AT344714B

AT344714B - Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten und von ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT344714B
Application number: AT266877A
Authority: AT
Inventors: Bernard J Mcloughlin; Allen J Guildford
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1974-05-07
Filing date: 1977-04-15
Publication date: 1978-08-10
Also published as: ATA266877A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, welche psychotrope Eigenschaften aufweisen. 



   Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel 
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   inwelcherX   einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen. 



   Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, u. zw. dasjenige, das in der allgemeinen Formel (I) mit 2 bezeichnet ist. Die racemische Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann deshalb in zwei optisch aktive Formen getrennt werden. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung sowohl die Herstellung der   racem ischen   Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) als auch die Herstellungjeder optischaktiven enantiomeren Form, welche die weiter unten angegebenen brauchbaren Eigenschaften aufweist, umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie ein Racemat in seine optisch aktiven Isomeren gespalten werden kann und wie die biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. 



   Ein spezieller Wert für den gegebenenfalls vorhandenen Substituenten in X ist eine Methoxygruppe, insbesondere in der 4-Stellung des Phenylrings. 



   Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden jene Verbindungen bevorzugt, worin X für einen Phenylrest steht, der unsubstituiert ist oder der durch eine Äthoxygruppe in der 2-Stellung substituiert ist, und die erhaltenen Salze   gemäss   obiger Definition. Diese bevorzugten Verbindungen sind bei dem RHL-Test (siehe weiter unten) bei Dosen unter 10 mg/kg aktiv. 



   Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivate ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine cis-Verbindung der allgemeinen Formel 
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 inderracemischen Form oder in Form des gespaltenen Isomeren, in welcher Formel X die obige Bedeutung hat, mit Säure oder einem Thiophenol isomerisiert und daraufhin, falls die   Verbindungder   allgemeinen Formel (I) in der racemischen Form erhalten wird, gewünschtenfalls diese erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optisch aktiven Isomeren spaltet und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Salzes eine erhaltene Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist, umsetzt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann   beispielsweise unter Verwendung eines Thiophenols, wie z. B.   von Thiophenol selbst oder von 4-Chlorthiophenol, in Gegenwart eines Katalysators,   wie z. B.   Azobisisobutyronitril, und in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie   z, B. Toluol oder Xylol,   oder unter Verwendung einer Säure, wie   z. B.   Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie   z. B.   Wasser, durchgeführt und durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels. 



   Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) für die Verwendung beim   erfindungsgem   ässen Verfahren kann, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, durch Umsetzung von   4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxyme-   thyl)-morpholin und Lithium jodid unter Bildung von   4-Benzyl-2-jodmethylmorpholin   durchgeführt werden. Diese Verbindung wird dann mit Triphenylphosphin umgesetzt, wobei   4-Benzylmorpholin-2-ylmethyl-trr   phenylphosphonium-jodid erhalten wird, das anschliessend mit einer Base umgesetzt wird, um das entspre-   chende Phosphoran herzustellen.

   Dieses Zwischenprodukt wird in situ mit dem geeignet substituiertenBenz-    

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 aldehyd umgesetzt, wobei   4-Benzyl-2- (ss-substituiertes-phenylvinyl) -morpholin   als Gemisch aus cis- und trans-Isomeren erhalten wird. Diese Isomeren werden nötigenfalls durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes getrennt. 



   Die Reaktion mit einem Aryl- oder gegebenenfalls substituierten Alkylchlorformiat ergibt dann das entsprechende   Phenoxy-oder Alkoxycarbonylderivat,   welches mittels einer Base zu der freien NH-Verbindung hydrolysiert wird. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind psychotrope Mittel, d. h., dass sie das Vermögen besitzen, einen anormalen Gemütszustand bei Warmblütern in einen normalen Gemütszustand   zurtickzufilh-   ren. Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine   antidepressive   und sedative Aktivität. Unter dem   Ausdruck"antidepressive Aktivität"ist   der klinische Effekt zu verstehen, der durch die tricyclischen Antidepressive wie   z. B. Imipramin,   erzeugt wird, wenn sie zur Behandlung des als Depression bekannten klinischen Syndroms verwendet werden. 



   Die antidepressive Aktivität wird demonstriert durch die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen, ein Standardtest (Askew, Life Sciences, 1963,2, 725), der in der Technik zur Bestimmung der relativen quantitativen antidepressiven Aktivität bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen verwendet wird. 



   Die sedative Aktivität wird demonstriert durch die Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen, wie sie durch die Photostrahlunterbrechung gemessen wird, ein Standardtest   (Riley and Spinks, J. Pharm.   



  Pharmacol., 1958,10, 662 bis 663), der in der Technik für die Bestimmung der sedativen Aktivität verwendet wird. Verbindungen, die bei diesem Test aktiv sind, sind deshalb brauchbare Sedativa, beispielsweise zur Hervorrufung eines Beruhigungseffekts bei erregbaren und aggresiven Tieren. 



   Alle hier speziell angeführten Verbindungen sind bei mindestens einem der obigen Versuche aktiv, obwohl nicht alle diese Verbindungen bei beiden Versuchen aktiv sind. Ausserdem findet sich vielfach auch eine analgetische Aktivität. 



   Die Umkehr einer durch Reserpin induzierten   Hypothermie, nämlich   der RHL-Test, wird wie folgt ausgeführt :
Mäuse werden bei einer konstanten Raumtemperatur von 21   :     i : 10C gehalten.   Einer jeden Maus einer Gruppe von 4 Mäusen wird Reserpin verabfolgt (2 mg Base je kg Körpergewicht, subkutan als Acetat), 17 h später wird die Ösophagustemperatur (To) einer jeden Maus mit Hilfe einer oral eingeführten Sonde gemessen, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, welches in Grad Celsius geeicht und auf 0,   1 C   genau abgelesen werden kann. Unmittelbar nach der Temperaturmessung erhält die Maus eine orale Dosis der Testverbindung oder von Imipramin, wobei jede Maus in einer Gruppe von 4 Mäusen den gleichen Stoff erhält.

   Die Ösophagustemperatur wird dann nach   4 h (T4)   erneut ermittelt. Die zu testende Verbindung wird 
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 gleich gegeben. In einer langen Versuchsreihe wurde gefunden, dass 3 mg/kg Imipramin eine durchschnittliche Erhöhung der Temperatur einer reserpinisierten Maus von   30C   ergibt. Bei 1   mg/kg   wird dagegen ein durchschnittlicher Anstieg von 1, 7 C gemessen. Eine Testverbindung, die bei einer gewissen Dosis einen Anstieg der Temperatur ergibt, der gleich oder grösser als derjenige ist, der mit 1 mg/kg Imipramin erhalten wird, wobei die letztere Dosierung bei einer andern Gruppe von Mäusen am gleichen Tag durchgeführt wird, wird bei dieser Dosis als "aktiv" bezeichnet. 



   Die Messung der Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen wird wie folgt ausgeführt :
Gruppen von 6 Mäusen erhalten eine orale Dosis der zu testenden Verbindung. 45 min später werden sie einzeln in Käfige eingebracht, durch welche ein zentraler Photostrahl hindurchgeht. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen   in den ersten 45 min   wird gemessen, und die prozentuale Inhibierung der Bewegung im Vergleich zu Vergleichstieren wird berechnet. Die Verbindung wird als aktiv eingestuft, wenn die Anzahl der Bewegungen der dosierten Tiere um mehr als ein Drittel im Vergleich zu den Vergleichstieren verringert wird. 



   Alle hier angeführten Verbindungen sind bei mindestens einem dieser beiden Versuche bei einer Dosis von 100   mg/kg   freier Base oder weniger aktiv, wobei sie bei der gleichen Dosis keinerlei Anzeichen von Toxizität zeigen. 



     Die erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Massen verwendet werden, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäss hergestelltes Morpholinderivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. 



   Die pharmazeutischen Massen können beispielsweise eine Form aufweisen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignet, für welchen Zweck sie durch in der Technik an sich bekannte Verfahren beispielsweise in Tabletten, Kapseln, wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbare Pulver überführt werden können. 



     DiepharmazeutischenMassenkönnen   auch zusätzlich zum Morpholinderivat oder zum Salz desselben ein 

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 oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, wie z. B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin und Haloperidol ; andern sedativen Mitteln und Be-   ruhigungsmitteln, wie z. B. Chlordiazepoxyd, Phenobarbital und Amylobarbital ; ss-adrenergetischen Blockie-    rungsmitteln, wie z. B. Propranolol ; Mitteln,   die zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit verwendet   
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  Phenelzin und Mebanazin. 



   Eine bevorzugte pharmazeutische Masse ist eine solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitdosierungsformen eignet, wie   z.   B. in Form von Tabletten und Kapseln, welche zwischen 20 und 200 mg des 
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 net, wie z. B. sterile wässerige Lösungen, die zwischen 0, 5 und 4   Gew.-%   an aktivem Bestandteil enthalten. 



   Die pharmazeutischen Massen werden normalerweise an den Menschen zum Zwecke der Wiederherstellung eines normalen Gemütszustands in solchen Dosen verabreicht, dass jeder Patient eine gesamte Dosis zwischen 50 mg und 1 g des aktiven Bestandteils   je Tag oder eine   gesamte intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 200 mg je Tag erhält, wobei das pharmazeutische Mittel 2-bis 3mal am Tag verabreicht wird. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Die Beispiele 1 und 2 beschreiben die Herstellung von Ausgangsmaterialien. 



   Herstellung der Ausgangsstoffe :
Beispiel   1 : Eine Lösung   von Natriummethylsulfinylmethid wird in der   üblichen Weise aus einer   80%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid (4, 36 g) und   Dirnethylsulfoxyd   (350 ml) hergestellt. Wasser   (2,   1 ml) wird zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt und auf   600C   erhitzt, währenddessen eine Lösung 
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 zugegeben wird. Das Gemisch wird 3 h gerührt und auf 50 bis   60 C   erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser (500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 300 ml) ex-   trahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden mit   Wasser (3 x 200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel von der filtrierten Lösung durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in das Maleatsalz überführt, das aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol kristallisiert wird. Dabei wird   2- [ss- (4-Mefhoxyphenyl)-cis-vinyI]-morpholin-   - hydrogen-maleat erhalten ; Fp. 158 bis   1590C.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4-Phenoxycarbonyl-2- [ss- (4-methoxyphenyl)-cis-vinyl]-morpholin   kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus   4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxyrnethyl) -morpholin   (120 g),   Lithiumjodid-monohydrat   (100 g) und trockenem Dimethylformamid (800ml) wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 h gerührt und auf 100 bis   1100C erhitzt.   Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser   (l, 5 l)   verdünnt und mit Petroläther (Kp. 60 bis 800C) (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Auf diese Weise wird   4-Benzyl-2-jodmethylmorpholin   erhalten ; Fp. 42 bis   450C.   Es wird nicht   wei-   ter gereinigt. 



   Eine Lösung von   4-Benzyl-2-jodmethylmorpholin (100, 4   g) und Triphenylphosphin (82, 5 g) in trockenem Xylol (11) wird   24h gerührt   und auf   Rückfluss   erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und der Feststoff wird aus Methanol   umkristalaisiert.   Auf diese Weise wird 4-Benzylmorpholin-2-ylmethyl-triphenyl-phosphonium-jodid erhalten ; Fp.   271 bis 2720C.   



   Ein Gemisch aus 4-Methoxybenzaldehyd (4,08 g) und 4-Benzylmorpholin-2-ylmethyl-triphenyl-phosphonium-jodid (17, 37 g) in trockenem Dimethylformamid (500 ml) wird bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine   80%ige Mineralöldispersion   von Natriumhydrid (0, 9 g) wird zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, wobei die Temperatur während 1 h langsam auf 1100C angehoben wird. Das Gemisch wird 12 h bei   1100C   gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und mit Wasser (3 x 300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel in der üblichen Weise entfernt wird.

   Auf diese Weise wird ein Gummi erhalten, der aus einem Gemisch der cis- und trans- Äthylenderivate und Triphenylphosphinoxyd besteht. Dieses Gemisch wird in Toluol   (30 ml) aufgelöst   und auf Magnesiumsilikat (500 g) chromatographiert. Elution mit Toluol (2   l)   ergibt 4-Benzyl-2-[ss-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl]morpholin, welches ein Hydrogen-oxalat-hemihydrat ergibt ; Fp. 120 bis 1220C nach Umkristallisation aus 
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    Gemisch von Methanoloxyphenyl)-trans-vinyll-morpholin,   welches ein Hydrogenoxalat   ergibt ; Fp.   191 bis 1920C aus Äthylacetat und Methanol. 



   Zu einer Lösung von 4-Benzyl-2-[ss-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl]-morpholin (6,0 g) in trockenem Methylenchlorid (150 ml) wird tropfenweise Phenyl-chlorformiat (2,74 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 2n Salzsäure (50 ml), Wasser (50 ml), gesättigter Na- 

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 ten, das nicht weiter gereinigt wird. 



   Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial das entsprechend substituierte 4-Phenoxycarbonylderivat an Stelle von 4-Phenoxycarbonyl-2-[ss-(4-methoxyphenyl)-cis-vinyl]-morpholin verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten :

   
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<tb> 
<tb> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisations- <SEP> 
<tb> losungsmittel
<tb> 3-MeO <SEP> Oxalat-hemihydrat <SEP> 157 <SEP> - <SEP> 159 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> H <SEP> Oxalat <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> Methanol <SEP> ! <SEP> Äthylacetat <SEP> 
<tb> 2-Cl <SEP> Hydrogen-maleat <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 114 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> 2-PhO <SEP> Hydrogen-maleat <SEP> 148 <SEP> - <SEP> 149 <SEP> Methanol/Äthylacetat/Äther
<tb> 2-Me <SEP> Hydrogen-maleat <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> 
 
Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man das im vierten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei der entsprechende Aldehyd als Ausgangsmaterial an Stelle von 4-Methoxybenzaldehyd verwendet wird.

   Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten : 
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<tb> 
<tb> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> (IDC) <SEP> Umkristallisationslö- <SEP> 
<tb> sungsmittel
<tb> 3-MeO <SEP> Hydrogen-oxalat- <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> Methanol/Äther <SEP> 
<tb> -hemihydrat
<tb> H <SEP> Hydrogen-oxalat- <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 154 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> - <SEP> hemihydrat <SEP> 
<tb> 2-C1 <SEP> Hydrogen-oxalat <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 132 <SEP> Methanol <SEP> ! <SEP> Äthylacetat <SEP> 
<tb> 2-PhO <SEP> Hydrogen-oxalat <SEP> 154 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> Methanol <SEP> ! <SEP> Äthylacetat <SEP> 
<tb> 2-Me <SEP> Hydrogen-oxalat <SEP> 186 <SEP> - <SEP> 187 <SEP> Methanol/Äthylacetat
<tb> 
 
Diese 4-Benzylderivate werden dann mit Phenylchlorformiat umgesetzt, wie es im fünften Teil von Beispiel 1 beschrieben ist.

   Die auf diese Weise erhaltenen   4-Phenoxycarbonylderivate   werden ohne weitere Reinigung verwendet. 



   Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2-(ss-Phenyl-cis-vinyl)-morpholin (0,189 g), Thiophenol (0, 1 g) und Azobisisobutyronitril (0,03 g) in trockenem Toluol (30 ml) wird 18 h gerührt und auf   110 C   erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther (50 ml) verdünnt, und die organische Lösung wird aufeinanderfolgend mit   Natriumhydroxydlösung   (2n, 3 x 20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen und getrocknet, und das organi- 

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 sehe Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wird 2- (ss-Phenyl-trans-vi-   nyl)-morpholin   erhalten, das in das Hydrogenmaleatsalz überführt wird ; Fp. 123 bis 124 C nach Umkristallisation aus   Methano1 ! Äthylacetat.   



   Das gleiche Produkt kann aus dem gleichen Ausgangsmaterial erhalten werden, indem man das obige Verfahren unter Verwendung von 4-Chlorthiophenol (0, 35 g) an Stelle von Thiophenol wiederholt und 2 h erhitzt. 



   Beispiel 4 : Eine Lösung von 2- [ss-(4-Methoxyphenyl)-cis-vinyl]-morpholin (0,219 g), Thiophenol (0, 3 g) und Azobisisobutyronitril (0,03 g) in trockenem Toluol (3 ml) wird 12 h gerührt und auf 70 bis 80 C 
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    Das Produktwird gemässmorpholin-hydrogen-maleat,   Fp. 153 bis 1540C nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat. 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von 2- (ss-Phenyl-cis-vinyl)-morpholin-hydrogenmaleat (0,2 g) in Salzsäure (lln, 10 ml) wird 30 min auf 90 bis 1000C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt,   mit Wasser (50 ml)   ver-   dünnt,   durch Zusatz von Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wird 2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin erhalten, das als Hydrogenmaleat charakterisiert wird ; Fp. 123 bis 1240C nach Umkristallisation aus   Methanol/Äthylacetat.   



   Beispiel 6 : Eine Lösung von 63 g 2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin in 400   ein   heissem Äthanol 
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 säure-Monohydrat in 400 cm3 Äthanol gegeben, und die Lösung wird langsam auf   00C   abkühlen gelassen. 



  Der erhaltene weisse Feststoff, der aus 51, 6 g neutralem   Dibenzoylweinsäuresalz   besteht, wird abfiltriert, Fp.   158 bis 1650C.   Das Filtrat wird beiseitegestellt. 



   Der obige Feststoff wird aus 500 cm3 Methanol umkristallisiert, indem die Lösung   auf -200C gekühlt   wird ; man erhält 23 g eines Feststoffs, Fp. 178 bis 181 C, welcher neuerlich aus einer Lösung in 400 cm 3 Methanol durch Kühlen auf -20 C umkristallisiert wird; man erhält dabei 14, 9 g grosse, farblose Kristalle, Fp.   177 bis 1810C.   



   Dieses umkristallisierte neutrale   Dibenzoylweinsäuresalz   wird in die freie Base überführt, indem es in einer Mischung von 100   cm1   2n Natriumhydroxyd und 150   cm3   Äther gerührt wird, bis es sich vollständig gelöst hat. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit je 75 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die   Äthylacetat- und Ätherphasen   werden vereinigt, mittels Durchleiten durch ein   Phasentrennpapier getrocknet und zur Trockne eingedampft ; man erhält dabei 7, 3 g   eines Öls, das beim Stehen kristallisiert. 
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 g(c = 5 in Methanol) erhalten werden. 



   Der Rest des Rückstands wird in das Hydrochlorid   überführt,   indem er in Äther gelöst wird und ätherische HCI hinzugefügt wird. Der erhaltene Feststoff wird aus 100 cm3 Isopropanol umkristallisiert, wobei   6,     5g (-)-2- (ss-Phenyl-trans-vinyI)-morpholin-Hydroohlorid, Fp.   212 bis 2130C   (Schmelzpunktröhrchen)   
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Das Filtrat von der Fällung des neutralen Salzes des   (-)-Isomeren   wird auf 500 ems eingeengt. Die Menge an (-)-O,O-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat (65,1 g), die erforderlich ist, um die freie Base in Lösung in das saure   Dibenzoyiweinsäuresalz überzuführen,   wird in 200 cm3 heissem Äthanol gelöst und zu dem eingeengten Filtrat hinzugegeben.

   Die Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, und der aus dem sauren Salz bestehende Niederschlag wird gesammelt, 76, 8 g, Fp. 161 bis 167 C. 



   Der Feststoff wird aus 150   cm3   heissem Äthanol umkristallisiert, 50, 3 g, Fp. 159 bis 164oC, und dann wieder aus 1000 cm3 heissem Äthanol umkristallisiert, 32,6 g, Fp. 165 bis 169 C. 



   Dieses umkristallisierte Salz wird nach dem oben beschriebenen Verfahren in die freie Base überführt, 
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Das Hydrochlorid des Restes des   (+)-Isomeren   wird nach dem oben für das   (-)-Isomere   beschriebene Verfahren hergestellt. Beim Umkristallisieren aus 150 cm3 Isopropanol erhält man 9, 3 g weisse Kristalle von (+)-2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)-morpholin-Hydrochlorid, Fp. 212 bis 2130C (Schmelzpunktröhrchen), 
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Claims

pPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher X einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen- EMI6.2 EMI6.3 in der racemische Form oder in Form des gespaltenen Isomeren, in welcher Formel X die obige Bedeutung hat, mit Säure oder einem Thiophenol isomerisiert und daraufhin, falls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der racemischen Form erhalten wird, gewünschtenfalls diese erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optisch aktiven Isomeren spaltet und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Salzes eine erhaltene Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es unter Verwendung eines Thiophenols in Gegenwart eines Katalysators in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze ichnet, dass man als Thiophenol das Th10- phenol selbst oder 4-Chlorthiophenol einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekenn ze ichnet, dass man als Katalysator Azo- bisisobutyronitril einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es unter Verwendung einer Säure in einem Lösungsmittel durchführt. EMI6.4 nach Anspruch 5, dadurch gekenn ze ichnet, dass man als Säure Salzsäure und alsLösungsmittel Wasser einsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dassmanals Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, in welcher X für die 2-Äthoxyphenylgruppe steht.

8. VerfahrennacheinemderAnsprüche1bis6,dadurchgekennzeichnet,dassmanalsVerbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, in welcher X für den unsubstituierten Phenylrest steht.