DE2800535A1 - Neue dithienylalkylamine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue dithienylalkylamine und verfahren zu deren herstellung

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DE2800535A1
DE2800535A1 DE19782800535 DE2800535A DE2800535A1 DE 2800535 A1 DE2800535 A1 DE 2800535A1 DE 19782800535 DE19782800535 DE 19782800535 DE 2800535 A DE2800535 A DE 2800535A DE 2800535 A1 DE2800535 A1 DE 2800535A1
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radical
cii
thienyl
radicals
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Axel Dr Kleemann
Ingomar Nubert
Fritz Dr Stroman
Klaus Dr Thiemer
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANS'.OAl/Γ VOBl-iAIÄ ROKSSLEH 6000 Frankfurt/Main, Veissfraiie/.strassfc S
Neue Dithienylalkylamine und Verfahren zu deren. Herstellung
Verbindungen der allgemeinen Formel
B - CH0 - N - CH - CH Jr
2Ii I
R1 R2 R3
in der R1, R2 und R„ jeweils ein Wasserstoi'fatoin oder eine Methylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Rl ein. Wasserstoff- oder Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und dem Brückenglied >A-B- die Struktur >C(OH)-CH2- oder ^C=CH- zukommt, sin I bekannt. Sie bewirken insbesondere eine Verbesserung der Gehirndurchblutung.
Für die Herstellung dieser Verbindungen ist ein Verfahren angegeben, welches darin bestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme]
Y-CO- CH„ - CH.-, - N - CH - CH -J'
2 * I I I
wobei Y Chlor oder Brom oder eine Alkoxygruppe oder ein Thienylrest ist, mit eitler Thienylmetallverbindung (Thienyllithiuiii, Thienylgrignardverbindxmg) umsetzt und gegebenenfalls
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Verbindungen der allgemeinen Formel, worin ^A-B- die Gruppe ^C(OH)-CH-- ist, nach bekannten Methoden mit wasserabspaltenden Mitteln in 'die entsprechenden ungesättigten Verbindungen (}A-B- : ^C=CH-) überführt und gegebenenfalls die erhaltenen basisclien Verbindungen nach bekannten Methoden in die Salze überführt (Deutsche Patentschrift 1 921 453).
Nach diesem Verfahren können jedoch beispielsweise keine Verbindungen hergestellt werden, bei denen der Phenylrest der eingangs angegebenen Formel durch eine Hydroxygruppe substituiert ist oder deren Aniinteil sich von strukturell anderen Aminen ableitet.
Weiterhin sind Verbindungen der folgenden Formeln
OH
CHR3 - CHR1 -
- CHR. - NR„R,.
bekannt. In den soeben angegebenen Formeln bedeuten R„ und R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und beide Reste R0 C1-Cj,-Alkylgruppen oder ein Rest R„ Wasserstoff und der andere Rest R2 eine Benzylgruppe oder die ganze Gruppe -NR-R2 bildet eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Monopiperidinogruppe. Als Hauptwirkung wird für diese Verbindungen eine spasmolytische Wirkung angegeben (Chimie Therapeutique 1973, Seiten 22 - 31).
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Die Erfindung betrifft unter anderem neue Verbindungen der allgemeinen Formel
B - Alk - NHY
worin 21A-B- entweder, die Struktur. £C(Oll)-Clip- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk eine gerade oder verzweigte C1-C--Alkylengruppe ist und Y einen C„-C„-Cycloalkylrest, einen Benzylrest, einen Methylenoxybenzylrest, einen ein- oder- zweifach oder dreifach durch C1-Cj-Alkyl- oder C1-Cr-Alkoxygruppen substituierten Benzylrest oder einen geraden oder verzweigten C1 -C/'-Alkylrest bedeutet, der auch durch eine Aminogruppe, eine Di-C1-Cr-Alkylaminogruppe, eine MOnO-C1-C^-Alkylaminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Piperazinogruppe oder eine 4-(C1-Gl-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert sein kann oder den Rest
- CH(r) - CH(OH)
bedeutet, wobei R Wasserstoff oder eine C1-C^-Alkylgruppe ist und die Hydroxylgruppe auch durch eine Cp-Cg-Alkanoylgruppe acyliert sein kann oder worin die Gruppe-NHY den Rest
darstellt und R1 Wasserstoff, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der 1- bis 2-fach durch C1-C^-Alkylgruppen, C1-C^-AIkOX gruppen oder Halogenatome substituiert ist, einen C1-C^-Alkyl
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rest, einen C1-Ci-OxYaIlCyIrBSt oder einen Phenyl-C.-C^-alkylrest darstellt, der im Phenylring auch durcli 1 bis 3 C1-Cr-Alkoxygruppen substituiert sein kann oder worin die Gruppe -NHY auch ein Di-C1-Cr-Alkylaminorest oder der Rest -NH-CH(R)-CH(oh)-C^H_ (worin R die obenangegebene Bedeutung hat) sein kann, falls Alk aus 2-5 Kohlenstoffatomen besteht und deren Salze.
Vorzugsweise sind die beiden Thienylreste in jeweils gleicher Stellung mit ^A-B- verknüpft (Bis-tliienyl-(3)- oder Bis-'thienyl-(2)-Derivate). Es ist aber ebenso möglich, daß ^A-B- zugleich mit einem Thienyl-(2)- und einem Thienyl-(3)-rest verknüpft ist. Der Rest R in dem Strukturteil
-CH(R)-CH(OH)-^
ist vorzugsweise Methyl odex* Äthyl. Die Hydroxygruppe am Phenylring kann in Ortho-, Para- oder Metastellung stehen. Falls diese acyliert ist, kann die zugrunde liegende aliphatische Cp-Cg-Carbonsäure gerade oder verzweigt sein und insbesondere aus 2-4 C-Atomen bestehen. Die Alkylenkette Alk ist vorzugsweise gerade und besteht vorzugsweise aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatom.en.
Y bedeutet vorzugsweise den Rest
-N N-R'
wobei R1 die angegebenen Bedeutungen hat; vorzugsweise ist R1 ein Phenylrest, oder ein Phenylrest der durch eine C1-Cp-Alkylgruppe (zum Beispiel CH„) oder eine C1-C„-Alkoxygruppe (OCH„) substituiert ist (vorzugsweise in o-Stellung. Falls R1 (ein Phenyl-C. -C^-alkylrest ist, dann handelt es sich insbesondere um den Benzyl- oder Phenyläthylrest (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Methoxygruppen).
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Beispielsweise hat -NHY die folgenden Bedeutungen!
-NHY
-NH-cycloheptyl
-NH-CH2-{
-NH-CH^-<
-NH-CH
~0CH
NH- CH 2~\% -°C2H5
-NH-CH11CH2NH2 -NH(CH0) CNH„ -NH(CH2J3NHCH3
- 28
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-NH(CH2)4NHC4Hg
t c 3 -NH(CH ) _.N^
CH3
- C4H9 -NH *CH,),N^
C4H9
^C2H5 -NH(CH9J0N^
C2H5
OFT
-NH(CH,) N^ 3
CH3
-NH (CH2) 2-l
-NH (CH2) 6-n/~~o
-NH (CH2) 3-
NH (CH2) 3-
-NH (CH2) 2-n/~VcH3
-NH (CH0) ,.-«^VcH-, 2 6 \_/
?2H5
-NH-CH-CH (OH)-<
8Q9828/0916 "
CH-. -NH-CH-CH (OCCH.,) -f
■ι -5
OH
-NH-CH0-CH (0CC0H,-) -
Z H Δ D
CH-. ι J
-NH-CH-CH(OCC5H.,)-^' y-
■ι -5 » \ /
CH-
-NH-CH-CH (OCC5H9) -f_3
CH, -NH-CH-CH (OCCH-.)-^ 7-OCCH-.
■1 J \ / » J
-N NH
-N^N-C4H9
-N .N-f ^)-OC4H9
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N N-C X)-C1 \ f \—/
28Ü0535
Cl
N N-<^ V)Cl
N ,N-(CH2J4OH
-l/V 1-(CH2) 4-<
>-OC2H5
HNCH2CH (OH) -O Yi
?2H5
HNCH-CH(OH)
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' Λ
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind misch wirksam, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten. Sie bewirken insbesondere eine Steigerung der peripheren und cerebralen Durchblutung und sind in dieser Hinsicht zum Beispiel erheblich stärker wirksam, insbesondere hinsichtlich der peripheren Durchblutung als die bekannten Verbindungen der Deutschen Patentschrift 1 921 453. Gegebenenfalls erfolgt auch eine Erweiterung der Coronargefäße und eine Steigerung der Herzkraft.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
- Alk - X
worin Alk eine gerade oder verzweigte C1-C^-Alkylengruppe ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Amiri der allgemeinen Formel
III
wobei Y die bereits angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin ΞΑ-Β- = "SC(OH)-CH2- bedeutet, nach bekannten Methoden mit wasserabspaltenden Mitteln in die entsprechenden ungesättigten Verbindringen (^A-B- = ^C=CH-) überführt und oder durch eine aliphatisehe C2-C^-Carbonsäure acyliert und aus den erhaltenen basischen Verbindungen gegebenenfalls die Salze herstellt.
- 32 -
ORiGlMAL INSPECTED
Diese Kondensation wird beispielsweise mit oder ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich zwischen O und +15O C, vorzugsweise zwischen 20 und 100° C, durchgeführt. Als inerte Lösunfgs- bzw. Suspensionsmittel eignen sich beispielsweise gesättigte Äther wie niedere aliphatische Dialkyläther, Alkyläther von Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanolen; gesättigte flüssige Kohlenwasserstoffe, gesättigte cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, die auch durch niedere Alkylreste substituiert sein können, Cyplische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Benzol; Alkylbenzole wie Toluol; aliphatische gesättigte Ketone; aliphatische und cycloaliphatische Alkohole. Die Konzentration der Verbindung II im Lösungs- bzw. Suspensionsmittel liegt zum Beispiel zwischen 10 und 50 ^. Zweckmäßig erfolgt die Kondensation mit der Verbindung III in Gegenwart einer Base beziehungsweise eines Halogenwasserstoffakzeptcrs wie zum Beispiel tertiäre Amine (Triäthylamin), Alkalicarbonate (Pottasche), Alkalihydroxyde. Als Halogenwasserstoffakzeptbr kann auch die Verbindung III selbst verwendet werden. Vorteilhaft erfolgt die Kondensation in stöchiometrischem Verhältnis, jedoch kann man auch einen beliebig hohen Überschuß an Verbindung III einsetzen. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Reaktionstemperatur» Bei Temperaturen von 100 - 120° C ist die Umsetzung zum Beispiel in 4-12 Stunden beendet.
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen /A-B- = >C(0H)-CK2- ist, wird zweckmäßig bei höheren Temperaturen durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20 - 1500 C. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie z. B. Dialkylather, Dioxan, Eisessig, Benzol, Toluol, Äthanol, Isopropanol und so weiter verwendet.
Für diese Wasserabspaltung ist es nicht erforderlich, erst die Verbindung der Formel I, worin ^A-B- die Gruppe ^C(OH)-CH, ist, zu isolieren, sondern man kann beispielsweise direkt die nach Umsetzung von Verbindung II mit Verbindung III erhaltene Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Entfernen des Lösungsmittels mit dem dehydratisierenden Mittel behandeln. Beispielsweise kann man das Reaktionsgemisch direkt mit isopropanolischer oder äthanolischer Salzsäure versetzen und einige Minuten zum Sieden erhitzen, w>bei die Dehydratisierung erfolgt. Die Aufarbeitung kann in üblicher Weise erfolgen.
Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid;Aluminiumchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Phosphorpentoxid; Säurechloride; roter Phosphor-Jod in Gegenwart von Wasser,
Werden Verbindungen mit dem Strukturteil :
,0H /f ^
-CHR-CH(OH)'
erhalten, so kann gegebenenfalls die Hydroxygruppe an dem Phenylring durch eine Co"'C/--Alkanoylgruppe nachträglich acyliert werden.
Die Acylierung kann in inerten Lb'sungs-. beziehungsweise Supensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol bei Temperaturen zwischen 0 bis 200° C erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: aliphatische
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C2-C^- Ketene sowie Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niedrigen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung I mit der Hydroxylgruppe am Phenyl ring eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel ι ie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen O und I50 C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.
Anstelle der angeführten Acylierungsmittel
können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John ¥iley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel I vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise zum Beispiel durch Hydrolyse in Gegenwart von Säuren oder basischen Stoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 150 c auch wieder abgespalten werden.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.
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Falls Amine der Formel H2N-CH(R)-CH(OH)-C6H5 (die auch im Penylring dunch Hydroxy oder C^-C^-Alkanoyloxy substituiert sein können) als Ausgangsstoffe verwendet werden, können diese in der Erythro- oder Threo-Konfiguration vorliegen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Veise beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Äscorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet· Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Ver-
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bindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Zuschläge erfolgen. Die Arzneimittel können
enteral, parenteral, oral, perlinguai oder in Form von
Sprays angewendet werden. Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als-Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.
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Pharmakologieehe beziehungsweise pharmazeutische Angaben
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet« Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können« Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band k (1953), Seite 1 bis 39» Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff«, H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm» Ind., Heft 2, 1961» Seite 72 u,ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG» Aulendorf i. Württ. 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten
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38 " 280053S
aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und CalciuQsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl,, Baumwollsaatöl, Maisöl, ¥eizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H,.0„ bis C1OHo^O2 und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykolc wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (i bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycolather mit C1-C1„-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Xthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethy!polysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycex-ins, Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,
- OQ
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verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen.beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglycerider linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoi-ölen, Alkylphenolen oder Fettsäuren» Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen vie
zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel hO Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971» Seite 191 bis 195).
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des "Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis ,pH 5) pH-Wert bevorzugt.
- HO -
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallus säure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene ¥irkung der Tocopherole erheblich. __ AXs Konservierungsmittel-kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureaster (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardraethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kollo idinühlent Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird*
Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan,
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneiniittelwirkstoffe, vor allem ven Horzglykosiden, Xanthinen, Thrombozytheniig-gregationshommGrn, Nicotinsäure etc. ' möglich beziehungsweise günstig«
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei narkotisierten, mischrassigen Hunden eine starke und anhaltende Zunahme der peripheren Durchblutung, die mit elektromagnetischen Flußmessgeräten bestimmt wurde. Gleichzeitig wird das Herzzeitvolumen (Kälteverdünnungs-Methode) beträchtlich gesteigert. Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 0,1 mg/Körpergewicht in kg Hund im Mittel über eine Stunde die Durchblutung der Arteria femoralis um 47 $> gesteigert. Das Herzzeitvolumen nimmt im gleichen Versuch im Stundenmittel um 39 $ zu. Diese vasodilatierende Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Isoxsuprine vergleichbar.
Die niedrigste, bereits vasodilatierend wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist 0,05 mg/kg intravenös, beispielsweise 1 mg/kg oral, 0,05 mg/kg intravenös. Als allgemeiner Dosisbereich für die vasodilatierende Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrage: 1 bis 30 mg/kg oral, insbesondere 10 mg/kg, 0,1 bis 3»0 mg/kg intravenös, insbesondere 0,3 mg/kg.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Störungen der peripheren Durchblutung wie: Morbus Raynaud, arteriosclerotische Gefäßerkrankungen, Ulcus cruris Claudicatio intermittens, diabetische Angiopathien, Apoplexie und postapoplectische Zustände, altersbedingte trophische Störungen, aber auch: Hypertonie, insbesondere in Verbindung mit Diuretika.
-hz-
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hz - 2800533
Die pbarmazeutiseilen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 5 bis 50 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (η) ·
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, G-elees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendung^; formen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 1o und 5o mg oder Lösungen, die zwischen 1 - 5 5" an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten Jcaim beispielsweise liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 1o und $o mg
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 5 und 2o mg
c) bei Arzneiformen zur Inhalation (Lösungen oder Aerosole) zwischen 3 und 1o mg
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -
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Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 20 bis 100 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injekt-.ou 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 1 bis 10 ml Inhalt mit 3 bis 30 m£ Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise- 50 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 2 g liegen.
Pur die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 5 und 20 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 0,3 und 1,0 mg/kg Körpergewicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Troc. Soc. Exper. Biol» a. Med. ^J. (19^*0 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 200 und 800 m{c/kg (gegebenenfalls obei-halb 1200 rag/kg)
Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.
kk
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Beispiel (Kapseln)
Für einen Ansatz von 500 000 Kapseln werden folgende Rohstoffe
benötigt:
I. D 13 565-Substanz (siehe Tabelle 2, Seite 31» 1. Zeile)
10,ο kg
Lactose 60,ο kg
Ixikrokristalline Cellulose 58,8 kg
Magnesiumstearat 1»2 kg
130fo kg
II. 500 000 Gelatine Kapseln, Größe 2
Herstellung
1; D 13 565-Substanz wird unter Staubschutz in der Luftstrahlmühle so weit zerkleinert, daß die Partikel folgende
Teilchengröße aufweisen!
mindestens 50 $ 5 μη
der Rest 10 μηι
= D 13 56 5-Sub s tan ζ, mikroriisiert
2) Sämtliche Rohstoffe, die zur Herstellung der Kapselmasse
benötigt werden, werden durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm gegeben. Danach werden 58,8 kg mikrokristalline
Cellulose und 10 kg D 13 565-Substanz, mikronisiert, 1 Stunde lang bei 10 U/Min, in: Turbula.-Misch.er gemischt. Anschließend wird die Mischung mit 60 kg Lactose und 1,2 kg Magnesiumstearat versetzt und nochmals 45 Minuten lang gemischt.
s KaT)Se!füllmasse
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3) Die Kapselfüllmasse wird in Gelatine-KapseIn der Größe abgefüllt.
Füllmenge pro Kapsel: 260 mg
Beispiel (Suppositorien)
Her s t e1lun^
2OgD 13 565 werden in 1980 g geschmolzene Suppositorienmasse (z.B. Hartfett DAB 7) eingearbeitet und in bekannter Weise in
Formen für 2,ο g Suppositorien ausgegossen.
1 Suppositorium enthält 20 mg D 13 565-Substanz.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und werden erfindungsgemäß durch Umsetzung von Thienyl-(3}· oder Thienyl-(2)-lithium mit einer Verbindung der Formel
- CH2 - Alk - Hal
worin Alk eine gerade oder verzweigte C1-C^-Alkylengruppe vorzugsweise eine gerade C1-C^-Alkylengruppe darstellt, Z eine niedere Alkoxygruppe, Chlor, Brom, Jod oder ein
Thienylrest bedeutet und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise unterhalb -50 C in einem inerten Mittel erhalten» Hierbei entsteht die Verbindung der Formel XI in einer Ausbeute von beispielsweise 96 % der Tlleorf Q 9 g 2 g / 09 1 6
— ι, ζ- —
Die bisher bekannten analogen Umsetzungen, zum Beispiel von Thienyl-(3)-lithium mit ta-Phenyläthylamino-propionsäureestern (siehe Deutsche Patentschrift 1 921 ^53) verlaufen demgegenüber nicht einheitlich und die gewünschte Dithienyl-(3)-Verbindung kann nur in Ausbeuten von höchstens 30 ^ isoliert werden. Insbesondere entstehen hierbei stets andere Thienyl-Isomere in größeren Mengen. Darüberhinaus ist
die Abtrennung und Reinigung der gewünschten Dithienyl-Verbindung von den übrigen Reaktionsprodukten überaus schwierig und beiepielsweise nur durch umständliches und aufwendiges mehrmaliges Umkrikstallisieren in Kombination mit einer Aktivkohle-Behandlung möglich.
In der allgemeinen Formel IV bedeutet der Rest Z insbesondere eine gesättigte aliphatisch^ Alkoxygruppe mit 1 - - 6 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, die auch verzweigt sein kann,. Chlor oder Brom. Z kann aber' auch ein Thienyl-(2)-rest oder ein Thienyl-(3)-rest sein.
Die Umsetzung der Thienyllithium-Verbindung, insbesondere des Thienyl-(3)-lithiums mit der Verbindung IV erfolgt in einem inerten flüssigen Lösungsmittelgemisch, das vorzugsweise aus einem gesättigten Äther und einem gesättigten Kohlenwasserstoff und/oder einem durch C.-Co-Alkylreste mono- oder disubstituierten Benzol besteht. Als Halogen-Cp-C--alkancarbonsäureester kommen zum Beispiel in Frage: ß-Halogen-propionsäureester, -buttersäureester oder -valeriansäureester.
Besteht das Lösungsmittelgemisch aus einem Äther und gesättigten Kohlenwasserstoff, so kommen beispielsweise auf einen Volumenteil Kohlenwasserstoff 0,3 - 3» Vorzugsweise 0,8-3 Volumenteile Älhez'. Für ein Lösungsmittelgemisch ans Äther und Mono- oder Dialkylbenzol gilt beispielsweise pro 1 Volumenteil
- Z1*
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Alkylbenzol 0,1 - 3, vorzugsweise 0,2 - 1 Voluinenteil Äther. Besteht das Lösungsmittelgemsich aus den drei Komponenten: Äther, gesättigter Kohlenwasserstoff und Alkylbenzol, dann ist beispielsweise das Mischungsverhältnis der drei Komponenten Äther:Kohlenwasserstoff{Benzol = O,1 - 0,9 : 0,1 - 0,9 : 0,1 - 0,9. Als gesättigte Äther kommen insbesondere aliphatische symmetrische oder unsymmetrische Dialkyläther in Frage, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise aus 1-6 C-Atomen bestehen und zum Beispiel Methyl, Äthylr Isopropyl, Propyl, !Esobut^l oder Butyl sind. Weiterhin kommen als Äther zum Beispiel auch C1-Cg-Alkyläther von gesättigten Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanolen in Betracht, wobei die Cycloi.lkanolringe jeweils aus 3» **t 5 oder 6 C-Atomen bestehen. Vorzugsweise sind die Äther im Bereich zwischen -80 und +20° C flüssig.
Bei den gesättigten Kohlenwasserstoffen handelt es sich um aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, die im Temperaturbereich zwischen -80 und +20° C flüssig sind und beispielsweise 5 bis 91 vorzugsweise 6 bis 7 C-Atome besitzen und auch verzweigt sein können. Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise durch C1-CjL-Alkylreste, insbesondere Methyl-, Äthyl- oder Propylresta ein- oder auch mehrfach (zweifach, dreifach) substituiert, vobei die Zahl der Ringatome 3, kt 5, 6 oder J sein kann. Die gesättigten Alkylreste, die als Substituenten für das Benzol in Frage kommen, sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, 1-Methyl-propyl.
Beispiele für die in Frage kommenden Lösungsmittel sind: Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylcyclopentyläther, Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methylcyclopentan, Äthylcyclohexan, Dimethylcyclohexan.
- 48
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fes ist vorteilhaft, wenn die Verbindung IV, insbesondere venn es sich um ß-IIalogen-alkancarbonsäureester handelt, als solche oder in Form einer Lösung in dem Kohlenwasserstoff und/oder Äther (zum Beispiel Diisopropylather und/oder Toluol) zu dem auf Reaktionstemperatur vorgekühlten Thienyllithium (wie Thienyl-(3)-lithium)zudosiert und danach das Reaktionsgemisch noch 1 bis k Stunden auf Reaktionstemperatur gehalten
wird. Anschließend wird beispielsweise die Reaktionsllösung mit Wasser versetzt, gegebenenfalls nach Erwärmen auf -20 bis +20 C. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO., NaSO.) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene rohe 1, 1 -Bis-£"thienyl-(3 oder 2)_J -3-halogenaIkanol kann ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit dem Amin NH0Y eingesetzt werden. Die Thienyllithium-Verbindung, beispielsweise Thienyl-(3 oder 2)-lithium, wird im allgemeinen jeweils vorher aus 3-Brom- oder 2-Bzoin« thiophen oder 3-Jod- bzw. 2-Jod-thiophen in dem Äther und einer C1-C^-Alkyllithium- oder Aryllithium-Verbindung im Äther-Kohlenwasserstoff-Gemisch, hergestellt, wobei als Äther und Kolilenvr sser-Stoffe (einschließlich der Alkylbenzole) die bereits genannten in Frage kommen (als Äther, insbesondere Dialkyläther). Der Alkylresü der Alkyllihtium-Verbindung kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele sind: Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Äthyllithium, Phenyllithium, Naphthyllithium.
Die Konzentration der Alkyl- bzw. Aryllithium-Verbindung in dem jeweiligen Lösungsmittel liegt beispielsweise zwischen 5 und jO Gewichtsprozent. Die Konzentration des Brom-thiopheiis oder Jodthiophens in dem jeweiligen Lösungsmittel liegt beispielsweise zwischen 10 imd 100 Gewichtsprozent.
Im allgemeinen verfährt man so, daß man das Brom- oder Jod-thiophen als solches oder in Form einer Lösung in dem Äther oder flüssigen aliphatischen Kohlenwasserstoff oder dem Alkylbenzol zu dem Lithium-
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alkyl oder Lithiumaryl, welches in einem der genannten Äther oder einem Gemisch aus Äther und aliphatischem Kohlenwasserstoff (Verhältnis 1-1,5 : 1) oder Äther und Alkylbenzol (Verhältnis 0,2-0,5 ! 1) gelöst bzw. suspendiert ist (Konzentration der Lithium-Verbindung zwischen "5 und 30 Gewichtsprozent) und auf Temperaturen unterhalb -70 C gekühlt ist, so zudosiert, daß die Temperatur nicht über -70 C ansteigt. Die Reaktionskomponente der Formel IV wird dann beispielsweise in Form einer 10 - 100 folgen Lösung (Gewichtsprozente) in einem wie bereits angegebenen Dialkyläther oder Alkylbenzol ebenfalls so zugegeben, daß die Temperatur nicht über -70 C ansteigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion in einem Lösungsmitfcelgemisch aus Toluol und Diisopropyläther durchgöführt und nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches die organische Phase einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen, wobei oben die leichtsiedenden Anteile des Gemisches, wie zum Beispiel Diisopropyläther, Thiophen, Butylbromid u. a.
sowie ein Teil des eingesetzten Toluole abgenommen werden und als Sumpfrückstand eine Lösung von 1,1-Bis-/thienyl-(3) und/oder -thienyl-(v2jy-U>~halc-gen-alkanol in Toluol gewonnen wird, die direkt in die nächste Stufe des Verfahrens eingesetzt wird.
Die Reaktionsteilnehmer können b3ispielsweise in folgenden Molverhältnissen eingesetzt werden: Thienyl-lithium: Verbindung IV =2,0-4,0 : 1.
Bezieht man auf Lithiumalkyl und Brom- oder Jod-thiophen, so kommt zum Beispiel folgendes Molverhältnis in Frage: Alkyllithium-Verbindung: Brom- oder Jod-thiophen: Verbindung IV = 2,5 - 5,0 : 2,0 - h,0 : 1, insbesondere 2,0 - 5,0 : 2,0 - kt0 :
8Q9828/0916 " 5° "
Die Reaktionstemperatur sollte zum Beispiel -.50° C nicht übersteigen, vorteilhaft ist die Durchführung der Reaktion zum Beispiel bei Temperaturen zwischen -6$ und -75° C. Vorzugs-
weise wird eine Temperatur unterhalb -70 C, zum Beispiel zwischen -80 und -70° C eingehalten.
Das erhaltene 1,1-Bis-/thienyl-(3 und/oder 2J_7~U>-halogen-alcanol der Formel II kann dann direkt ohne weitere Reinigung mit der Verbindung III umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösxmgs- bzw. Suspensionsmittel erfolgen. Als inerte Lösungs- oder Suspensionsmittel eignen sich zum Beispiel die gleichen Mittel die für die Reaktion des Thienyl-lithiums mit der Verbindung IV in Fx'age kommen, zum Beispiel Diisopropyläther, Toluol und ähnliche. Darüberhinaus können beispielsweise auch andere Alkyl- und Dialky.!benzole, Dialkyläther, aliphatisch^ Ketone und aliphatisch^ und cycloaliphatische Alkohole verwendet werden. Es ist auch möglich, direkt die Reaktlonsmischung, in der die Verbindung der Formel II anfällt, mit der Verbindung III einzusetzen. Da in einer solchen Reaktionsmischung noch das bei der Reaktion entstandene Alkylhaiogenid vorhanden ist, ist es gegebenenfalls erforderlich, einen entsprechenden fTaerschuß an Verbindung III zu verwenden.
Die unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Zwischenverbindung II hergestellten Folgeprodukte sind praktisch isomerenfrei und werden nach einmaligem Uinkristallisier'in in befriedigender Reinheit erhalten.
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Beispiel 1
/,1 » 1 -Ditliienyl- (3) -1 -hydroxy-propyl- (3J./-/.1 -hydroxy-1 (p-h.ydroxy-ph.enyl)-propyl-( 2jT7-amin
25 S (0»15 Mol) p-Hydroxy-norephedrin, 22,5 ml Triäthylamin und ^5t5 S (°»15 Mol) 1 , 1-Dithienyl-(3)-3-t>rom-propanol-(i ) werden in 80 ml Dxoxan unter Rühren.8 Stunden auf 100 C erwärmt. Anschließend wird das Gemisch am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt» Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach einigen Stunden bei 0° C kristallisiert eine schwach gefärbte Substanz aus, die aus Aceton umkristallisiert wird: Man erhält 15 g farblose kristalline Substanz. F. : 172^ - 175° C.
Hydrogenmaleat
Zur Herstellung dieses Salzes werden 5,0 g der Base in 30 ml Essigester aufgischlämmt. Nach Zusatz von 1.5 S Maleinsäiire entsteht eine klare Lösung, die bis zur gerade beginnenden Trübung mit Diäthyläther versetzt wird. Nach zwölfstündigem Stehen saugt man das Kristallisat ab, wäscht mit Essigester nach und trocknet: 4,0 Hydrogeniualeat. F.: 108 - 109° C.
Herstellung der entsprechenden Ausgangssubstanz 1,1-Dithienyl (3)-3-brom-propanol-(1):
In einem 1,5 1 Vierhalbkolben mit Tropftricher, Trockenrohr, Rührer, Thermometer und Stickstoffzuleitung werden unter N„ 300 ml absoluter Diisopropyläther mit einem Kältebad Methanol/Trockeneis gekühlt. Während des Kühlens fügt man
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eine 15 $ige Lösung von 335»2 ml n-Butyllithium in Hexan (0,55 Mol) zu und kühlt auf -75° C ab. Danach tropft man innerhalb 99 Minuten eine Lösung von 81,5 g 3-Brom-thiophen (O,5 Mol) in 100 ml absolutem Diisopropyläther so zu, daß die Temperatur von -70 C nicht überschritten wird. Anschließend läßt man eine Stunde bei -70° C bis -75° C naclireagieren. Dann vird innerhalb von 90 Minuten eine Lösung von 36,2 g ß-Brompropionsäureäthylester (0,2 Mol) in 60 ml absolutem Diisopropyläther so zugetropft, daß die Temperatur von -70 C nicht überschritten wird. Man läßt dann weitere 4 Stunden nachreagieren. Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch mit 16O ml HyO versetzt. Die Temperatur steigt auf »20 C an. Es wird noch einige Zeit gerührt, bis die Temperatur über 0 C gestiegen ist, anschließend die organische Phase abgetrennt, mit MgSO^ getrocknet, filtriert, und alle leichtsiedenden Stoffe im Rotationsverdampfer unter Vakuum abdestilli'ert. Als Rückstand erhält man ein helles-Öl, Ausbeute: 5k g (96 $ der Theorie bezogen auf den Brompropionsäureester).
In der gleichen Weise werden 1,1-Dithienyl-(3)-^-brom butanol-(i) und 1,1-Dithinyl-(3)-5-brom-pentanol-(i) in Form heller Öle erhalten.
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Beispiel 2
1,1-Dithienyl-(3)-1-hydroxy-4-(4-phenyl»piperazino)-butan
Die Lösung aus 16,2 g (O,1 Mol) U-Phenylpiperazin, ik ml Triäthylamin und 31,7 g 0,1 Mol "1 ,1 -Dithienyl-(3)-1 -hydroxy-^- brotnbutan in 80 ml Diisopropyläther wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, getrocknet, in Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, irit Wasser gewaschen, getrocknet. Die Rohausbeute beträgt Zktk g, 61,3 %.
8 g (0,02 Mol) der Rohbase werden in 50 ml Aceton gelöst. Nach Zufügen einer Acetonlösung, die 2,32 g (o,O2 Mol) Maleinsäure enthält, Erwärmen und Filtrieren, wird Äther bis zur beginnenden Trübung zugefügt. Nach kurzer Zeit kristallisiert Substanz. Diese wird abgesaugt, mit Aceton/Äther 1:1 gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 8,3 g (81 %), P. des Maleats 110 - 111°
Beispiel 3
1,1-Dithienyl-(3)-1-hydroxy-^- Q*-(3-methoxyphenyl)-piperazi-
noj-butan
Diese Verbindung wird analog Beispiel 2 unter Verwendung von
0,1 Mol h-(3-Methoxy·!·phenyl)-piperazin erhalten.
F. des Maleats 1^9 - 150° C (Ausbeute 9h #).
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Beispiel 4
1 , 1-Dithienyl~(3)-1-hydroxy-5-diniethylamino-pentan
Die Lösung aus 33 g (0,72 Mol) Dimethylamin in 100 ml Benzol und 33,1 g (0,1 Mol) 1,1-Dithienyl-(3)-1-hydroxy-5-brom-pentan wird im geschlossenen Reaktionsgefäß 10 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird der Kristallbrei abgesaugt und getrocknet. Nach Einengen der Lösung und Zufügen von Äther zum Rückstand fällt kristallines Produkt aus. Dieses wird"abgesaugt, getrocknet, mit dem zuerst erhaltenen Produkt vereinigt und dann in Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge trο ckne t.
Dir Rohausbeute beträgt 23,3 S (78 #) P. 129-130°. 10 g Base (o,O338 Mol) werden in 30 ml Aceton aufgeschlämmt. Nach Zufügen von k g Maleinsäure entsteht eine klare Lösung. Es wird Äther bis zur beginnenden Trübung zugegeben, worauf nach 3 Tagen Substanz kristallisiert.
Nach Absaugen, Waschen mit Aceton/Äther 1:1 und Trocknen werden 11,5 £ (82 <$> Substanz) das Maleats vom f. 79 - 80° erhalten.
- 55 -
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Darstellung von weiteren [i,1-(Dithienyl-(3)-1-hydroxy-propyl-(3)] -aminen der Formel
OH Bedeutung von
J, -NHY siehe Spalte 2
von Tabelle 1
CH2-CH2-NHY
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden nach folgender Arbeitsweise hergestellt:
0,1 Mol 1,1-Dithienyl-(3)-3-brom-propanol-(i), 0,11 Mol Triäthylamin und 0,1 Mol primäres oder sekundäres Am ±71 (siehe Spalte 2 von Tabelle 1) werden in 60 ml Diisopropyläther etwa 12 - 15 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Kristallisat abgesaugt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Danach wird in Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, umkristallisiert und analog Beispiel 1 gegebenenfalls das Maleinsäuresaiz hergestellt.
Tabelle 1
Verbindung
Chiffre		 Amxn-Komponente
-NHY		 Salz Lösungsmittel, aus
dem das Salz umkri-
stalliafiert wurde		 F des Sal
zes bzw.
der Base		 Ausbeute
in io
13564 OCH3 Maleat Äthanol/Äther 14O-141°
13633 -KQ-CH2-OH2-Q Bi s-hydro gen-
maleat		 Äthanol/Äther 180-181° 42
13632 OCH Bis-hydrogen-
maleat		 Äthanol/Äther 186-187° "5
13637 Maleat Methanol/Äther 130-131° 39,9
13774 Bis-hydro gen-
maleat		 *
Methanol		 179-180° I
^ Ui
38,6 αν
I
13834 -NH-CH"'' 3
^CH3 		Maleat Aceton 15^-155° 23
13864 -NH-(CH ) -N^ 2 5
3 C2H5		 Bis-hydrogen-
maleat		 Aceton/Äther 14O-142° 35
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
Chiffre		 Amin-Kompouente
-NHY		 ■ OH Salz Lö er^nfjsmi 11 e
dem das Salz
stallisiert		 1, aus
umkri-
wurde		 P des Sal
zes bzw.
der Base		 Ausbeute
in $>
13895 -N^N-CH0-CH0-OH
W 3 2		 Bis-hydrogen-
maleat		 Methanol 154-155° 27
13941 -NH-C-CH
CH3		 Maleat Methanol 204-206° 31,5
14Ο2Ο ( _ ) -NH-CH-CH-Q- - Methanol 165-166°
(Base)
14055 -nh-(ch2)3-n3) Bis-hydrogen-
maleat		 Isopropanol * ,»*-,„· 25 ^
1
14Ο68 -nh-/h^ Maleat Aceton 147-150° 47
CD CD ΟΊ CO
Beispiel 6
[Λ , 1-Dithienyl-(3)-l-propenyl-(3lyr-Z1""liydroxy~1"(p-liydroxy-
phenyl) -propyl- ( 2J-/- amin.
25 S (0»15 Mol) p-Hydroxy-norephedrin, 22,5 ml Triäthylamin und 45,5 S (θ»15 Mol) 1,1-Dithienyl-(3)-3-brom-propanol-(i) verden in 80 ml Dioxan unter Rühren 8 Stunden auf 100 C erwärmt. Anschließend wird das Gemisch im Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt und der sirupöse Rückstand zweimal mit je 250 ml Diäthyläther digeriert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit isopropanolischer HCl angesäuert, worauf ein hocliviskoses Produkt ausfällt. Nach Abgießen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 100 ml Äthanol auf, erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden und engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein* Der Rückstand wird in 100 ml warmem Aceton gelöst, aus dem die Substanz nach Erkalten langsam auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man die Verbindung als Hydrochlorid in Form farbloser Kristalle. F. des Hydrochloride: 138 - 1 kO° C. Ausbevite: 10,2 g.
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Beispiel 7
Darstellung von 1f1-Dithienyl-(3)-alken-(1)-yl-aminen der Formel
Bedeutung von -NHY und Alk siehe Tabelle 2
C - Alk - NIIY
Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden nach folgender Arbeitsweise hergestellt: 0,1 Mol des Amins der Formel
OH C
'I \) Bedeutung von -NHY
und Alk siehe Tabelle 2
- Alk - NHY
werden in 50 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuß der zur Salzbildung benötigten Menge isopropanolischer Salzsäure deren Konzentration 5-7 Mol/Liter betragen sollte, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ca. 20 - 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisieren die Verbindungen vielfach aus. Sollte dies vereinzelt nicht der Fall sein, so werden die Lösungen mit soviel Äther versetzt, bis eine bleibende Trübung auftritt; das Reaktionsprodukt scheidet sich dann ab, meist in kristalliner Form.
Lösungsmittel zum Umkristallisieren sind bevorzugt Methanol, Äthanol und Isopropanol.
60
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Tabelle
Verbindung Chiffre
Amin-Koniponente
-NHY
Alk
Salz
Lösungsmittel aus dem das Salz umkristallisiort wurde
Schmelzpunkt
des Salzes
Ausbeute in fo
565
13 631
13 630
13 629
13 635
13 63h
13 636
13 719
13 12k
OCII3
-N N-^ >-OCH,
CH
- NJi- CH2 - CH2 -^
- CH
2 -O OCH3 OCII3
-CH0-
-CH2-
-CHo-
-CH,
2 HCl
Methanol (Äther)
2 HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
2 HCl
Methanol
Isopropanol
Methanol
Methanol
Methanol
Methanol
Methanol
Methanol
215 - 217
Zersetzung
188 - 189
Zersetzung
78,8
218 - 21?
215 - 216
Zersetzung
228 - 229
220υ
Zersetzung
S5.5
71.9
ho $
90 th
OD O O cn co cn
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Ve rb indung 13 737 Amin-Komponente CH3 0 ' QCH^ OCH3 AIk SaIz HCl LüSiungsmittel aus Methanol/Äther i Schme1ζpunkt - 191 .Ausbeute - ■ ro
Chiffre 14 -NHY -Ν~Ν-Λ / ι 2
- NH-CHg-@~"°.		 -NH-CH2^" dem das Salz um Me thano1 des Salzes 1
«r		 CX)
-NH-(CH9)o-nCT 2 5
* * CQHK 		-NH-(OH ) -O-CH kristallisiert I CD
O
833 QH3O OCH3 2 5 HCl wurde cn
14 835 -NH-OH^-OOH3 HCl Me thano1 OO
13 -NII-CH^ 3 -nh-/h) -CH9- 2 Me thanol/Äther 185 ■ 54 cn
CH3 ftp** -
863 HCl Isopropanol/Äther
13 866 -NH-CH^2 -CHg- 2 HCl Isopropanol/Äther 65
..13 -CHg- Isopropanol/Äther . 187° 56
CD Zersetzung
O
CD		 897 1HCl
OO
k>13
OO		 003 -CHg- HCl Isopropanol/Äther 16O - 90
O
»13		 ~CH2" 2 Isopropanol/Äther 142 - 78,5
a»
057 HCl -
-CH2- 169 - 72
-CH - 3 145 - 56
094 HCl
-CH2- 137 ■ 48,5
250 -
-CHg- 67
204 -
• l6l°
. 143
. 170°
■ 146
- 138
- 252°
- 207
Zersetzung
188
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verbindung - 13 685 Aniin-Komponente -NH-CII3 Alk Sals Lösungsmittel aus Schraelzpunkt Ausbeute
Chiffre -NHY OCH3 dem das Salz um des Salzes 0P
13 682 kristallisiert
wurde
13 661 13 686 -N~b -N~N-f3 -(CH2),- HCl Ä" thano l/Äther 182 - 46,9
13 662 -O -(CH2)2- HCl Äthanol/Äther 175 - 38
13 678 13 705 -NH- CH- CH-4^ -(CH2J2- HCl Me thanol/Äthe r 183 - 15
13 800 OH - Nil- CH- CH-Z]V. OH
co OH
to 13 775 -NH-CH-CH-(^ -(CHg)2- HCl Aceton/Äther 155 - 35
CD Oil
co ~v 2'2~ 2 HCl Me thanol/Äther 212 - 30
O
co -(CH ) - 2 HCl Methanol 216 - 49
σ>
-(CH2J2- HCl Me thanol/Äther 59
-(CII ) - HCl Methanol - 183 68
- 176
-(CH2J3- HCl Äthanol . 184° 26
-
- 156
- 213
- 217
Zersetzung
143 ·
210 -
191 -
1 Ί Ί
- 144
- 21 1
. 192°
- -63'
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verbindung Chiffre
Am i η - Ivo rap one nt e
SaIz
Lösungsmittel aus dem das Salz umkristallisiert wurde
Schmelzpunkt
des Salzes
Ausbeute
13
«3
.13
•Si O CD
- NH- CH-
OH.
OH
2 HCl
2 HCl
HCl
Methanol/Äther
Methanol
Methanol/Äther
203 - ZQk
Zersetzung
225 - 226°
Zersetzung
177 - I78
PAT/Dr.Stm-he 5.1-78 00 CD CD
cn co cn

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    worii; ^A-B- entweder die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur J^n=CH- besitzt, Alk eine gerade oder verzweigte C.-C^-Alky.leng.ruppe ist und Y einen C„-C7-Cycloalkylrest, einen Benzylrest, einen Methylenoxybenzylrest, einen ein- oder zweifach, oder dreifach durch C--Cj-^AIlCyI- oder Cj-Cj-Alkoxygrupperi substituierten Benzylrest oder einen geraden oder verzweigten C1-C^~Alkyirest bedeutet, der auch durch eine Aminogruppe, eine Di-C1-C^- Alkylaminogruppe, eine MOnO-C1-Cr-Alkylaminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Piperazinogruppe oder eine ^-(C1-C;-A3kyl)-piperazinogruppe substituiert sein kann oder den Rest
    . . OH
    - CH(r) '■■ CH(OH)—(f /M
    bedeutet, wobei R Wasserstoff oder eine C1-CjL-Alkylgruppe ist und die Hydroxylgruppe Eiuch durch eine Cp-C^-Alkanoylgruppe acyliert sein kann oder worin, die Gruppe -NHY öen Rest
    dam teilt und R1 Viij.rerti fcoff, einen Piicnylrest, «inen Phsnylrcst, eier 1- bis 2-facH «lurch C1 -Oj.-Alliylcruppon, C^-C2}-Alkoxygruppen oder Halogen«tow.- sub'iti tu.'^rt Lsi, oinei\ C1 -C^-AI ky.i-
    ORIGINAL INSPECTED
    rest, einen C1-C^-Oxyalkylrest oder einen Phenyl-C, -Cj-alkylrest darstellt, der im Phenylring auch, durch 1 bis 3 C1-Cj-Alkoxyg-ruppen substituiert sein kann oder worin die Gruppe -NHY auch ein Di-C--Cj-Alkylaminorest oder der Rest -NH-CH(r)-CH(OH)-C^H (worin R die obenangegebene Bedeutung hat) sein kann, falls Alk aus 2-5 Kohlenstoffatomen besteht und deren Salzeo
    2. Verbindungen der Formel
    B - Alk - NHY worin Y der Rest
    - ch(r) - ch(oh)
    bedeutet und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, die Hydroxygruppe in o-, n- oder p-Stellung des Phenylringes steht und gegebenenfalls auch durch eine aliphatische gesättigte Acylgruppe aus 2, 3 oder h C-Atomen acyliert ist,^A-B- die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur )C=CH- besitzt,Alk -CH2-, -(CH2).,-, -(CH2J3-, -(CH2)^-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH ;-CH2-CH2-, -CH2-CH(^H3J-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2· oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH0)- bedeutet und beide Thicnylreste Thienyl-(2)~reste sind«
    3Q9828/031B
    3. Verbindungen der Formel
    B - Alk - NHY
    worin Y der Rest
    - CH(r) - CH(OH)
    bedeutet und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine
    Äthylgruppe ist, die Hydroxygruppe in o-t m- oder p-Stellung det Phenylringes steht und gegebenenfalls auch durch eine
    aliphatische gesättigte Ac}rlgruppe aus 2, 3 oder h C-Atomen acyliert ist,^A-B- die Struktur ^C(OH)-CII2- oder die Struktur )C=C1I- besitzt,Alk -CH2-, -(CHg)2-, -(CH2)^-, -(CH2)^-,
    -(CH2)--, »CH(CH3)-CH2-f -CH2-CH(CH3)-, -CH(ClO-CH2-CII2-, -CH2-CH(CH3) -CH2-, -CH(CH3)-CK2-CH2-CH2-, -CH2-CK(CH3) -CTI2-CH2- oder -CIi2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylrestc
    Thienyl-(1)-reste sind.
    309828/0916
    k, Verbindungen der Formel
    B - Alk - NHY
    worin Y der Rest
    )H - CH(R) - CH(OH)
    bedeutet und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, die Hydroxygruppe in o-, m- oder p-Stellung ces Phenylringes steht und gegebenenfalls auch durch eine aliphatische gesättigte Acylgruppe aus 2, 3 oder h C-Atomen acyliert ist, ^A-B- die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur JiC=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2J2-, -(CHg)3-, -(CH2)^-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)^CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH^)- bedeutet und es sich bei den Thxenylresten um einen Thienyl-(1)-rest und einen Thienyl-(2)-rest handelt.
    809828/0916
    5· Verbindungen der Formel If worin Y ein Cyclopropylrest
    oder ein Cyclobutylrest oder ein Cyclopentylrest oder ein Cyclohexylrest oder ein Cycloheptylrcst ist, ^A-B- die Struktur /C(OH)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, A3k -CH2-, -(CH2J2-, -(CH2)3-, -(CH2)^-, -(CH2J5-,
    -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-,- -CH(CH3)-CH2-CH2-,
    -CH2-CH(CH )-CH2-, -CH(CH J-CH2-CII2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2 oder -CH2-CH2-CH2-CH(CHo)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    6. Verbindungen der Formel I, worin Y ein Cyclopropylrest
    oder ein Cyclobutylrest oder ein Cyclopentylrest oder ein Cyclohexylrest oder ein Cyclolieptylrest ist, ^A-B- die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur /C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)ir, -(CH2)5- -CH(CH3)- -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-,
    -CH(CH35-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder
    -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste
    Thienyl-(1)-reste sind.
    7· Verbindungen der Formel I, worin Y ein Cyclopropylrest
    oder ein Cyclobivfcylrest oder ein Cyclopentylrest oder ein Cyclohexylrest oder ein Cycloheptylrest ist, /A-B- die Struktur ^C(OH)-CH2- oder d: e Struktur ^C=CH- besitzt, AIk-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3)- -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-,
    -CH(CH )-CH2-CH2-CH2-, -CH2,-CH(CH3)-CH2-CH2- oder
    -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und es sich bei den
    zwei Thienylresten um einen Thienyl-(1)-rest und einen Thienyl-(2)-rest handelt.
    809828/0916
    8. Verbindungen, der Formel I, worin Y ein Benzylrest oder ein
    2,3-Methylenoxybenzylrest oder ein, 3,^-Methylenoxybenzylrest ist, ^A-B- die Struktur )C(OH)-CH2- oder die Struktur /C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH,,).,-, -(CHg)3-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CiI2-, -CH2-CH(CH J-, -CH(CH3)-22
    -CH2-CH(CH )-CH2-, -CH(CH3J-CH2-Cd2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2 oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH^)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    9. Verbindungen der Formel I, worin Y ein Benzylrest oder ein
    2,3-Methylenoxybenzylrest oder ein 3, '4-Methylenoxybenzylrest ist, ^A-B- die Struktur /C(OH)-CH2- oder die Struktur )C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2J3-, -(CH2J3-, -(CH2J4-,
    -(CH2J5-, -CH(CH3J-CH2-, -CII2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CHg-CH(CH )-CHg-CHg- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(1)-reste sind.
    10. Verbindungen der Formel Z, worin Y" ein Benzylrest oder ein
    2,3-Methylenoxybenzylrest oder ein 3»^-MethylenoxytenKylrest ist, ^A-B- die Struktur /C(OH)-CII- oder die Struktur
    /C=CH- besitzt, 41k -CH2-, -(CH2J2-, -(CH2J3-, -
    J5-, -CH(CH3J-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH^)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CHg-CII (CH3)-CH2 oder -CHg-CIIg-CIIg-CH(CH-)- bedeutet und es sich bei den
    zwei Thienylresten um einen Thien_.'l-( 1 )-rest und einen
    Thienly-(2)-rest handelt.
    11, Verbindungen der Formel I, worin Y ein Benzylrest ist,
    der durch eine, zwei oder drei Methylgruppen oder durch
    eine, zwei oder drei Methoxygruppen oder durch eine Mcthyl und eine Methoxygruppe oder durch zwei Methyl- und eine
    809328/091Q . , ,
    Methoxygruppe oder durch zwei Methoxygruppen und eine Methylgruppe substituiert ist, /A-B° die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2J4-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C-H (CH3 )-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    12. Verbindungen der Formel I, worin Y ein Benzylrest ist, der durch eine, zwei oder drei Methylgruppen oder durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen oder durch eine Methyl- und eine Methoxygruppe oder durch zwei Methyl- und eine Methoxygruppe oder durch zwei Methoxygruppen und eine Methylgruppe substituiert ist, /A-B- die Struktur /C(OH)-CH2- oder die Struktur /C-CH- besitzt, Alk -CH3-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH )-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(1)-reste sind.
    13· Verbindungen der Formel I, worin Y ein Benzylrest ist, der durch eine, zwei oder drei Methylgruppen oder durch eine, zwei oder drei Methoxygruppen oder durch eine Methyl- und eine Methoxygruppe oder durch zwei Methyl- und eine Methoxygruppe oder durch zwei Methoxygruppen und eine Methylgruppe substituiert ist, ^A-B- die Struktur /C(OH)-CH2- oder die Struktur ) C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CHg)2-. -(CH2)3-, -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3J-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH J-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH J- bedeutet und es sich bei don zwei Thienylresten um einen Thienyl-(1)-rest und einen Thienyl-(2)-rest handelt.
    8Q9828/0916 - β
    Ik, Verbindungen der Formel I, worin Y eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Kexylgruppe oder eine Isohexylgruppe ist,· ^A-B- die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2J2-, -(CH2J3-, -(CH2)^-, -(CH2J5-, -CH(CH3J-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3J-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-CH2-., -CH2-CH(CH3J-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste ThJLenyl-(2)-reste sind.
    15. Verbindungen der Formel I, worin Y eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert,-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgntppe, eine Hexylgruppe oder eine Isohexylgruppe ist, ^A-B- die Struktur ^ oder die Struktur )C=CH- besitzt, Alk -
    -(CH2J3-, -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3J-CH2-, -3 -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH )- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(i)-reste sind.
    16, Verbindungen der Formel I, worin Y eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert,-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Hexylgruppe oder eine Isohexylgruppe ist, >A-B- die Struktur ^ oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -CHg-, -(CH2 -(CH2J3-, -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3J-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, iO-f -CH2-CH(CH3)-CH2-, -(J
    3 3
    - oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und es sich bei den zwei Thienylresten lim einen Thienyl-(i)-rest und einen Thienyl->(£)-.fest handelt,
    009828/0316
    . 9
    17. Verbindungen der Formel I, worin Y eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butyl- oder Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe ist die vorzugsweise in cO-Stellung substituiert ist durch, eine Aminogruppe oder eine Morpholinogruppe oder eine Piperazinogruppe oder eine 4-Methyl-piperazinogruppe oder eine Methy1-aminogruppe oder eine Äthylaminogruppe oder eine Propylaminogruppe oder eine Isopropylaminogruppe oder eine Butylaminogx-uppe oder eine Isobutylaminogruppe oder eine Dimethylaminogruppe oder eine Diäthylarainogruppe oder eine Dipropylaminogruppe oder eine Dibutylaminogruppe, ^A-B- die Stx*uktur )C(OH)-CH2- oder die Struktur)C=CH- besitzt, Alk -CH2-J -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    18. Verbindungen der Formel I, worin Y eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butyl- oder Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe ist, die vorzugsweise in u3-Stellung substituiert ist durch eine Aminogimppe oder eine Morpholinogruppe oder eine Piperidinogruppe oder eine 4-Methyl-piperazinogruppe oder eine Methy3-aminogruppe oder eine Äthyl amino gi-uppe oder eine Propylariiinogruppe oder eine IsopiOpylaminogruppe oder eine Butylaminogruppe oder eine Isobut3'laininogruppe oder eine Dimethylaminegruppe oder eine Diäthylaminogruppe odei* eine Dipropylaminogruppe oder eine Dibutylaminogruppe, ^A-B- die Struktur ^C(OIl)-CH2- oder die Struktur)u=CH- besitzt, Alk -CII0-, -(CH2J2-, -(CH2J3-, -(CH2J21-, -(CH2J5-, -CH(CII3J-CK2-, -ClI2-CH(CII3)-, -ClI(CII J-CH9-CH2-, -CII2-CII(CH3J-CH0", -CII(CH.,)-CH9-CILj-CH0-, -CH0-CH(ClO-CH0-CH0.- odor -CH2-CII2-CH2-Ch(CII3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl~(i)-r«ste sind,
    609828/0916
    19· Verbindungen der Formel I1 worin Y eine Äthy!gruppe, eine Propyl· gruppe, eine Butyl- oder Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe ist, die vorzugsweise intO-Stellung substituiert ist durch eine Aminogruppe oder eine Morpholinogruppe oder eine Piperazinogruppe oder eine 4-Methyl-piporazinogmppe oder eine Meth3rlaminogruppe oder eine Äthylaminogruppe oder eine Propylaminogruppe oder eine Isopropylaminogruppe oder eine Butylnminogruppe oder eine Isobu^ylaininogruppe oder eine Dimethylamine« gruppe oder eine Diäthylaminogruppe oder eine Dipropylaniinogruppe oder eine Dibutylaminogruppe, ^A-B- die Struktur ^C(OIl)-CII2- oder die Struktur^C=CH- besitzt, Alk -CII2-, -(CH2).,-, -(CH2)3-f -(CH2)^-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CII2-CIl(ClI3)-, -CH(CH3)-CII2-CH2-, -CH0-CH(CH3)-CH2-, -CH(CII3)-CH2-CII2-CII2- 1 -CH2-CIl(CH )-CH2-OH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH-)- bedeutet und es sich bei den zwei Thienylresten um einen Thienyl-(1)-rest und einen Thienyl-(2)-rest handelt.
    20, Verbindungen der Formel I, worin Y einen Piperazinorest oder einen 4-Phenylpiperazinorest darstellt, ^A-B- die Struktur )c(0H)-CH2- oder die Struktur >C=CH- besitzt,
    Alk -CH2-, -(CH2).,-, -(CH2J3-, -(CH2)^-, -(CH,,)^-, -CH(CH3).^-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH^)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-CH2-, "CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- oder -CIi2-CH2-CH2CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    21. Verbindungen der Formel I, worin Y einen Piperazinorest oder einen ^-Phenylpiperazinorsst darstellt, ^A-B- die Struktur ) c(0H)-CHo- oder die Struktur >C=CK- besitzt, Alk -CII2-, -(CH2)2-, -(CH2J3-, -(CH2)4-, -(CH2),,-, -CH(CII3)-CH?-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CHJ>-",
    -CII2-CII(CH )-CH2-, -CII(CH3) -CII0-CII2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CiU-CH9- oder -CH2-CH0-CII2CH(CH^)- bedeutet und beide
    Thienyl-(1)-reste sind.
    11
    22. Verbindungen der Formel I, worin Y einen Piperazinorest oder einen ^-Phenylpiperazxnorest darstellt, ^A-B- die Struktur ^C(OR)-CH2- oder die Struktur >C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2),,-, -(CH2J3-, -(CH2)^-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, ,-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-CH2-, -CHg^
    oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH-)- bedeutet und es sich bei den zvei Thienylresten um einen Thienyl-(1)-rest und einen Thienyl-(2) rest handelt.
    23. Verbindungen der Formel I, worin Y einen 4-Phenylpiperazinorest bedeutet, der im Phenylring durch eine oder zwei Methylgruppen, ein oder zwei Methoxygruppen oder ein oder zwei Bromatome oder ein oder zwei Chloratome oder ein oder zwei Fluoratome oder eine Methyl- und eine Methoxygruppe oder eine Methylgruppe und ein Chloratom oder eine Methylgruppe und ein Bromatom oder eine Methylgruppe und ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und ein Bromatom substituiert ist, ^A-B- die Struktur )c(0H)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2)„-, -(CII2J3-, -(CII2)4-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3J-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CII2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    12 -
    809828/0916
    Zk * Verbindungen der Formel I, worin Y einen 4-Phenylpiperazinorest bedeutet, der im Phenylring durch eine oder zwei Methylgruppen, ein oder zwei Methoxygruppen oder ein oder zwei Bromatome ■■ oder ein oder zwei Cliloratoine oder ein oder zwei Fluoratome oder eine Methyl- und eine Methoxygruppe oder eine Methylgruppe und ein Chloratoni oder eine Methylgruppe und ein Bromatom oder eine Methylgruppe und ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und ein Chloratom oder eine Methoxygruppo und ein Bromatom substituiert int, )A-B- die Struktur )c(0H)-CH2- oder die Struktur >C=C?I- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2J3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CII3J-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CIl(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(1 )-reste sind.
    · Vorbindungen der Formel T, worin Y einen 4-Phenylpiperazinorest bedeutet, der im Phenylring durch eine oder zwei Methylßruppen, ein oder zwei Methoxygruppen oder ein oder zwei Bromatome -■ oder ein oder zwei Chloratome oder ein oder zwei Fluoratome oder eine Methyl- und eine Methoxygruppe oder eine Methylgxiippe und ein Chloratom oder eine Methylgruppe und ein Bromatom oder eine Methylgruppe und ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und ein Chloratom oder eine Methoxygruppe und ein Bromatom substituiert ist, ^A-B- die Struktur )c(OH)-CH_- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CHj2-, -(CII2)3-, -(CH2)^-, -(CH2) -, -CH(CH3J-CH2-, -CH2-CH(CH )-, -CH(CH3J-CH2-CH2- , -CiI2-CIi(CH3)-CH2-, -CH(CH J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CK2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und es sich bei den zwei Thienylresten um einen Thienyl-(i)-rest und einen Thienyl-(2)-rest handelt.
    8Q9828/Ö916 . ,·, .
    26. Verbindungen der Formel I, worin Y ein 4-Methylpiperazinorest, ein 4-Äthylpiperazinorest, ein 4-Propylpiperazinorest, ein 4-Butylpiperazinorest, ein 4-Pentylpiperazinorest oder ein 4-Hexylpiperazinorest oder ein 4-(2-oxyäthyl)~piperazinorest, ein 4-(3-oxypropyl)-piperazinorest oder ein 4-(4-oxybutyl)-piperazinorest ist, )A-B- die Struktur )C(OH)-CiI-- oder die Strulctur )c=:CH- besitzt, Alk -CH0-, -(CH2J2*, -(CH2J3-, -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3J-CH2-, -CH2-OH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-, -CH(CII J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CH2-CH2- oder -CII2-CH2-CH9-CH(CH ) · bedeutet und beide Tliienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    27-. Verbindungen der Formel I, worin Y ein 4-Methylpiperazinorest, ein 4-Äthylpiperazinorest, ein 4-Propylpiperazinorest,, ein 4-Butylpiperazinorest, ein 4~Pentylpiperazinorest oder ein 4-Hexylpiperazinorest oder ein 4-(2-oxyäthyl)~piperazinorest, ein 4-(3-oxypropyl)-j>iperazinorest oder ein 4-(4~oxybut3rl)-piperazinorest ist, )A-B- die Struktur /C(OH)-CH9- oder die Struktur /C=CII- besitzt, Alk -CH9-, -(ClI0Jp-, _ / r>TJf N _ _ / πττ ^ — — (Ci-T ^ -- r*w/r>TT ^ γ>ττ r«ii ni^fmi \
    £- .J *-fcr /C _p Jj *ς. t~. __j
    -CH(CII J-CH -CH9-, -CH9-CH (CH0)-CH0-, -CH(CPI0)-CJI0-OH0-CH0-,
    ^J (L & (L Jj (L ^J <— (L f^
    -CH9-CIl(CH0)-CH9-CH9- oder «CH9-CH9-CII9-CII(CII0)- bedeutet
    (L j (L & (L (L (L ^j
    und beide Thienylreste Tliienyl-( 1 )-reste sind.
    28. Verbindungen der Formel I, worin Y ein 4-Kethylpiperazinorest, ein 4-Äthylpiperazinorest, ein /+-Propylpiperazinoroat, ein 4-Butylpiperazinorest, ein ii-Pentylpiporazinorest oder ein 4-Hexylpiperazinorest oder ein 4-(2-oxyäthyl)-pipera:?.inorest, ein 4-(3-oxypropyl)«piperazinorest oder ein 4-^4-oxybutylj-piperazinorest ist, )A-B- die Struktur )e(0H)-CJl2- ,- oder die Struktur /C=CII- besitzt, Alk -CH2-, -\ -(CHg)3-, -(CHg)4-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CHg-, -( -CE(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-* -CII0-CII(CH3J-CH2-C)I9- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und es sich bei den zwei Thienylresfcon um einen Thienyl^(iJ-rest "nd einen Thionyl-(2)-reηt handelt.
    809828/0918
    29· Verbindungen der Formel X, worin Y ein 4-Benzylpiperazinorest, ein 4-(2-Ph.enyläthyl)-piper>azinorest oder ein 4-(3-Phenyl-propyl)-piperazinorest oder eia 4-(2-phenyl-propylJ-piperazinorest bedeutet, der im Plienylring auch, durch eine Methoxygruppe oder zwei Methoxygruppen oder dx*ei Methoxygruppen substituiert sein kann', )A-B- die Struktur /C(OH)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2J3-, -(CH2)4-, -(dl,,),-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- cder -CH2-CH2-CHp-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    .30. Verbindungen der Formel I, worin Y ein 'l-Benzylpiperazinorest, ein Ji-(2-Phenyläthyl)~pipera:z:inorest odor ein h-(3-phenyl-propyl)-piperazinorest oder ein h- (2-phenyl-propvl) piperazinorest bedeutet, der im Plienylring auch diirch eine Methoxygruppe oder zwei Motlioxy^ruppen oder drei Hethoxygruppen substituiert sei.i kann', )A-B- die Struktur /C(CH)-CIIo- oder die Struktur )C=CII- besitzt, Alk -CII0-, -(CIi2),,-, -(CH2)3-, -(CH2J4-, -(CII2J5-, -CIi(CH3J-CK2-, -.CH2-CH(CH3)-, -CH(CII3)-CH2-CH27, -CII2-CH(CH3)-CII2-, -CII(CH0J-CII2-CH0-CIi2-, -CII2-CH(CII3J-CIi2-CII2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CIl )- bedeutet" und beide Thienylreste Thienyl-(1)-reste aindt
    31, Verbindungen der Formel I, worin Y ein ^-Eenzylpiperazinorest, ein ^-(2-Ph.enyläthyl)-pipei-a?;inorest oder ein ''(-(3-Phenyl-prop3rlJ-piperazinorest oder ein ^..(2-plieuyl-propylJ-piperazinorest bedeutet, der im Plienylring auch, durch, 'iine Methoxygruppe oder z\:o± Mothoj^-gruppen oder drei Ketlioxygruppen substituiert sein kann, )A-B- die Sti-uktur /C(OTi)-CII2- oder die Struktur ^C=CII- besitzt, Alk -CII2-, -(CI1?)?-, -(CII2)3-, -(CH2J4-, -(CHo)3-, -CH(CIJ3)-ClI2-, -CH2-CH(CII3)-, -CH(CH3J-CII2-CH2-, -CH2-CII(CH3J-CH2-', -CH(CII3J-Cn2-CII2-CII2-, -CK2-CH(CII3J-CII2-CIi2- oder -CH2-CH2-CH2-CIi(CII3)- bedeutet: und es sich bei den zwei Thienylresten um einen ThienyJ-{ 1 )-rr: .?t und einen Thi^yl-^J-regy^lg^ ^ ^
    ORIGINAL INSPECTED 1i>
    32» Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY eine
    Dimethylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe oder die Dibutylaminogruppe ist, ^A-B- die Struktur )C(OH)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -(CH2),,-, -(CH2)3-, -(CH2)^-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3--, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CHp-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH )-CH2-CII2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    33» Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY eine
    Dimethylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe oder die Dibutylaminogruppe ist, ^A-B- die Struktur )c(0H)-CH2- oder die Struktur ^C=CK- besitzt, AIk-(CH2J2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CII(CH -, -CH(CH3)-CII2-CH2-, -CH2-CH(CH3)"^-, -CIl(CH )-ClI2-CH2-CH2-, -CHp-CH(CH3J-CHg-CHg- oder -CH2-CH2-CII2-CH(CH3)- bedeutet und beide Thienylreste Thienyl-(1 )-reste sind.
    Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY eine Dimethylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe oder die Dibutylauinogruppe ist, >A-B- die Struktur ^C(OH)-CH2- oder die Struktur ^C=CH- besitzt, Alk -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -.(CH2)5-, -CIl(CH3)-CH2-, -CH2-CII (CH3_-, -CH(CII3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CII(CII3)-CH2-CH2-CII2-, -CH2-CH(CII3)-CH2-CH2- oder -CH2-CH0-CH2-CH(CH )- bedeutet und es sich bei den zwei Thienylresten um einen Thienyl-(1)-rest und einen Thienyl-(2)-rest handelt.
    16
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    35· Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY der Rest -NH-CH(R)-CH(OH)-C^H- ist und R eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, ^A-B- die Struktur )c(0H)-CH2- oder die Struktur >C=CH- besitzt, Alk -(CH2J2-, -(CH2) -, -
    2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-PH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2~CH( CH3 ) -CH2-, -CH^ CH3 J-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH( CH3 ) -CHg oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH-)- bedeutet und. beide Thienylreste Thienyl-(2)-reste sind.
    Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY der Rest -NH-CH(R)-CH(OH)-C6H ist und R eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe ist, )A-B- die Struktur )C(OH)-CH2- oder die Struktaxr >C=CH- besitzt, Alk -(-CH2J2-, -(CH2)O-, -(CH2)^-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-PH(CH3)-, -CH(Cn3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3 ) -CH2-, -CH( CIi3 X-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3 ) -CH9-CH oder -CH2-CH2-CH -CIl(CII )- bedeutet und. beide Thienylreste '.Ohienyl-(1 )-reste sind.
    37·. Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY der Rest -NH-CH(R)-CH(OH)-CgH- ist und R eine Methylgruppe oder eine Äthylpruppe ist, >A-B- die Struktur )c(OH)-CH2- oder die Struktur >C=CH- besitzt, Alk -(CH2)2-, -(CHg)3-, -(CH2)^-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CII3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3 ) -CH2-, -CH(CH3) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CII3) -CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- bedeutet und es sich bei den zwei Thxenylresten um einen Thienyl-(1 )-rest und einen Thienyl-(2) rest handelt«
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    38* Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY der Rest NH-
    oder
    1-CH2-CH(OH)-C6H ist, /A-B- die Struktur )C(0H)-CHoler die Struktur /C=CH- besitzt, Alk -(CHo)p-, -(CII0) „-,
    2J2-, --(CH2).,
    -V -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-,
    5 33
    -CH(CH J-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3J-CII2-, -CH(CH3)- -CH2-CH(CH3J-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3) Und beide Thienylreste Th.ienyl~(2)-reste sind.
    39. Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe -NHY der Rest NH-CH2-CH(OH)-C6H5 ist, /"A-B- die Struktur )c(OiJ)-CH2-odcr die Struktur /C=CH- besitzt, Alk -(CH2J4-, -(CH2J5-, -CH(CH3)-CH2-, -CII3 -CH(CIIn)-CH0-CH0-, -CH0-CIl(CH,,)-CIT *., . -CH(CH )-CH -CH0-CH0-, -CHo-CH(cH_)-CHo-CHo- oder -CHo-CHo-CHo-CH(CH„)- bedeutet und beide Tliienylreste Thienyl-(i )-reste sind.
    .Verbindungen der Formel I,. worin die Gruppe -NHY der Rest
    NH-CH2-CH(OIi)-C6H5 ist, /A-B- die Struktur ^C(OH)-CII2-* ".■".-.;■ "...oder die Struktur /C-CII- besitzt, Alk -(CII2J2-,
    25 32 3
    3)-CH2-CH2-, ;■-CH2-CH(CH^)-CH2-, -CH(CH3)-222 -CH2-CH(CII3PcII2-CH2- oder -CH2-CH2-CiI2-CK(CH3)- bedeutet und es sich, bei den zwei Thienylresten um einen Thienyl-(i) rest und einen Th.ienyl-(2)-rest handelt.
    18
    8/0916
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    B - Alk - NHY
    worin ^A-B- entweder die Struktur ^e(OH)-CH0- oder die Struktur /·w=CH- besitzt, Alk eine gerade oder verzweigte C1-C^-Alkylengruppe ist und Y einen C„-C7-Cycloalkylrest, einen Benzylrest, einen Methylenoxybenzylrest, einen ein- oder zweifach oder dreifetch durch Cj-C^-Alkyl- oder C.-Cr-Alkoxygruppen substititierten Benzylrest oder einen geraden oder verzweigten C1-C^-Alkylrest bedeutet, der auch durch eine Aminogruppe, eine Di-C.-Cr-Alkylaminogruppe, eine Mono-C. -Cr-Alkylaminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Piperazinogruppe oder eine 4-(C--Cr-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert sein kann oder den Rest
    - ch(r) - ch(oh)
    bedeutet, wobei R Wasserstoff oder eine Cj-C^-Alkylgruppe ist und die Hydroxylgruppe auch durch eine C2-Cg-Alkanoylgruppe acylierv sein kann oder worin die Gruppe -NHY den Rest
    darstellt und R1 Wasserstoff, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der 1- bis 2-fach durch C1-C^-Alkylgruppen, C1-C^-AIkOXygruppen oder Halogenatome substituiert ist, einen C.-C^-Alkylrest, einen C1-C.-Oiyalkylrest oder einen Phenyl-Cj-Cj-alkylrest darstellt, der im Phenylring auch durch 1 bis 3 C.-C^- Alkoxygruppen substituiert sein kann oder worin die Gruppe -NHY auch ein Di-C1-C^-Alkylaminorest oder der Rest -NH-CH(R)-CH(OH)-Cy-H_ (worin R die obenangegebene Bedeutung hat) sein kann, falls Alk aus 2-5 Kohlenstoffatomen besteht und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung eier allgemeinen Formel
    OH
    - Alk - X
    worin Alk eine gerade oder verzweigte C1-C^-Alkylengruppe ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H2NY · III
    20 -
    $03828/0916
    wobei Y die bereits angegebene Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin ΞΛ-Β- = ~c(OH)-CH0- bedeutet, nach bekannten Methoden mit /wasserafcspaltenden Mitteln in die entsprechenden ungesättigten Verbindungen (^A-B- = ^C=CII-) überführt un4 oder durch eine äliphatIsche C„-C--Carbonsäure acyliert und aus den erhaltenen basischen Verbindungen gegebenenfalls die Salze herstellt.
    Verfahren nach Anspruchk 1 dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoff II eine aus einer Thienyllithium-Verbindung und der Verbindung IV erhaltene Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach. Entfernen von Lösungsmitte3.n eingesetzt wird.
    h% Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wii'kstoff eine Verbindurg nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
    kH, Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem odei mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmittels zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.
    4-5« Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche.zur Herstellung von Arzneimitteln«
    46. Verbindungen der allgemeinen Formel
    OH
    Ο—θ
    II
    - Alk - X
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    worin Alk eine gerade oder verzweigte C1-Cp-Alkylgruppe
    ist, X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
    2j7» Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II Bis-/thienyl-(3,).7~Verbindungen sind.
    k8* Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II Bis-^thienyl-(2][7-Verbindungen sind»
    . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel II
    OH
    o—o
    II
    CH2 - Axk - χ
    worin Alk eine gerade oder verzweigte C.-C^-Alkylengruppe ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    daß man Thienyl-(3)- oder Thienyl-(2)-lithium mit einer Verbindung der Formel
    O,
    ^C - CH2 - Alk - Hal
    IV
    worin Alk eine gerade oder verzweigte C1-C_-Alkylengruppedarstellt, Z eine niedere Alkoxygrupxje, Chlor, Brom, Jod oder ein Thienylrest ist und Hai Chlor, Brom oder Jod bei Temperaturen unterhalb -50° C in einem inerten Mittel umsetzt.
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    50. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Thienyllithium-Verbindung mit der Verbindung IV in einem bis ~8O C flüssigen Lösungsmittelgemisch erfolgt, welches aus einem gesättigten Äther und einem gesättigten Kohlenwasserstoff und/oder einem Mono- oder Di-C1-C^-alkylbenzol bestellt.
    51'· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Reaktiorismischung direkt ohne Isolierung der Verbindung II für die weitere Kondensation mit einer organischen Verbindung, die ein primäres oder sekundäres Stickstoffatom enthält, verwendet wird.
    - 23
    808828/0916
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