DE2650366B2 - Verwendung eines 5-Fluoruracilderivats - Google Patents

Verwendung eines 5-Fluoruracilderivats

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DE2650366B2
DE2650366B2 DE2650366A DE2650366A DE2650366B2 DE 2650366 B2 DE2650366 B2 DE 2650366B2 DE 2650366 A DE2650366 A DE 2650366A DE 2650366 A DE2650366 A DE 2650366A DE 2650366 B2 DE2650366 B2 DE 2650366B2
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Description

JO
dargestellt.
Die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist in der vorveröffentlichten japanischen Patentanmeldung 50384/ 1975 beschrieben.
Die Verbindung liegt in Form von weißen Kristallen vor und ist in Methanol, Äthanol, Aceton, Äther, Chloroform, Eisessig, Dimethylsulfoxyd usw. löslich; in
Wasser, wäßriger Natronlauge, Äthylacetat, Chlorwasserstoffsäure usw. ist sie schwach löslich.
Die Wirkstoffkomponente, nämlich l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, wird beispielsweise hergestellt, indem 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil in An-Wesenheit einer Lewis-Säure mit 2-Acyloxytetrahydrofuran umgesetzt wird. Die Reaktion wird von der folgenden Gleichung dargestellt:
worin R = niederes Aikyl oder Phenyl ist.
Das 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil (II) ist eine bekannte Verbindung und wird z. B. hergestellt, indem 5-Fluoruracil mit einem Überschuß an Hexamethyldisilazan bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird und die Reaktionsmischung unter einer Stickstoffatmosphäre destilliert wird, um das nichtumgesetzte Hexamethyldisilazan zu entfernen. Die erhaltene ölartige Substanz kann, so wie sie ist, als Ausgangsmaterial (II) verwendet werden oder sie kann destilliert werden, um 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fIuoruracil (II) abzutrennen. Das andere Ausgangsmaterial, nämlich 2-Acyloxytetrahydrofuran (III), ist ebenfalls eine bekannte Verbindung und ist leicht erhältlich.
Im allgemeinen wird die Reaktion zwischen 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil (II) und 2-Acy!oxytetrahydrofuran (III) vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der letzteren Verbindung im Verhältnis zur ersten Verbindung vorgenommen. Genauer gesagt, werden vorzugsweise etwa 2,2 bis 4 Mol der letzteren
pro Mol der ersten Verbindung verwendet. Als Lewis-Säure kann für die Reaktion jede bekannte Lewis-Säure verwendet werden, wie Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Siliciumtetrachlorid, Antimonpentachlorid, Bortrifluorid-Äthyläther-Komplexverbindungen usw, wobei Zinn(IV)-chlorid besonders bevorzugt wird. Die Menge der zu verwendenden Lewis-Säure kann sehr unterschiedlich sein. Vorteilhafterweise werden etwa 0,001 bis 0,5 Mol der Säure pro Mol 2,4-Bis.-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil verwendet Es ist nicht zweckmäßig, eine hohe Menge der Lewis-Säure zu verwenden, da die Säure sonst die Zersetzung des gewünschten Produkts fördert Die Reaktion wird in einem nichtprotonischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Nitromethan, Dichlormethan, Dichloräthan, Toluol und dergleichen, durchgeführt, wovon Dichlormethan und Dichloräthan besonders geeignet sind. Die Reaktion wird bei — 500C bis Zimmertemperatur durchgeführt Wenn eine relativ große Menge an Lewis-Säure verwendet wird, ist es vorteilhaft, die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur vorzunehmen, um eine Zersetzung des gewünschten Produkts zu vermeiden. Gewöhnlich dauert die Reaktion etwa 0,5 bis 10 Stunden. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, beispielswei se unter Verwendung von Silikagel als Absorptionsmittel und einer Chloroform-Äthanol-Mischung (5:1) als Entwickler. Da man bei der Reaktion eine kleine Menge an l-(2-Tetrahydrohiryl)-5-fluoruracil als Nebenprodukt erhält, wird das gewünschte Produkt beispielsweise jo nach dem folgenden Verfahren abgetrennt und gereinigt: Die durch die Reaktion erhaltene Mischung wird mit einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung von Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat oder von Ammoniak neutralisiert, und der Niederschlag wird abfiltriert Die organische Phase, die durch Abtrennen der wäßrigen Phase erhalten wird, wird unter vermindertem Druck konzentriert der Rückstand wird in Chloroform oder dergleichen gelöst, der Lösung wird eine wäßrige Alkalilösung zugegeben, und die Mischung wird geschüttelt, um das l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in die wäßrige Phase zu bringen. Nachdem die wäßrige Phase entfernt worden ist, wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen und dann konzentriert, um rohe Kristalle zu erhalten. Durch Umkristallisieren aus Alkohol oder η-Hexan erhält man das gewünschte l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in hoher Ausbeute.
Es wird eine pharmakologisch wirksame Menge an 13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil neben einem üblichen Arzneimittelträger angewendet.
Der Wirkstoff kann in Form von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten für verschiedene Verabreichungsarten vorliegen. Für die orale Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Körner und Sirup verfügbar. Präparate für die nichtorale Verabreichung umfassen Injektionslösungen, Suppositorien usw. Für die lokale Verabreichung sind Salben erhältlich. Im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung und die Lagerbeständigkeit werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in bo Form von Kapseln, Suppositorien und Salben verwendet
Die Arzneimittelträger, die zur Herstellung von Präparaten für die orale Verabreichung, wie Kapseln, Tabletten, Körner, Sirup usw., geeignet sind, sind ζ. Β. μ Laktose, Saccharose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Glyzerin, Natriumalginat, Gummi arabicum usw. Die Wirkstoffmenge in den Präparaten zur oralen Verabreichung liegt vorzugsweise zwischen etwa 200 und 400 mg pro Dosierungseinheit Geeignete Träger zur Herstellung von Suppositorien sind z. B. Kakaobutter oder Fettsäureglyzeride. Die Suppositorien enthalten vorzugsweise 500 bis 1000 mg an Wirkstoff pro Stück. Die tägliche Dosis bei oralen Präparaten, Suppositorien usw. für die systemicche Verabreichung beträgt zweckmäßigerweise etwa 800 bis 1200 mg, berechnet auf der Basis der Wirkstoffkomponente.
Beispiel für geeignete Träger für Salben für die lokale Verabreichung sind flüssiges Paraffin, Cetylalkohol, weiße Vaseline, Squalan, wäßriges Lanolin, Cholesterin und ähnliche ölartige und fettartige Materialien. Die Wirkstoffmenge in Salben beträgt vorzugsweise etwa 5 bisl0Gew.-%.
Es folgt die Erläuterung der Herstellung von l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, danach Beispiele für die Verwendung des Wirkstoffes sowie die Ergebnisse von vergleichenden biologischen Wirksamkeitstests, welchen die Präparate unterworfen wurden.
A. Herstellung von
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI
26,0 g 5-Fluoruracil und 38,7 g Hexamethyldisilazan werden 4 Stunden lang bei 150 bis 160° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von nicht mehr als 1000C und unter einem verminderten Druck von 20 mm Hg destilliert, um den Überschuß an Hexamethyldisilazan zu entfernen. Der ölartige Rückstand wird in 250 ml absolutem Dichlormethan gelöst der Lösung werden 0,5 g wasserfreies Zinn(IV)-chlorid zugegeben, und danach werden der Mischung bei -200C 59 g 2-Acetoxytetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung nr.it einer Mischung von Ammoniakwasser (30 Gew.-%) und Methanol (in einem Volumenverhältnis von 1 :1) neutralisiert, und der Niederschlag wird abfiltriert Die organische Phase des Filtrats wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, eine wäßrige Lösung von 10 Gew.-% Natriumcarbonat wiru der Lösung zugegeben, und die Mischung wird geschüttelt Nachdem die wäßrige Phase entfernt worden ist, wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen und konzentriert, um rohe Kristalle zu erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 48,7 g l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt 105 bis 108°C (Ausbeute: 90,1 Mol-%).
Elementaranalyse (für Ci2Hi5N2O4F):
Berechnet (%): H 5,94, C 5333, N 10,37;
gefunden (%): H 5,77, C 53,18, N 10,37.
B. Verwendungsbeispiele
Beispiel 1
6 g Magnesiumstearat und 44 g Laktose werden gündlich gerührt, um eine gleichmäßige Mischung herzustellen; dieser werden dann 50 g Laktose und 100 g kristalline Zellulose zugegeben, und die Masse
wird wieder gerührt Der erhaltenen Mischung wird dann feinteiliges l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (200 g) beigemischt, um ein pulverförmiges Präparat zu erhalten. Mit dem Präparat werden Kapseln hergestellt, die je 400 mg des pulverförmigen Präparats enthalten.
Beispiel 2
3 g Magnesiumstearat, 10 g Carboxymethylzellulosekalzium und 50 g kristalline Zellulose werden gerührt, um eine gleichmäßige Mischung zu erhalten, welcher dann 200 g feinteiliges 13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil beigemischt werden. Aus der Mischung werden mit einer »slugging«-Vorrichtung Scheiben hergestellt, die dann mit einem Oszillator, der mit einem Sieb Nr. 10 ausgestattet ist, granuliert werden, und die Körnchen werden mit einem Sieb Nr. 30 abgetrennt, wobei es sich um Siebe gemäß der Spezifikation der Japanese Pharmacopoeia handelt Den in dem Sieb verbliebenen Körnchen werden 3 g Magnesiumstearat zugegeben, und aus der Mischung werden rohe Tabletten hergestellt, die je 266 mg wiegen. Die Tabletten können mit .Zucker oder mit einer dünnen Schicht überzogen werden.
Beispiel 3
1400 g Witepsol-W35 werden geschmolzen, indem sie auf 600C erhitzt werden, und dann werden der geschmolzenen Masse 750 g feinteiliges l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil in kleinen Mengen zugegeben, um durch Rühren eine gleichmäßige Mischung zu erhalten. Die Mischung wird dann auf 4O0C abgekühlt, und es wird eine bestimmte Menge in 10 Kunststoffbehälter gegeben. Die Behälter werden durch einen Kühltank mit einer Temperatur von 15 bis 200C geleitet, um den Inhalt in einen Feststoff umzuwandeln. Die öffnung der Behälter wird verschlossen, um Suppositorien herzustellen.
Beispiel 4
100 g flüssiges Paraffin, 50 g Cetylalkohol und 797 g Vaseline werden bei 800C geschmolzen, und der geschmolzenen Mischung werden dann unter gründlichem Rühren 3 g Cholesterin und 50 g feinteiliges l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, und sobald sie sich auf eine geeignete Härte verfestigt hat, wird sie in einen Behälter gegeben, um eine Salbe herzustellen.
C. Tests hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit
der erfindungsgemäßen Verwendung
1. Akuter Toxizitätstest mit
U-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
Mäuse (Züchtung ddy, männlich, 5 Wochen alt) werden eine Woche lang ernährt, dann läßt man sie 15 Stunden hungern, und danach verabreicht man ihnen die Verbindung unter Zwang auf oralem Weg. Nach der Verabreichung werden die Mäuse in Kunststoffkäfige gegeben, mit freiem Zugang zu kräftigem Futter und Wasser, und es werden die Todesfälle nach 3 Tagen, 1 Woche, 2 Wochen und 3 Wochen festgestellt Der LDso-Wert wird nach dem von Litchfield und Wilcoxon entwickelten Verfahren errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt Als Vergleichspräparat wird l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil verwendet.
Tabelle 1
Zeit Verbindung
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
3 Tage 2985 mg/kg
1 Woche 2780 mg/kg
2 Wochen 2664 mg/kg
3 Wochen 2564 mg/kg
1000 mg/kg
960 mg/kg
900 mg/kg
800 mg/kg
2. Anti-Tumor-Wirksamkeit von
1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
Als transplantierbare Tumore wurden bei Mäusen »Ehrlich«-Karzinome und Sarkome 180 und bei Ratten »Yoshida«-Sarkome und AH 130 verwendet Zellen des Tumors werden in einer Anzahl von 5 χ ΙΟ6 subkutan in die Leistengegend der Versuchstiere (10 pro Gruppe) eingepflanzt Beginnend 24 Stunden nach der Transplantation werden 121,5 mg/kg 13-Bis-(2-tetrabydrofuryl)-5-fluoruracil oder 90 mg/kg (äquimolare Menge in bezug auf die erste Verbindung) l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, suspendiert in einer wäßrigen Lösung von 5 Gew.-% Gummi arabicum, den Tieren einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht Die Wirkung der Verbindung wird aufgrund des Gewichtes des Tumors am 10. Tag nach der Transplantation bestimmt Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 bis 5 aufgeführt.
Tabelle 2
(Anti-Tumor-WirksamkeitgegenwEhrlichw-Karzinome)
Verbindung to l,3-Bis-(2-tetrahydro- Gewicht des Inhibition
furyl)-5-fluoruracil Tumors
1 -(2-Teti ahydrofuryl)- (g) (%)
5-fluoruracil 0,26 ±0,06 57
(Vergleichspräparat) •
Vergleichstier 0,37 ±0,14 39
50 (kein Präparat)
0,61± 0,08 -
Tabelle 3
(Anti-Tumor-Wirksamkeit gegen Sarkom 180)
Verbindung
Gewicht des
Tumors
(g)
Inhibition
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
1 -(2-Tetrahydrofuryl)-
5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier
(kein Präüarat)
0,31 ±0,10 69
0,36 + 0,11 64
1,00 ±0,09
Tabelle 4
(Anti-Tumor-Wirksamkeil gegen »Yoshida«-Sarkom)
Verbindung
Gewicht des Tumors
(B)
Inhibition
l,3-Bis-(2-tctrahydro-
furyl)-5-fluoruracil
l-(2-Tetrahydrofuryl)-
5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier
(kein Präparat)
2,59 ±0,33 3,48+0,68
4,48 ±0,60
42 22
Tabelle 5
(Anli-Tumor-Wirksamkeit gegen AH-130)
Verbindung
Gewicht des Tumors
(g)
Inhibition
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-lluoruracil
l-(2-Tetrahydrofuryl)-
5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier
(kein Präparat)
0,92 ±0,35
2,10±0,50
56
47
3. Inhibitionswirkung von l,3-Bis-(2-tetrahydro-
furyl)-5-fIuoruracil auf die Zellenimmunität, bestimmt nach der verzögerten »Antireaktion«
Eine vorbestimmte Menge einer 7gew.-%igen Äthanollösung/Picrylchlorid wird zwecks Sensibilisierung auf die rasierten Abdomen von Mäusen gegeben. 6 Tage nach dem ersten Tag der Sensibilisierung werden den Tieren täglich 121,5 mg/kg 1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil bzw. 90 mg/kg (äquimolare Menge im Verhältnis zu der ersten Verbindung) 1 -(2-Tetrahydro-
40
furyl)-5-fIuoruracil in Form einer 5%igen wäßriger Lösung von Gummi arabicum verabreicht Am 7. Tag nach der Sensibilisierung wird auf die Innenseite beidei Ohren eines jeden Tieres eine l%ige (Gew.-%] Olivenöllösung von Picrylchlorid aufgetragen, um eine verzögerte »Antireaktion« hervorzurufen. 24 Stunder später wird die durch die Reaktion hervorgerufene Dicke des Ohres gemessen, um den Prozentsatz der Immunitätsinhibition zu berechnen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6
Verbindung
Dicke des
Ohres
Inhibition
10 'cm)
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
l-(2-Tetrahydrofuryl)-
5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier
(kein Präparat)
21,9 + 2,2
19,9 ±4,2
27,2 ±4,4
19
27
4. Veränderungen der Konzentration von
5-Fluoruracil im Blut und im Krebszellengewebe
nach Verstreichen einer gewissen Zeit nach
Verabreichung von l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-
5-fluoruracil an von Krebs befallene Ratten
Zellen des Tumors AH 130 werden in einer Anzahl von 5 χ 106 in die Gegend der Achselhöhle der Versuchstiere (3 Tiere pro Gruppe) subkutan eingepflanzt Eine Woche nach der Transplantation wird jedem Tier 1 m-Mol/kg 13-Bis-(2-tetrahydrofuryI)-5-fluoruracil bzw. l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als wäßrige Suspension oral verabreicht Die Konzentration von 5-Fluoruracil im Blut und in dem Krebszellengewebe der Tiere wird 1, 2, 4, 8 und 12 Stunden nach Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
Tabelle 7
(Veränderungen der Konzentralion von 5-Fluoruracil im Blut)
Verbindung
Verstrichene Zeit
Std. 2 Std.
4 Std.
8 Std.
12 Std.
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-nuoruracil 5,88 ±1,91 5,08 ±1,53 2,65 ±1,05 0,57+0,13 0,20 ±0,06
l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-nuoruracil 0,20±0,ll 0,30 + 0,15 0,20 + 0,12 0,08±0,04 bis zu 0,04
(Einheit: μg/ml)
Tabelle 8
(Veränderungen der Konzentration von 5-Fluoruracil im Krebszcllengewebe)
Verbindung
Verstrichene Zeit
Sld. 2 Std.
4 Std.
8 Std.
12 Std.
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
8,93 ±3,42 7,53 ±3,77 7,53 ±1,75 5,40 ±1,32 2,13 ±0,52
bis zu 0,20 0,35 ±0,11 0,35 ±0,13 0,34 ±0,12 bis zu 0,20
(Einheit:
Die Ergebnisse der nach der erfindungsgemäßen Verwendung durchgeführten biologischen Wirksamkeitstests lassen die folgenden Vorteile im Vergleich zu der bekannten Verwendung des l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als Wirkstoff folgendes erkennen: Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird eine hervorragende Anti-Tumor-Wirksamkeit erzielt, welche 1- bis 2mal so hoch ist wie bei der herkömmlichen Verwendung, wenn auch die Wirkung mit der Art des für den Versuch verwendeten Tumors schwankt. Sie besitzt eine geringere Inhibitionswirkung auf die
10
Zellenimmunität und nur etwa '/3 der akuten Toxizität der herkömmlichen Zusammensetzung. Außerdem ist die Konzentration von 5-Fluoruracil, die über längere Zeit hinweg durch die erfindungsgemäße Verwendung 5 im Blut und in dem Krebszellengewebe der Versuchstiere aufrechterhalten wird, etwa 10- bis 20mal so hoch wie bei der herkömmlichen Verwendung. Die erfindungsgemäße Verwendung ist somit der bisher bekannten Verwendung in überraschender Weise weitaus überle-κι gen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil bei der Bekämpfung von Tumoren.
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Zusammensetzung des untenstehend definierten 5-Fluoruracilderivats.
    Seit von Heidelberger et al. entdeckt wurde, daß 5-Fluoruracil transplantierte Tumore inhibiert (Cancer Research, Band 18, Seite 305, 1958, und Nature, Band 179, Seite 663, 1957), ist diese Verbindung als Anti-Tumor-Mittel verwendet worden. Da 5-Fluoruracil jedoch stark toxisch ist, ist es manchmal unmöglich, die Verbindung über eine längere Zeit hinweg zu verabreichen und dadurch die gewünschte Heilwirkung zu erreichen. Dies hat die folgende Ursache: Die Anti-Tumor-Zusammensetzung soll selektiv verhindern, daß sich Tumorgewebe im lebenden Körper mit abnorm hoher Wucherungsgeschwindigkeit entwickeln; wenn jedoch 5-Fluoruracil verabreicht wird, inhibiert dieses auch relativ schnell wachsende Gewebe unter den normalen Geweben im lebenden Körper, wie z. B. die Gewebe des Marks, des Verdauungskanals und dergleichen, was zu verminderter Immunität, Magen-Darm-Geschwüren, Leukopenie und verschiedenen anderen Nebenwirkungen führt. Daher ist die Verbindung nicht zur Langzeitverabreichung geeignet und kann deshalb keine wirksame Heilung bewirken. Um diesen Nachteil zu beseitigen, sind Forschungsarbeiten mit 5-Fluoruracilderivaten im Hinblick auf niedrige Toxizität und geringere Nebenwirkungen durchgeführt worden. 1968 entwickelten G i 11 e r et al. l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, welches in Zusammensetzung als Anti-Tumor-Komponente wirksam ist und eine geringere Toxizität und geringere Inhibitionswirkung auf die Immunität als 5-Fluoruracil aufweist (britische Patentschrift 11 68 391). Es ist jedoch wünschenswert, daß die Anti-Tumor-Wirksamkeit auch dieser Verbindungsgruppe weiter verbessert und ihre Toxizität und andere Nebenwirkungen weiter vermindert werden.
    OSi(CHj)3
    F +
    20
    Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung des untenstehend definierten Wirkstoffes bei der Tumorbekämpfung, welche eine noch bessere Anti-Tumor-Wirksamkeit als die obengenannten bekannten Anti-Tumor-Zusammensetzungen bewirkt und welche außerdem eine geringere Toxizität und geringere Immunitätsinhibitionswirkung sowie weniger Nebenwirkungen als die bisher bekannten Zusammensetzungen bedingt und welche über längere Zeit hinweg kontinuierlich eingesetzt werden kann.
    Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil bei der Tumorbekämpfung.
    Vergleichsversuche haben ergeben, daß l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryI)-5-fluoruracil eine bessere Anti-Tumor-Wirksamkeit, eine geringere Toxizität und weniger Nebenwirkungen als l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil besitzt.
    Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist bereits bekannt und wird von der Formel
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