DE2924691A1 - Arzneimittel fuer eine nichtinjizierbare verabreichung - Google Patents
Arzneimittel fuer eine nichtinjizierbare verabreichungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 2924691
U.Z.: Q 124 C (vdB/k) 19. Juni 1979
Case No. 790229
YAMASA SHOYU KABUSHIKI KAISHA ChoShi-Shi, Chiba-Ken, Japan
und
Mineo SANEYOSHI
Sapporo-Shi, Hokkaido, Japan
11 Arzneimittel für eine nichtinjizierbare Verabreichung "
Beanspruchte Priorität: 20. Juni 1978, Japan, Nr. 73698/78
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die sich durch eine Antitumorwirkung bei einer nichtinjizierbaren Verabreichung
auszeichnen. Derartige Arzneimittel enthalten eine wirksame Menge mindestens eines Esters des 1-*ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphate
sowie gegebenenfalls Trägermaterialien, Verdünnungsmittel und/oder Excipientien.
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Es ist bekannt, dass i-ß-D-Arabinofuranosylcytosin - im folgenden
abgekürzt als Ara-C - ein unentbehrliches Mittel für die Krebschemotherapie ist, insbesondere für Leukämien, wie
die akute lymphatische Leukämie (ALL), die akute Knochenmarksleukämie (AML) und die Gehirnhautleukämie. Vor kurzer Zeit ist
Ara-C häufig in Korabination mit anderen Mitteln, beispielsweise bei der DCMP-Therapie (Daunomycin-Ara-C-Mitomycin-Predonisolon)
und bei der MFC-Therapie (Mitomycin-S-Fluoruracil-Ara-C) eingesetzt
worden. Demzufolge ist Ara-C häufig als ein wirksames Mittel von kombinierten Arzneimitteln in der Chemotherapie
von Leukämien sowie von Krebsgeschwülsten , wie Lymphom,
Krebsgeschwülsten des Verdauungstraktes und Adenokarzinom verwendet worden-(. vgl»- beispielsweise das Buch "Chemotherapeutics
of Cancers", Yakuzai Koza, Band 1, Seiten 75 bis 80, zusammengestellt von H. Niitani und H. Kanagami, veröffentlicht
von der "Clinic Magazine Company", Japan, am 1. Juli 77). Gegenwärtig jedoch wird vom Gesichtspunkt der Pharmakodynamik
Ara-C lediglich für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen verwendet und kann zur Ze.it nicht für eine orale Verabreichung
eingesetzt v/erden. Diese Tatsache ist ein Hindernis für weitere ausgedehnte Anwendungen von Ara-C. Insbesondere verursacht
eine kontinuierliche Verabreichung intravenöser Injektionen körperliche Schmerzen und geistige Beschwerden
bei einem erheblichen Teil von Patienten. Demzufolge ist die Entwicklung von Formen des Ara-C, die oral verabreicht
werden können, auf klinischem Gebiet ein dringendes Bedürfnis.
Man hat auch Ara~C-Derivate, die oral verabreicht v/erden können,
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ORIGINAL INSPECTED
zu synthetisieren versucht (vgl. J. Med. Chem. 1j3 (1976),
Seiten 1013 bis 1016). Es ist ferner berichtet worden, dass
die orale Verabreichung von Ara-C in Kombination mit einem Cytidin-Desaminase-Inhibitor, wie Tetrahydrouridin, wirksam
ist (vgl. Cancer Research 30 (1970), Seiten 2166 bis 2172). Die Wirkungen sind jedoch,nicht bemerkenswert, und es besteht
keine Aussicht auf eine praktische Anwendung dieser Verabreichungsart. ..
Des weiteren hat man Alkyl- und Arylester von Arabinofuranosyl
• cytosin-5'-phosphat - das nachstehend als Ara-CMP bezeichnet
wird - hergestellt, um eine Verbesserung -bei der sog. .biologischen
Verfügbarkeit der Ara-C-Derivate, wie ihre Widerstandsfähigkeit gegen Cytidin-desaminase, ihre Wirkungen auf Ara-C-resistente
Stämme und ihre Antitumoreigenschaften, bezogen
auf eine selektive Affinität für Organe, zu studieren. Diese Ester wurden hinsichtlich ihrer Antitumoreigenschaften
untersucht (vgl. "Reports on the proceedings of the 35th annual meeting of the Japanese Cancer Association, Seite 133»
Nr. 476, herausgegeben von Nippon Gan Gakkai am I.September 1976). Die Ester von Ara-CMP zeigten jedoch lediglich eine
schwächere Wirksamkeit als Ara-C und Ara-CMP beim Zellwucherungshemmtest
in vitro unter Verwendung von L5178Y-Zellen. Ebenso bei den Antitumoruntersuchungen in vivo unter Verwendung
von Mäuseleukämiezellen L1210 zeigten die untersuchten .
Ester lediglich eine Erhöhung bei der Lebensdauer gleich oder niedriger der von Ara-C oder Ara-CMP, wenn die Ester intra-'
peritoneal verabreicht worden sind. Die Alkylester mit 11 oder
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oder mehr Kohlenstoffatomen im Alkylrest zeigten eine gewisse
Wirksamkeit insofern, dass die wirksamen Dosen herabgesetzt werden konnten, doch ist dies mit einer Erhöhung der Toxizität
verbunden. Insgesamt werden sowohl beim in vitro-Experiment
als auch bei der intraperitonealen Verabreichung pharmakologisch wertvolle Verbesserungen bei Ara-C oder Ara-CMP gegenüber
Ara-CMP-Estern nicht beobachtet.
Man hat bisher im allgemeinen als wirksamste Verabreichung eines Arzneimittels eine intravenöse oder eine intraperitoneale
Injektion angesehen und die Aufrechterhaltung einer Arzneimittelkonzentration im Blut auf einer gewissen Höhe als erforderlich
betrachtet, um eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Leukämien,' wie der L1210-Leukämie, zu zeigen. Demzufolge hat
man Ara-CMP-Estern, die bei einer intraperitonealen Verabreichung nicht sehr wirksam sind, keinen besonderen Stellenwert
als Antitumormittel eingeräumt.
Aufgabe vorliegender Erfindung war es daher, neue Dosierungsformen für Ara-C, insbesondere Derivaten von Ara-C, zu entwickeln,
die bemerkenswerte Antitumoreigenschaften bei einer nichtinjizierbaren Verabreichung, wie bei einer oralen Verabreichung,
zeigen. Die Erfindung löst diese Aufgabe.
Es wurde gefunden, dass Ara-CMP-Ester , die keine besondere Wirksamkeit bei einer parenteralen Verabreichung zeigen,
überraschenderweise ausserordentlich starke Antitumoreigenschaften bei einer nichtinjizierbaren Verabreichung besitzen.
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Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Arzneimittel für eine nichtin^izierbare Verabreichung, die durch einen wirksamen
Gehalt an mindestens einem Ester des 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-51-phosphate
der allgemeinen Formel
in der R ein einwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis ι 23 Kohlenstoffatomen ist und A ein Wasserstoffatom
oder ein pharmakologisch verträgliches alkalisches Kation bedeutet, gekennzeichnet sind.
Die Ara-CMP-Ester, die die aktiven Bestandteile der erfindungsgemässen
Antitumor-Arzneimittel sind und durch die vorstehende
allgemeine Formel ausgedrückt werden, v/eisen in in ihrem Rest R einen einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 14 bis 23 Kohlenstoffatomen auf, der gesättigt oder ungesättigt und auch verzweigt oder durch geeignete funktioneile
Gruppen substituiert sein kann, vorausgesetzt, dass diese Reste äquivalent wirken. Der Rest A steht für ein Wasserstoffatom
oder ein pharmakologisch verträgliches alkalisches Kation. Beispiele für dieses Kation sind Alkalimetalle, wie Natrium
oder Kalium, ferner Erdalkalimetalle, wie Kalzium und Magnesium,
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und ferner das Ammoniumion.
Beispiele von Ara-CMP-Estern sind Ara-CMP-Tetradecylester
(kurz als C^-Ara-CMP-Ester bezeichnet), Ara-CMP-Pentadecylester
(kurz als C15-Ara-CMP-Ester bezeichnet), Ara-CMP-Cetylester
(kurz als Ci6-Ara-CMP-Ester bezeichnet), Ara-CMP-Heptadecylester
(kurz als C17-Ara-CMP-Ester bezeichnet), Ara-CMP-Stearylester
(kurz als C18-Ara-CMP-Ester bezeichnet), Ara-CMP-Nonadecylester
(kurz als C19-Ara-CMP-Ester bezeichnet), Ara-CMP-Eicosylester (kurz als C20-Ara-CMP-Ester bezeichnet),
Ara-CMP-Heneicosylester (kurz als C21-Ara-CMP-Ester bezeichnet),
Ara-CMP-Tricosylester (kurz als C23-Ara-CMP-Ester bezeichnet),
Ara-CMP-Oleylester (kurz als C18-1-Ara-CMP-Ester bezeichnet),
Ara-CMP-Linoleylester, Ara-CMP-Palmitoleylester sowie deren
Alkalisalze. Unter diesen Verbindungen sind der Ci6-Ara-CMP-Ester,
der C18-Ara-CMP-Ester, der C18-1-Ara-CMP-Ester und der
C20-Ara-CMP-Ester sowie deren Alkalimetallsalze besonders bevorzugt.
Das Verfahren zur Herstellung der Ara-CMP-Ester nach vorliegender
Erfindung ist in keiner besonderen Weise beschränkt. Nach einem der typischen Verfahren wird beispielsweise ein
Salz des Ara-CMP, dessen N -,O2'- und/oder O5'-Stellungen
durch Acylreste, beispielsweise Acetyl-, Butyryl- oder Benzoylgruppen, geschützt sind, mit einem Alkohol mit dem gewünschten
einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest vermischt und kondensiert. Die Kondensation kann durch Arylsulfonylchloride
in organischen Lösungsmitteln oder organischen Lösungsmittelgemischen beschleunigt werden, wie dies in
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der JA-OS 89681/1977 beschrieben ist.
Beispiele von Ara-CMP-Salzen bei dem vorgenannten Verfahren
sind tertiäre Alkylammoniumsalze, wie das Triäthylammoniumsalz,
das Tri-n-butylammoniumsalz und das Tri-n-octylammoniumsalz,
des weiteren quarfere Alkylammoniumhydroxxdsalze, wie das Methyl-tri-n-butylammoniumhydroxidsalz und das Methyl-tri-noctylainmoniumhydroxidsalz,
und ferner Amidinsalzei wie das 4-Morpholino-N,N'-dicyclohexylcarboxamidinsalz. Beispiele von
organischen Lösungsmitteln sind Ν,Ν-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid,
Chloroform, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Tri-n-butylamin sowie deren Gemische.
Beispiele von Arylsulfonylchloriden sind Tri-isopropylbenzolsulfonylch^Lorid,
o-Tosylchlorid, p-Tosylchlorid, Benzolsulfonylchlorid.-und
2-Mesitylensulfonylchlorid.
Die Reaktionsbedingungen sind - beispielsweise in Pyridin 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur, wenn p-Tosylchlorid als
Kondensationsmittel verwendet wird, und 1 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur, wenn Tri-isopropylbenzolsulfonylchlorid eingesetzt
wird.
Jedes der Antitumorarzneimittel nach vorliegender Erfindung enthält eine pharmakologisch wirksame Menge mindestens eines
Ara-CMP-Esters und ein Vehikel und wird in einer Dosierungsform hergestellt, die für nichtinoizierbare Verabreichungen geeignet
ist. Die Dosierungsformen für nichtinoizierbare Anwendungen
sind öe nach den Verfahren und Wegen der Verabreichung orale
Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Weichkapseln, Granulate,
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Kapseln mit einer verzögerten Freisetzung, feingemahlene Granulate,
Pulver und Sirupe, ferner parenterale Präparate, wie Suppositorien, und äusserlich anzuwendende Präparate,- wie
Salben.
Geeignete Vehikel, die zur Herstellung von oralen Präparaten angewendet werden können, sind beispielsweise Lactose, Saccharose,
Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose,
Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat und Gummiarabikum. Zum Überziehen von Tabletten, Pillen,
Kapseln und Granulaten zur Herstellung von magen- bzw. speichelresistenten oder von lagerstabilen Schutzüberzügen mit steuerbarer
Wirkstoffabgabe können beispielsweise Acrylharze
und thermoplastische Derivate von Äthylcellulose verwendet
ι
werden. Als Vehikel für Weichkapseln kann man beispielsweise Speiseöle und Speisefette mit Schmelzpunkten unter 40 C, wie Sesamöl, Rapsöl, Fettsäuren mittlerer Kettenlänge verwenden. Gegebenenfalls kann man auch grenzflächenaktive Verbindungen, Suspensionshilfsmittel und/oder Siliciumdioxid als Beispiele von Zusatzmitteln miteinsetzen.
werden. Als Vehikel für Weichkapseln kann man beispielsweise Speiseöle und Speisefette mit Schmelzpunkten unter 40 C, wie Sesamöl, Rapsöl, Fettsäuren mittlerer Kettenlänge verwenden. Gegebenenfalls kann man auch grenzflächenaktive Verbindungen, Suspensionshilfsmittel und/oder Siliciumdioxid als Beispiele von Zusatzmitteln miteinsetzen.
Je nach der Dosierungsform der Arzneimittel können aus einer Vielzahl von Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, Gleitmitteln,'
Konservierungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Aromastoffen und dergleichen geeignete Substanzen ausgewählt und
in die Präparate eingearbeitet werden. Diese Präparate können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die pharmakologisch
wirksame Menge der Ara-CMP-Ester bei den oralen Präparaten
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hängt von der Art des Esters ab. Die Tagesdosis für Erwachsene liegt im allgemeinen im Bereich von 30 bis 1500 mg, d.h. 0,5
bis 25 mg/kg Körpergewicht. Die bevorzugte Dosierung der pharmazeutischen Arzneimitteleinheiten hängt von der Art des
Ara-CMP-Esters, der Dosierungsformen sowie von dem Verabreichungsschema
ab.und liegt im allgemeinen im Bereich von 5 bis 500 mg. In jeder Dosis der pharmazeutischen Präparate liegt
der Ester in einer Menge von annähernd 0,5 Gewichtsprozent oder mehr der Dosis vor.
Die Grundmaterialien für Suppositorien sind in keiner besonderen^
Weise beschränkt, und es können übliche Grundmaterialien, wie Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurinfett und Suppositorienmassen
auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren verwendet werden. Die Suppositorien
werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Die pharmakologisch wirksame Menge an Ara-CMP-Estern in Suppositorien
hängt von der Art des Esters ab. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen
im Bereich von 30 bis 1500 mg, d.h. 0,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung der Präparateeinhexten liegt vorzugsweise
im Bereich von 15 bis 750 mg.
Als Salbengrundlage für eine äusserliche Anwendung kann man
beispielsweise fettige Grundlagen, wie flüssiges Paraffin, Cetylalkohol, Stearylalkohol, weisse Vaseline, Squalan, WoIl-'
fett und Cholesterin verwenden. Die geeignete Konzentration an Ara-CMP-Estern in Salben hängt von der Art des Esters ab
und liegt im allgemeinen im Bereich von 0,3 bis 10 Gewichtsprozent.
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Nachstehend werden die Untersuchungen bezüglich der pharmakologischen
Aktivität und der akuten Toxizität näher beschrieben.
Untersuchungsbeispiel 1
Aktivitätsuntersuchung an L1210-Leukämiezellen.
Eine L1210-Leukämiezellen-Suspension (1 χ 105 Zellen je 0,2 ml)
wird intraperitoneal Gruppen von jeweils 7 BDF^-Mäusen implantiert,
(Männchen 18 bis 22 g, Weibchen 16 bis 20 g). Ab 24 Stunden nach der Implantation bis zum fünften Tag danach werden
vorbestimmte Dosen der zu untersuchenden -Verbindungen den Mäusen einmal täglich oral verabreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen
werden in einer Phosphatpuffer-Salzlösung mit einem Gehalt von 0,5 Prozent Carboxymethylcellulose gelöst oder suspendiert
und in einer Dosis von 0,1 ml je 10 g Körpergewicht der Mäuse verabreicht. Der Kontrollgruppe wird nur das gleiche
Lösungsmittel in der gleichen Weise verabreicht, das zur Lösung der zu untersuchenden Verbindungen verwendet worden ist.
Es wird die durchschnittliche Überlebensdauer (MST) für Jede
Gruppe berechnet, und es wird die entsprechende Erhöhung der Lebensdauer (Prozent ILS) gemäss der nachstehenden Formel erhalten:
Prozent ILq -fM 5T der behandelten Gruppe *s
JrTozen-c ±Lb -^3T der KoritroTIgruppe 1; x
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammen gefasst.
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Tabelle I
| Prozent ILS bei einer Tagesdosis (mg/kg) von |
12^.5 | 25 | -"50 | 100 | 200 | 400 | |
| Untersuchte Verbindung | 6,25 | 22 | 34 | 67 | |||
| Ara-C (Hydro- chlorid) |
8 | 21 | 57 | . 73 | |||
| Ara-CMP | * | 13 | 48 | 65 | |||
| Ara-CMP-methylester | O | 4 | 8 | 36 | 39 | ||
| Ara-CMP-decylester | 12 | 27 | 31 | 78 | |||
| Ara-CMP-undecylester | 62 | 88 | 105 | 134 | |||
| C14-Ara-CMP-Ester | 70 | 95 | 139 | ||||
| C15-Ara-CMP-Ester | 19 | 30 | 73 | 88 | 137 | >2271' | |
| C17-Ara-CMP-Ester | 32 | 52 | 87 | 123 | >154 | -15 | |
| CIS-Ara-CMP-Ester | 11 | 52 | 69 | 114 | >200 | 53 | -7 |
| 218-1-Ara-CMP-Ester | 46 | 39 | 54 | 81 | 109 | 120 | >159 |
| C20-Ara-CMP-Ester | 20 | 39 | 60 | 90 | 126 | >199 | |
| C20-Ara-CMP-Ester | ' 19 | 29 | 51 | 65 | 81 | 110 | 128 |
| C23-Ara-CMP-Ester | 14 | 23 | 27 | 52 | 86 | ||
| Ara-CMP-hexacoxylester | • |
1) Das Symbol »> " bedeutet, dass einige Mäuse
die Testdauer von 30 Tagen überlebten.
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üntersuchungsbeispiel 2 Wirksamkeit gegen Bi6-Melanom
Es werden 1 χ 10 Bi6-Melanomzellen männlichen, 18 bis 22 g
schweren BDF^-Mäusen in den rechten Unterbuch subkutan injiziert.
Vom 13. Tage nach der Implantation bis zu ihrem Tode werden den
Mäusen dreimal wöchentlich die zu untersuchenden Verbindungen oral verabreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen sind in
einer phosphatgepufferten Salzlösung mit einem Gehalt von 0,5 Prozent Carboxymethylcellulose zu einer geeigneten Konzentragion
gelöst und werden den Mäusen in einer Dosis von 0,1 ml je 10 g des Körpergewichts der jeweiligen Maus verabreicht.
Die Erhöhung der Lebensdauer (Prozent ILS) wird mittels der gleichen Formel gemäss Untersuchungsbeispiel 1 berechnet.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II *) Signifikanzspiegel bei 0,05 Prozent oder niedriger
| Dosis | 81 | - | durchschnitt | Erhöhung der | ,-- |
| Untersuchte Verbindung (mg/kg) | 100 | liche Überle bensdauer |
Lebensdauer | ||
| 200 | (MST + SE) | (Prozent ILS) | |||
| Kontrolle | 400 | 22,0 ± 2;19 | - | ||
| Ara-C (Hydrochlorid) | 25 | 26j8 ± 1,50 | 22 | ||
| 50 | 21;0 +■ 1,76 | -5 | |||
| 100 | 22;2 ± 2j82 | 1 | |||
| 5-Fluor-uracil | 50 | 22.0 ± 1,45 | 0 | ||
| 100 | 25;0 t 2,26 | •14 · | |||
| 200 | 19;6 ± 0;98 | •-11 | |||
| C18-Ara-CMP-Ester | 09883/ | 30,0 + 1,30 | 36* | ||
| 25,8 + 1,98 | 17 | ||||
| 26,8 ± 2.20 | 22 | ||||
| Ü671 | |||||
-yr-.
Untersuchungsbeispiel 3
Wirksamkeit gegen künstlich hervorgerufene Tumorwucherungen
in Lymphknoten
L1210-Leukämiezellen mit einer Konzentration von 1 χ 10 Zellen
je 0,05 ml werden männlichen, 18 bis 22 g schweren BDF^-Mäusen
in den rechten Innenschenkel subkutan implantiert. Vom ersten Tag nach der Implantation werden den Mäusen die zu untersuchenden
Verbindungen entweder intraperitoneal oder oral einmal täglich
in 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen sind in phosphatgepufferter Salzlösung
mit einem Gehalt von 0,5 Prozent Carboxymethylcellulose zu einer geeigneten Konzentration gelöst worden und weiden den
Mäusen in einer Dosis von 0,1 ml je 10 g Körpergewicht jeder
Maus verabreicht. Die Erhöhung der Lebensdauer (Prozent ILS) wird in gleicher Weise wie in Untersuchungsbeispiel 1 berechnet.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst.
| Dosis Verab- durchschnitt- Erhöhung Untersuchte . (mg/kg/ rei- liehe Über- der Verbindung Tag) chungs- lebens- Lebensdauer weg dauer (MST + SE) (Prozent ILS) |
50 100 |
ip | 6,9 ± 0,18 | - |
| Kontrolle | 25 50 .50 100 |
ip ip |
13,9 t 0,59 14,5 ± 0,62 |
101 110 |
| Ara-C(Hydrochlorid) | ip ip po po |
17,4 + 0,40 20,2 +"0,53 18,3 ί 0;62 19j9 ± 0748 |
152 193 165 188 C ■ |
|
| C18-Ara-CMP-Ester | ||||
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In gleicher Weise wird fernerhin Jede der zu untersuchenden Verbindungen nur einmal am 6. Tag nach der Implantation verabreicht.
Die Ergebnisse der Antitumorwirksamkeit sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben.
| Dosis | Verab- | durchschnitt | Erhöhung | - | |
| Untersuchte | (mg/kg/ | rei- | liche Über | der | 36 |
| Verbindung | Tag) | chungs- | lebens- | Lebensdauer | •49 |
| weg | dauer | .92 | |||
| (MST + SE) (Prozent ILS] | 137 | ||||
| Kontrolle | 250 | 7,3 + 0;16 | |||
| Ara-C (Hydro- | , 500 | ip | 9}9 t 0;13 | ||
| chlorid) | • 250 | ip | 10,9 + 0,23 | ||
| C18-Ara-CMP-Ester | 500 | po | 14jO ±.0,53 | ||
| po | 17;3 ± '0,49 |
Untersuchungsbeispiel 4 Akute Toxizität
Der Cie-Ara-CMP-Ester wird in Natriumchloridlösung mit einem
Gehalt von 0,5 Prozent Carboxymethylcellulose gelöst, und die Lösung wird männlichen, 24 bis 26 g schweren ICR-JCL-Mäusen
mit einer Dosis von 0,2 ml Je 10 g Körpergewicht Jeder Maus
oral verabreicht. Die derart behandelten Mäuse werden 7 Tage lang beobachtet. Der LD5QWert (po) ist 1400 (1283 bis 1517) mg/
kg Körpergewicht bei einer Zuverlässigkeitsgrenze von 95 Prozent.
Der in Natriumchloridlösung gelöste C18-Ara-CMP~Ester wird männ-
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* ΛΑ A
lichen, 24 bis 26 g schweren ICR-JCL-Mäusen in einer Dosis von
0,2 ml je 10 g Körpergewicht jeder Maus intraperitoneal verabreicht.
Die nach dem 7. Tag erhaltenen LD^Q-Werte (intraperitoneal)
sind 137 (131 bis 143) mg/kg bei einer Zuverlässigkeitsgrenze von 95 Prozent).
Untersuchungsbeispiel 5 Akute Toxizität
Ein Ara-CMP-Ester wird neutralisiert und in einer Natriumchloridlösung mit einem Gehalt von 0,5 Prozent Carboxymethylcellulose
gelöst. Die erhaltene Lösung wird männlichen, 24 bis 26 g schweren ICR-JCL-Mäusen in einer Dosis von 0,2 ml je
10 g Körpergewicht jeder Maus oral verabreicht. Die LD^Q
die am I4i Tag nach der Verabreichung berechnet worden sind,
sind in der nachstehenden Tabelle V angegeben.
Tabelle V
| Ara-CMP-Ester | 2190 | LDcQ-Wert | * 2324 ) |
| C16-Ara-CMP-Ester | 1050 | mg/kg (2056 - | 1919 ) |
| C18-Ara-CMP-Ester | 3750 | ( 981 - | 4510 ) |
| C18-Ara-CMP-Ester | 2720 | (2990 - | 2890 ) |
| C20-Ara-CMP-Ester | (25"5O - | ||
*) 95 Prozent Zuverlässigkeitsgrenze
Die Herstellung der erfindungsgemässen Ara-CMP-Ester wird nachstehend
näher erläutert. ζ-_
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Herstellungsbeispiel 1
10 ml Pyridin werden zu 10 mMol des Tributylammoniumsalzes des
N ,0 fQr -Triacetyl-Ara-CMP und 5,4 g (20 mMol) Stearylalkohol
gegeben. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 3,8 g (20 mMol) p-Tosylchlorid hinzu. Dann lässt man das Gemisch
reagieren. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt und geschüttelt. Die erhaltene
Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 20 ml Ammoniakwasser und 50 ml Äthanol versetzt, um eine homogene Lösung
herzustellen, die über Nacht stehengelassen wird. Dann fügt man unter Rühren Wasser hinzu, wodurch das Reaktionsprodukt
in die Wasserphase extrahiert wird. Die erhaltene wässrige Lösung wird mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf
einen pH-Wert von 2,0 bis 2,5 eingestellt, um die freie Säure abzutrennen, die abfiltriert wird.
Schliesslich versetzt man die freie Säure mit Wasser und stellt das erhaltene Gemisch mittels Natriumhydroxidlösung auf einen
pH-Wert von 7 bis 8 ein. Die erhaltene Lösung wird wiederum mittels Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 bis 2,5 eingestellt,
um die freie Säure abzutrennen, die abfiltriert, in Äthanol suspendiert und gerührt, dann filtriert und getrocknet wird.
Man erhält 4,3 g ( = 74,7 Prozent der Theorie) des C18-Ara-CMP-Esters
vom Schmelzpunkt 224 bis 2260C (Zersetzungspunkt der
freien Säure) bzw. 203 bis 2050C (Zersetzungspunkt des Natriumsalzes),
der bei der Dünnschichtchromatographie mit dem Entwicklungsmittel Äthanol; n-Butanol: Im Ammoniumacetat
(pH 7,5) im Verhältnis 2:5:3 einen Laufwert von 0,79
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| i. -- * - - | - - |
- VT-
-49 |
|
| besitzt. | = 5,3 | ||
| Analyse | für C27H50N3O8P | = 5,2 | |
| berechnet: | P | ||
| gefunden: | P | ||
5,23 Prozent,
Herstellungsbeispiel 2
Das Verfahren des vorstehenden Beispiels 1 wird für verschiedene Alkohole in geeigneten Mengen angewendet, um die entsprechenden
Ara-CMP-Ester herzustellen. Die Ergebnisse und die Eigenschaften der erhaltenen Ester sind in der nachstehenden
Tabelle VI aufgeführt.
909883/0671
CD CD CO CD
| Alkohole | g E | oMol | Tat | ) e 1 | le VI | Analyse | gef. | - Seite 18 - | Natrium salz |
Dünn- schicht- chromato- graphie, Rf-Wert |
* « * * f M W f (T t < |
\ | |
| Art | .6,4 | 30 | ber. | 5.74 | Fp in 0C (Zersetzung) |
216 - 218 |
0.75 | 4 V ■ 4 f t « 1 < i |
ι ; : " I ι. t I |
||||
| Hergestellte Verbindungen |
Tetra de c anol |
6,8 | Il | Ausb« g |
jute | Summen- formel |
5,96 | 5.69 | freie Säure |
197 - 199 |
0,76 | κ * | |
| Ci4-Ara-CMP- Ester |
Penta- decanol |
7,3 | Il | 4,0 | 77,0 | C23H42N3Ö8P | 5,80 | 5)40 | 225 - 227 |
0,77 | |||
| C-15-Ara-CMP- Ester |
Cetyl- alkohol |
5,1 | 20 | 4,5 | 34,3 | C24H44N3°8P | 5,66 | 5,22 | 221 - 223 |
201 - 203 |
0,78 | U £ C CJ |
|
| Ci6-Ara-CMP- Sster I |
Hepta- decanol |
5r4 | Il | 4/5 | 82,1 | C25H46N3°8P | 5;52 | 5,19 | 226 - .228 |
203 - .205 |
0?80 |
ύ
·» O D |
|
| C17-Ara-CMP- Ester |
Oleyl- alkohol |
6,0 | Il | 4,5 | 80^1 | C26H48N3°8P | 5;40 | 4.85 | 219 - 221 |
191 - 193 |
0;80 | ||
| ! C18-1-Ara~CMP- Ester |
Eicosa- nol |
4,0 | 11,7 | 4,5 | C27H48N3°8P | 5,13 | 4.73 | 218 - 220 |
204 - 206 |
0^,80 | |||
| C20-Ara-CMP- Ester |
Trico- s anol |
77,8 | C29H54N3°8P | 5?30 | 216 - 218 |
||||||||
| C23-Ara-CMP- Ester |
3ίβ | SS,1 | C32H60N3°8P | 217 - 219 |
|||||||||
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
10 g pulverisierter CIS-Ara-CMP-Ester, 50 g kristalline Cellulose,
3 g Magnesiumstearat, 100 g Lactose und 100 g Kartoffelstärke werden miteinander vermischt und in Kapseln abgefüllt.
Jede Kapsel enthält 263 mg der Zusammensetzung.
40 g pulverisierter Cie-Ara-CMP-Ester in Form des Natriumsalzes,
100. g kristalline Cellulose, 6 g Magnesiumstearat und 94 g Lactose werden miteinander vermischt und in Kapseln abgefüllt. .
Jede Kapsel enthält 240 mg des Gemisches.
20 g C20-Ara-CMP-Ester, 176 g kristalline Cellulose, 12 g Magnesiumstearat
und 40 g Kalziumsalz der Carboxymethylcellulose werden gründlich miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu
Stücken geformt. Die erhaltenen Stücke werden einer Granulierungsbehandlung mittels einer Schwenkeinrichtung unterworfen,
die mit einem Sieb von 2 mm Maschenweite ausgerüstet ist. Den Granulaten werden weiterhin 12g Magnesiumstearat zugegeben.
Das erhaltene Produkt wird zu Tabletten geformt, wobei jede Tablette 260 mg der Zusammensetzung enthält. Die erhaltenen
nicht umhüllten Tabletten werden dann mit Zucker überzogen bzw. umhüllt.
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200 g Cie-I-Ara-CMP-Ester, 5-kg Maisstärke, 4 kg .Lactose und
3 kg Saccharose werden in einer Fluidisierungsüberzugsvorrichtung
vermischt. Das erhaltene fluidisierte Pulver wird durch Aufsprühen einer Lösung, die durch Auflösen von 200 g des
Natriumsalzes der Carboxymethylcellulose in 15 Litern 30-prozentigem Methanol hergestellt worden ist, auf das fluidisierte
Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die erhaltenen Granulate einer gleichmässig-machenden Behandlung unterworfen
und zu Präparaten geformt, die 20 mg C18-1-Ara-CMP-Ester je
1 g feiner Granulate enthalten.
200 g des Natriumsalzes des C18-1-Ara-CMP-Esters und 4,8 kg
eines Triglycerids von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge werden homogen miteinander vermischt und in Weichkapseln mittels
einer Füllvorrichtung eingebracht. Jede Kapsel enthält 20 mg des Natriumsalzes des C18-1-Ara-CMP-Esters.
2,5 kg Lactose, 1,45 kg Stärke und 100 g C18-Ara-CMP-Ester werden gründlich miteinander vermischt und dann mit dem Zusatz
von 500 ml einer alkoholischen Lösung mit einem Gehalt von 10 Prozent Hydroxypropylcellulose einer Feuchtgranulierungsbehandlung
unterworfen. Nach dem Trocknen und Vergleichmässigen werden die erhaltenen Granulate mit einem Gemisch von
909883/0671
ORIGINAL INSPECTED
-33-
Methylenchlorid und η-Hexan im Verhältnis 1:1, das 10 Prozent
thermoplastische Derivate der Äthylcellulose enthält, besprüht* um Granulate herzustellen, die· langsam den Wirkstoff
in Freiheit setzen.
Etwa 1,4 kg einer Suppositorienmasse auf Basis von modifiziertem Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren werden auf
600C erwärmt und geschmolzen, danach mit 120 g C18-Ara-CMP-Ester
versetzt und homogen vermischt. Das Gemisch wird auf 400C abgekühlt. Danach wird eine ganz bestimmte Menge des Gemisches
in jeweils einen von einer Anzahl von sehr kleinen Kunststoffbehältnissen mittels einer Suppositorienfüllvorrichtung
eingegossen. Die gefüllten Kunststoffbehältnisse werden dann zur Herstellung von Suppositorien versiegelt.
100 g flüssiges Paraffin, 50 g Cetylalkohol und 790 g Vaseline werden durch Erwärmen auf 800C gründlich miteinander vermischt.
Dann gibt man 3 g Cholesterin und 50 g Ciö-Ara-CMP-Ester unter
Rühren hinzu. Das erhaltene Gemisch lässt man bei Raumtemperatur stehen und erhält eine Salbe.
20 g Cie-1-Ara-CMP-Ester, 100 g Kartoffelstärke, 70 g Lactose,
10 g kristalline Cellulose und 1,0 g Magnesiumstearat werden
miteinander vermischt und in Kapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 201 mg des Gemisches.
909883/0671
Beispiel 10
Es werden verschiedene-Präparate von· Ara-CMP-Estern entsprechend
den Angaben der nachstehenden Tabelle VII hergestellt.
T a b e 1 1 e VII
| Ära-CMP-Ester | Tages dosis bei 60 kg Körper gewicht |
Dosis je Präparat-Einheit | Suppositorien |
| C18-Ara-CMP- Ester |
30 - 300 mg |
orale Präparate |
15 - 150 mg |
| Ci6-Ara-CMP- Ester |
120 - 1200 mg |
5 - 100 mg | 60 ~ 600 mg |
| C18-1-Ara-CMP- Ester |
60 - '600 mg |
20 - 400 mg | 30 - 300 mg |
| C20-Ara-CMP- Ester |
60 - 600 mg |
10 - 200 mg | 30 - 300 mg |
| Ci4-Ara-CMP- Ester |
150 - 1500 mg |
10 - 200 mg | 75 - 750 mg |
| 25 - 500 mg |
909883/0671
Claims (8)
1. Arzneimittel für eine ni chitin j izierbare Verabreichung,
gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einem Ester des 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphats
der allgemeinen Formel
in der R ein einwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 14 bis 23 Kohlenstoffatomen ist und A ein Wasserstoffatom
oder ein pharmakologisch verträgliches alkalisches Kation bedeutet.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass sie in Dosierungsformen von Tabletten, Kapseln, Weichkapseln, Granulaten, den Wirkstoff langsam freisetzenden
Granulaten, feinen Granulaten, Pulvern oder Sirupen als orale Zubereitungen vorliegen.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die oralen Präparate 5 bis 500 mg eines Esters des
1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphats $e Präparateeinheit
enthalten.
909883/067tRiGiNAL inspected
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Suppositorien vorliegen.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Suppositorien 15 bis 750 mg eines Esters des
i-ß-D-AraMnofuranosylcytosin-51-phosphats je Präparateeinheit
enthalten.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Salben vorliegen.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
' dass die Salben mindestens einen Ester des 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphats
in einer Konzentration von 0,3 bis 10 Gewichtsprozent enthalten.
8. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7» gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-cety!phosphat,
1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-stearylphosphat, 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin-5
'-eicosylphosphat und/oder 1-ß-D-Arabino-
furanosylcytosin-5'-oleylphosphat.
909883/0671
ORIGINAL INSPECTED
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| DE2924691C2 DE2924691C2 (de) | 1991-10-10 |
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