22)-Alkyl,
-C12)-Alkenyl, 22-C12)-Alkinyl, 25 -(C1-C21J-AIkYl-X-(C1-C21)alkyl,
worin X für 0, CO, S, NH, N(C1-C5)-Alkyl, SO oder SO2 steht, oder aus
30 .(CH2)
-CH ' X j
247195
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R füi
zu säumen-Wasser stoff sind..
zu säumen-Wasser stoff sind..
fs 7 1
gekennzeichnet, daß R für OR steht und R sowie R
L 4 / I b b D - 56
L 4 / I b b
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zusammen einen Rest
C -η 7
gekennzeichnet, daß R für OR steht und R sowie R
bilden. 10
7 8
steht und R sowie R zusammen einen Rest der
Formel
/cv°
bilden,
einer sauren Hydrolyse unterzieht und so eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R
und R Wasserstoff sind.
8. Verfahren nach Punkt 7, dadurch gekennzeichnet,
9 daß R Wasserstoff ist.
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