DE3038304C2 - N-Glycoside von Estern der o-, m- und p-Aminobenzoesäure und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

R¹ jeweils alpha- oder bela-Arabinosyl. Xylosyl, Mannosyl. Glucosyl, Galaclosyl oder Rhamnosyl, R² C₁- bis C₄-Alkyl,

15 ausgenommen die Zuordnungen,

a) R¹ Mannosyl: COQR· o-Mcihoxycarbonyl,

b) R¹ Arabinosyl, Xyiosyl. Mannosyl, Glucosyl, Galactosyl, Rhamnosyl; COOR^: p-Äthoxycarbonyl.

2. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Hilfs- und/

oder Trägerstoffe.

Die Erfindung betrifft neue N-Glycoside von Estern dero-, m- und p-Aminobenzoesäure und Arzneimittel, die solche Ester als Wirkstoff enthalten und insbesondere zur Behandlung von Hypcrglycämic, Hypertension, Hyperlipämie, Entzündungen bzw. Inflammationcn, Schmerzen, f'yrcxie und Tumoren in Betracht kommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die im Anspruch 1 angegebene allgemeine Formel dargestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr geringe Toxizität bei Säugetieren und Menschen auf und besitzen keine antimikrobiclle Wirksamkeit, die zu Störungen intcstinaler Mikroben führen könnte. Sie zeigen auch keine Mutagenität Da darüber hinaus die erfindunsgcmäßcn Verbindungen die zelluläre und humorale Immunität von Säugern und Menschen nicht beeinflussen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch geeignet zur tatsächlichen Verabreichung während eines langen Zeitraums.

Im folgenden wird die Erfindung genauer erläutert:

Die physikalischen Eigenschaften der crfindungsgcmäßcn Verbindungen sind in der Tabelle I aufgeführt. Die Infrarotabsorpüonsspcktren der jeweiligen Verbindungen gemäß der Hrtlndung sind in den beigefügten Zeichnungen, in den Fig. 1 bis 23 dargestellt, wobei die Ziffer jeder Figur der Ziffer jeder der erfindungspemäßen Verbindungen der Tabelle I entsprich·!.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Isomeren, deren C_r bis CYAIkoxycurbonylgruppc sich in der ortho-, meta-oder para-Slellung im Bcnzolring, bezogen :*ul die R'-NH-Gruppe. befindet, und umfaßl darüber hinaus solche, worin R¹ aus L-Arabinosc, D-Xylosc, D-Glycosc. D-Galactosc b/w. L-Rhaninose gebildet wurde.

Die erfindungsgcmü'ßen Verbindungen sind herstellbar durch Kondensation einer der Verbindungen Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Bütylaminobcnzoat mit einer der Verbindungen L-Arabinosc, D-Xylosc, D-Mannose. D-Glycose, D-Galactosc und L-Rhamnosc, in Anwesenheit von Ammoniumchlorid, wobei das Gemisch der vorstehend erwähnten Ausgangsmatcrialicn unter einem Rückflußkühlcr bzw. unter Rückfluß erwärmt wird, unter Verwendung einer wäßrig-äthanolischcn Lösung oder von reinem Methanol als Lösungsmittel. Darüber hinaus sind die crfindungsgcmäßcn Verbindungen erhältlich als Kristalle durch Filtrieren und Abtrennen der Kristalle aus der Reaktionslösung, wenn man das vorstehende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder un einer kühlen Stelle stehenläßt, gutes Waschen der so erhaltenen Kristalle mit Wasser, Äthanol oder Äther und Umkristallisieren der gewaschenen Kristalle aus einer methanolischen oder äthanolischen Lösung.

Tabelle I Physikalische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. Name der Verbindung Fp CC) spezifische Drehung \a\j"

Ultruviolcuabsorplion

max (nml

1 Mcthyl-o-aminobenzoat-N-D-xylosid KW-171

2 Mcthyl-o-aminobcn/oiit-N-D-glucosid 160-l(i4

3 Methyl-o-aminobcnzoat-N-D-gulactosid 150-154

4 Mcthvl-o-aminoben/oal-N-l.-rhumnosid 191 196

-23,0° (( = I, Methanol) t.S°(i 0,5, Äthanol)

102° (<· - 0,5, Äthanol) I51.(,° (<■ - 0.5. Äthanol)

220 220 220 220

Fortsetzung Nr. Name dor Verbindung

l-p (⁰C) spezifische Drehung

Ultraviolett· absorption

max (nm)

Äthyl-o-aminobenzoal-N-L-arabinosid 139-141 Äthyl-o-aminobenzoat-N-D-manr.osid 141-143 Äthyl-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 151-555 Äthyl-o-aminobenzoal-N-L-rhamnosid 210-212 Butyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid 144-146 Butyl-o-aminobcnroat-N-L-rhamnosid 156-158 Methyl-p-aminobenzoal-N-L-arabinosid 182-184 Methyl-p-aminobenzoat-N-D-xyiosid 174-177 Methyl-p-aminobenzoat-N-D-mannosid 186-187 Mcthyl-p-aminobcnzoat-N-D-glueosid 206-209 Methyl-p-aminoben/oat-N-D-galactosid 150-168 Methyi-p-aminoben/oat-N-L-rhamnosid 202-204 Propyl-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid 179-182 Propyl-p-aminobenzoat-N-D-mannosid 186-189 I'ropyl-p-aminobcn/.oat-N-D-glucosid 162-163 Propyl-p-aminobcii/oat-N-L-rhamnosid 205-207 Butyl-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid 176-178 Butyl-p-aminoberizoal-N-D-mannosid 174-178 Butyl-p-aminoben/oat-N-L-rhamnosid 195-197

-22,5° (ί· --- 0,67, 67% Methanol) 220

-36,0° (( - 0,5, Methanol) 220

+31,5° ic - 0.67, 67% Methanol) 220

+51,6° ic ■-= 0,5, Äthanol) 220

+ 19,8° (c· 1, Methanol) 220

+47,0° ic = 0,5, Äthanol) 220

+41,2° {£· - 0,5, Methanol) 293

-66,4° ({· - 0,5, Methanol) 293

-138,8° U- = 0,5, Methanol) 293

-123.2° ic = 0,5, Methanol) 293

-99,6° (c 0,5, Methanol) 293

+ 145,2° ic 0,5. 94% Äthanol) 293

-16,6° (ί- - 0,5, 50% Methanol) 293

- 10,0° (ί 0,5, 50% Methanol) 293

- 96,0° (( 0,5, Äthanol) 293 -134,0° (c --■ 0.5, Äthanol) 293 -16,0° (c- 1, Methanol) 293 -63,2° ic = 0,67, 67% Methanol) 293 +66,6° (c-= !,Methanol) 293

Das genaue Verfahren zur Synthese der crfindungsgemäUen Verbindungen wird in den Beispielen erläutert. Im folgenden werden zur Erläuterung der pharmazeutischen Hignung der erfindungsgemälien Verbindungen die Untersuchungen der akuten Toxizität wiedergegeben.

Akute Toxizität gegenüber Säugern

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch zwangsweise orale Verabreichung an Mäuse (ICR-JCL) bestimmt. Die Probe der crfindungsgcmälkn Verbindung wurde in destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert und oral mittels einer Magensonde verabreicht.

Das Vorhandensein oder die Abwesenheit vun Symptomen wurde nach der Verabreichung bis zum 7. Tag der Verabreichung beobachtet, und LD₅₁, einer Probe erhielt man aus der am 7. Tag akkumulierten Sterblichkeit nach der graphischen Methode von Lilchficld-Wilcoxon. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgeführt. Wie aus der Tabelle II ersichtlich ist, sind die erfindungsgcmäüen Verbindungen sehr sicher als aktive Bestandteile in der Medizin, da die LD_SI, jeder untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung über 5 g/kg lag.

Tabelle Il

Akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, LD_5n Hinhcit: g/kg Körpergewicht

Nr. der Verbindung Nr. der Verbindung LDj₀

1 2 3 4

7 8 9

8,6	10
9.3	11
6.1	12
(),3	13
9,0	14
10.7	15
7.8	16
6.5	17
7.0	18

5,8

9.8

8,2

12,3

11.0

10.4

7,9

9.1

10.6

Fortsetzung

Nr. der Verbindung I.Ds»

Nr. der Verbindung LI)<₍₎

19 20 21

10,5 7,0 6.4

8.8 10,9

Im folgenden sind die pharmakologischen Eigenschaften dcrcrflndungsgcmäüen Verbindungen in folgender Reihenfolge angegeben:

1. Blutzucker reduzierende Wirksamkeit,

2. antihypertensivc Wirksamkeil,

3. Antilumorwirksamkcii,

4. Blutlipid reduzierende Wirksamkeit,

5. antiinfiammatorischc Wirksamkeit und

6. analgetische und Anlipyrcxic-Wirkung.

1. Blutzucker verringernde Wirksamkeit

Streptozotocin wurde intrapcritoneal an eine Gruppe von Wistar-Ratten in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht, und nach Bestätigung des positiven Harnzuckers der Tiere am 8. Tag wurde regulär Insulin an die Ratten verabreicht, um sowohl den Harn- als auch den Blutzucker /u verringern. Aus den so behandelten Tieren wurden solche ausgewählt, die sicher einen höheren Harnzuckerwert sowie auch einen höheren Blutzuckerwcrl nach mehrtägiger Insulin-Verabreichung aufwiesen und warden als Modelliere verwendet, die an künstlichem Diabetes mellitus litten. Die crfindungsgcmaße Verbindung wurde den Modellticren oral als Lösung in destilliertem Wasser in einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht. Blutproben wurden nach 3- und 6stündigcr Verabrei· chung gewonnen, und es wurde eine Glucoscbcstimmung in der Probe, unter Verwendung eines RaBA-Kilt« (Handelsprodukt der Chugai Pharmaceutical CoI, Japan) nach der F.nzymmethodc durchgeführt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgerührt. Wie aus der Tabelle III ersichtlich ist, war der Unlcrschiec zwischen den Werten des Blutzuckers vor und nach der Verabreichung jeder der erfindungsgemäßen Verbindun· gen (J-Wert) größer als der Λ-Wcrl von Kontrollen.

Tabelle III

Blutzucker verringernde Wirksamkeit (als Λ-Werlc) Einheit: mg/dl

Nr. der Verbindung	Verringerung der ßlutzuckcrknn/en- tration nach	(ih
	3 h	138
1	115	119
2	85	95
3	80	173
4	121	104
5	101	145
6	133	96
7	92	150
8	133	147
9	129	137
10	118	116
11	108	116
12	98

Nr. der Verbindung	Verringerung der Blul/uckcrkon/.cn- tratinn nach	6h
	3 h	129
13	113	105
14	84	91
15	76	127
16	125	114
17	105	138
18	111	104
19	97	129
20	HO	99
21	88	149
22	132	140
23	129	25
Kontrolle	30

2. Anlihypertensive Wirksamkeil

Eine wäßrige Lösung der orlindungsgemaßen Verbindung in destilliertem Wasser wurde oral an Ratten mit einer spontanen I lypertension in einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht, und ihr Blutdruck wurde vor und nach 3 und 6 h nach der Verabreichung mittels eines Sphygmomanometers (I landelsprodukt der IJeda Works, Japan. Modell USM-105R) gemessen. Der Unterschied des Blutdrucks vor und nach der Verabreichung wurde zur Bewertung der antihypertensiven Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet. Der Mittelwert des Blutdrucks der vorstehend erwähnten Ratten mit der spontanen 1 lypertension vor der Verabreichung betrug 200 mm Hg.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV aufgeführt. Wie aus der Tabelle IV ersichtlich ist, zeigten alle untersuchten erfindungsgemiißen Verbindungen den aniihypertensiven Effekt.

Tabelle IV Antihyperlcnsive Wirksamkeit

Die Verringerung stellt den Unterschied des Blutdrucks /wischen dem Wert vor der Verabreichung und dem Wert nach 3 und 6 h nach der Verabreichung (mm Hg) dar.

Nr. der	Verringerung	nach	Nr. (tor	Verringerung nach	hh
Vo rhiη-	.1 h	(. h	Verrun-	3 h
dung			tltiiiu		24
I	20	26	13	23	19
2	14	IX	14	17	19
3	15	20	15	12	27
4	26	29	16	20	19
5	16	26	17	14	21
(>	23	2.S	18	12	20
7	IK	20	19	17	29
8	21	24	20	20	20
9	19	21	21	16	24
10	19	27	22	16	24
Il	20	21	23	19	-2 (Zunahme)
12	23	28	Kontrolle	I

3. Antilumor-Wirksamkcit

Zellen von Sarcom 180 wurden subcutan in den rechten axilarcn Teil von Mäusen (ICR-JCL) in einem Ausmaß von 1 x 10" Zellen/Maus transplantiert, und beginnend mit 24 h nach der Transplantation wurde eine wäßrige Lösung oder Suspension der erllndungsgemäßeh Verbindung in sterilisierter physiologischer Salzlösung oral jeden Tag in einer Dosis von 500 mg/kg/mal während zehnmal insgesamt verabreicht. Am 25. Tag der Transplantation wurden der oder die knötchenlormigen Tumor(e) ausgeschält und gewogen.

Das Inhibierungsverhältnis (I. R.) in % der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach folgender Gleichung berechnet:

(!-T/T) * KK) ■-- !.R. «%! Darin bedeutet:

T - mittleres Gewicht des bzw. der Tumoric) bei der behandelten Gruppe von Mäusen und C - das mittlere Gewicht des bzw. der Tumor(e) der Kontrollgruppe*) von Mäusen.

Anmerkung:

*( Mäuse iransplaiHiLTl. jcdm-h nicht behandelt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle V aufgeführt.

Aus der Tabelle V ist ersichtlich, daß alle erllndungsgemiißen untersuchten Verbindungen eine Anütumorwirksiimkcil aufwiesen.

Tabelle V

Antitumor-Wiiksamkeit /ur lnhibiuung der Proliferation von S;i
com-180-/.C Ilen
(lnhibierungsverhiiltnis, l.R. %)

Nr. ilcr Verbindung IR",. Nr. der Wrhinilιιημ

10

11

12

62,3	13
54,5	14
46,3	15
66,0	16
59,4	17
48,8	18
46,5	i9
61,0	20
63,3	21
60,1	22
51,4	23
52,0

IK"..

43.9
43,6
38,8
59,0
• .A
47.1
37,5
56,6
45,0
50,2
51,9

4. Blutlipid reduzierende Wirksamkeit

Japanische männliche weiße Kaninchen erhielten während etwa 3 Monaten eine feste Dial (CR-I), die 1% Cholesterin enthielt ad lib., und die Tiere, bei denen die Serumlipidkomponentc zunahm, wurden als Modcllticre mit einer experimentellen Arteriosclerose verwendet.

Hinc wäßrige Lösung oder Dispersion der erfindungsgemäßen Verbindung in destilliertem Wasser wurde in einer Dosierung von 300 mg/kg oral gegeben, und nach der Verabreichung wurden Blutproben im Verlauf der Zeit von der Aurikularvene entnommen, und es wurde sowohl die Änderung des Gesamtcholcstcrins, bestimmt nach der Enzymmethode, als auch des^f-Lipoproteins, bestimmt durch Turbidimetric, im Serum festgestellt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle Vl aufgeführt. In der Tabelle Vl wurden die jeweiligen Werte des Scrumcholesterins (Mittelwert von 550 mg/dl) und vonjß-Lipoprotein (Mittelwert von 2500 mg/kg) nach 3 und 6 h nach der Verabreichung von den Werten vor der Verabreichung subtrahiert, und nur die Unterschiede sind als Verringerungen angegeben. Daher zeigt der Wert die Verringerung, und ein Minuswert zeigt eine Zunahme der jeweiligen Werte aufgrund der Verabreichung. Wie aus derTabelle VI deutlich ersichtlich ist, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein eine Wirksamkeit zur Verringerung der Lipidkomponenten im Vergleich mit den Kontrollen.

Tabelle VI

Aktivität zur Verringerung des Gehalts an Serumlipidkomponenten

Nr. der Verringerung des Verringerung von Nr. der Verbin- Gesamtcholesterins jii-Lipoprotein Verbindung (mg/dl) nach (mg/dl) nach dung

Ii h h 3 h (ih

Verringerung des Verringerung von Gesamtcholesterins /i-Lipoprolcin

(mg/dl) nach (mg/dl) nach

h (i h 3 h (ih

-1 4

-6 0 3 2 (< 4

-I 5

-4 3

49 60 51 66 78 70 A? 65 73 74 61 66

138	150
132	139
140	148
182	204
175	195
166	179
144	160
181	193
155	175
164	188
139	151
128	136

13 14 15 16 17 18 11 20 21 22 23 Kontrolle

2 2 0 0 1 9 5 4

-1 2 3

-3

80 75 59 62 77 76

73 53 49 58 9

129 158 130 184 Ϊ44 155 165 165 149 171 163 5

140 166 137 195 161 173 172 176 160 187 172 -2

5. Antiinfiammatorische bzw. entzündungshemmende Wirkung a) Carragheen-Ödem inhibierende Wirkung

Nach der Methode von Van Arman et al. (1963) wurde die erfindungsgemäße Verbindung zwangsweise oral an jede Ratte einer Gruppe von 10 Tieren in einer Dosierung von 1000 mg/kg verabreicht, und 1 h nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer l%igen Suspension von Carragheen in physiologischer Salzlösung in ileivn röchle Pfote injiziert. Das Volumen der Pfote wurde im Verlauf der /eil bestimmt, und liie anlimll.imm.ilonsdn' Wirksamkeit wurde dargestellt als das lnhibierungsverhältnis der Schwellung der Pfote, bewirkt durch Carragheen, durch die erfindungsgemäße Verbindung, unter Verwendung des Wertes, bestimmt 1 -4 h von der Injektion und Berechnen durch folgende Formel:

(1-77C) x 100 = I.R. (%) = antiinfiammatorische Wirkung
worin:

T = der Mittelwert des Volumens der Fußpfote bei behandelten Tieren und C = Mittelwert der Volumen der Pfote der Kontrolltiere (nicht behandelt und anschließend injiziert).

Die Ergebnisse sind in der Tabelle VlI aufgeführt. Wie aus der Tabelle VII ersichtlich ist, zeigten alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibitorische Wirkung gegen das durch Carragheen bewirkte Ödem.

b) Antigranulom-Wirksamkeit

Nach der Methode von Winter et al. (1963) wurden zwei Baumwollpellets in die Rückenhaut jeder Ratte einer (jruppc aus 6 Ratten in symmetrischen Stellungen mit der Medianlinie als Symmetrieachse implantiert, wobei das Gewicht jedes Pellets 30 ± I mg betrug. 1000 mg/kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung wurden während 7 aufeinanderfolgender Tage oral verabreicht. Am 8. Tage wurde das in den Ratten gebildete Granulom ausgeschält und nach dem Trocknen gewogen. Die Antigranulomwirksamkcit, dargestellt durch das Inhibie- so rungsverhältnis des Granulomwachstums (IR %), wurde, wie unter 5 a) gezeigt, berechnet, und die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, daß jede der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine das Wachstum des Granuloms inhibierende Wirksamkeit zeigte.

c) Antiexudationswirksamkeit

Nacn der Methode von Baris et al. (1965) wurde ein Luftvolumen subkutan in den Rücken jeder Ratte einer Gruppe von 6 Ratten zur Bildung eines Luftsacks injiziert, und anschließend wurden 0,5 ml einer 1% Crotonöilösung in Sesamöl in den Sack injiziert. Anschließend begann man mit der oralen Verabreichung von 1000 mg/ kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung während 5 aufeinanderfolgender Tage. Am 6. Tag wurde die Menge der in den Sack exudierten Flüssigkeit bestimmt, und die Antiexudationswirksamkeit, ausgedrückt als das Verhältnis der inhibierenden Wirkung auf die Exudation, wurde in gleicher Weise wie unter 5 a) berechnet. Die Hrgcbnissc sind ebenfalls in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, daß sämtliche untersuchten aktiven Bestandteile eine Antiexudationswirkung aufwiesen.

Tabelle VII

Antiinllammatorischc Wirksamkeit, dargestellt durch drei Untersuchungen

ι	M . I . . UM IU I clung	liiiiiiMt'i iiiif-Λ verliiiltms des (arraiiheen- Ödenis	liiiiitm i'iiiip.S- verliallms des Ciranuloms	Verhältnis der lixudalion	Ν·, tioi \erhin- dung	iiiiui'K-futiu?·- verhallnis des Carragheen- Ödems	ϊϋπιϊ"ΜθιίιΠΰ>- verhallnis des Ciranuloms	ι i'l Γι u"»iO Γϋ Γιΰ>- NOrliaUnis der Hxudalion
j		(%)	(-.)	(%)		(%)	(%)	(".·)
1	I	22,0	16.8	35,6	13	28,7	26,2	23.4
I	1	15,4	22,4	17,8	14	20,1	9,2	37.0
'f	3	14,9	26,5	28,9	15	16.6	11.4	35.5
MS	4	44,8	20,4	33,0	16	32,5	22.4	24.0
	S	26,1	13.8	16,9	17	30,9	12.4	29,8
';	(,	39.0	16,5	31.6	18	24,5	30,4	27,8
7	18.5	20,7	23.5	19	13,7	13.0	33.9

41.3 ¹>.X 34.0 20 29,4 20,6 15,4

	Fortsetzung	Inhihierungs-	Inhibierungs-	Inhibierurl gs-	Nr. der	Inhibierungs-	Inhibicru iigs-	Inhihieruii£s-
	Nr. der	vcrruillnis des	verhiiltnis des	verhällnis der	Verbin	verhällnis des	verhällnis des	verhällnis der
	Verbin	l'arragheen-	Granuioms	i:\udulion	dung	Carragheen-	Ciranuloms	1-Xudaliim
.S	dung	Ödems	(*»	("■«)		Ödems	(M	(%)
		42,0	18,8	29,1	21	22,8	22,4	10,6
IU	9	33,6	15,5	19,3	22	31,5	26,2	22,6
	10	30,7	7,7	20,5	23	36,7	18,3	19,3
	11	35,6	18,6	27,9
IS	12

6. Analgcüsdie und antipyretische Wirksamkeit
6.1 Analgelischc Wirksamkeit

Bestimmung durch die mechanische Stimulierungsmethode
(durch Anwendung von Druck)

Weibliche ICR-Mäusc mit einem Schmerzgrenzwert von 50 bis 80 mm Hg bei Druck auf ihre Schwanzbasis mittels einer Druckstimulierungsvorrichtung (Handelsprodukt der Natrumc Works, Japan) von Takagi und Kameyama wurden als Tcslticre gewählt, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßte.

Nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oral in einer Dosierung von 1000 mg/kg wurde der Test im Verlauf der Zeil durchgeführt, und es wurden sowohl der angewendete Druck, als auch die Zeit, die verstrich, bis das Tier eine Pseudofluchlreaktion zeigte, bestimmt, um die ana!gctischc Wirksamkeit Λ0 des aktiven Bestandteils zu bewerten.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII aufgeführt. Aus der Tabelle VIII ist ersichtlich, daß der Druck, der auf die Tiere angewendet wurde, bei dem das Tier eine Pseudofluchtreaktion zeigte, bei solchen Tieren höher war, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht worden waren, als bei unbchandcllcn Tieren, und daß der Zeitraum vom Beginn bis zu dem Zeitpunkt, bei dem die Tiere die Reaktion zeigten, bei solchen Tieren, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht worden waren, länger war, als bei unbchandeltcn Tieren. Somit bestätigte sich die analgctischc Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Bestimmung durch die chemische Stimulierungsmethode

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral in Dosierungen von 1000 mg/kg an eine Gruppe '.'Z T -e) von weiblichen Mäusen (ICR) im Alter von 5-6 Wochen verabreicht, und nach 30 Minuten nach der Verabreichung wurde eine wäßrige 0,6% Essigsäurelösung intraperitoneal in die Maus in einer Dosierung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht injiziert. Die Anzahl der Verwindungsbewegungen, die bei der Maus während 10 Minuten nach 10 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung auftrat, wurde aufgezeichnet. Die analgetischc Wirksamkeit wurde nach dem Verhältnis von der inhibierenden Wirkung auf das Vcrwindungssyndmm nach der folgenden Formel bewertet:

(1-77C) x 100 = Verwindungssyndrom inhibierendes Verhältnis (%)

worin:

Γ = die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms bei der behandelten Gruppe und
C = die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms bei der Konlrollgruppe.

Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle VIII aufgeführt. Aus der Tabelle VIII ist ersichtlich, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische Wirksamkeit zeigte. Die vorstehend erwähnten Untersuchungen wurden durchgeführt unter Anwendung der Methode von Kostet et al. (1959).

Tabelle VIII	Auftreten der Pseudo- IlUchi mich /eil heim Druck	(mm ΙΙμί	Inhibierungs- verhältnis der Verwindunps- hcwcgung	Nummer der Ver bindung	Auftreten der Pscudo- lluchl nach /eit heim Druck	(mm ΙΙμ)	Inhibierungs- vcrhällnis der Verwiiulungs- hewcnung
Analgclische Wirkung	(sekl	98	(IR. %}		(sek)	94	(IK."'.,)
Nummer JlT Ver bindung	46	80	45,0	13	41	90	47,7
	40	79	33,6	14	42	82	33,3
1	35	103	37,3	15	37	88	29,0
2	45	85	54,1	16	39	91	45,5
3	42	88	49,2	17	42	93	42,2
4	41	78	32,4	18	42	89	44,8
5	36	94	38,5	19	39	93	35,0
6	46	79	40,9	20	44	90	51,2
7	39	90	49,8	21	45	96	37,7
8	43	85	52,1	22	43	89	36,1
9	38	95	43,3	23	39	66	40,2
10	45		46,7	Kontrolle	30		0
Il
12

6.2 Antipyrctische Wirksamkeit

Nach der Methode von Winter et al. (1961) wurde eine 20%ige Suspension von Bierhefe subkutan an eine (iruppe (bestehend aus 6 Tieren) von Ratten verabreicht, und nach lOstündigcm Fasten wurde die erfindungsgemäße Verbindung oral an die Ratten verabreicht, und ihre rektale Temperatur wurde gemessen.

Oie antipyrctische Wirksamkeit wird dargestellt durch das Verhältnis der Inhibierung der Pyrcxic aufgrund der Bierhefe (I. R. %) zum Zeitpunkt, bei dem die anlipyretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ihr Maximum aufwies, berechnet nach folgender Formel:

Anlipyretische Wirksamkeit = I. R. (%) =

C₁ -C₂

x 100

worin:

/' ^ die mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, Ci = die mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen Bierhefe ohne die erfindungsgemäßc Verbindung injiziert wurde und
(\ = die mittlere rektale Temperatur unbehandclter Ratten (Kontrolle).

Die lirgebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt. Aus der Tabelle IX ist ersichtlich, daß alle erfindungsgemä-IJen Verbindungen eine beträchtliche antipyretische Wirksamkeit aufweisen.

40

Tabelle IX

Anlipyreiische Wirksamkeit

Nr. tier	antipyrctische Wirksam keil	Nr. der	!inlipyrelische Wnk-
Verbindung		Verbindung	samkcil
	(I. R. %)		(I. R. %l
I	70,3	9	73,2
2	42,0	10	60,7
3	36,9	Il	52,1
I	5 X ,9	12	49,3
5	56,3	13	1(),S
6	77,2	14	4.',(i
7	43,1	15	34,«
K	66.6	16	57.6

Fortsetzung

Nr. der anlipyrctischc Wirksamkeit Nr. der anlipyretische Wirk-

Vcrbindung Verbindung samkcit

(I.R. %) (I. R. %)

17 38,0 21 65,4

18 49,9 22 47,7
19 40,1 23 43,6

20 76,2

Aus den in 6.) gezeigten experimentellen Ergebnissen der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ersichtlich, dall die Verbindungen eine die Erregung des zentralen Nervensystems unterdrückende Wirkung aufweisen.

Im folgenden wird die Formulierung der orfindungsgemäßen Verbindungen ^u pharmazeutischen Zusammensetzungen, die an Menschen oder Sauger verabreicht werden, beschrieben.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension, Hyperglykümic, von Tumoren, Arteriosclerose, Entzündungen und zur Akzentuierung des zentralen Nervensystems verwendet werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene geeignete Formen zur Erzielung der günstigen Wirkungen einnehmen, und dementsprechend können Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als einen aktiven Bestandteil allein oder zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmitteln enthalten, zur Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen verabreicht werden.

Im Prinzip sind die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral verabreichbar, und dementsprechend können sie verschiedene Formulierungen und Formen zur oralen und parenleralcn Verabreichung wahlfrei einnehmen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Doriseinheiten bereitet werden, die die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, und verschiedene Formen und Raumformen einnehmen, wie Pulver, Granulate, Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, eingekapselte Zusammensetzungen, Suppositorien, suspendierte Formen in Flüssigkeiten, gelöste Formen in Lösungsmittel, cmulgicrlc Formen in Flüssigkeiten, in Ampullen enthaltene Zusammensetzungen und Zusammensetzungen zur Injektion. Als Verdünnungsmittel können Feststoffe, Flüssigkeiten und Semi-Feststoffe verwendet werden, beispielsweise Exzipienten, Füllstoffe, Bindemittel, Benetzungsmittel, desintegrierende Mittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffcrmittel, Duftstoffe, konservierende Mittel, auflösende Mittel und Lösungsmittel. Sie sind allein oder in Kombination verwendbar.

Die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach den üblichen Formulierungsmethoden hergestellt werden. Der Gehalt der erfindungsgcmiißen Verbindungen in den vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen als aktiver Bestandteil liegt im allgemeinen bei 0,01 bis 100Gew.-%.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als einen aktiven Bestandteil enthalten, werden an Menschen oder Säuger oral oder parenteral verabreicht, jedoch ist die orale Verabreichung bevorzugt. Die parcntcralc Verabreichung umfaßt subkutane, muskuläre und intravenöse Injektioncn sowie solche zur Tropfenmethode.

Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung hängt von dem Gehalt des aktiven Bestandteils, der Art und dem Alter des Patienten, dem individuellen Unterschied und dem Zustand der Erkrankung ab, und es können größere Dosierungen als die nach den beschriebenen verabreicht werden, jedoch liegt im allgemeinen die tägliche orale Dosis der crfindungsgcmäßcn Verbindungen für den Menschen bei 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise I bis 250 mg/kg, wohingegen die tägliche parenteral Dosis im allgemeinen hei 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise bei 0,1 bis 100 mg/kg liegt, und die vorstehende tägliche Dosis wird in I -4 Teile aufgeteilt, wobei ein Teil auf einmal verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Tabelle I aufgeführt sind, und die Formulierungsbeispiele zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Alle Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht bzw. sind Gew.-%.

mi Beispiel 1

Herstellung von Methyl-o-aminobcnzoat-N-D-xylosid

, In 30 ml einer wäßrigen 95%igen äthanolischen Lösung wurden 3,0 g Mcthyl-o-aminohenzoat, 3.0 μ D-Xylose

( und 0,4 μ Ammoniumchlorid linier Erwärmen unter einem Rückllußkühler /ur Reaktion gebracht. Nach dem

, ds Stehenlassen des Reaklionsgemischs in einem Kühlsehrank schieden sieh aus dem Gemisch Kristalle ah. Nach

dem Sammeln der Krislalle durch Filtrieren wurden die Kristalle mit Äther gewaschen und anschließend wie Lf derholl aus einer wäßrigen ⁽>5% ällianolisehen Lösung umkrislallisiert, unter Er/ielung von farblosen nadclarti-

, gen Kristallen in einer Ausbeule von I?,S"/. als Produkt.

- H)

Beispiele 2 bis 23

Weitere 22 erfindungsgemäße Verbindungen, dargestellt in der Tabelle 1, wurden hergestellt, und Jie I lerstcllung ist in den Beispielen 2 bis 23 beschrieben, in denen jede der erfindungsgemäßcn Verbindungen 2 bis 23 in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1) hergestellt wurde, jedoch unter Verwendung dergleichen oder unterschiedlichen Menge des gleichen oder unterschiedlichen Aminobenzoesäurcesters oder dergleichen oder unterschiedlichen Menge des gleichen oder unterschiedlichen Zuckers, der gleichen oder unterschiedlichen Menge an Ammoniumchlorid und des Lösungsmittels für die Reaktion, sowie des gleichen oder unterschiedlichen Lösungsmittels zur Umkristallisation des Reaktionsprodukts.

Dementsprechend sind das Produkt, die Art und die Menge der Reaktionskomponente und die Art des zur Umkristalliialion des Reaktionsprodukts verwendeten Lösungsmittels sowie die Ausbeute in jedem Beispiel in der Tabelle X zusammen mit denen des Beispiels 1 aufgerührt.

Tabelle X

Zusammenstellung der Charaktcrislika der Beispiele 1 bis 23

Bei	Produkt	Aminoben/oesiiure-	Zucker	Ammo	957..	Lösungsmittel	Ausbeute
spiel		esler(g)	(P)	nium	Alhanol-	/ur Um-	des um-
Nr.				chlorid	lösunp	kristallisaliun	krislalli-
				Menge	Menge		sierten
				(g)	(ml)		Produkts
I	Methyl-o-amino-	Methyl-o-amino-	D-Xylose	0,4	30	95% Äthanol	12,8
	ben/.oat-	benzoat	3,0g
	N-D-xylosid	3,Og
2	Melhyl-o-amino-	Methyl-o-amino-	D-Glucosc	0.4	30	95% Äthanol	40,4
	ben/oal-	benzoat	3,0g
	N-D-glucosid	3,0g
3	Melhyl-o-amin<)-	Methyl-o-amino-	D-Galactose	0,4	20	95% Äthanol	78,2
	ben/.oal-	ben/oat	3,Og
	N-D-galactosid	3,0 g
4	Melhyl-o-amini>-	Melhyl-o-amino-	L-Rhamnose	0,4	20	957.. Äthanol	54,3
	ben/oat-	ben/.oat	3,0g
	N-L-rhamnosid	3,0g
5	Älhyl-0-amino-	Athyl-o-amino-	L-Arabinose	0,4	20	95% Äthanol	10,4
	bcn/oat-	benzoat	3,0g
	N-L-arabinosid	3,0g
ft	Athyl-o-amino-	Alhyl-0-amino-	D-Mannose	0,4	20	95% Äthanol	6,5
	ben/.oal-	benzoat	3,0g
	N-D-mannosid	3.0 g
7	Athyl-o-amino-	Äthyl-o-amino-	D-Galactose	0,4	20	95% Äthanol	3,0
	ben/.oat-	benzoal	3,0g
	N-D-galaclosid	3.0 g
8	Athyl-o-arr.ino-	Alhyl-o-amino-	L-Rhamnose	0,4	20	95% Äthanol	41,4
	ben/oat-	bcnzoat	3,0g
	N-L-rhamnosid	3,0 g
I)	Butyl-o-amino-	Butyl-o-amino-	D-Mannose	0,4	20	95% Äthanol	30,0
	ben/oal-	ben/oat	3,0g
	N-D-mannusid	3.0g
Kl	Butyl-o-amino-	Butyl-o-amino-	L-R ham nose	0,4	20	95% Äthanol	22,2
	ben/.oal-	benzoat	3,0 g
	N-L-rhaninosid	3.0g
Il	Methyl-p-amino-	Melhyl-p-amino-	L-Arabinose	0,2	20	50% Methanol	19,8
	hen/oal-	ben/.oat	2,0
	N-I -urahinosid	l.7g
12	Melhyl-p-amino-	Methyl-p-amino-	D-Xylosc	0,2	20	50% Methanol	S,3
	hen/oat-	beivoal	2,0 g
	N-l)-\ylosid	1.7 g
13	Metlix l-p-aniino-	Metliyl-p-amino-	D-Mannose	0.3	20	50% Methanol	ll»,8
	ben/oal-	hen/oat	3,4 g
	N-D-mannosid	3.0«

15

20

ill

411 45 511

Fortsetzung

	Uci- Produkt	Aminobcn/oesiiure-	Zucker	Ammo	95%	Lösungsmittel	Ausbeute
	spiel	csler (g)	(g)	nium	Athanol-	/ur Um-	des um-
5	Nr.			chlorid	lösung	krislullisulion	kristalli
				Menge	Menge		sierten
				(g)	(ml)		Produkts Ι1'·..)

IO

20

14 15 16 17 18

20

35

•1(1

21 22 23

Methyl-p-amino-	Mclhyl-p-amino-	D-Glucose	0,3
bcnzoal-	bcn/.nul	3,4 g
N-l)-glucosid	3,0 g
Mclhyl-p-amino-	Mcthyl-p-amino-	D-Galactosc	0.3
bcnzoat-	bcnzoat	3,4 g
N-D-ga!actosid	3,0 g
Methyl-p-amino-	Methyl-p-amino-	L-Rhamnosc	0,3
bcr.zoat-	benzoat	3,4 g
N-L-rhamnosid	3,0 g
Propyl-p-amino-	"ropyi-p-amiiiii-	L-Arabinose	0,3
benzoat-	bcn/oat	3.0 g
N-L-arabinosid	3,0 g
Propyl-p-amino-	Propyl-p-amino-	I)-Mannose	0,3
benzoal-	hen/oat	3,0 g
N-D-mannosid	3,0 g
Propyl-p-amino-	Propyl-p-amino-	D-Glucosc	0,3
bcnzoat-	bcnzoat	3,0 g
N-D-glucosid	3,0 g
Propyl-o-amino-	Propyl-p-amino-	L-Rhamnose	0.3
benzoat-	bcnzoat	3,0 g
N-L-rhamnosid	3,0 g
Butyl-p-amino-	Butyl-p-amino-	L-Arabinose	0,3
benzoat-	benzoat	3,0 g
N-L-arabinosid	3,0 g
Butyl-p-amino-	Butyl-p-amino-	D-Mannose	0,3
benzoat-	bcn/oat	3,0 g
N-D-mannosid	3,0 g
Butyl-p-amino-	liutyl-p-amino-	L-Rhamnosc	0.3
hen/.oat-	hcn/oat	3,0 g
N-L-rhamnosid	3,0 g

50% Methanol 50% Methanol 50V,. Methanol

50% Methanol 50% Methanol 50% Methanol 50% Methanol 50% Methanol

47,1 82.(1 66,1

50% Methanol 41,1

42,0 66,7 70,3 45,4 42,6

50% Methanol X2.6

Formulierungsbeispiel 1

Eine pulverformige pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt durch gleichförmiges Vermischen und Pulverisieren folgender Komponenten:

50 10 Teile Butyl-p-aminobenzoat-N-D-mannosid (Verbindung Nr. 22)

15 Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Tciie Lactose

Außerdem wurde eine eingekapselte pharmazeutische Zusammensetzung erhalten durch Einkapseln der so 55 erhaltenen pulvcriormigen Zusammensetzung in kapselförmige Behälter.

Formulierungsbeispiel 2

F.inc granuläre pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt durch gleichmäßiges Vermischen IbI-Mi gender Bestandteile, Fxlrudieren des so erhallenen (icmischs zu Fasern. Schneiden und Trocknen der Fasern und Aussieben des gelrocknelen Materials /ur granulären Form:

45 Teile Älhyl-o-aminoben/oat-N-L-rhamnosid (Verbindung Nr. 8)

15 Teile Stärke

16 Teile Lactose

21 Teile kristalline Cellulose

3 Teile Polyvinylalkohol und

30 Teile Wasser

Formu'ierungsbeispiel 3

In gleicher Weise wie im Formulierungsbeispiel 2 wurde mit Ausnahme der Verwendung der gleichen Menge
an Propyl-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid (Verbindung Nr. 17) anstatt von Äthyl-o-aminobenzoat-N-rhamnosid in der Formulierung des Beispiels 2 eine granuläre pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, und s durch Druekverformung wurde das Gemisch aus 96 Teilen der so erhMf ennn granulären Zusammensetzung und
Teilen Calciunistearal zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Tablcttcnlbrm von 10 mm Durchmesser bereitet.

Formulierungsbeispiel 4

Hine pharmazeutische Zusammensetzung für die Injektion wurde hergestellt durch Vermischen der folgenden
Bestandteile in erwärmtem Zustand, Filtrieren and Sterilisieren des Gemischs:

0,6 Teile Mcthyl-p-arninobcnzoai-N-D-xylosiu (Verbindung Nr. 12)
2,4 Teile nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel
Teile wäßrige physiologische Salzlösung

Formulierungsbeispiel 5

In der gleichen Weise wie im Formulierungsbeispiel 5 wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung vom
Injektionstyp hergestelltjedoch unter Verwendung der gleichen Menge an Methyl-o-aminobenzoat-N-D-galactosid (Verbindung Nr. 3) anstelle von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-xylosid des Formulierungsbeispiels 4. 25

Hierzu 9 Blatt Zeichnungen

13

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N-Glycoside von Estern der o-, m- und p-Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

COOR^J s. κ. R¹—NH-

in der sich die COOR^?-Gruppe in ortho-, meta- oder para-Stcllung befindet und R¹ und R² folgende Bcdeutungen haben: