DE2819372A1 - 3,5-disubstituierte 1h-1,2,4-triazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
3,5-disubstituierte 1h-1,2,4-triazole und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
3,5-disubstituierte IH-1,2,4-Triazole und Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue 3,5-disubstituierte IH-I,2,4-Triazole
der Formel
worin R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Trifluormethy1-, Phenyl- oder Dimethylaminogruppe
bedeutet; R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt; R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder
Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet; R, ein Wasserstoff-,
Fluor- oder Chloratom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; oder R und R, zusammengenommen
eine Methylendioxygruppe bilden; mit der Maßgabe, daß
dann, wenn R, R„ und R, Wasserstoffatome bedeuten, R1 keine
Methylgruppe sein kann; und mit der weiteren Maßgabe, daß dann, wenn R2 und einer der Reste R und R, Wasserstoffatome bedeuten,
R1 und der andere der Reste R und R, nicht gleichzeitig Methylgruppen
bedeuten können; sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch .verträglichen Säuren.
809846/0800
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Mittel zur Hemmung der Fortpflanzung und als Beruhigungsmittel, die
auf das Zentralnervensystem wirken.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen"
bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen,
wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Der hier
verwendete Ausdruck "Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen"
bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen, wie z.B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-,
Isobutyloxy- und tert.-Butoxygruppe.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxy- oder Dimethylaminogruppe
oder ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, R1 eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet,
R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R und R,
zusammengenommen eine Methylendioxygruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Rp und R, Wasserstoffatomejbedeuten,
R und R1 nicht gleichzeitig Methylgruppen darstellen können;
sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxygruppe oder ein Fluor- oder'
Chloratom bedeutet, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-
oder Ethoxygruppe bedeutet, und R, ein Wasserstoffatom oder
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eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren.
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R eine Methoxy-,
Ethoxy-.oder AlIyloxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
darstellt, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt
und R, ein Wasserstoffatom bedeutet; sowie Salze dieser
Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Für den Fachmann versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
aufgrund der großen Beweglichkeit des Wasserstoffatoms der 1,2,4-Triazole (vgl. K.T. Potts, Chem. Rew., Band
(I96I), Seite 99 und K.T.Potts, J.Chem.Soc. 1954, S..3451)
auch als die entsprechenden tautomeren Formen existieren können, worin das Wasserstoffatom an eines der anderen beiden Stickstoffatome
des Triazolkerns gebunden ist. Daher ist davon auszugehen, daß diese tautomeren Formen erfindungsgemäß umfaßt sind.
Es ist bekannt, daß sich tautomere Formen rasch ineinander umwandeln
und daher im Zustand eines dynamischen Gleichgewichts sind. In jedem Fall werden die 3»5~disubstituierten IH-I,2,4-Triazolderivate
der vorliegenden Erfindung in der vorliegenden Beschreibung gemäß Formel I numeriert.
Das Verfahren zur Herstellung der 3,5-disubstituierten IH-I,2,4-Triazole
der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
NH-NH2
A-C II
Xv
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oder ein Säureanlagerungssalz dieser Verbindung, z.B. das Hydrochlorid, mit einerVerbindung der Formel
B-CX
III
umsetzt, worin entweder
A die Gruppe
oder A die Gruppe
und B die Gruppe
und B die Gruppe
bedeutet. In den vorstehenden Formeln haben die Gruppen R, R1,
R2 und R, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend, die Gruppe
CX ist eine funktioneile Gruppe in Form einer Carboxy-, Dithiocarboxy-,
Carbonylhalogenid-, Carboxyanhydrid-, Orthoester-,
Imidat-, Thioimidat-, Imidoylhalogenid-, Amidino- oder Cyanogruppe;
Y ist eine NH-Gruppe und bedeutet dann, wenn die Gruppe CX ein Stickstoffatom enthält, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Wenn die Gruppe CX eine Imidat-, Thioimidat-, Imidoyl- . halogenid- oder Amidinogruppe bedeutet, kann auch die Verbindung
der Formel III in Form des entsprechenden Säureanlagerungssalzes eingesetzt werden.
Das Verfahren, das zu den 1,2,4-Triazolen der Erfindung führt,
ist eine Kondensationsreaktion, in deren Verlauf je nach der Natur der reaktiven Gruppen Y und CX als Nebenprodukte Wasser,
Schwefelwasserstoff, Halogenwasserstoff, Ammoniak, Alkanole, Mercaptane, Carbonsäuren oder Gemische daraus gebildet werden.
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Diese Nebenprodukte können nach üblichen Verfahren im Verlauf der Umsetzung eliminiert oder am Ende der Kondensation entfernt
werden.
In der Praxis wird die Kondensation durch Erhitzen der beiden Reaktionspartner der Formeln II und III unter Rühren im allgemeiner
in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 2000C für eine Dauer von etwa 15 bis etwa
30 Stunden durchgeführt. Ein geringer molarer Überschuß der die Gruppe CX enthaltenden Verbindung gegenüber der Verbindung der
Formel II kann vorteilhaft sein. Vorzugsweise stellt die funktionelle Gruppe CX eine Imidatgruppe der Formel
OAlkyl
-Cr
^NH
-Cr
^NH
dar, worin "Alkyl" eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe bedeutet,
so daß der niedrigsiedende Alkohol, der sich während der Kondensation bildet, z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol, automatisch
aus dem Reaktionsmedium abgedampft wird. Um die Entfernung des Alkohols zu beschleunigen, kann zweckmäßig ein
mäßiges Vakuum angewendet werden. Es wurde auch festgestellt, daß die Gegenwart eines sauren Katalysators die Kondensation
begünstigen kann. Daher kann dem Reaktionsgemisch zweckmäßig eine katalytische Menge Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff
oder p-Toluolsulfonsäure zugesetzt werden. Dieser Zusatz ist
nicht erforderlich, wenn die Reaktionsteilnehmer in Form der entsprechenden Säureanlagerungssalze eingesetzt werden. Schließlich
kann es, wenn sich das Reaktionsgemisch während der Erwärmung leicht verfestigt, vorteilhaft sein, dem Gemisch eine
geringe Menge eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. n-Butanol, n-Pentänol oder analoge Kohlenwasserstoffe zuzusetzen.
ORJQIMAL INSPECTED
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Dieses Lösungsmittel wird am Schluß der Reaktion im Vakuum abgedampft.
Die Endprodukte werden anschließend nach bekannten Methoden gewonnen.
Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether,
aufgenommen werden, und die organische Lösung kann mehrmals mit verdünnten Natriumhydroxid extrahiert werden. Die alkalischen
Extrakte vierden dann vereinigt und gegebenenfalls mit Kohle behandelt,
um Verunreinigungen zu entfernen. Nach Filtration über Kieselgur wird das Piltrat durch Zusatz von verdünnter Salzsäure
auf einen pH-Wert von etwa 6 bis 7 gebracht. Es trennt sich ein Produkt ab, das fest oder ölig sein kann. Je nach seiner Natur
kann dieses Produkt durch Filtration gewonnen oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder
Methylenchlorid, extrahiert werden. Dieses Lösungsmittel wird dann abgedampft, wobei ein fester kristalliner Rückstand zurückbleibt.
Eine weitere Reinigung durch Säulenchromatographie kann manchmal erforderlich sein. Schließlich werden die gewünschten 3,5-disubstituierten
1H-1,2,4-Triazolderivate aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, z.B. Hexan, Methylenchlorid, Chloroform, Diisopropylether,
Benzol, Cyclohexan oder Gemischen daraus, umkristallisiert .
Die 3,5-disubstituierten IH-I,2,4-Triazole der vorliegenden Erfindung
sind wirksam als Mittel zur Hemmung der Fortpflanzung und als Beruhigungsmittel, die auf das Zentralnervensystem wirken.
Die beruhigende Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem wurde mit Hilfe der Methode nach Irwin untersucht. Genauer wurde die Fähigkeit
der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, in den Labortieren
die motorische Koordination, den Aufrichtungsreflex
(righting reflex), die spontane Aktivität und^Tsuskeltonus zu ver-
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mindern, d.h. es wurden Parameter untersucht, die in direktem Zusammenhang mit sedativen, hypnotischen und die Erschlaffungvermindernden
(miorelaxing) Wirkungen stehen. Repräsentative Versuche haben gezeigt, daß Mengen von etwa 10 bis etwa 300 mg/kg
i.p. wirksam sind, um bei Versuchen in Mäusen die vorstehenden
Parameter bedeutend zu vermindern.
Die größte Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen in biologischer
Hinsicht liegt jedoch darin, daß sie eine bemerkenswerte Wirksamkeit zur Hemmung der Fortpflanzung aufweisen. Insbesondere
zeigen sie eine sehr interessante Wirksamkeit zum Schwangerschaftsabbruch nach dem Koitus und nach der Befruchtung, wenn sie auf
unterschiedlichen pharmakologischen Wegen an Labortiere, z.B.
Ratten, Hamster, Hunde, Affen und Paviane, verabreicht werden. Darüberhinaus ist die Wirksamkeit dieser neuen Verbindungen zum
Schwangerschaftsabbruch nicht mit anderen biologischen Wirkungen verbunden, die gewöhnlich bei Hormonen oder hormonähnlichen
Substanzen auftreten. Die Schwangerschaftskontrolle kann gewöhnlich auf verschiedene Weise durch Verabreichung von Hormonen
erreicht werden. Diese können einen Einfluß haben auf die Hemmung der Ovulation, den Eitransport, die Befruchtung, die Einpflanzung
des Zygoten, die Resorption des Fötus oder einen Abort. Nur über die Hemmung der Ovulation hat sich jedoch ein erfolgreiches
Verfahren entwickelt, das klinisch brauchbar ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen einen völlig neuen
Zugang zu dieser Schwierigkeit, wobei eine nieht-hormonale Verbindung
parenteral, oral oder auf intravaginalem Wege einmal oder mehrmals je nach Bedarf nach einer "ausgefallenen Periode" oder
zur Einleitung der Beendigung einer weiter fortgeschrittenen Schwangerschaft verabreicht werden kann. Repräsentative Versuche
zur Abschätzung der Wirksamkeit zur Schwangerschaftskontrolle wurden mit weiblichen syrischen Goldhamstern mit einem Gewicht
von 100 bis 130 g durchgeführt. Die Tiere wurden gepaart,und die Gegenwart von Sperma in der Vagina wurde als Anzeichen der Paarung
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gedeutet. Der Tag, an dem Sperma gefunden wurde, wurde als Tag Nr. 1 der Schwangerschaft angesehen, da in den eigenen Laboratorien
und denen anderer Forscher 90 bis 100 % der Tiere, die sich paaren, wie durch Sperma in der Vagina angezeigt wird,
schwanger sind. Die Schwangerschaft wurde später zum Zeitpunkt der Autopsie durch die Gegenwart von Föten oder Implantationsstellen
im Uterus bestätigt.
Sogar dann, wenn ein Tier den Fötus abstößt, verbleiben noch Implantationsnarben als Beweis dafür, daß das Tier schwanger war.
Die Verbindungen der Erfindung, die eine hohe Löslichkeit in den üblicherweise eingesetzten pharmazeutischen Trägerstoffen besitzen,
wurden in Sesamöl gelöst und subkutan in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht täglich für die Dauer von 5 Tagen, beginnend am
Tage 4 der Schwangerschaft (Tage 4 bis 8), verabreicht. Die Tiere wurden am Tage 1*1 der Schwangerschaft obduziert, und die Uteri
wurden auf einen Nachweis der Schwangerschaft (Implantationsstellen, Resorptionen von Föten oder lebende Föten), eine Blutung
und einen Nachweis von Abnormalitäten des Uterus, der Placenta oder der Föten untersucht. Eine Verbindung wurde dann als wirksam
angesehen, wenn in mindestens 60 % der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten aufgetreten war und die Gegenwart
von Implantationsstellen anzeigte, daß das Tier schwanger gewesen war. In repräsentativen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen
der Beispiele 1, 4, 6 bis 8 und 10 bis 17 als wirksam gemäß den
vorstehenden Kriterien.
Die Verbindungen wurden dann auf Zusammenhänge zwischen Dosis und Wirksamkeit untersucht,und es wurden auch die entsprechenden
EDc0 -"Werte, d.h. lOOjGige Wirksamkeit (Abwesenheit lebender Föten)
in 50 % der Tiere, bestimmt. Die folgende Tabelle gibt die ED50-Werte
für einige repräsentative Verbindungen der Erfindung wieder:
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TABELLE I
Verbindung von Beispiel EE>50 (mS/kS s.c.) Hamster
Verbindung von Beispiel EE>50 (mS/kS s.c.) Hamster
1 0,08
* - 0,5
10 0,07
11 0,25
13 0,04
14 0,1
Die gleichen Kriterien und Versuchsbedingungen wie vorstehend angegeben wurden auch angewendet, wenn die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Hemmung der Fortpflanzung in anderen Tierarten, wie z.B. Ratten, Hunden, Affen und Pavianen,
bestimmt wurde. In repräsentativen Versuchen wurden weibliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g subcutan
mit einer Dosis von 20 mg der zu testenden Verbindung pro kg Körpergewicht, gelöst in Sesamöl,für die Dauer von fünf aufeinanderfolgenden
Tagen beginnend mit dem Tage 6 der Schwangerschaft behandelt. Die Ratten wurden am Tage 16 getötet und obduziert,
und die Uteri wurden wie vorstehend für Hamster beschrieben untersucht. Auch in diesem Versuch verursachten die
Verbindungen der Beispiele 1, 4, 6 bis 8 und 10 bis 17 eine Verminderung der lebenden Föten in mindestens 60 % der behandelten
Ratten. Die EDj-Q-Werte der Verbindungen der Beispiele 1 und 13
wurden bestimmt und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
TABELLE II
Verbindung von Beispiel ED50 ("1S^S s.c.) Ratten
Verbindung von Beispiel ED50 ("1S^S s.c.) Ratten
1 1
13 0,7
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Günstige Ergebnisse wurden auch erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen
Verbindungen oral verabreichte. Die Versuche zur Abschätzung dieser Eigenschaft wurden mit Hamstern nach der gleichen
Arbeitsweise wie vorstehend durchgeführt, wobei lediglich die Verbindungen oral und nicht subcutan verabreicht wurden.
Bei e"iner oralen Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht wurde die
Verminderung von etwa 60 % der lebenden Föten mit den Verbindungen der Beispiele 1, 4, 6 bis 8 und 10 bis 17 beobachtet. Die ED50-Werte
der Verbindungen der Beispiele 1 und 13 wurden ebenfalls bestimmt und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
TABELLE III
Verbindung von Beispiel *^ςη (mS/^S Ρ·ο.) Hamster
Verbindung von Beispiel *^ςη (mS/^S Ρ·ο.) Hamster
1 5
13 5
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr
geringe Toxizität auf. Tatsächlich sind ihre Lü^-Werte, bestimmt
nach dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon, J.Pharm.Expt. Ther., Band 96 (19^9), Seite 99* niemals geringer als 6OO mg/kg
bei Verabreichung an Mäuse auf intraperitonealem Wege.
Die Tatsachen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außergewöhnliche
Wirksamkeit zur Hemmung der Portpflanzung selbst bei oraler Verabreichung besitzen und sehr gut löslich in den üblicherweise
eingesetzten pharmazeutischen Trägerstoffen sind, stellen zweifelsfrei weitere bedeutende Eigenschaften dar. Beispielsweise
verursacht die hohe Löslichkeit der Verbindungen ihre leichte Absorbierbarkeit und Einarbeitung in geeignete und besser
tolerierbare injizierbare Dosierungsformen, die weniger Nachteile
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als entsprechende Formen besitzen, bei denen der wirksame Bestandteil
im Trägerstoff suspendiert ist. Andererseits ermöglicht auch die Wirksamkeit auf oralem Wege, daß die Verbindungen in annehmbarere
pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden. Es ist
auch anzumerken, daß abgesehen von oralen empfängnisverhütenden Mitteln, die jedoch Substanzen mit steroider Natur sind und ihre
Wirksamkeit durch Blockierung der Ovulation entfalten, keine anderen empfängnisverhütenden Verbindungen oder Präparate bekannt
sind, die per os wirksam sind.
Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf
verschiedenen Wegen, nämlich oral, subcutan, intramuskulär oder intravaginal, verabreicht werden können.
Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen in solchen Formen wie Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Granulate, Sirups,
Elixiere und Lösungen, formuliert. Die Mittel zur oralen Verwendung können einen oder mehrere übliche Hilfsstofe, z.B.
Süßmittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel, überzugsmittel und Konservierungsmittel, enthalten, um ein gefälliges und wohlschmeckendes
Präparat bereitzustellen.
Tabletten können den wirksamen Bestandteil im Gemisch mit üblichen
pharmazeutisch verträglichen Excipienten, z.B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum,
Granulier- und Sprengmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine,
Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon, sowie Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten.
Sirups, Elixiere und Lösungen werden in bekannter Weise formuliert.
Sie können zusammen mit dem wirksamen Bestandteil Suspendiermittel, z.B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Tragantgummi oder
Natriumalginat, Feuchthaltemittel, z.B. Lecithin, Polyoxyethylenstearate
und Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat, sowie die üblichen
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Konservierungsmittel, Süßmitfcel und Puffermittel enthalten.
Eine Kapsel oder eine Tablette kann den wirksamen Bestandteil allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel,
wie z.B. Calciumcarbonate Calciumphosphat oder Kaolin, enthalten.
Neben dem oralen Verabreichungsweg können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch auf andere geeignete Weise, z.B. subcutan oder intramuskulär, verabreicht werden.
Der wirksame Bestandteil wird dazu in injizierbare Dosierungsformen
eingearbeitet. Derartige Mittel werden in bekannter Weise formuliert und können geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel
und Suspendier- oder Puffermittel enthalten, die den vorstehend genannten gleichen oder ähnlich sind.
Als Trägerstoffe können auch Sesamöl, Benzylalkohol, BenzyIbenzoat,
Erdnußöl und Gemische dieser Träger eingesetzt werden.
Eine vaginal einzusetzende Anwendungsform kann ebenfalls den
wirksamen Bestandteil im Gemisch mit den üblichen Trägerstoffen, z.B. Gelatine, Adipinsäure, Natriumbicarbonat, Lactose und analoge
Verbindungen, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht
werden.Derartige Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen, aus denen sie durch Umsetzung der Base mit
einer geeigneten Säure leicht hergestellt werden können, und werden daher von der Erfindung umfaßt. Repräsentative Salze sind
die Mineralsäuresalze, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Sulfat und dergleichen, sowie die Salze organischer Säuren, z.B.
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das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat,
Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Cyclohexylsulfonat und dergleichen
Die Dosierung des zur Hemmung der Fortpflanzung eingesetzten
Wirkstoffs kann je nach der Natur der Verbindung innerhalb weiter Grenzen schwanken. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erhalten,
wenn die Verbindungen der vorstehenden Formel I in einer täglichen Dosis von etwa 0,8 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres
verabreicht werden.
Die für diese Zwecke brauchbaren Dosierungsformen enthalten im allgemeinen etwa 10 bis etwa 600 mg Wirkstoff im Gemisch mit
einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3»0 g (0,02 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure
und 4,83 g (0,027 Mol) m-Methoxybenzimidinsäure-ethylester wurde etwa 20 Stunden auf einem Ölbad unter Rühren erhitzt, wobei die
Temperatur des Bades bei etwa 125°C gehalten wurde. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmasse mit 100 ml Diethylether aufgenommen, und
die erhaltene etherische Lösung wurde zuerst mit 50 ml einer 5£igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann 2 χ mit jeweils
30 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen und alkalischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kohle behandelt, um irgendwelche Verunreinigungen
zu entfernen, und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde durch Zusatz von lOJSiger wäßriger Salzsäure unter Rühren
auf einen pH-Wert von 7 gebracht, wobei sich eine ölige Substanz abtrennte, die mit Diethylether extrahiert wurde. Nach Trocknen
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über Natriumsulfat wurde der Ether im Vakuum abgedampft, und der
erhaltene Rückstand wurde aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert.
Die Ausbeute betrug 3,15 gj und der Schmelzpunkt der
Verbindung lag bei 100 bis 102°C.
Beispiele 2 bis 6
Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2: 3-(p-Dimethylaminopheny1)-5-(o-tply1)-IH-I,2,4-triazol
aus 2,55 g (0,017 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und
4,26 g (0,021 Mol) p-Dimethylaminobenzimidinsäure-ethylester.
Die Ausbeute betrug 3,04 g, und der Schmelzpunkt lag bei 173
bis 175°C (aus Diisopropylether).
Beispiel 3: 3~(o-Chlorphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 3,75 g (0,025 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 5»5 g (0,03 Mol) o-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
betrug 4,26 g,und der Schmelzpunkt lag bei 109 bis 111°C
(aus Hexan/Methylenchlorid).
Beispiel 4; 3-(o-Methoxypheny1)-5~(o-toly1)-IH-I,2,4-triazol
aus 6,75 g (0,045 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 9,85 g
(0,05 Mol) o-Methoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug
4,81 g, und der Schmelzpunkt lag bei I60 bis l6l°C (aus Hexan/Diisopropylether).
Beispiel 5: 3-(p-Tolyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 2,55 g (0,017 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 3,63 g (0,0221 Mol) p-Toluimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
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betrug 2,2 g, und der Schmelzpunkt lag bei 124 bis 125°C (aus Diisopropylether).
Beispiel 6: 3-(m-Chlorphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 2,55 g (0,017 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 4,1 g
(0,0221 Mol) m-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
betrug 2,34 g, und der Schmelzpunkt lag bei 147 bis l48°C
(aus Cyclohexan/Benzol).
3-(m-Trifluormethy!phenyl)-5-(o-toly1)-IH-I,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 2,55 g (0,017 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure
und 4,8 g (0,0221 Mol) m-Trifluormethylbenzimidinsäureethylester
wurde 6 Stunden unter Rühren auf einem ölbad erhitzt, wobei die Temperatur des Bades bei etwa 125°C gehalten wurde.
Es bildete sich eine feste Masse, die mit 15 ml n-Butanol versetzt
wurde, und das erhaltene Gemisch wurde etwa 19 Stunden erhitzt, wobei die Temperatur des Ölbades bei etwa 125°C gehalten
wurde.
Während dieser Zeit löste sich die feste Masse vollständig in dem Butanol, das am Ende der Reaktion im Vakuum abgedampft wurde,
wobei die Temperatur des Ölbades auf etwa 1500C gebracht wurde.
Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmasse mit Diethylether aufgenommen,
die Etherlösung wurde mit 120 ml einer 5$igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und anschließend zweimal mit jeweils 50 ml
Wasser gewaschen, und die wäßrigen und alkalischen Extrakte wurden vereinigt. Nach Behandlung mit Kohle zwecks Entfernung irgendwelcher
Verunreinigungen und anschließender Filtration über Kieselgur wurde das Filtrat durch Zusatz einer lOjSigen wäßrigen Salzsäure
unter Rühren auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Es bildete sich ein Niederschlag, der gesammelt und aus einem Gemisch aus
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Cyclohexan und Benzol umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 2,55 g, und der Schmelzpunkt lag bei I58 bis 159°C
Beispiele 8 bis l8
Diese Verbindungen wurden im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 hergestellt.
Beispiel 8: 3-(p-Fluorphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 2,03 g (0,0135 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 2,95 g
(0,0175 Mol) p-Fluorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
betrug 1,18 g, und der Schmelzpunkt lag bei 119 bis 121°C (aus Hexan/DiisopropyIether).
Beispiel 9: 3-(p-Chlorphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 2,03 g (0,0135 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 3»25 g
(0,0175 Mol) p-Chlorbenzimidinsäure-ethyiester. Die Ausbeute betrug
1,13 gj und der Schmelzpunkt lag bei 150 bis 151°C (aus
Diisopropylether). Die Verbindung enthielt ein halbes Molekül
Kristallwasser.
Beispiel 10; 3-(m-Ethoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 1,5 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 2,12 g
(0,011 Mol) m-Ethoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug
1,41 g, und der Schmelzpunkt lag bei 84 bis 860C (aus
Diisopropylether).
Beispiel 11: 3-(m-Allyloxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 1,5 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 2,26 g (0,011 Mol) m-Allyloxybenzimidinsäure-ethylester, Die Ausbeute
betrug 1,89 g, und der Schmelzpunkt lag bei 72 bis 75°C (aus Diisopropylether).
809846/0800
Beispiel 12: 3-(l,l'-Biphenyl-4-yl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 0,99 ε (0,0066 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und
1,68 g (0,0075 Mol) p-Phenylbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
betrug 1,47 g, und der Schmelzpunkt lag bei 165 bis l67°C
(aus Cyclohexan/Benzol).
Beispiel 13:' 5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 4,87 g (0,03 Mol) des Hydrazides von o-Ethy!benzoesäure und
5,35 g (0,03 Mol) m-Methoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
betrug 5s36 g, und der Schmelzpunkt lag bei 72 bis 75°C
(aus Diisopropylether/Hexan). Das Hydrochlorid schmolz bei 175 bis 177°C (aus Ethanol/Ethylether).
Beispiel l4i 3-(m-Allyloxyphenyl)-5-(o-ethylphenyl)-lH-l,2,4-
triazol aus 1,64 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-EthyIbenzoesäure
und 2,26 g (0,011 Mol) m-Allyloxybenzimidinsäure-ethylester.
Die Ausbeute betrug 2,73 g»und der Schmelzpunkt (des Hydrochlorides)
lag bei 130 bis 132°C (aus Ethanol).
Beispiel 15: 3-(p-Chlorphenyl)-5-(o-ethylphenyl)-lH-l,2,4-triazol
aus 1,64 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Ethy!benzoesäure und
2,01 g (0,011 Mol) p-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute
betrug 1,32 g, und der Schmelzpunkt lag bei II8 bis 120°C (aus Diisopropylether/Hexan).
Beispiel 16: 5-(o-Isopropylphenyl)-3-phenyl-IH-I,2,4-triazol
aus 1,25 g (0,007 Mol) des Hydrazides von 2-Isopropylbenzoesäure
und 1,15 E (0,0077 Mol) Benzimidinsäure-ethy!ester. Die Ausbeute
betrug 1,38 g, und der Schmelzpunkt lag bei I65 bis 1670C
(aus Diisopropylether/Petrolether).
809846/0800
Beispiel 17: 5-(o-Isopropylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-lH-
1,2,4-triazol aus l,78g(O,Ol Mol) des Hydrazides von 2-Isopropylbenzoesäure
und 1,97 g (0,011 Mol) m-Methoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 2,27 g, und der Schmelzpunkt lag bei
125 bis 126°C (aus Diisopropylether/Petrolether).
Beispiel l8: 5-(o-Ethylphenyl)-3-phenyl-lH-l,2,4-triazol
aus 1,64 g (0,01MoI) des Hydrazides von o-Ethy!benzoesäure und
1*^9 g (0,01 Mol) Benzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug
1>77 g, und der Schmelzpunkt lag bei 124 bis 126°C (aus Diisopropylether/Hexan).
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Benzimidinsäure-ethylester-derivate
wurden nach bekannten Verfahren (Pinner, "Die Imidoäther und ihre Derivate"; R.Oppenheim, Berlin, 1892;
L. Weintraub u.a., J.Org.Chem., Band 33, Nr. 4 (I968), Seite 1679)
hergestellt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Hydrazide von o-Toluylsäure,
o-Ethy!benzoesäure und o-Isopropy!benzoesäure wurden
nach Stolle und Stevens, Jr.Pr /27, Band 69, Seite 368 (vgl.
auch Beilstein, Band 9 (1926), Seite 467, J.Springer Verlag, Berlin) hergestellt.
Typische Verbindungen, die nach den in den vorstehenden Beispielen
beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können, sind die folgenden:
809648/0800
5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-fluorphenyl)-lH-l,2,4-triazol
5-(o-Ethylphenyl)-3-(2,3-dimethylphenyl)-lH-l,2,4-triazol
5-(o-Ethylpheny1)-3-(2,3-dimethoxypheny1)-IH-I,2,4-triazol
5-(o-Ethylphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol
5-(o-Ethylpheny1)-3-(3,4-methylendioxypheny1)-IH-I,2,4-triazol
3-Phenyl-5-(o-propylpheny1)-lH-l,2,4-triazol
3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-propylpheny1)-IH-I, 2,4-fcriazol
5-(o-Butylpheny1>3-Phenyl-IH-I,2,4-triazol
5-(o-Butylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol
5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-phenyl-lH-l,2,4-triazol
5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyI)-IH-I,2,4-triazol
5-(2,5-Dimethylphenyl)-3-phenyl-lH-l,2,4-triazol
5-(2,5-Dimethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol
5-(2,6-Dimethylpheny1)-3-pheny1-lH-l,2,4-triazol
5-(2,6-Dimethylpheny1)-3~(m-methoxypheny1)-IH-I,2,4-triazol
5-(4-Chlor-2-methylpheny1)-3-pheny1-IH-I,2,4-triazol
5-(4-Chlor-2-methylpheny1)-3-(m-methoxypheny1)-IH-I,2,4-triazol
5-(5-Chlor-2-methylpheny1)-3-pheny1-lH-l,2,4-triazol
5-(5-Chlor-2-methylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol
5-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3-phenyl-lH-l,2,4-tdazol
5-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol.
Eine Ampulle für Injektionszwecke wurde hergestellt aus:-
3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol 30 mg
Benzylbejaoat 250 mg
Sesamöl auf 2 ml
809846/0800
Eine Ampulle für Injektionszwecke wurde hergestellt aus
3-(m-Ethoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-
1,2,4-triazol 30 mg
Benzylalkohol 100 mg
Erdnußöl auf 2 ml
Eine Ampulle für Injektionszwecke wurde hergestellt aus
5- (o-Ethylpheny 1) -J>- (m-me thoxyphenyl) -
lH-l,2,4-triazol 20 mg
Benzylalkohol 80 mg
Rizinusöl auf 2 ml
Eine mit einem Zuckerüberzug versehene Tablette wurde hergestellt aus
3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-IH-
l,2,1l-triazol 100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Gelatine 10 mg
Stärke 10 mg
Saccharose 25 mg Gummiarabicum, Lactose, Titandioxid, Aluminiumlack nach üblicher
Arbeitsweise.
809843/0800
Eine Kapsel wurde hergestellt aus
5-(o-Ethylphenyl) -3-(m-methoxyphenyl)-
lH-l,2,4-triazol . 60 mg
Talkum 5 mg
Lactose 5 mg
Natrxumcarboxymethylcellulose 5 mg
Stärke auf 150 mg
Eine Tablette wurde hergestellt aus
3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-
1,2,4-triazol ' 100 mg
gefällte, pulverisierte Kieselerde 100 mg
Stärke 80 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Für: Gruppo Lepetit S.p.A.
Maland, Italien
Maland, Italien
Dr.H
Rech
Rech
$hr. Beil
;sanwalt
;sanwalt
809846/0800
Claims (1)
- BEIL, WOLFF & BEIL 02. Mai 1978RECHTSANWÄLTEADELONSTRASSE 58 " · 28193726230 FRANKFURT AM MAIN 80Patentansprüche:1. 3,5-disubstituierte IH-1,2 ,.4-Triazole der FormelWorin R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Dimethylaminogruppe bedeutet; R1 eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet; R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; oder R und R, zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bilden; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, R_ und R, Wasserstoffatorae bedeuten, R1 keine Methylgruppe sein kann; und mit der weiteren Maßgabe, daß dann, wenn R2 und einer der Reste R und R, Wasserstoffatome bedeuten, R. und der andere der Reste R und R, nicht gleichzeitig Methylgruppen bedeuten können; sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxy- oder Dimethylaminögruppe oder ein Fluoroder Chloratom bedeutet, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-809846/0800oder Ethoxygruppe bedeutet^ R,.ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R und R, zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bilden, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R2 und R Wasserstoffatome bedeuten, R und R1 nicht gleichzeitig Methylgruppen sein können, sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, B. ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträgliehen Säuren.4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel eine Methoxy-, Ethoxy- oder Allyloxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom darstellt, R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom bedeutet; sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.5. 3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol.6. 3-(m-Ethoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol.7. 5-(o-Ethylpheny1)-3~(m-methoxypheny1)-IH-I,2,4-triazol.8. Verfahren zur Herstellung der 3,5-disubstituierten IH-I,2,4-Triazole nach Anspruch 1 sowie der Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekenn-809846/0800zeichnet, daß man eine molare Menge einer Verbindung der Formel• NH-NH2A-C. IIoder eines Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung etwa 15 bis etwa 30 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines organischen Lösungsmittel mit einem geringen molaren Überschuß einer Verbindung der FormelB-CXIIIoder eines Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung kondensiert, worin die Gruppe CX eine funktioneile Gruppe in Form einer Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbonylhalogenid-, Carboxyanhydrid-, Orthoester-, Imidat-, Thioimidat-, Imidoylhalogenid-, Amidino- oder Cyanogruppe bedeutet, Y eine NH-Gruppe darstellt oder darin, wenn die Gruppe CX ein Stickstoffatom enthält, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und entwederA die Gruppeund B die GruppeR.XJ-809846/080oder A die Gruppe 3und B die Gruppebedeuten, worin R, R.,, Rp und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und das 3,5-disubstituierte IH-I,2 tH-Triazol der Formel I gewinnt.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel III eine solche Verbindung der Formel verwendet, worin die Gruppe CX der Formel-COAJLkylNHentspricht, worin Alkyl eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe darstellt.10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel n-Butanol oder n-Pentanol verwendet.809846/0800
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |