DE2814202A1

DE2814202A1 - Antikrebspraeparat

Info

Publication number: DE2814202A1
Application number: DE19782814202
Authority: DE
Inventors: Setsuro Fujii; Setsuo Takeda; Norio Unemi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-04-05
Filing date: 1978-04-03
Publication date: 1978-10-12
Also published as: AU523746B2; GB1570555A; NL7803645A; NL180070C; AU3468778A; DE2814202C2; FR2386310B1; CA1103163A; BE865648A; US4719213A; FR2386310A1; NL180070B

Description

PATENTANWÄLTE

Dlpl,lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8

TELEFON: C0891 ^^^ _ßQQQ MÖNCHEN 40

SK/SK

TPG-53a-02B-JT

Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2-9, Kandatsukasa-cho, Chiyoda-ku, Tokyo-to / Japan

Antikrebspräparat

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Antikrebspräparate.

In den letzten Jahren sind verschiedene ausgezeichnete Antikrebspräparate zur Chemotherapie maligner Krebse mit ständig verbesserten Ergebnissen Eingeführt morden. Dennoch bleiben die bisher erzielten chemotherapeutischen Wirkungen nur temporär und sind nicht immer befriedigend bei der vollständigen Inhibierung einer Streuung von Krebsgewebe zur wesentlichen Verlängerung der Lebensdauer des Patienten. Die derzeit hauptsächlich für klinische Zwecke verwendeten Antikrebspräparate bestehen im wesentlichen aus einem 5-Fluoruracil. Antikrebspräparate, die eine Verbindung mit einem 5-Fluaruracilskelett als aktive Verbindung umfassen, haben Vor- und Nachteile. So ist 5-Fluoruracil zwar äußerst wirksam, hat jedoch eine hohe Toxizität und deutliche Nebenwirkungen. Bei der Verabreichung erzielt die Verbindung daher eine therapeutische Wirkung, jedoch unweigerlich euch fdebenwirkung&n. Dagegen hat i-CZ-TetrahydrofuryD-S-fluoruracil eine

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. * - 28U202

relativ geringere Toxizität und verminderte Nebenwirkungen, ist jedoch in seiner Antikrebswirkung auch etwas unterlegen- Daher gibt es nach Raum zur Entwicklung vorteilhafterer 5-Fluoruracile.

Weiter uiurde versucht, eine erhöhte Antikrebsmirkung durch verbesserte l/ßrabreichungsweise der üblicherweise verwendeten Antikrebspräparate zu erzielen. So wurde z.B. versucht, ein bekanntes Antikrebsmittel gemeinsam mit einem anderen Arzneimittel mit oder ohne Antikrebswirkung zwecks einer erhöhten therapeutischen Wirkung mit verminderten Nebenwirkungen zu verwenden. Die bekannten derartigen Präparate sind jedoch bei der Chemotherapie maligner Krebse nicht voll befriedigend.

Verbindungen mit einem 5-Fluoruracilskelett zeigen vermutlich ihre Antikrebswirkung, wenn sie im lebenden Hörper in 5-Fluqruracil umgewandelt werden. Offenbar versagen sie gewöhnlich bei der Erzielung einer hohen Antikrebswirkung, weil das erhaltene 5-Fluoruracil sofort metabo» lisiert und dadurch inaktiviert wird. Es wäre daher äußerst wünschenswert, die Inaktivierung von 5-Fluoruracil im lebenden Körper In irgendeiner üJeise zu verhindern, und zwar vorzugsweise, indem das im Krebsgewebe anwesende 5-Fluoruracil aktiv bleibt, während das im normalen Gewebe anwesende 5-Fluaruracil inaktiviert werden kann.

Ziel dar vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Antikrebspräparaten aus einem 5-Fluoruracil mit hoher Antikrebswirkung, jedoch verminderter Toxizität und geringeren Nebenwirkungen.

Die vorliegende Erfindung schafft sin Antikrebspräparat aus Ca) mindestens einem 5-Fluoruracil und Cb) Uracil, wobei das 5-Fluoruracil Ca) eine Verbindung der folgenden Formel I:

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in iiislcher R^ und R₂, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Acyl, Arayl, AlkDxycerbanyl, Arylsulfanyl, Alkylthiamethyl, Alkoxymethyl, Tetrahydrofuryl, Halogentetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Halogentetrahydropyranyl, Tetrahydrafurfuryl, Cyanalkyl oder Alkylcarbamoyl stehen, ader eine Verbindung der Formel II ^ist OR

in welcher R₃ und R,, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydrafurfuryl stehen, ua-

nicht

bei jedoch R, und R,/beide für Wasserstoff stehen können.

Obgleich Uracil Cb) selbst keinerlei Antikrebsuiirkung hat, ergibt die erfindungsgemMBe Kombination mit dem 5-Fluoruracil Ca) eine wesentlich verbesserte Antikrebswirkung, die zu einem 1,ß- bis *t, 1-fachen therapeutischen Index van dem des 5-Fluoruracils allein fuhrt. Bei Verabreichung des erfindungsgemäSen Antikrebspräparates haben Krebsgewebe eine außerordentlich erhöhte S-FImruracilkonzentration, während die anderen Gewebe, z.B. das Blutserum, wenig oder keine Erhöhung der 5-Fluoruracilkonzentration zeigen. Dies zeigt, daß das erfindungsgemäSe Präparat ein ideales therapeutisches Kittel gegen Krebs ist.

Die erfindungsgemäB geeigneten 5-Fluaruracile sind Verbindungen der Formeln (I) und (II), wobei viele verschiedene Verbindungen geeignet

Bind, wie z.B.:
Verb.
Nr.

1 5-Fluaruracil

2 1-(2-Tetrahydrafuryl}-5-fluaruracil

3 1,3-Bis-(Z-tstrahydrafuryl)-5-fluoruracil

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2SH202

k i-Cn-HexylcarbamayD-S-fluoruracil

5 I-Hthoxymethyl-S-Fluoruracil

6 2-(n-Butaxy ^-fluoruracil

7 3-(2-Tetrahydrafuryl)-5-fluoruracil

8 i-Benzalsulfanyl-5-fluQruracil B i-fithDxycarbany-5-fltiaruracil

10 1-(n-Butyryl)-5-fluaruracil

11 1-(n-Butyl-5-fluoruracil

12 2,ⁱ»-Dibenzaxy-5-fluaruracil

13 1-(3-Chlortetrahydropyran-2-yl)-5-fluaruracil 1^ i-Tetrahydrafurfuryl-S-fluarupacil

15 i-Cp-TalualsulfonyD-S-fiuoruracil

1S 1-C2-CyanäthyI)-5-fluoruracil

17 3-BBnzayl-5-fluaruracil

18 1-(2-TBtrahydrafuryi)-3-benzayl-5-fluarüracIl

19 1-(2-TBtrahydrafupyl>-3-mBthylthiamBthyl-5-fluaruracil

20 1-(2-TBtrahydrofuryI)-3-Cn-decvl)-5-fluDruracil

21 2-(sBk.-ButDxy>-5-FIuaruracil

22 2-PhBnaxy-5-fIuaruracIl

23 2-Äthaxy-5-fluoruracil

Zk 2-TetrahydrDfurfuryl-5-fluaruracil

25 2-Cetaxy-5-fluoruracil

26 2-(n-Dscaxy)-5-fluoruracil

27 2-(n-Hexaxy)-5-fluoruracil

28 2,^-DI-(tBrt.-btjtaxy>-5-fluoruracil

29 2,^

z.Teii DIb Verbindungen van Farrael (I) und (II) sind/bekannt ader auch neu und

können nach bekannten ader ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Sa Bind z.'B. die Folgenden Verbindungen in den genannten Veröffentlichungen beschrieben:

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ORIGINAL INSPECTED

_ ^ _m 2SU2C2

Verbindung jap. Veröffentl.

Nr.

1+23 AS 3873/1961

2 AS 10510/197'*

3 OS 5038V1975 It ' OS 1^8365/1975 5 OS 37787/1975

B + 15 OS 88078/1975

11 OS 19778/1976

•ft OS 28V1977

17 OS 86*»79/1976

28 OS 137986/1975

29 Hhim. Geterotsikl. Soedin., Nr.1,

Die neuen Verbindungen der Formel (I), in welchen R₁ für Tetrahydrnfuryl oder Tetrahydropyranyl steht und R„ Idasserstoff, Tetrahydrofuryl, Halogentetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl oder Halagentetrahydropyranyl bedeutet (z.B. Verb. 13) werden hergestellt durch Umsetzung des bekannten 2,ⁱt-Bis-(trimethylEilyl)-5-fluaruracils mit 2,3-Dihalagentetrahydrofuren oder -pyran, Entfernung der Trimethylsilylgruppe vom Reaktionsprodukt und gegebenenfalls Hydrolyse des erhaltenen Produktes.

Die l/erbindungen übt Formel (II), in welchen R, für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydrofurfuryl stBht und R, Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydrafurfuryl bedeutet (z.B. l/<=rb. 12, 21, 22, ZU, 25, 26 und 27) uerden hergestellt durch Umsetzung des bekannten 2,**-Dichlor-5-fluorpyrimidins mit einem Alkalimetallsalz eines Alkohols oder Phenols der Formel RcOH, in uelcher R₅ dieselbe Bedeutung uie die obige Gruppe R, hat, in einem Lösungsmittel unter Erhitzen und gegebenenfalls durch Hydrolyse des Rsaktionsproduktes mit einer alkalischen wässrigen Lösung,

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oder durch Umsetzung van 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-£*-on mit einem Alkalimetallsalz eines Alkohols ader Phenols der Formel R₅OH.

Verbindungen der Formel (I)₅ in welchen R, für CyanSthyl und R_ für üJasserstoff ader Cysnäthyl stehen (z.B. Verb=, 16 J werden hergestellt durch Umsetzung eines bekannten 5-Fluoruracils mit Acrylnitril.

!/erbindungen der Formel (I), iniiSlGhen R. für Tetrahydrafuryl und fill 2

für Alkyl, Acyl, Aroyl_t Alkyithiamethyl, Alkaxymethyl, Tetrahydrafurfuryl ader Cyanalkyl stehen (2«Bo l/erbo 18 bis 2O)₅ werden hergestellt durch Umsetzung des bekannten i-CZ-TetrahydrofuryD-S-fluaruraclls mit einer Verbindung der Formel Rg-^> &ⁿ welcher R_s dieselbe Bedeutung wie die obige Gruppe R_ hat und X ein Halogen bedeutet.

Verbindungen der Formel (I), in welchen R Wasserstoff oder Arylsulfanyl und R„ Tetrahydrafuryl ader Tetrahydropyranyl bedeuten (z.B. Uerb. 7), werden hergestellt durch Umsetzung eines Silylierungsmittel mit einer bekannten Verbindung der Formel g

HK

In njjsloher R„ flrylsulfanyl badeutst_s Umsetzung sinep Uerbindung der Formel; ' ra„

2Jl

In Mslehar EL Halogen adsj? Acylow bsdeytst und π sinsn Wert van 2 oder

3 hat_B rait dem Reaktlonspradukt und gegebemsrifalla durch Behandlung des Produkts s salt si pem AlEi all ο

B09841

ORfGiNAL INSPECTED

23UZ-0?

·· tC ""

Die bei der Herstellung der er.findungsgemäßen Antikrebspräparate veruendete Menge an Uracil (b) relativ zum 5-Fluaruracil Ca) hängt von der Art des verwendeten 5-FluDruracils ab. Gewöhnlich werden etwa 0,02 bis etwa 1G Mol, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 Mal und insbesondere etwa 0,1 bis 2 Mol, Uracil (b) pro Mol 5-Fluoruracils (a) verwendet.

ErfindungsgemäB können das 5-Fluoruracil (a) und Uracil (b) dem Patienten einzeln in getrennten Dosen verabreicht werden; sie werden jedoch vorzugsweise gleichzeitig in Form eines einzigen Präparates gegeben. Die erfindungsgemäßen Antikrebspräparate können in der entsprechend der beabsichtigten Therapie gewünschten Form verabreicht werden, z.B. als Tabletten, Kapsel und Körner für die orale Verabreichung oder als parenterale Lösungen und Suppositorien zur nicht-oralen Verabreichung. Die Präparate können mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen formuliert werden.

Geeignete Träger für orale Präparate sind z.B. Lactose, Sucrose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum usw. Die Menge des 5-Fluoruracils (a) in oralen Präparaten beträgt vorzugsweise 10 bis 200 mg pro Dosiseinheit. Geeignete Träger für parenterale Präparate sind z.B. Illasser, physiolgische Kochsalzlösung usw., die mit Trisaminomethan, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid usw. als Mittel zum Läslichmachen oder Einstellen des pH-üJertes verwendet werden können. Die parenteralen Präparate enthalten vorzugsweise 50 bis 1000 mg des 5-Fluoruracils (a) pro Dosiseinheit. Geeignete Träger zur Herstellung von Suppasitorien sind z.B. Kakaobutter, Iilitepsol-ül35^(Warenzeichen der Dynamit Nobel AG. für ein Fett).

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Suppositarien enthalten vorzugsweise 250 bis 10Q0 mg de9 5-Fluoruracls (a) pro Stück.

Die Ergebnisse klinischer Anwendung und grundsätzliche Tests über die Wirksamkeit zeigen, daß die bevorzugte Dosis der erflndungsgemä3en Antikrebspräparate zwar von der Art des 5-Fluoruracils abhängt,jedoch gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg beträgt, berechnet als Menge an 5-Fluoruracil. Im einzelnen bedeutet dies 1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 15 mg/kg, z.B. von Verbindung 1; 3 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 16 bis 40 mg/kg an Verbindung 2; 2 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 5 bis Z¹* mg/kg an Verbindung 3 oder 4. Diese Uerte sind ausgedrückt als Menge pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. ·

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ahne sie zu beschränken.

Beispiel \_

Herstellung von Verbindung 6

5,8 g Natriummetall wurden in 300 ecm abs. n-Butanol gelöst, dann wurden 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zur Lösung zugefügt. Die Mischung wurde unter Erhitzen in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden bei 140-150 C. umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde von der Rsaktiansmischung abdestilliert, zum Rückstand wurden 50 ecm üiaseer zugefügt und der verdünnte Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt, wodurch sich Kristalle abschieden. Nach Umkristallisatian des Produktes aus Äthanol Brhielt man 17,1 g Verbindung 6 in Farm weißer Kristalle. Ausbeute 91,1 X, F. 127-129°C.
Analyse für C₃H₁₁N₂O₂F

ber.: C 51,61 H 5,95 N 15,05 %
gef.: C 51,40 H 5,60 N 15,00 %

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Beispiel

Herstellung van Verbindung 7

In 5D ecm Dichlormethan wurden 5,k g i-CBenzolsulfonyD-S-fluorurscil und und i(,1 g N.O-Bis-CtrimethylsilyD-acetamid gegeben und die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wurden 0,8 g Stannichlarid und 2,6 g 2-Acetoxytetrahydrofuran zugefügt und die Mischung h Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde die Reaktiansmischung gründlich gerührt und die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Glauber-Salz getrocknet, unter Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 6,D g (SB %) 1-(aenzolsulfonyl)-3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoraracil mit einem F. von 130-133⁰C.
Analyse für C^H₁₃FN₂O₅S

ber.: C 49,41 H 3,65 N 8,23 %
gef. : C 49,03 H 3,89 N 8,26 %

Ein 3,4~g-Anteil 1-(Benzolsulfonyl)-3-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruracil wurde zu 1DG ecm mit gasförmigem Ammoniak gesättigtem Methanol bei 0 C. zugegeben und 10 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, der Rückstand auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform als Entuicklerlösungsmittel chromatagrsphäsrt und das eluierte Material gesammelt und unter Vakuum konzentriert. Nach LJmkristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhielt man 1,5g (75 %) Verbindung 7 mit einem F. von 126-129°C Analyse für C₈H₉FN₂O₃

bei·.: C i+a.OO H ί»,53 Ν 13,99 %
gef.: C 48,15 H if,45 H 14,D1 %

ORIGINAL INSPECTED

. w - 28H202

Beispiel 3 A*j

Herstellung von Verbindung 9

6,5 g 5-Fluoruracil wurden in 400 ecm abs. Oioxan und 18 ecm abs. Pyridin suspendiert, und zur Suspension wurden 14 ecm fithoxycarbonylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 80^aC. gerührt, dann unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit wässriger Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Extraktes über Glauber-Salz und Konzentrieren unter Vakuum wurde derRückstand aus Benzol umkristallisiert und

lieferte 3,5 g (31,5 %) Verbindung 9 mit einem F. von 128-130⁰C Analyse für C₇H₇FN₂O,

ber.: C 41,59 H 3,49 N 13,86 %
gef.: C 41,31 H 3,23 N 13,57 %

Beispiel 4

Herstellung von Verbindung 10

3,25 g 5-Fluoruracil wurden zu 40 ecm abs. Oioxan und 6 ecm abs. Pyridin zugefügt, und dann wurden 5,3 g n-Butyrylchlorid in die Mischung eingetropft; dann wurde diese 5 Stunden auf 80°C. erhitzt, konzentriert und dar Rückstand aus Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Glauber-Salz getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit fither gewaschen und dann aus Benzol umkristallisiert und lieferte 750 mg (15 96) Verbindung 10 mit einem F. von 144-146⁰C.
Analyse für C-H-FN-O,

ber.: C 48,00 H 4,53 N 13,99 %
gef.: C 4S₁OZ H 4,26 N 13,70 %

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" !I ' ^«u20?

Beispiel 5
Herstellung der Verbindung 12

5,8 g metallisches Natrium wurden in einer Mischung aus 100 ecm Benzylalkohol und 200 ecm Toluol gelöst, und zur Mischung wurden 16,7 g 2,if-Dichlor-5-fluarp\/rimidin zugefügt.Die erhaltene Mischung uiurde k Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum destilliert, wodurch man 27,0 g Uerbindung 12 in Form eines farblosen Öles mit einem Kp., . 205-206 C. erhielt; Ausbeute 87,1 %; F. kB_t5-k9,5°C.

Analyse für ^c _1ß ^H ₁₅ ^N ₂ ⁰2^F

bei·.: C 69,67 H ^,87 N 9,03 %

gef.: C 69,9** H 5,06 N 8,75

Beispiel 6

Herstellung von Verbindung 13

5,5 g 2,it-Bis-(trimethylsllyl)-5-fluoruracil und 6,2 g 2,3-Dichlortetrahydropyran wurden in einem Stickstoffstrom 3 Stunden bei 100-110 C. gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 5 ecm Äthanol zugefügt, die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann konzentriert. Dsr Rückstand wurde mit 50 ecm Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt konzentriert und der Rückstand in 50 ecm 90-%igero Äthanol gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der pH-Wert mit einer verdünnten wässrigen Natriumcarbonat auf 9-10 gehalten wurde. Dann wurde das Äthanol von der Mischung abdestilliert, der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 6-6,5 eingestellt mit 3MaI mit je 30 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigte Extrakt wurde kon2entriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,8 g (76 %) Verbindung 13 in Form weißer Kristalle mit einem F. van 15i»-155°C.

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- » - 28142;":?

Analyse für C₉H₁₀W₂Q₃ClF 44

ber.: C 43,48 H 4,05 N 11,27 %
gef.: C 43,01 H 4,11 N 11,53 %

Beispiel 7
Herstellung von Verbindung 16

6,5 g 5-Fluaruracil wurden in 50 ecm Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung auf pH 9,5-10 eingestellt. Dazu wurde eine Lösung aus 3,5 g Acrylnitril in 5 ecm Ν,Ν-Dimethylfarmamid zugefügt, die Mischung wurde 8 Stunden bei 35-40^DC. gerührt, auf pH 10-11 eingestellt, die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt und die Mischung mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt und bei niedriger Temperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiliiiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferten 5,3 g Verbindung 16 in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute van 57,9 % mit einem F. vnn 240-242⁰C.
Analyse für C₇HgN₃O₂F

ber.: C 45,91 H 3,30 N 22,94
gef.: C 46,06 H 3,33 N 22,97

Beispiel B_

Herstellung von Verbindung 16

10 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluaruracil wurden in 100 ecm Oiaxan gelöst, zur Lösung wurden 6,6 g TriMthylamin zugefügt, dann wurden 9,1 g Benzoylchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung 5 Stunden bsi Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand in 100 ecm Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, dann mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde Über wasserfreiem Glauber-Salz getrocknet und konzentriert und das Konzentrat aus Äthanol umkristalliäert. Sa erhielt man 13,2 g Vsr-

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bindung 1β in Farm uieiBer Kristalle; Ausbeute 86,B %, F. 134-135⁰C.

Analyse für ^C^₅ ^H^^N3^DU^F

ber.: C 59,21 H 4,31 N 9,21 %

gef.: C 59,03 H 4,09 N 9,16 %

Beispiel 9
Herstellung von Verbindung 19

5 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluDruracil wurden in 50 ecm Dimethylsulfoxid gelöst. Zur Lösung wurden 3,5 g Chlarmethylmethylsulfid und 7 g Kaliumcarbonat zugefügt und die Mischung S Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 150 ecm Wasser zugefügt, die verdünnte Mischung wurde 3 Mal mit je 100 ecm Chloroform extrahiert^ die Chloroformschicht wurde mit einer, verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser zugefügt, das erhaltene kristalline Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 5,9 g Verbindung 19 in Form weißer Kristalle; Ausbeute 90,8 %-, F. 76-76,5^DC.
Analyse für C₁₀H₁₃N₂O₃SF

ber.: C 46,15 H 5,03 N 10,76 %
gef.: . C 45,92 H 4,97 N 10,56 %

Beispiel 10
Herstellung von Verbindung 20

10 g 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil wurden in 100 ecm Dimethylsulfoxid gelöst. Zur Lösung wurden 16,6 g n-Decylbromid und 20 g Kaliumcarbonat zugefügt und die Mischung 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Behandlung der Mischung wie in Beispiel 9 erhielt man 15,6 g Verbindung 20 in Form weißer Kristalle; Ausbeute 91,B %, F. 63-64^DC. Analyse für C₁₈H₂₉N₂O₃F

ber.: C 63,51 H 8,59 N 8,23 %
gef.: C 63,33 H 8,77 N 8,23 %

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Beispiel

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Herstellung von Verbindung 21

5,Bg metallisches Natrium wurden in 30Q ecm abs. sek.-Butanol gelöst, dann wurden 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zur Lösung zugefügt und die Mischung durch Erhitzen in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden bei 140-150⁰C. umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktiansmischung entfernt, zum Rückstand wurden 50 ecm Wasser zugefügt und der verdünnte Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt, wodurch sich Kristalle abschieden. Nach Umkristallisation des Produktes aus Äthanol-Wasser erhielt man 17,0 g Verbindung 21 in Farm weiter Kristalle; Ausbeute 91,4 %, F. 104-105⁰C.

Analyse für ^c _a ^H ₁₁ ^N2°2^F

ber.: C 51,61 H 5,95 N 15,05 %

gef.: C 51,43 H 5,BO N 15,21 %

Beispiel 12
Herstellung van Verbindung 22

11,7 g metallisches Kalium wurden zu 200 ecm Toluol zugefügt und eine Mischung aus 2B g Phenol und 100 ecm Toluol eingetropft. Dann wurden 14,0 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zur Lösung zugefügt und die Mischung 8 Stunden bei 100 C. gerührt. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktiansmischung abdestilliert, zum Rückstand wurden 100 ecm Wasser zugegeben und der verdünnte Rückstand mit verdünnter Salzsäure zum Abscheiden von Kristallen auf pH 4-5 eingestellt. Nach Umkristallisation des Produktes aus Äthanol erhielt man 13,2 g Verbindung 22 in Form weißer Kristalle ; Ausbeute 64,1 %; F. 224-225°C.
Analyse für C₁₀H₇N₂O₂F

ber.: C 58,26 H 3,42 N 13,59 %
gef.: C 58,01 H 3,40 M 13,41 %

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- ie - ι ν : L 2 f. ?

Beispiel 13
Herstellung von Verbindung 24

Zu 2QD ecm Toluol uiurden 40 g Tetrahydrafurfurylalkahal und 7,2 g Natriumhydrid zugefügt und die Mischung 15 Stunden bei 75-8Q⁰C. gerührt. Dann uiurden 14,9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zugefügt und die erhaltene Mischung durch 5-stündiges Erhitzen in einem verschlossenen Rohr bei 148-15Q⁰C. umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, zum Rückstand uiurden 1QQ ecm Wasser zugefügt, und der verdünnte Rückstand wurde zur Abtrennung von Kristallen mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Nach Umkristallisation des Produktes ais Äther erhielt man 15,4 g Verbindung 24 in Form weißer Kristalle; Ausbeute 72,0 %; F. 89-91°C.

Analyse für ^cg^H-i-|^N2^D3^F

ber.: C 50,47 H 5,18 N 13,08 %

gef.: C 50,19 H 5,11 N 13,22 %

Beispiel 1_4

Herstellung von Verbindung 25

36,3 g n-Cetylalkohal und 3,3 g metallisches Natrium wurden zu 200 ecm Toluol zugefügt und die Mischung zum Rückfluß erhitzt, bis das Natrium gelöst war. Dann wurden 7,4 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zur Lösung zugefügt und die Mischung 8 Stunden bei 140-15Q^DC. umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, zum Rückstand wurden 30 ecm Wasser zugefügt und der verdünnte Rückstand zur Abtrennung van Kristallen mit verdünnter Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt. Nach Umkristallisation des Produktes aus Äthanol-Äther erhielt man 14,8 g Verbindung 25 in Form üjeißer Kristalle; Ausbeute 84,1 %.; F. 97-98⁰C Analyse für ^C ₂Q^H35^N2^D2^F

ber.: C 67,76 H 9,95 N 7,20 %

gef.: C 67,50 H 10,03 N 7,41 %

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Beispiel 15

Herstellung van Verbindung 26

Gemäß Beispiel 14 erhielt man die Verbindung 26 mit einem F. van 1O.G-1O1°C

Analyse für C^H₂₅FN₂O₂ ger.: C 57,29 H 7,90 N 9,54 % gef.: C 57,45 H 7,92 N 9,30 %

Im folgenden sind Beispiele erfindungsgemäB hergestellter Antikrebspräparate dargestellt: Präparat 1

Verbindung 2	200 mg
Uracil	40 mg
Lactose	100 mg
krlst. Cellulose	57 mg
Magnesiumstearat	3 mg
	400 mg (pra Hapsel)
Aus den obigen Bestandteile	uiurde ein Präparat in Kapselform hergestellt
Präparat 2
Verbindung 3	100 mg
Uracil	50 mg
Lactose	33 mg
krist. Cellulose	15 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Talkum	3 mg
Maisstärke	14 mg
Hydroxypropylmethy!cellulose	10 mg

227 mg Cpro Tablette)

Aus den obigen Bestandteilen uiurde ein Präparat in Tablettanfarm hergestellt.

809841/0924 ORIGINAL INSPECTED

2814 2'* "I

Präparat 3

Verbindung k 100 mg

Uracil 50 mg

Lactose 3**0 mg

Maisstärke 500 mg

Hydroxyprapylmethylcellulose 10 mg

	1000	mg (pro Dosiseinheit)
Aus den obigen Bestandteilen	uiurde	ein granuläres Präparat hergestellt
Präparat U
Verbindung 3	50	mg
Uracil	50	mg
Lactose	390	mg
Maisstärke	500	mg
Hydroxyprüpy!cellulose	10	mg

1000 mg (pro Dosiseinheit)

Aus den obigen Bestandteilen wurde ein granuläres Präparat formuliert. Präparat 5

Verbindung 5	200 mg
Uracil	50 mg
Lactose	97 mg
krist. Cellulose	50 mg
Magnesiumstearat	3 mg

mg (pro Kapsel) Aus den obigen Bestandteilen wurde ein Präparat in Hapselform hergestellt.

Präparat 6

Verbindung 1 250 mg

Uracil 50 mg

Trisaminomethan 290 mg

dest. üJasser (geeignete Menge)

5 ecm (pro Ampulle)

Aus den obigen Bestandteilen uurde eine parenterale Lösung hergestellt.

8Ü98A1/0924 ORIGINAL INSPECTED

Präparat 7 °*~^υ

Verbindung 2 400 mg

Uracil 40 mg

Natriumcarbonat 560 mg

Natriumhydroxid BO mg

dest. Uasser (geeignete Menge)

10 ecm (pro Ampulle) Aus den obigen Bestandteilen wurde eine parenterale Lösung hergestellt.

Präparat B	1000 mg
Verbindung 2	200 mg
Uracil _ LJitepsal^-üJ-35	1000 mg

2200 mg (pro Stück) Aus den obigen Bestandteilen wurden Suppasitorien hergestellt.

Präparat 9	50 mg
Verbindung 2	200 mg
Uracil	3^0 mg
Lactose	400 mg
Maisstärke	10 mg
Hydroxypropy!cellulose

1000 mg (pro Dosiseinheit)

Aus den obigen Bestandteilen wurde ein granuläres Präparat hergestellt.

Präparat 10	50 mg
Verbindung 3	200 mg
Uracil	90 mg
Lactose	57 mg
krist. Cellulose	3 mg
Magnesiumstearat

400 mg (pro Kapsel)

Aus den obigen Bestandteilen wurde ein Präparat in Kapselform hergestellt.

8Ü9841 /0924 ORIGINAL INSPECTED

Präparat Verbindung Uracil Lactose krist. Cellulose Magnesiumstearat Talkum Maisstärke Hydroxypropylmethylcellulase

227 mg (pro Tablette)

Aus den obigen Bestandteilen wurde ein Präparat in Tablettenform hergestellt.

50	mg
100	mg
33	mg
15	mg
2	mg
3	mg
14	mg
10	mg

Präparat 12	50 mg
Verbindung 4	200 mg
Uracil	97 mg
Lactose	50 mg
krist. Cellulose	3 mg
Magnesiumstearat

50	mg
100	mg
340	mg
500	mg
10	mg

400 mg (pro HapsBl)

Aus den obigen Bestandteilen wurde ein Präparat in Hapselform hergestellt.

Präparat Verbindung Uracil Lactose Maisstärke Hydroxypropylmethylcellulose

1000 mg (pro Dosiseinheit)

Aus den obigen Bestandteilen wurde ein granuläres Präparat hergestellt.

Präparat

Verbindung 1 100 mg

Uracil 250 mg

Trisaminomethan 400 mg

dest. Wasser (geeignete Menge)

5 ecm (pro Ampulle)

809841/0924 ORIGINAL INSPECTED

2r* ■!"«"· —

Aus dan obigen Bestandteilen Huurde eine parenterale Lösung hergestellt. Präparat 15

Verbindung 2 1OG mg

Uracil 15D mg

Natriumcarbonat kUQ mg

Natriumhydroxid 60 mg

dest. Wasser (geeignete Menge)

10 ecm (pro Ampulle)

Aus den abigen Bestandteilen uiurde eine parenterale Lösung hergestellt.

Präparat 16	500 mg
Verbindung 3	500 mg
Uracil	1000 mg
UitBpsol^üJ-35

2000 mg (pro Stück) Aus den obigen Bestandteilen wurden Suppositorien hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Antikrebspräparate wurden bei an Krebs erkrankten Ratten zur Bestimmung der 5-Fluaruracilkonzentration im Blut und in den Krebsgeweben sowie zur Bestimmung der Antikrebswirkung getestet.

(1) Bestimmung der 5-Fluoruracilkonzentratlon in Blut und Krebsgewebe 5 χ 10 AH-130 Ascites-Zellen wurden subkutan in die Achselhöhle von mannlichen, etwa 200 g wiegenden Ratten von Sonryu Stamm transplantiert. Nach 7 Tagen wurden pro Gruppe 5 Ratten mit mindestens 2 g wiegenden Krebszellen verwendet.

Ein Antikrebspräparat aus 5-Fluoruracil (a) allein oder in Kombination mit Uracil (b) in den -in Tabelle 1 genannten Verhältnissen wurde in einer 5-%igen Gummi arabicum Läsung unmittelbar vor der Verwendung suspendiert und dia Suspension den Tieren oral in den genannten Oasen \ievabreicht. 2, k und B Stunden nach der Verabreichung wurden Blutserum und Krebsgewebehomagenat gesammelt und jeweils mit Salzsäure angesäuert und

809841 /092£ ORIGINAL INSPECTED

- ^i - 28 H 2': 2

Chloroform extrahiert. DIb erhaltene wässrige Schicht wurde nach dem "thin-cup"-Verfahren (Media Circle, Bd. 92, Seite 259 (1957)) unter Verwendung von Staphylococcus aureus, Stamm 209P, auf antibialtische Aktivität untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 genannt und als 5-Fluoruracilkonzentration ausgedrückt.

80984 1/0924 ORIGINAL INSPECTED

28H2A2

	Uracil	Tabelle	im	1	an	im	'ecm	)	hr	•	hr
5-Fluor-uracil			hr	Konzentration 5-Fluoruracil		■hr·		Krebsgeu	,16 ,43	8.	05 18
	(m.mol		\|55	Blut	2	,34 ,72	4		⁰I
•Verb, (.m.mol	keines 0,08	2.	4 hr 8 hr	O 0		O O
1 0,08	O O	0,02 0,03 -

keines 0,09 0,07 0^04 0,12 0,16 0,09

0,5 0,5 0,86 0,07 0,05 1,45 0,94 0,38

0,1 0,08 0,06 0,05 0,18 0,30 0,22

keines _O,45 0,35 0,11 Ο,οΟ 0,80 0_f20 0,5 1,95 0,42 0,11 3,15 3,88 1,12

keines 3,20 1,31 0,41 0,90 0,63 0,13 0,5

0,5 7,40 1,25 0,50 2,50 1,83 0,55

O_f5

keines 0,04 0,02 - 0,05 0,06 0,5 0,15 O₁Oj - 0,55 0,75 0,38

809841 /0924
ORIGINAL INSPECTED

(2) Bestimmung der Antikrebswirkung

5 χ 10 AH-130 Ascites-Zallen wurden subkutan in die Achselhöhle von männlichen Danryo Ratten van etwa ZOO g Gewicht transplantiert (10 Ratten pro Gruppe). Ein Antikrebspraparat aus einem 5-Fluaruracil (a) allein oder in Kombination mit Uracil (b) in den in Tabelle 2 genannten Verhältnissen wurde in einer 5-%igem Gummi arabicum Lösung unmittelbar vor der Verwendung suspendiert. 2.k Stunden nach der Transplantation und während der folgenden 7 Tage wurde die Suspension oral einmal täglich den Tieren in der in Tabelle 2 genannten Dosis verabreicht. Am 10. Tag nach der Transplantation wurde der Tumor aus dem Körper entfernt und gewogen, um das durchschnittliche Gewicht (T) der Tumoren in der mit dem Präparat behandelten Gruppe und das entsprechende Gewicht (c) der Kontrollgruppe zur Bestimmung des Verhältnisses T/C zu berech-r nen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

809841/0924 ORIGINAL INSPECTED

lio

Tabelle 2

	1	_φ	2	•	4	EVUmC IL I CLl	Uracil (b) (m.mol ./kr.)	Antikrebsuirkuhg (17c)
Uerb. Nr.						(in .inol/k/:^r)	keines	0,69
·-				0,16	0,3?
	5	0,08	0,08	O₁ 59
3			keines	0,65
	1	0,06
	0,5 0,2	0,17 0,23
0,5	0,1	0,30
	0,05	0,49
	keines	0,?4
	1 0,5	0,08 0,12
0,5	0,2	0,18
	keines	0,39
	1 0,5	0,12 0,15
0,5	0,2	0,21
	keines	0,68
	1 0,5	0,08 0,19
0,5	0,2	0,33

809841 /0924 ORIGINAL INSPECTED

23H202

Tabelle 2 Fortsetzung

keines 0.51

6 0,5

0.5 0,33

keines 0,20

7 0,5 0,5 0,06

0,1 0,12

keines 0,48

8 0,5 0,5 0,21

	0,5	0,1	0,39
9	0,5	keines 0,5	0,22 0,0b
10	0,5	keines 0,5	0,38 0, 11
11	0,5	keines 0,5	0,77 0,53
12	keines 0,5	0,55 0,41

Die durch orale Verabreichung von 1 m.mol/kg Uracil (b) allein erzielte Antikrebsuirkung (T/C) betrMgt D,96.

Aus Tabelle 1 und 2 ist ersichtlich, daB bei gemeinsamer Verwendung von 5-Fluoruracil Ca) mit Uracil (b) die 5-Fluoruracilkonzentration im Blut praktisch auf demselben üJert bleibt, während sie im Hrebsgewebe stark

irgenderhöht ist und daß die Verwendung von Uracil (b) mit/einem 5-FluDruracil

(a) eine erhöhte Antikrebswirkung ergibt. Wenn die 5-Fluoruracile (a) im lebenden Körper in 5-Fluoruracil umwandelbar sind und in Kombination

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- 36- - 9 Q 1

mit Uracil (b) verwendet werden, dann zeigt sich eine synergistisch verbesserte, hohe Antikrebswirkung aufgrund der gemeinsamen Verwendung.

(3) Typische Beispiele van 5-Fluaruracilen Ca) wurden Ratten oral in einer Dosis van 1 m.mal/kg verabreicht und die 5-FluoruracilkDnzentratian im Blut 2, *♦ und B Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse der folgenden Tabelle 3 zeigen, daß alle !/erbindungen 13 bis im lebenden.Körper in 5-Fluaruracil umgewandelt werden, so daß diese V/erbindungen bei gemeinsamer Uerwendung mit Uracil (b) eine erhöhte Antikrebswirkung ergeben.

809841/0924 ORfÖ/NAL INSPECTED

	- az - Tabelle 3	4hr	2 b' · k'lu'i
5-Fluüruracil (a)		0,06	im Blut
(Berb. Nr.)	5-Fluaruracilkonzentratlan (Mr/ml)	0,02	8hr
13	?hr	-
14	0,03	-	-
15	0,03	0,11	-
16	0,07	0,11	-
17	0,14	-	-
18		0,02".	0,16
19	0,11	0,27	-
20	0,02	0,25	• -
21	0,02	0,38	0,2(5
22	0^19	0,02	0,14
23	0,17	0,05	0,24
24	0,28	0,24	0,03
25	0,02	0,35	0,04
26	0,02	0,78	0,05
27	0,0ό	0,02	0,27
28	0,26	0,35
29	6,6	—
_

(¹O Die obigen Präparate 1 bis 8 uiurden nach den genannten V/erfahren an AH-130 auf Antikrebsulrkung getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle t* aufgeführt.

8 0 9 8 41/0924 ORIGINAL !NSPECTEO

	■3D - 2Θ- -	(mg/kg)	100 20	AntikrebsbJirkung	(T/O* (Hantrolle)
	Tabelle U	120 60	(T/C)	0,68
Präp. Verabreich.-	Komponenten +	50 25	0,39	0,25
Nr. weise	Dosis	120 120	0,16	0,^5
1 oral	Verb.2 Uracil	100 25	0,28	0,25
2 "	Verb.3 Uracil	10 Z	0,11	0,72
3 "	Verb.i» Uracil	100 10	O₁M	0,66
k ■	Verb.3 Uracil	100 20	0,30	0,61
5 "	Verb.5 Uracil		0,53	0,51
6 i.v.	Verb.1 Uracil		0,38
7 "	Verb.2 Uracil
8 per anus	Verb.2 Uracil

* bestimmt mit Präparaten derselben Formulierung, jedoch ohne Uracil (b)

(5) Die erfindungsgemäBen Antikrebspräparate wurden nach den folgenden Verfahren an Mäusen getestet, um die akute Toxizität, die Antikrebsuirkung und den therapeutischen Index zu bestimmten.

(b) Akute Toxlzität

Pro Gruppe wurden 5 männliche, 22 + 1 g wiegende Mäuse vom Stamm ICR verwendet. Ein 5-Fluoruracil (a) und Uracil (b) wurden in den in Tabelle 5 genannten Verhältnissen in einer 5-%igen Gummi arabicum Läsung zu ei isr Suspension formuliert, die jeder Maus durch Sonde in einer Dosis van 1 ecm/100 g oral zwangsweise verabreicht wurde. Die Mäuse wurden über die folgenden 3 Wochen jeden Tag auf Vergiftung, Körpergewicht und Sterblichkeit untersucht. Die LD₅₀ wurde nach dem "up-and-doun" Verfahren 3 Wochen nach der Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 genannt.

809841 /0924

ORIGINAL JNSPECTED

_)_ 28H2M

(b) Antikrebsujirkung

2 χ 10 Gewebe von Sarkom 18Q u/urde subkutan in den Rücken van jeweils 6 männlichen Mäusen pro Gruppe (Stamm ICR) transplantiert. Ein 5-Fluoruracil (a) und Uracil (b) in den in Tabelle 5 genannten Verhältnissen wurden in einer 5-%igen Gummi arabicum Läsung suspendiert. Zh Stunden nach der Transplantation und während der folgenden 7 Tage erhielten die Tiere oral die Suspension einmal täglich. Am 10. Tag nach der Transplantation uiurde der Tumor aus dem Körper entfernt und gewogen, um das durchschnittliche Gewicht (T) der Tumroen in der behandelten Gruppe und das entsprechende Gewicht (C) in der Kontrollgruppe zwecks Bestimmung des Verhältnisses T/C zu berechnen. Die wirksame Dosis zur Erzielung einer 50-%igen Krebsinhibierung (ED₁-,-,) wurde aus der Dosis-Ansprech-Kurve aus Dosis und Wirkung (T/C) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 genannt.

(c) Therapeutischer Index

Die oben erhaltenen LD₁₇.-. und ED_gn Werte wurden zur Bestimmung des therapeutischen Index (LD_5Q/ED _Q) verwendet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 5 aufgeführt.

8098A1/Ü924 ORIGiNAl: ⁷

TfL

Tabelle 5

_TT1 2) _Rn 2) Therapeut,

Fluoruracil (a) (b)/(a) MaI^ 50 50 Index

Nr.) verhältn. * , _h s , _/λ s (LD^EDcJ

imp/Kr) (m/r/k/r) bC/

0 115 18,5 6,2

2,5 115 8,5 13,5

10 97 6,0 16,2

O 820 140 5,9

2,5 446 20 22,3

10 265 11 24,1

O 2224 118 18,8

2,5 1894 63 30,1

10 1158 27 42,9

0 1200 60 21,0

2,5 98O 24 40,8

10 644 20 32,2

O 1000 112 8,9

2,5 446 26 17,2

10 191 13 14,5

0 945 132 7,2

2,5 945 78 12,1

10 693 41 16.9

8U9Ö41/0924
ORIGINAL INSPECTED

28U202

Tabelle 5 Fortsetzung

0 1021 78 13,1

2,5 687 29 23,7 10 381 16 23,8

0 1167 234 5}0

2,5 973 88 11,1 10 427 48 8,9

0 332 101 3,3

2,5 269 39 6,9 10 179 28 6,4

0 320 " 111 2j9

2,5 222 37 6,0 10 157 28 5,6

0 867 186 4,7

2,5 723 88 8,2 10 358 49 7,3

0 >5000-^ 362
2j5 >2903³^ 224

10 >1Ο84³^ 163

D= MDlverhältnis von Uracil (b) zu 5-Fluoruracil (a)

2) β ausgedrückt als mg/kg 5-Fluaruracil Ca)

3) = maximale Menge, dis physiologisch verabreicht werden kann.

BÜ9841/0924

- 2 814 20/

Die oben genannten Reste R- bis R, sind insbesondere: R , R·. Alkyl; gerade- bzuj. verzüjeigtkettige ^__βΙ insbesondere C^ Reste, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isahexyl, Hexyl, Qctyl, 2-Äthylhexyl. Dasselbe gilt für Alkylreste enthaltende, kombinierte Reste, iijie Alkoxymethyl, Cyanalkyl, Alkylcarbamoyl usu.

Aryl ist insbesondere Phenyl und Naphthyl, die mit 1 Dder 2 Resten, wie niedrig Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, niedrig Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, oder Cl substituiert sein können. Acylgruppen leiten sich insbesondere von den oben genannten Alkylgruppen ab, wie Acetyl (von Äthyl), Propionyl (von Propyl) usu.

Aroylgruppen entsprechen den genannten Arylgruppen, wie Benzayl (von Phenyl).

Aralkylgruppen sind insbesondere von den oben genannten Alkyl-' gruppen hergeleitet und insbesondere mit den genannten Arylgruppen substituiert, wie Benzyl, 2-Phenyläthyl, 2- bzu. 3-Phenylpropyl usui.

Halogen ist insbesondere Cl und Br.
R₃₁ R^: Aryl und Aralkyl sind insbesondere uie oben definiert. Alkyl ist wie oben definiert, kann jedoch auch noch längere Alkylgruppen darstellen, z.B. bis zu C_1flf ujie Stearyl, Palmityl, Lauryl, Tetradecyl, Decyl Nonyl.

809841 /0924

Claims

j NACKSiTf'.!EItCXT I £'".02 Patentansprüche

1.- Antikrebsprriparat, umfassend (a) mindestens ein 5-Fluoruracil und (b) Uracil, wobei das 5'Fluoruracil (a) aus der Gruppe von Verbindurgen der Formel (I):

(D

^kl

in welcher R* und R„, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Acyl, Aroyl, Alkaxycarbanyl, Arylsulfanyl, Alkylthiomethyl, Alknxymethyl, Tetrahydrofuryl, Halagcntstrahydrnfuryi, Tetrahydropyranyl, Halogentetrahydropyranyl, Tetrahydiofurfuryl, Cycn-

aus
alkyl oder Alkylcarbamoyl stehen,und/ Verbindungen der Formel (II):

OR,
κ .r^P (II)

in uslcher R, und R, , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl ader Tetrahydrofurfuryl stehen, v'"--~z nicht beide RastB R₃ und R, für Wasserstoff stehen können, zu wählen ist.

2.- Antikrebspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ddB das 5-Fluoruracil eins Verbindung der Formel (I) Ist.

3.- Antikrebspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Fluoruracil eine Verbindung der Formel (II) ist.

4.- Antikrebsmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, ds3 R. und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder TEtrahydrofuryl bedeuten.

5.- AntikrebsiTiittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daö R. für ÄthDxymethyl und R_? für Wasserstoff stehen.

809841/0924 BAD ORIGINAL

L -

6.- Antikrebsmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. für n-Hexylcarbamayl und R„ für Wasserstoff stehen.

7.- Antikrebsmittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, da8 es etua 0,02 bis etwa 10 MQl, vorzugsweise etwa D,G5 bis etua 5 Mal
und insbesondere etwa 0,1 bis etwa 2 Mol, Uracil pro Mal 5-Fluaruracil
enthält.

8.- Antikrebsmittel nach Anspruch 1 bis 7 in einer zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form bzu. in Form von Suppositorien.

Der Patentanwalt:

H09841/0924
INSPECTED