UA65580C2 - Non-steroidal ligands for the estrogen receptors - Google Patents
Non-steroidal ligands for the estrogen receptors Download PDFInfo
- Publication number
- UA65580C2 UA65580C2 UA2000020770A UA2000020770A UA65580C2 UA 65580 C2 UA65580 C2 UA 65580C2 UA 2000020770 A UA2000020770 A UA 2000020770A UA 2000020770 A UA2000020770 A UA 2000020770A UA 65580 C2 UA65580 C2 UA 65580C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- independently
- salt
- alkenyl
- Prior art date
Links
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 title abstract description 9
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 title abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- -1 nafoxidene Chemical compound 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 6
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JRORPYYTXGAHDK-SEYXRHQNSA-N [(e)-1-bromo-2-phenylbut-1-enyl]-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(/Br)=C(/CC)C1=CC=CC=C1 JRORPYYTXGAHDK-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 5
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 230000000577 osteoprotective effect Effects 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- QFGZYEFHTBOJHO-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=CC=CC=C1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)C)C(C)(C)C)=O Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC=CC=C1)C(=O)NCC1=CC=C(C=C1)C(NC1=CC(=NN1C1=CC=C(C=C1)C)C(C)(C)C)=O QFGZYEFHTBOJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011707 Ovulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000882573 Rattus norvegicus Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AGOUZZWVECNHLX-UHFFFAOYSA-N butyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC AGOUZZWVECNHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003624 estradiol antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N ethyl ethylene Natural products CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002195 fatty ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QZUHFMXJZOUZFI-ZQHSETAFSA-N miproxifene phosphate Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OP(O)(O)=O)=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 QZUHFMXJZOUZFI-ZQHSETAFSA-N 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
- C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Цей винахід має відношення до нових нестерощних лігандів для рецептору естрогенів, які мають тканинозалежну естрогенну та антиестрогенну активність, а також до способів їхнього одержання та застосування при лікуванні різноманітних хворобливих станів.
Естрогени є важливим класом стероїдних гормонів, які стимулюють розвиток та підтримку фундаментальних статевих характеристик людей. У минулому була встановлена придатність естрогенів до лікування певних медичних станів та захворювань. Наприклад, естрадіол, стероїдний гормон, який продукується яєчниками, є корисним при лікуванні остеопорозу, серцево-судинних захворювань, передменструального синдрому, вазомоторних симптомів, пов'язаних з менопаузою, атрофічного вагініту, краурозу вульви, жіночого гіпогонадизму, початкового порушення овуляції, надмірного росту волосся та раку передміхурової залози. На жаль, введення таких стероїдів є пов'язаним з численними побічними діями, у тому числі інфарктом міокарду, тромбоемболією, склерозом головного мозку та карциномою ендометрію.
Наприклад, гормонозамісну терапію (НЕТ) з застосуванням естрогену було визнано клінічно ефективним способом лікування остеопорозу у постклімактеричних жінок, однак на цей час гормонозамісна терапія приписується менше ніж 1595 придатних для цього жінок, незважаючи на те, що результати клінічних випробувань продемонстрували 5095 зниження кількості переломів кісток тазостегнового суглобу та 3095 зниження кількості серцево-судинних захворювань. Серед пацієнтів спостерігається недотримання цього способу лікування, у той час як серед лікарів занепокоєння викликає більш ніж дворазово підвищений ризик виникнення раку ендометрію, який спостерігається у разі гормонозамісної терапії лише з застосуванням естрогену, а також зв'язок між естрогенною терапією та раком молочної залози. Незважаючи на відсутність клінічного підтвердження, наслідком згаданого підозрюваного ризику виникнення раку молочної залози є протипоказання гормонозамісної терапії для значного відсотку постклімактеричних жінок.
Було показано, що одночасне лікування з застосуванням прогестинів забезпечує захист матки проти раку з одночасним збереженням остеозахисних ефектів естрогену, однак прогестин має інші побічні дії, наприклад, кровотечу, біль у молочних залозах та зміни настрою.
У світлі проблем, пов'язаних з естрогенною терапією, було здійснено значний об'єм досліджень, спрямованих на ідентифікування ефективних нестероїдних естрогенних та антиестрогенних сполук. Взагалі, такі сполуки можуть характеризуватись як естрогенні та антиестрогенні, оскільки під час зв'язування з рецептором естрогену вони можуть індукувати естрогенний або антиестрогенний ефект у залежності від місцезнаходження згаданого рецептору. У минулому стверджувалось, що зв'язування різноманітних естрогенних та антиестрогенних сполук зі згаданим рецептором естрогенів було обумовлено присутністю загального фармакофору (який представлено далі на Схемі А), який повторювався у хімічних структурах згаданих сполук.
Схема А або дк си
Пізніше цей фармакофор перетворився на структурну основу, довкола якої конструювались нестероїдні естрогенні та антиестрогенні сполуки. Його присутність у конструкціях різних сполук, наприклад, гексестролу, тамоксифену, хроману, трифенілетилену, ОЕ5, кломіфену, центхроману, нафоксидену, триоксифену, тореміфену, циндоксифену, ралоксифену, дролоксифену, ОАВР, ТАТ-59 та інших структурно споріднених сполук, стала сприйматись у цій галузі як молекулярний ключ до специфічності зв'язування рецептору естрогенів.
Прикладом одного з вартих уваги нестероїдних антиестрогенів є тамоксифен (ТАМ), (2)-1,2-дифеніл-1-
І4-І2-(диметиламіно)етокси|феніл|-1-бутен, який представляє собою похідну трифенілетилену. Тамоксифен ефективно антагонізує рістстимулюючий ефект естрогенів у головних тканинах-мішенях, наприклад, молочній залозі та яйцеклітині.
На цей час для лікування та/або профілактики остеопорозу, серцево-судинних хвороб та раку молочної залози, а також для лікування та/або профілактики різноманітних інших хворобливих станів було розроблено згаданий нестероїдний естроген, а також структурно подібну сполуку, відому як ралоксифен.
Було показано, що обидві згадані сполуки демонструють остеозахисний ефект на мінеральну густину кісткової тканини у поєднанні з позитивним впливом на рівні вмісту холестерину у плазмі та значно знижують кількість випадків захворювань на рак молочної залози та матки. На жаль, як тамоксифен, так і ралоксифен мають неприйнятно високі рівні небезпечних для життя побічних дій, наприклад, рак ендометрію та злоякісна гепатома.
Відповідно, було б вигідно розробити ряд нестероїдних сполук, які б зберігали благотворні характеристики, наприклад, остеозахисну активність, з одночасним зведенням до мінімального рівня будь- яких небажаних побічних дій. Незважаючи на прийняте на цей час положення про те, що фармакофорна основа, яку було згадано перед тим, несе відповідальність за специфічність зв'язування рецептору естрогенів, було відкрито, що, у відповідності до наведеного у цьому описі викладення, можуть бути сконструйовані певні нові естрогензв'язувальні ліганди, які вводять певні складові до складу згаданих сполук на основі фармакофору, завдяки чому до максимального рівня підвищуються благотворні характеристики, наприклад, остеозахисна функція, з одночасним зведенням до мінімального рівня небажаних характеристик, наприклад, підвищеного ризику виникнення раку.
На фіг.1 представлено репрезентативні дані відносно утеротропної активності згаданих сполук за цим винаходом у нестатевозрілих пацюків.
На фіг.2 представлено репрезентативні дані відносно змін мінеральної густини кісткової тканини поперекового відділу хребту та великогомілкових кісток у оваріоектомізованих пацюків.
Цей винахід включає рід сполук, які представлено Формулою (1):
В! во в3 д. () хулю Лк й
ЩО і. де В!-В? відповідають визначенню, яке буде наведено у подальшому. Частину цього винаходу становлять також фармацевтичні композиції, до складу яких входить одна або декілька сполук Формули (1), а також застосування згаданих сполук, способи їхнього одержання та одержання проміжних продуктів, які залучено до синтезування згаданих сполук.
Цей винахід включає рід сполук, які представлено Формулою (1): в! в: в3 у. ()
І; ЗУ - ве де ро во
В! - «СНазисВЗ-СВеВ, «(СНа)тСс(Х) МАУ; або (сно) ;
В2 та З незалежно - Н, -СНз, -«ОН, -ОСНз, -ОСНегСНз або -СНа(СНЗз)»;
ВІ - -СМ, -МО», -СНз, -СНаСНз, -СН»СН»-У або -У;
ВЗ та 29 незалежно - Н, -С1-Сазалкіл, -Со-Слалкеніл, -С2-Сзалкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-С»-Сзалкеніл, -Х-С2-
Слалкініл або -У;
В" - -СМ, -С1-Сзалкіл-«ОН, -С(О)О(СНЗз)з, -«С(О)МЕ'ОВ", -С(О)МА ВЗ, -С1-Слалкіл-МАТОВ, -(О)82, - с(ФфювВ!г, -С(ОМА ОВ, -С(ОМНеТесв'г, -С(ОМНеНнегВв':, -С(МНг(МО В), -5(О0)8!2, -(ОХОХОВ), - 5(ОХОХМНСО»гВ), РОЗВ, 0 -РІХМАВ'ЗОМА2ВЗ) 0 -РІОХМА:В'ЗДОВ!У, -СОМА'(СНг)Осн», С-
СОМ (СНг)аМАЗА? або оксадіазол, заміщений метилом;
ВЗ та 2? незалежно - водень, -С1-Сталкіл, -Сз-Суциклоалкіл, -0-С1-Сталкіл, -Сі-Сталкіл-Х або феніл;
ВО та Е"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфолінову групу, зв'язану через атом азоту;
В, В'Ї та в'я незалежно - Н, -Сі-Сігалкіл, -С2-Сігалкеніл, -С2-Сігалкініл, -О-С1-Сігалкіл, -О-С2-
Сігалкеніл, -О-С2-Сігалкініл, -Сз-С7циклоалкіл, -Сз-С7циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У;
Х - кисень або сірка;
У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число, яке вибирають у межах від 1 до 4; та д - ціле число у межах від 1 до 12.
Як наведено у цьому описі, згаданий термін "алкіл", самостійно або у комбінації, визначається як насичені вуглеводневі групи від Сі: до С7 з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, якщо їм не передує який-небудь інший визначник довжини ланцюгу. Згаданий термін "нижчий алкіл" визначається у цьому описі, як С1-С4, якщо їм не передує який-небудь інший визначник довжини ланцюгу. До взірцевих алкільних груп належать метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, ізобутил, п-бутил, п-гексил і т.ін.
Згаданий термін "галогеноалкіл" визначається у цьому описі як алкіл, який заміщено одним або декількома галогенами. Згаданий термін "циклоалкіл" визначається у цьому описі як такий, що включає циклічні вуглеводневі радикали від Сз до С. Деякі взірцеві циклоалкільні радикали включають циклопропіл, циклобутан та циклопентил.
Згаданий термін "арил", самостійно або у комбінації, визначається у цьому описі як моноциклічна або поліциклічна група, за переважним варіантом моноциклічна або біциклічна група, наприклад, феніл або нафтил, яка може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним або декількома замісниками, зокрема, замісниками у кількості від одного до трьох, які вибирають з-посеред галогену, алкілу, гідрокси, алкокси, галогеноалкілу, нітро, аміно, ациламіно, алкілтіо, алкілсульфінілу та алкілсульфонілу. Деякі взірцеві арильні групи включають феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, 4- метоксифеніл, З-трифторметилфеніл, 4-нітрофеніл і т.ін.
Згаданий термін "гетероарил" визначається у цьому описі як 5-членна або 6б-членна гетероциклічна ароматична група, яка, факультативно, може нести злите бензольне кільце та яка може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним або декількома замісниками, зокрема, замісниками у кількості від одного до трьох, які вибирають з-посеред галогену, алкілу, гідрокси, алкокси, галогеноалкілу, нітро, аміно, ациламіно, алкілтіо, алкілсульфінілу та алкілсульфонілу.
Згаданий термін "галоген" за визначенням, яке наведено у цьому описі, включає фтор, хлор, бром та йод.
Згадані терміни "лінійний та циклічний гетероалкіл" визначаються у відповідності до згаданого терміну "алкіл" з відповідним заміщенням атомів вуглецю деяким іншим атомом, наприклад, азоту або сірки, який забезпечує одержання хімічно стійких різновидів.
На додаток до цього функціональні групи, які було згадано перед тим, наводяться з дужковими позначеннями "0", які охоплюють певні атоми або групи атомів, бажаним для яких видавалось роз'яснення молекулярної структури або схем утворення хімічних зв'язків. Зокрема, один атом, наприклад, "О", або група атомів, наприклад, "МНе", можуть бути представленими у круглих дужках у формулі однієї зі згаданих функціональних груп, які було наведено перед тим (|див., наприклад, коли В" - ...--2(0О)В!2, -С(О)ОВ", -
С(ОМА ОВ", -С(МН2МОВ З) і т.ін.|. У подібній ситуації круглі дужки призначені для ілюстрування того, що атом або групи атомів, які охоплюються згаданими дужками, зв'язані з найближчим передуючим хімічно придатним атомом, який круглими дужками не охоплюється.
Зокрема, наприклад, -С(О)В"? представляє собою функціональну групу, де кисень зв'язано з вуглецем, найближчим передуючим атомом, який не охоплено круглими дужками та який є хімічно придатним для утворення хімічного зв'язку відповідно до класичної теорії зв'язування орбітальних електронів. За альтернативним варіантом, -С(МН2г МОВ!) представляє собою функціональну групу, де атом азоту, який є присутнім як у складі МН», так і у складі МОВ", має зв'язок з атомом вуглецю, найближчим передуючим атомом, який не охоплено круглими дужками. Ці приклади ілюструються на схемах (а) та (б), які наведено далі. Фахівцю у цій галузі є зрозумілою з правил орбітального зв'язування можливість існування відповідних схем утворення хімічних зв'язків (наприклад, одиночних, подвійних і т.ін.). --82 с-мов
Ї ЦІ
(9) Мн, (3) (в)
На додаток до цього деякі функціональні групи, які було згадано перед тим, наводяться з дужковими позначеннями "0", які охоплюють певні атоми або групи атомів, де безпосередньо за згаданими круглими дужками наводиться літерний або числовий підрядковий індекс (див., наприклад, коли В/ - -
СОМв'Х(СНааосн:і. У подібній ситуації розуміється, що атом або групи атомів, які охоплюються згаданими дужками, є присутні у згаданій функціональній групі, як кратні згаданого підрядкового індексу. Наприклад, якщо 4-2, коли В - ....-СОМА'(СНг)аОснН»5, тоді Е/--СОМА"СНСНгОснН ».
Фахівцям у цій галузі буде зрозумілим існування стереоцентрів у сполуках Формули (І). Відповідно, цей винахід включає усі можливі стереоїзомери та геометричні ізомери Формули (І) і включає не тільки рацемічні сполуки, але також і оптично активні ізомери. Коли сполука Формули (І) є необхідною у вигляді простого енантіомеру, її можна одержати або шляхом розділення кінцевого продукту, або за допомогою стереоспецифічного синтезу з ізомерно чистого вихідного матеріалу або з будь-якого традиційного проміжного продукту. Розділення одержаного кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу може здійснюватись за допомогою будь-якого придатного способу, відомого у цій галузі. Дивись, наприклад, 5іегеоспетівігу ої Сагроп Сотроипа»5. Е.Л. Еліел (Е.Г.. ЕІеї) (видавництво Мсдгам НІЇ, 1962) або
Таріе5 ої Кезоїміпд Адепів. С.Г. Уілен (5.Н. ММіеп). На додаток до цього у ситуаціях, де можливими є таутомери згаданих сполук Формули (І), передбачається, що цей винахід включає усі таутомерні форми згаданих сполук.
Далі наведено перелік деяких специфічних сполук Формули (І), синтез яких було здійснено у відповідності до розділу Приклади, який наведено далі.
Сполука Мо 1. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилакриламід. 2. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилпропіонамід. 3. Діетиламід 2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|Іциклопропанкарбонової кислоти. 4. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетил-2-метил-акриламід. 5. Діетиламід 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти. 6. Метиловий ефір 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти. 7. 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилонітрил. 8. Трет-бутиловий ефір 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти. 9. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилова кислота. 10. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-1-морфолін-4-іл-проп-2-ен-1-он. 11. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-(З-метокси-пропіл)-акриламід. 12. М,М-дициклогексил-3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|акриламід. 13. М-(2-диметиламіно-етил)-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламід. 14. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-метил-М-октилакриламід. 15. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|акриламід. 16. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламід. 17. 1-аміно-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп-2-ен-1-оноксим. 18. 3-22-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-вінілу-5-метил-(1,2,4|-оксадіазол. 19. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп-2-ен-1-ол. 20. 13-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-аліл)-диметиламін. 21. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилтіоакриламід. 22. 3-І(Д-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-(З-гідрокси-пропіл)-акриламід.
Взагалі, сполуки Формули (І) можна одержати за наведеними далі схемами синтезу. В усіх наведених далі схемах, що є добре зрозумілим у цій галузі, у разі необхідності слід застосовувати захисні групи відповідно до загальних принципів хімії. Згадані захисні групи видаляються на кінцевих етапах синтезу за основних, кислотних або гідрогенолітичних умов, що буде легко зрозумілим для фахівців у цій галузі.
Шляхом застосування відповідних маніпуляцій та захисту будь-яких хімічних функціональних груп, синтез будь-яких сполук Формули (І), які конкретно у цьому описі не наводяться, може здійснюватись за методами, аналогічними методам, ілюстрованим Схемами В-С, які наведено далі, а також за методами, опис яких наведено у розділі Приклади.
Взагалі, синтез, який було застосовано для одержання сполук за цим винаходом, було призначено для одержання доступу до аналогів В-кільця з Е-конфігурацією центрального тетра-заміщеного подвійного зв'язку. Один зі способів одержання сполук Формули (І) включає Схему В, яку наведено далі, де відповідний бромід, наприклад, бромід (Б) (наприклад, (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутен| синтезують у багатограмових кількостях з ацетилену (а) за методом Міллера (див. Міллер Р.Б. (МіПег Е.В.); Аль-Гассан
М.І. (АІ-Наззап М.І.) Зіегеозресійс бупіпевів ої (2)-Татохіїєп ма Сагпотецйіайноп ої АїІкупуізПапев. у. Ого.
Спет. 1985, 50, 2121-2123). Згаданий бромід (Б) сполучають з відповідною арилбороновою кислотою, наприклад, (с), у присутності паладієвого каталізатору, з одержанням необхідного альдегіду (а) (наприклад, (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутен| у вигляді простого ізомеру. Бромід (Б) та альдегід (а) є універсальними проміжними продуктами для синтезування В-кільцевих аналогів тамоксифену.
Схема В р вврі Ф ув Зіерї жд ---х с ж -- О-
Мезвбі Фі (нов а ь те сно - 8 хе ода ер - етап
Як проілюстровано далі на Схемі С, сполучення броміду (р) з арилбороновою кислотою (є) дає а,р- ненасичений діетиламід (4), який представляє собою Сполуку Ме1 з переліку, який було наведено перед тим, та наведену як приклад у Прикладі 2. Слід мати на увазі, що наслідком синтезування згаданого діетиламіну таким шляхом може бути низький вихід, який, можливо, обумовлено термічною нестійкістю арилборонової кислоти (є). Під час одержання сполук за цим винаходом було також звернено увагу на те, що визначення діетиламіду (9) як сполуки зацікавлення (тобто, Сполуки Ме1: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)- фенілІ|-М,М-діетилакриламіду), підказало необхідність більш ефективного синтезу препарату-аналогу.
Відповідно, було встановлено, що реакція альдегіду (4) з фосфонатом (7) за Хорнером-Еммонсом (Нотег"-
Еттопв) забезпечувала значно вищий вихід діетиламіду (9).
Схема С
КеозРо /СОМЕЬ й (а) ' че СОМ СМЕЬ х ХХ н са
І | СОМЕЄ (в) ГУ віврії Й і Ф Бер Ш о Ф ес с е 9 (стра) 5 В (страдгт) є,
Зер м ме Й ер щ
СОМ сОМЕь
Н, я, Н
І (стра 52) і (стра 43) стра я - сполука Мо
На додаток до цього Схема С, яку було наведено перед тим, ілюструє, що одержаний а,р-ненасичений діетиламід (9) може бути перетвореним на:
(а) тіоамід (п), (Сполука Ме21: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилтіоакриламід| за допомогою реагенту Лоусона; (Б) насичений амід (ї), (Сполука Ме2: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилпропіонамід шляхом гідрогенізації; або (с) циклопропіламід (І, ІСполука Ме3: діетиламід 2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)- феніл|Іциклопропанкарбонової кислоти) за допомогою Согеу іліду.
З посиланням на Схему 0, яку наведено далі, аналоги діетиламіду (9), які включають тризаміщений а, р- ненасичений подвійний зв'язок, можуть бути синтезованими з відповідного альдегіду, наприклад, (4), або відповідного кетону, наприклад, (п). Зокрема, реакцію метилфосфонату (Кк) з альдегідом (4) за Хорнером-
Еммонсом можна використати з метою одержання а-метиламіду (1) (Сполука Мей: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1- еніл)-феніл|-М,М-діетил-2-метил-акриламіді у вигляді простого ізомеру, та, за допомогою реакції фосфонату () з кетоном (п), можна одержати суміш Е та 2-р-метиламідів (0, р) (Сполука Меб5: діетиламід 3-І|4-(1,2- дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти - (7) та (Е) ізомери), які можуть бути відокремлені відгонкою під вакуумом з подальшим визначенням їхньої відносної стереохімії шляхом вивчення спектрів їхнього "Н ядерного магнітного резонансу.
Схема В
СОМмЕ. ме
Віврі (А ше ше виш що Ме хе
Ще
Кк -с ц
І (стра ща)
ОХ Ме - (в)
О -віврі ФІ ве и (НО), же ; С п
СОМ,
Ме. чсоМЕ, Ме
Віер й ф ФІ птн ую Ф їн - о (стра 55) р (стро я5)
З посиланням на Схему Е, яку наведено далі, карбонову кислоту () (Сполука Ме9: 3-(4-(1,2-дифеніл-бут- 1-еніл)-феніл|-акрилова кислота можна одержати шляхом омилення метилового ефіру (4) |Сполука Моб: метиловий ефір 3-14-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти), який, у свою чергу, може бути синтезований шляхом конденсування альдегіду (4) з триметилфосфоноацетатом, як наведено на Схемі 0.
Схема Е ілюструє також, яким чином карбонову кислоту (г) можна застосувати як ключовий проміжний продукт для синтезування різноманітних а,р-ненасичених амідів після сполучення з рядом лінійних та циклічних алкіл- та гетероалкіламінів.
Схема Е
СО Ме хх
Віерг ф Вівр і! (Ф --- -- й У 9 (стра 46) сон сома й й (С Біер С и інди й г (стро 29) 5
З посиланням на Схему Е, яку наведено далі, оксадіазол (м) (Сполука Ме18: 3-(2-(4-(1,2-дифеніл-бут-1- еніл)-феніл|-вінілу-5-метил-(1,2,4|-оксадіазол| може бути синтезованим з нітрилу () (Сполука Мое7: 3-І4-(1,2- дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилонітрил| шляхом реагування з гідроксиламіном з одержанням амідоксиму (Ф) (Сполука Ме18: 3-(2-14-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-вініл)-5-метил-(1,2,4|-оксадіазол| з подальшою циклізацією з оцтовим ангідридом.
Схема Е
СМ
- р
Зіері ія Зіерї (ФО --- Фф -- - й «(стра й?)
Ме Й о нем. АМОН Мем й с
Ф Бер ПІ ФІ и (стра 417) м (стра 18)
З посиланням на Схему С, яку наведено далі, спирт (х) (Сполука Ме19: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)- феніл|-проп-2-ен-1-ол| та диметиламін (у) (Сполука Ме20: 43-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-аліл)- диметиламін| можна синтезувати зі-бутилового ефіру (м) (Сполука Мо8: трет-бутиловий ефір 3-І4-(1,2- дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти| шляхом відновлення гідриду з подальшим мезилюванням та алкілуванням за допомогою диметиламіну.
Схема б
СО Ви й ері фі Зіер Ії (фон Ф --
С м (стра 28) он ММе, 7 с
Фі Якерз ІЙ, М фі нн х (стра 79) У (стра 520)
ЗАГАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ
У разі відсутності інших вказівок, усі вихідні матеріали було одержано від комерційних постачальників та застосовано без додаткового очищення. Температури розтоплення визначали у капілярних трубках на апараті МеІ-Тетр без коректування. Спектри "Н ЯМР та ЗС ЯМР було одержано на спектрометрах Магіап
Опйу-300 та Магіап ХК -300 з застосуванням тетраметилсилану (ТМ5), як внутрішнього стандарту у СОСІз.
Хімічні зсуви наведено у частинах на мільйон; мультиплетність позначено наведеним далі чином: 5 (синглет), а (дублет), Її (триплет), 4 (квартет), т (мультиплет), бг (розширений). Константи взаємодії (У) представлено у герцах. Мікроаналізи було здійснено у компанії "АйШапіїс Місгоїар5, Іпс."; усі значення знаходились у межах ж0,495 від теоретичних значень. Мас-спектрометрію з іонізацією при бомбардуванні швидкими атомами було здійснено на мас-спектрометрі "БОЇ ОУМ5-АХ5БОЗНА. Інфрачервоні спектри було зареєстровано за допомогою інфрачервоного спектрометру Регкіп-ЕІтег 1280. Аналітичне тонкошарове хроматографування здійснювали на скляних пластинах з силікагелевим покриттям ЕМ 5сіепсе 5іїса 60 Ева; проявлення здійснювали за допомогою ультрафіолетового опромінювання, йоду або молібдату амонію.
Відгонку під вакуумом здійснювали з застосуванням силікагелю ЕМ зЗсіепсе (230-400меш (0,063-0,038мм)).
Препаративну рідинну хроматографію середнього тиску (МРІ С) здійснювали на системі Рпагтасіа І КВ з застосуванням детектору Каїпіп ЮОупатах ОМ-С та силікагелевої колонки Мегск Гобраг 5ібо (40-63мм).
Високоефективну рідинну хроматографію здійснювали на хроматографі Зпітадли І С-6А з використанням колонки Каїпіп Оупатах С18 ЕР або силікагелевої колонки Каїпіп бупатах. Усі розчинники були аналітично чистими та застосовувались без додаткового очищення. (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутен
Ідивись (Б), Схема В, наведено перед тим| було одержано за методом Міллера (МіІПег), як згадувалось перед тим; 4-формілборонову кислоту було одержано за методом Нота (дивись, Фулнер Г. (Рецпег Н.);
Лінті Г. (Си 5.); Нот Г. (Моїй Н.) Ргерагаїйоп апа зігисішга! Спагасіегігайоп ої р-БогптуІрепгепеброгопіс Асіа.
Спет. Вег. 1990, 123, 1841-1843. Боронові кислоти дивись (е) та (т), Схеми С та 0, відповідно| було одержано у Сіахо (гор Кезеагп 4. Хартфордшир, Великобританія, з 3-(4-бромфеніл)-М,М- діетилакриламіду та 4-бромацетофенону, відповідно, за методом Гілмана (дивись, Гілман Г. (Сіїтап Н.);
Сантуччі Л. (записсі І); Сваямпаті Д.Р. (Змауатраїгйі О.К.); Ренк Р.О. (Капск К.О.) Нуагохурепгеперогопіс
Асіаз апа Аппуагіаев. У. Ат. Спет. бос. 1957, 79, 3077-3082.
ПРИКЛАДИ
Наведені далі сполуки було одержано за загальними процедурами синтезування, які було наведено перед тим; вони наведені у цьому описі для кращого ілюстрування того, як одержати різноманітні сполуки за цим винаходом. Наведені далі Приклади є ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму цього винаходу.
Приклад 1 (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутен
Розчин 1,0г (3,5ммоль) (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутену, 625мг (42ммоль, 1,2екв.) боронової кислоти |дивись (с), Схема В| та 40О0мг (0,35ммоль, 0,1екв.;) РаА(РРІИз) у 1О0мл ОМЕ (диметилетаноламіну) обробляли 2мл 2М Мао», після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 6 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали до Мансоз (40мл), екстрагували етилацетатом (2х40мл), сушили (Мао) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1) як елюенту, було одержано 700мг (6995) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9,82 (5, 1Н), 7,55-7,00 (т, 14Н), 2,48 (а, 2Н), 0,97 (І, ЗН); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 313 (МН).
Ідивись, наприклад, (а), Схема В, наведено перед тимі.
Приклад 2 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл1-М,М-діетилакриламід
Процедура А. Розчин 51мг (0,18ммоль, 1,1екв.) (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-і-бутену, 40мг (0,1бммоль)арилборонової кислоти |дивись (є), Схема Сі та 20мг (16, 2ммоль, 0 ,1екв.) РД(РРПз)4 у Змл ОМЕ (диметилетаноламіну) обробляли 0,5мл 2М Ма»2бОз, після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 2 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали до Мансо»з (20мл), екстрагували етилацетатом (2х20мл), сушили (М9а5О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (3/1) як елюенту, було одержано 10мг (1595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 138-1402С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,53 (й, 1Н, 915,4), 7,38-7,11 (т, 12Н), 6,86 (й, 2Н, 9-8,3), 6,66 (й, 1Н, 9У-15,4), 3,40 (т, 4Н), 2,47 (4, 2Н, 9-7,3), 1,19 (т, 6Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас- спектрометрія високої роздільної здатності, вираховано 410,2483, встановлено 410, 2484.
Процедура В. Унаслідок використання діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату |дивись (Її), Схема СІ, як вказується у загальній процедурі сполучення за Хорнером-Еммонсом (дивись Приклад 7 далі) з альдегідом, (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1і-бутеном, з подальшим очищенням шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням градієнту гексану/етилацетату (від 20/1 до 2/1) як елюенту, було одержано 110мг (4295) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 137-138; "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,53 (й, 1Н,
У-15,4), 7,36-7,11 (т, 12Н), 6,86 (9, 2Н, 9У-8,3), 6,66 (й, 1Н, 9-15,4), 3,42 (т, АН), 2,47 (д, 2Н, 9-73), 1,19 (т, 6Н), 0,93 (Ї, ЗН, 9У-7,3); аналітично вираховано (СгоНзіМО) С, Н, М. (дивись, наприклад, (9), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад З 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилтіоакриламід
Суміш 6б5мг (0,1бммоль) 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилакриламіду (дивись Приклад 2) та З9мг (95,2ммоль, 0,бекв.) реактиву Лоусона нагрівали у 2мл сухого толуолу при температурі 8570 впродовж 2 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури та вносили безпосередньо до колонки для гель-хроматографування під вакуумом. Унаслідок очищення шляхом елюювання сумішшю гексану/етилацетату (10/1) було одержано 54мг (8395) тіоаміду необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді піни жовтого кольору: температура розтоплення 43-612С; "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,85 (й, 0,5Н), 7,75 (а, 0,5Н), 7,65 (а, 0,5Н), 7,40-6,80 (т, 13,5Н), 4,05 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 1,30 (т, 6Н), 0,95 (т, ЗН); С ЯМР (СОСІз, 75МГц) 5 193,83, 144,56, 143,96, 143,18, 143,11, 141,92, 138,26, 133,00, 131,22, 130,83, 129,66, 128,28, 128,01, 127,91, 127,86, 127,70, 127,48, 127,02, 126,83, 126,45, 124,04, 48,54, 46,40, 29,19, 13,86, 13,67, 13,62, 11,66; ІЧ (СНСІз) 3050, 1520, 1210, 950, 750; аналітично вираховано (СгоНзіМ5) С, Н, М. (дивись, наприклад, (Пп), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 4 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилпропіонамід
Розчин 5О0мг (0,12ммоль) 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилакриламіду (дивись Приклад 2) та Змг хлориду трис(трифенілфосфін)-родію (І) (каталізатор Уілкінсона) у Тїмл сухого толуолу перемішували у атмосфері газоподібного Нео при температурі 50"С впродовж 16 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури і толуол видаляли іп масо. Унаслідок очищення залишку шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (2/1) як елюенту, було одержано 48мг (9595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,37-7,11 (т, ТОН), 6,85 (а, 2Н, 9-83), 6,78 (9, 2Н, У-8,3), 3,31 (д, 2Н, 9-71), 3,08 (д, 2Н, 9-7,3), 2,81 (Ії, 2Н, 9У-8,3), 2,44 (т, 4Н), 1,03 (т, 6Н), 0,91 (ї, ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 412 (МНя); аналітично вираховано (СгоНззМО) С, Н, М. дивись, наприклад, (), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 5
Дієетиламід 2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|циклопропанкарбонової кислоти
Розчин 12мг (0,24ммоль, 2,0екв.) гідриду натрію (5095 у маслі) та 54мг (0,24ммоль, 2,0екв.) йодиду триметилоксосульфонію у 2мл сухого диметилсульфоксиду перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі; за цей час припинилось виділення газу. Після цього додавали розчин 50мг (0,12ммоль) аміду, який було одержано у Прикладі 2, у 0,5мл диметилсульфоксиду, і одержаний розчин нагрівали при температурі 507"С впродовж 16 годин. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали до 20мл НгО та екстрагували етилацетатом (2х20мл). Одержані органічні шари змішували, сушили (Муд950О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (4/1) як елюенту, було одержано 32мг (6295) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 42-442С; Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,37-7,10 (т, ТОН), 6,76 (т, 4Н), 3,38 (4, 4Н, 9-71), 2,45 (д, 2Н, 9-74), 2,30 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,11 (т, 7Н), 0,92 (ї, ЗН, 9-74); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424 (МН); аналітично вираховано (СзоНззМО) С, Н, М. дивись, наприклад, (|), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 6 (Метил)діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонат
Розчин 4,4мл (2,2ммоль, 1,1екв.) КМ(ТМ5)2 (0,5М у толуолі) додавали до холодного (температура - 78"С) розчину 500мг (2,0ммоль) діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату у 5мл сухого тетрагідрофурану.
Одержаний розчин перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали 0,15мл (2,4ммоль, 1,2екв.) нерозбавленого метилиодиду. Одержаний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години, після чого виливали до розсолу (7Омл) та екстрагували етилацетатом (2хбОмл). Одержані органічні шари змішували, сушили (Мд5О») і згаданий розчинник видаляли іп масцо.
Унаслідок очищення одержаного залишку жовтого кольору шляхом перегонки через трубку з кульовим розширенням було одержано 525мг (10095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: температура кипіння 1552С під тиском 0,15тор; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5
4,18 (т, 4Н), 3,60 (т, 1Н), 3,22 (т, 4Н), 1,37 (т, 9Н), 1,18 (т, 6Н). (дивись, наприклад, (К), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 7
Загальна процедура реакцій Хорнера-Еммонса з (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутеном
Розчин 1,2екв. КМ(ТМ5)2 (0,5М у толуолі) додавали до перемішуваного розчину (температура 0"С) 1,2екв. відповідного фосфонату у сухому тетрагідрофурані. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин при температурі 0"С, після чого охолоджували до температури -78"С та прикраплювали розчин (2)- 1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутену у тетрагідрофурані. Одержаний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 годин, після чого нагрівали при температурі 50"С впродовж 2 годин для забезпечення завершення реакції. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали до розсолу та двічі екстрагували етилацетатом. Одержані органічні шари змішували, сушили (Мд950»), згаданий розчинник видаляли іп масио, одержаний залишок очищали шляхом гель-хроматографування під вакуумом.
Приклад 8 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетил-2-метил-акриламід
Унаслідок використання (метил)діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату, як було застосовано перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (3/1) як елюенту, було одержано Збмг (5395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,39-7,11 (т, ТОН), 6,97 (й, 2Н, у-8,0), 6,85 (а, 2Н, 0-8,3), 6,32 (5, 1Н), 3,38 (т, 4Н), 2,47 (д, 2Н, 9У-7,3), 2,00 (5, ЗН), 1,14 ( 6Н, 0-71), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424; аналітично вираховано (СзоНззМО) С, Н, М. (дивись, наприклад, (1), Схема 0, наведено перед тимі.
Приклад 9 (2) та (Е)-діетиламід 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти
Унаслідок використання діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату, як було застосовано перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (5/2), було одержано 95мг (4995) (2)-ізомеру необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору та 11мг (695) (Е)-ізомеру у вигляді безбарвного масла.
Аналітичні дані для (7)-ізомеру: температура розтоплення 109-1112С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,39-7,09 (т, 12Н), 6,85 (8, 2Н, 9У-8,3), 6,20 (й, 1Н, 9-1,0), 3,44 (д, 2Н, 9-71), 3,33 (4, 2Н, 9-71), 2,47 (4, 2Н, 9-7,5), 2,16 (4, ЗН, 9У-1,0), 1,13 (т, 6Н), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424; аналітично вираховано (СзоНззМО) С, Н, М. Аналітичні дані для (Е)-ізомеру: "Н ЯМР (СОСІ»з, ЗООМГц) 5 7,36- 7,09 (т, ТОН), 7,00 (9, 2Н, 9-8,3), 6,81 (а, 2Н, 0-8,2), 5,80 (а, 1Н, 2-1,0), 3,22 (а, 2Н, У-7,2), 2,91 (а, 2Н, 9-71), 2,А5 (ад, 2Н, 9У-7,6), 2,04 (а, ЗН, 9У-1,0), 0,89 (т, 6Н), 0,74 (І, ЗН, 9-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424. |дивись, наприклад, (0, р), Схема 0, наведено перед тимі.
Приклад 10
Метиловий ефір 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти Унаслідок використання триметилфосфонацетату, як було застосовано перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1) як елюенту, було одержано 2,33г (10095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 133-1352С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,53 (й, 1Н, 916,0), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,88 (а, 2Н, 9-8,3), 6,27 (0, 1Н, 9У-16,0), 3,76 (5, ЗН), 2,48 (94, 2Н, 9-7,3), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас- спектрометрія низької роздільної здатності т/е 369; аналітично вираховано (СговНг4О2) С, Н, М. Ідивись, наприклад, (4), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 11 3-І(І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилонітрил
Унаслідок використання діетилціанометилфосфонату, як було наведено перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (10/1) як елюенту, було одержано 125мг (9395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла, яке твердло при відстоюванні: температура розтоплення 101-1027С; ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,40-7,07 (т, 1ЗН), 6,90 (9, 2Н, 2-8,6), 5,79 (а, 1Н, 9-16,6), 2,48 (д, 2Н, 2--7,3), 0,93 (І, ЗН, у-7,3); аналітично вираховано (С25На: М) С, Н, М. (дивись, наприклад, ()), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 12
Трет-бутиловий ефір 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти
Унаслідок використання іІ-бутилдіетилфосфонацетату, як було наведено перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1) як елюенту, та перекристалізацією з гарячого гексану, було одержано 52мг (9595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 139- 1402С; ІН ЯМР (СОСІз, ЗО0МГц) 5 7,44-7,09 (т, 13Н), 6,86 (й, 2Н, 9-83), 6,20 (й, 1Н, 9У-16,1), 2,47 (ад, 2Н, 9У-7,4), 1,49 (5, 9Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,4); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 373, МН відсутнє; аналітично вираховано (СгеНзоОг) С, Н. дивись, наприклад, (м), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 13 1-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-етанон
Розчин 172мг (0,6О0ммоль) (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутену, (дивись (Б), Схема В, наведено перед тимі, 125мг (0,60ммоль, 1,0екв.) боронової кислоти дивись (т), Схема 0) та 7Омг (0, 0бммоль, 0,Ттекв.) РД(РРПз)« у дмл ОМЕ (диметилетаноламіну) обробляли 0,4мл 2М МагСО», після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 18 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали до розсолу (20мл), екстрагували етилацетатом (2х20мл), сушили (М95О»4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1), як елюенту, було одержано 152мг (7895) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,6 (а, 2Н), 7,45-7,10 (т, ТОН), 6,98 (а, 2Н), 2,48 (т, ЗН), 0,94 (ї, ЗН).
Ідивись, наприклад, (п), Схема 0, наведено перед тимі.
Приклад 14 3-І(І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилова кислота
Розчин 50мл (1бммоль, 10,0екв.) 0,2М КОН прикраплювали впродовж 2 хвилин до розчину бООмг ефіру, який було одержано у Прикладі 10 (1,б6ммоль, 1,0екв.), у 9Омл суміші метанолу/гетрагідрофурану (1/2).
Одержаний розчин перемішували впродовж 13 годин при кімнатній температурі і згаданий розчинник видаляли іп масцо. Одержаний залишок розчиняли у ЗОмл 1М НСЇ та екстрагували етилацетатом (2хбОмл).
Одержані органічні шари змішували, сушили (Ма5О»5) і згаданий розчинник видаляли іп масио. Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші метиленхлориду/метанолу (95/5) як елюенту, було одержано 370мг (6395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 148-1502С; НН
ЯМР (СОСІз, З0ОМГЦ) 5 7,60 (а, 1Н, 9У-15,9), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,89 (а, 2Н, 9-81), 6,27 (0, 1Н, 9У-15,9), 2,48 (4, 2Н, 9-7,3), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 355; аналітично вираховано (Сг5НггО») С, Н. дивись, наприклад, (г), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 15
Загальна процедура реакцій сполучення з 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акриловою кислотою
До розчину 1,0екв. кислоти (20) у сухому метиленхлориді додавали спочатку 1,0екв. етилендихлориду (ЕОС), 1,Зекв. гідроксибензотриазолу (НОВТ) та 1,0екв. ЕМ, потім 1,2екв. відповідного аміну. Одержаний реакційний розчин перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, після чого виливали до 20мл НО та двічі екстрагували етилацетатом (2хбО0мл). Одержані органічні шари змішували, промивали
НгО (1х20мл), сушили (М9505), згаданий розчинник видаляли іп масо, одержаний залишок очищали шляхом гель-хроматографування під вакуумом, препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску або перекристалізації.
Приклад 16 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-1-морфолін-4-іл-проп-2-ен-1-он
Унаслідок використання морфоліну з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель- хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (2/1) як елюенту, з подальшою перекристалізацією з гарячого гексану, було одержано 12мг (1495) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 150-1542С; "Н
ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,53 (9, 1Н, 9-15,4), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,87 (а, 2Н, 9-8,3), 6,67 (9, 1Н, О-15,4), 3,65 (т, 8Н), 2,48 (94, 2Н, 9-7,3), 1,26 (широкий, 8Н), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424; аналітично вираховано (СгоНгоМО») С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 17 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-(З-метокси-пропіл)-акриламід
Унаслідок використання З-метоксипропіламіну з подальшим очищенням шляхом перекристалізації з гарячої суміші гексану/етилацетату (2/1) з подальшим препаративним рідинним гель-хроматографуванням середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (1/2) як елюенту, було одержано 20мг (30905) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 132-135; "ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,43 (а, 1Н, 9У-15,7), 7,36-7,10 (т, 12Н), 7,86 (9, 2Н, у-8,3), 6,20 (9, тн, 0-15,7), 3,46 (т, 4Н), 3,34 (в, 1Н), 2,48 (д, 2Н, 97,5), 1,80 (т, 2Н), 0,92 (І, ЗН, 9-7,5); мас- спектрометрія низької роздільної здатності т/е 426; аналітично вираховано (СгоНзіМО») С, Н, М. Ідивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 18
М,М-дициклогексил-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-фенілІакриламід
Унаслідок використання дициклогексиламіну з подальшим очищенням шляхом перекристалізації з гарячої суміші гексану/етилацетату (2/1) було одержано 29мг (2895) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 194-2002С; "Н ЯМР (СОСІз, З0ООМГЦ) 5 7,43-7,11 (т, 13Н), 6,86 (а, 2Н, 9У-8,3), 6,69 (й, 1Н, 9У-15,4), 3,50 (т, 2Н), 2,48 (4, 2Н, 9-73), 2,25 (т, 2Н), 1,77-1,62 (2 т, 12Н), 1,30-1,10 (т, 8Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 518; аналітично вираховано (Сз7НазМО) С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 19
М-(2-диметиламіно-етил )-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламіду гідрооксалат
Унаслідок використання 2-диметиламіноетиламіну з подальшим очищенням шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші метиленхлориду/метанолу (15/1) як елюенту, з подальшим одержанням гідрооксалатної солі з 1,1екв. щавлевої кислоти у Еї2О, було одержано 58мг (5395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 145-147"; ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,51 (й, 1Н, 9У-15,1), 7,38-7,10 (т, 12Н), 6,88 (9, 2Н), 6,60 (9, 1Н, уУ-15,1), 6,12 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,47 (т, ЗН), 3,95 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 2,48 (а, 2Н, 9У-7,4), 1,20 (т, 2Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,4); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 453; аналітично вираховано (СвзіНзеМ2гО С2НгОз) С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тим).
Приклад 20 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл/|-М-(З-гідрокси-пропіл)-акриламід
Унаслідок використання З-гідроксипропіламіну з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням градієнтної суміші гексану/етилацетату (2/1) до 10095 етилацетату як елюенту, з подальшою перекристалізацією з гарячого гексану, було одержано 14мг (1595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 144-146; "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,47 (й, 1Н, у-15,6), 7,36-7,10 (т, 12Н), 7,86 (9, 2Н, 0-8,3), 6,22 (а, 1Н, 2-15,6), 3,62 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н),3,25 (І, 1Н), 2,47 (4, 2Н, 9-7,3), 1,71 (т, 2Н), 0,94 (І, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 412; аналітично вираховано (СгвНгоМО») С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 21 3-І(І4-(1,2-дибеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-метил-М-октилакриламід
Унаслідок використання М-метил-М-октиламіну з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (3/1) як елюенту, було одержано 56бмг (4195) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 108-108"С "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,52 (й, 1Н, у-15,4), 7,38-7,14 (т, 12Н), 6,86 (а, 2Н, 9-78), 6,68 (аа, 1Н, 9У-15,4), 3,00 (а, 4Н), 2,48 (4, 2Н, 957,3), 1,26 м8, 0,93 (Ї, ЗН, 9У-7,3), 0,86 (т, 6Н); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 480; аналітично вираховано (СзаНа! МО) С, Н, М. дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 22 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|Іакриламід
Унаслідок використання насиченого розчину аміаку у СНоСіг з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (2/1) як елюенту, було одержано З9мг (3995) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 200-2027С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,47 (а, 1Н, У-15,6), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,87 (а, 2Н, У-8,3), 6,27 (а, 1Н, 2-15,6), 2,48 (4, 2Н, 97,3), 0,93 (1, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 354; аналітично вираховано (Сг5Нгз МО) С, Н, М.
Приклад 23 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламід
Розчин 0,2мл (0,4ммоль, 1,2екв.) оксалілхлориду (2М у СНосСіІ2) додавали до перемішуваного розчину (температура 07С) 120мг (0,Зммоль) кислоти, яку було одержано у Прикладі 14, у 2мл сухого метиленхлориду. Одержаний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли іп масо, одержаний залишок розчиняли у 2мл ефіру, після чого додавали до швидко перемішуваного розчину 23мл етиламіну (70905 (мас.) у НгО) (0,4ммоль, 1,2екв.) у 2мл 1М Маон. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Одержану реакційну суміш виливали до етилацетату та екстрагували; одержаний водяний шар промивали етилацетатом (З3х1!Омл). Одержані органічні шари змішували, сушили (М95О54), згаданий розчинник видаляли іп масо, одержаний залишок очищали шляхом перекристалізації з гарячого етилацетату з одержанням 45мг (35905) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 192-1932С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,45 (й, 1Н, 9У-15,6), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,86 (8, 2Н, 9У-8,1), 6,20 (й, 1Н, 9У-15,6), 3,38 (т, 2Н, 9-73), 2,48 (д4, 2Н, 97,3), 1,17 (Її, ЗН, 9-7,3), 0,93 (ї,
ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 382; аналітично вираховано (С27Н27МО) С, Н,
М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 24 1-аміно-3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп-2-ен-1-оноксим
Розчин 1,1бмл (1,1бммоль, З,1екв.) метоксиду натрію у метанолі (1,0М) додавали до розчину 78мг (1,12ммоль, З,0екв.) гідроксиламіну гідрохлориду у 4мл сухого метанолу. Одержаний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 15 хвилин, після чого охолоджували до кімнатної температури. Додавали розчин 125мг (0,37ммоль) нітрилу, який було одержано у прикладі 11, у 2мл суміші сухого метанолу/гетрагідрофурану (2/1) і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 16 годин. Одержаний розчин охолоджували, виливали до 20мл розсолу та екстрагували етилацетатом (2х20мл), сушили (Ма5О») і згадані розчинники видаляли іп масцо. Унаслідок очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом було одержано б1імг (4795) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 182-1852С; І"Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,38-7,07 (т, 12Н), 6,85 (а, 2Н, 9-8,0), 6,68 (а, 1Н, 9У-16,7), 6,32 (0, 1Н, 9У-16,7), 4,60 (5, бг, 2Н), 2,47 (д4, 2Н, 9-7,6), 2,17 (5, 1Н), 0,93 (ї,
ЗН, 9-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 363; аналітично вираховано (Сг25іНгаМ2О) С,
Н, М. (дивись, наприклад, (0), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 25 3-2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл1-вініл)-5-метил-|1,2,4|-оксадіазол и Розчин боОмг (0,1бммоль) оксиму аміду, який було одержано у Прикладі 24, у мл оцтового ангідриду, нагрівали при температурі 807 впродовж 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, виливали до 1Омл 4М Маон та екстрагували етилацетатом (2х20мл). Одержані органічні шари змішували, сушили (М95О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (10/1) як елюенту, з одержанням 21мг злегка забрудненого продукту, який перекристалізовували з гарячої суміші метанолу/етилацетату (10/1) з одержанням 1Змг (20905) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору: температура розтоплення 158-1592С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,50 (й, 1Н, 116,4), 7,37-7,12 (т, 13Н), 6,87 (т, 2Н), 2,58 (5, ЗН), 2,47 (да, 2Н, 9-7,3), 0,93 (І, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 392; аналітично вираховано (С27НгаМ2О) С, Н, М. (дивись, наприклад, (ху), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 26 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп--2-ен-1-ол
Розчин 1,35мл (1,35ммоль, 2,5екв.) 1,0М ОІВАГ-Н (діїззобутиладипінату літію) у тетрагідрофурані прикраплювали до розчину (температура -78"С) ефіру, який було одержано перед тим у Прикладі 12, у Змл тетрагідрофурану. Одержаний розчин перемішували впродовж 30 хвилин при температурі -78"С, після чого нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 16 годин. Надлишок СІВА-Н охолоджували за допомогою 1М НОСІ, одержану реакційну суміш виливали до 20мл 1М НСЇІ та екстрагували етилацетатом (2х20мл). Одержані органічні шари змішували, сушили (Мд5оО») і згадані розчинники видаляли іп масцо.
Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (5/1), як елюенту, було одержано 94мг (6095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 80-832С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,41-7,02 (т, 12Н), 6,82 (а, 2Н, уУ-8,3), 6,45 (0, 1Н, 92-15,8), 6,23 (а, 1Н, 0-5,8, 15,9), 4,24 (т, 2Н), 2,47 (4, 2Н, 9-76), 1,31 (ї, їн, 9У-5,9), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 340; аналітично вираховано (С25Нга0) С, Н. дивись, наприклад, (х), Схема с, наведено перед тимі.
Приклад 27 (3-І4-11,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-аліл)у-диметиламін
Розчин 90мг (0,27ммоль) спирту, який було одержано перед тим у Прикладі 26, та 41мг (0,32ммоль, 1,2екв.) дізопропілетиламіну у 2мл сухого дихлорметану обробляли ЗЗмг (0,29ммоль, 1,1екв.) метансульфонілхлориду і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин.
Після цього одержаний розчин виливали до 1Омл етилацетату, екстрагували їОмл розсолу, сушили (М95054), згадані розчинники видаляли іп масио з одержанням 108мг (97905) густого масла золотистого кольору. Цей матеріал негайно розчиняли у Змл сухого метанолу, після чого додавали 1мл диметиламіну.
Одержаний розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згадані розчинники видаляли іп масо. Одержаний залишок розчиняли у 1Омл етилацетату та екстрагували 1М НОСІ.
Одержаний водний шар відокремлювали, підвищували його основність шляхом додання ЗМ Маон, після чого екстрагували етилацетатом (2х10мл). Одержані екстракти з основною реакцією змішували, сушили (М950О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші дихлорметану/метанолу (15/1) як елюенту, було одержано 37мг (4095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГЦ) 5 7,37-7,09 (т, 10Н), 7,02 (а, 2Н, 9у-8,5), 6,81 (а, 2Н, 0-8,1), 6,34 (а, 1Н, 9-15,9), 6,14 (а їн, уУ-6,6, 15,9), 3,17 (а, 2Н, 0-6,6), 2,59-2,42 (т, 6Н), 1,01 (й, бН, 9У-7,3), 0,92 (1, ЗН, 9-7,4); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 396; аналітично вираховано (СгеНззіМ) С, Н, М. (дивись, наприклад, (у), Схема С, наведено перед тимі.
Сполуки Формули (І), які включають кислотні складові, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з відповідними катіонами. До відповідних фармацевтично прийнятних катіонів належать катіони лужних металів (наприклад, натрію або калію) або лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію). У світлі вищезгаданого будь-яке посилання на сполуки за цим винаходом, які згадуються у цьому описі, має на увазі включення як сполук Формули (І), так і їхніх фармацевтично прийнятних солей та сольватів.
Як згадувалось перед тим, сполуки за цим винаходом є корисними для лікування та/або профілактики різноманітних розладів та станів, наприклад, серцево-судинних захворювань, раку молочної залози, остеопорозу та артритів. Деякими іншими прикладами розладів та станів, для лікування та/або профілактики яких є корисними сполуки за цим винаходом, є передменструальний синдром, вазомоторні симптоми, пов'язані з менопаузою, атрофічний вагініт, крауроз вульви, жіночий гіпогонадизм, початкове порушення овуляції, надмірний ріст волосся та рак передміхурової залози.
Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що посилання, яке робиться у цьому описі на лікування, поширюється на профілактику, а також на лікування встановлених захворювань або симптомів. Додатково буде зрозуміло, що кількість сполуки за цим винаходом, необхідна для застосування під час лікування, буде змінюватись у залежності від природи стану, який піддається лікуванню, віку та стану пацієнту і буде, врешті-решт, вирішуватись лікарем або ветеринарним лікарем. Взагалі, однак, дози, які застосовуються для лікування дорослої людини, будуть, як правило, знаходитись у межах від 0,001мг/кг до приблизно 100мг/кг/день. Необхідна доза може бути представленою у формі разової дози або дробових доз, які вводяться через відповідні проміжки часу, наприклад, у формі двох, трьох, чотирьох або більшої кількості дробових доз на день.
Цей винахід включає також нові фармацевтичні композиції сполук Формули (І). Сполуки за цим винаходом можуть вводитись терапевтичним шляхом у вигляді неочищеної хімічної речовини, однак, перевага надається представленню згаданого активного інгредієнту у вигляді фармацевтичної лікарської форми. Відповідно, цей винахід додатково надає фармацевтичні лікарські форми, до складу яких входить сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями та, факультативно, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами.
Згаданий носій (-Ї) повинен бути "прийнятним", тобто сумісним з іншими інгредієнтами лікарської форми та нешкідливим для його реципієнту.
Лікарські форми за цим винаходом можуть вводитись стандартним шляхом для лікування згаданих хвороб, наприклад, перорально, парентерально, сублінгвально, трансдермально, ректально, шляхом інгаляції або трансбукально. У разі трансбукального введення згадана композиція може приймати стандартну форму таблеток або коржиків. Наприклад, до складу таблеток та капсул для перорального введення можуть входити традиційні наповнювачі, наприклад, в'яжучі речовини (наприклад, сироп, аравійська камедь, желатина, сорбіт, трагакант, розчин крохмального клейстеру або полівінілпіролідон), заповнювачі (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбіт), зм'якшувачі (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію), речовини, які сприяють розпаду (наприклад, картопляний крохмаль або натрій- глікозильований крохмаль) та зволожуючі компоненти, наприклад, лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть покриватись оболонкою за способами, добре відомими у цій галузі.
За альтернативним варіантом сполуки за цим винаходом можуть включатись до складу пероральних рідких препаратів, наприклад, водяних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів.
Більше того, лікарські форми, до складу яких входять згадані сполуки, можуть представлятись у вигляді сухого продукту для відновлення за допомогою води або іншого придатного носія перед використанням. До складу таких рідких препаратів можуть входити традиційні додатки, наприклад, суспендувальні агенти, наприклад, сорбітний сироп, метилцелюлоза, глюкозно-цукровий сироп, желатина, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідрогенізовані харчові жири; емульгатори, наприклад, лецітин, сорбітанмоноолеат або аравійська камедь; неводяні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад, мигдалева олія, фракціонована какаова олія, маслянисті ефіри, пропіленгліколь або етиловий спирт; та консерванти, наприклад, метил або пропіл р-гідроксибензоати або сорбінова кислота.
Такі препарати можуть також виготовлятись у вигляді супозиторіїв, до складу яких входять, наприклад, традиційні супозиторні основи, наприклад, масло какао або інші гліцериди. Композиції для інгаляції можуть, у типовому випадку, надаватись у формі розчину, суспензії або емульсії, які можуть вводитись у вигляді сухого порошку або у формі аерозолю з застосуванням традиційного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану або трихлорфторметану. До складу типових черезшкірних лікарських форм входять традиційні водяні або неводяні носії, наприклад, креми, мазі, лосьйони або пасти, або ж вони можуть бути представлені у вигляді пластиру або мембрани, які вміщують лікарський засіб.
На додаток до цього, композиції за цим винаходом можуть виготовлятись для парентерального введення шляхом впорскування або безперервного вливання. Лікарські форми для впорскування можуть набувати вигляду суспензій, розчинів або емульсій у масляних або водяних носіях; вони можуть вміщувати такі складові, як суспендувальні агенти, стабілізатори та/або диспергатори. За альтернативним варіантом, згаданий активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для відновлення з відповідним носієм (наприклад, стерильною апірогенною водою) перед застосуванням.
Композиція за цим винаходом може також виготовлятись у формі препарату уповільненої дії. Такі лікарські форми тривалої дії можуть вводитись шляхом імплантування (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язового впорскування. Відповідно, згадані сполуки за цим винаходом можуть вводитись до складу лікарської форми разом з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, як емульсія у прийнятному маслі), іонообмінними смолами, наприклад, як повільнорозчинні похідні або як повільнорозчинна сіль.
Біологічну активність сполук Формули (І) оцінювали за наведеними далі протоколами; відповідні одержані дані наведено далі. Зокрема, сполуки Формули (І) можуть оцінюватись за їхньою остеозахисною активністю та їхніми антиутеротропними профілями за допомогою методів, які викладено у наведених далі протоколах.
Фахівцям у цій галузі відомо, що існує декілька прийнятних різновидів аналізу на зв'язування рецептору естрогенів, які є доступними для попереднього відбору сполук за цим винаходом відносно їхньої здатності до зв'язування з відповідним рецептором. Сполуки попередньо оцінювались, як представлено далі, за допомогою аналізу на зв'язування рецептору естрогену пацюків за здатністю до пригнічення зв'язування
ІНІ-естрадіолу. Сполуки, які демонстрували ІСзо«10мкМ, піддавали функціональному аналізу на естрогенну активність іп міго на клітинах Ішікави ендометріоми людини, як наведено далі.
Субконфлюентні клітини Ішікави Маг | видаляли з підтримувального живильного середовища для вирощування та ресуспендували у модифікованому за способом Дульбекко живильного середовищі Ігла без фенолового червоного Е-12, до складу якого входило 595 сироватки зародку великої рогатої худоби, десорбованої деревним вугіллям, та 2мММ глутаміну, у концентрації 58500клітин/мл. Клітини висівали з густиною 13000клітин/см та вміщували до термостату (температура 37"С, 595 СОг) на 3 дні. Клітини збирали та ресуспендували у модифікованому за способом Дульбекко живильному середовищі Ігла без фенолового червоного Е-12, до складу якого входило 195 сироватки зародку великої рогатої худоби, десорбованої деревним вугіллям, 2мМ глутаміну, 100Одиниць/мл пеніциліну та 100мкг/мл стрептоміцину, у концентрації 8300Оклітин/мл. Клітини висівали з густиною 830Оклітин/лунку до 96-лункових планшетів та витримували для прикріплення впродовж ночі. Відповідні лікарські препарати додавали у 2х концентрації у 0,1 мл живильного середовища, до складу якого входило 0,296 диметилсульфоксиду. Планшети інкубували впродовж 2 днів, живильні середовища відсмоктували, планшети один раз промивали Зб0Омкл 0,995 стерильного фізіологічного розчину. Планшети заморожували при температурі -70"С, після чого нагрівали до кімнатної температури. Прикріплені клітини піддавали аналізу на активність лужної фосфатази шляхом додання 200мкл 5мММ р-нітрофенілфосфату у 1М діетаноламіні, рН 10,4, до складу якого входило 0,195 (у відношенні маси до об'єму) Тритону Х-100, інкубування при температурі 37"С впродовж 30 хвилин та визначення оптичної густини при 405нм на планшет-рідері компанії Моїесшаг ЮОемісез ТпегтоМах.
Сполуки за цим винаходом аналізували, як представлено далі, з метою визначення їхньої здатності до індукування експресії лужної фосфатази, реакції іп міго, специфічної для агоністів естрогену, яка, як було показано, корелює з утеротропною реакцією іп мімо агоністів естрогену у пацюків. З посиланням на таблицю, яку наведено далі, результати було виражено як концентрацію різноманітних репрезентативних сполук за цим винаходом, які індукують 5095 максимальної активності лужної фосфатази (Етах), причому згадану максимальну активність було виражено, як відсоток активності лужної фосфатази, індукованої насиченим концентрованим розчином естрадіолу. Під час додаткових досліджень було показано, що усі сполуки, Е тах яких була «2095, функціонували як антагоністи естрадіолу у концентраціях, які відбивали їхню відносну спорідненість до зв'язування рецептору.
Таблиця
Активність агоністів естрогену 77579. 5 | 38309 10.1 69 | 148324 | 86 | вела
77721... 69 | 188326
Було встановлено, що Сполука Мо1 зв'язувалась з рецептором естрогенів зі спорідненістю приблизно у разів більшою, аніж спорідненість тамоксифену, що відбивалось нижчою ЕСзо у функціональному аналізі на клітинах Ішікави (дивись таблицю). На додаток до цього, Сполука Ме1ї мала значно нижчу агоністичну активність (Етах), аніж тамоксифен. Було оцінено цілий рад амідних аналогів Сполуки Меї з метою визначення структурних вимог до зниження ЕСво та зведення Етах до мінімального рівня під час функціонального аналізу на клітинах Ішікави. Одержані дані вказують на те, що на цій ділянці молекули допустимою є структурна різнорідність у широкому діапазоні (ліпофільність, стеричний об'єм, донори та акцептори водневого зв'язку) і лише об'ємна Сполука Ме12 продемонструвала знижену спорідненість до рецептору. Сполука Ме1 продемонструвала найвищу спорідненість у аналізі на зв'язування з рецептором та мала найнижчу ЕСзо у функціональному аналізі, однак, за результатами аналізу даних по Етах, найнижчу залишкову агоністичну активність продемонстрували Сполуки МоМо 9, 14 та 15.
Для випробування сполук, які було згадано перед тим, на антиутеротропну активність іп мімо, групи, до складу яких входило по п'ять 21-денних пацюків-самиць лінії 5О (Зргадое-бамієу) (30-35г), зважували і середню масу для кожної експериментальної групи реєстрували, як показано на фіг.1. Концентровані розчини (10х) аналогів трифенілетилену у етанолі розбавляли 0,595 розчином метилцелюлози і за допомогою шлункового зонду тваринам вводили дозу з розрахунку ТОмкмоль/кг. Естрадіол розчиняли у кунжутній олії і підшкірно впорскували дозу з розрахунку 100нмоль/кг. Згадані дози тваринам вводили впродовж З днів; на 4 день тварин забивали за допомогою СО». Визначали масу тіла, матки видаляли, промокали та зважували. Дані виражали як відношення маси матки до маси тілажстандартне відхилення.
Повністю забарвлені стовпчики представляють дані, які було одержано на тваринах, яким вводили лише експериментальну сполуку. Пробільні стовпчики представляють дані, які було одержано на тваринах, яким вводили експериментальні сполуки за б годин до введення дози естрадіолу. Сполуки Ме9 та Ме15 продемонстрували нижчу залишкову агоністичну активність, аніж тамоксифен.
Як приклад функціонального профілю цих сполук у кістковій тканині, Сполуку Ме9 випробували на 90- денних естрогендефіцитних оваріоектомізованих пацюках на здатність до пригнічення зниженням рівня мінеральної густини кісткової тканини. Пацюків лінії БО (Зргадце-Оамеу) підрозділяли на групи по шість голів. Три групи піддавали хірургічній оваріоектомізації. Через два дні після оваріоектомії тваринам за допомогою шлункового зонду вводили дозу Сполуки Ме9 з розрахунку 1Омкмоль/кг у 0,595 розчину метилцелюлози або носія один раз на день впродовж 28 днів. Одну групу тварин було піддано несправжній оваріоектомії і через 2 дні після цього цим тваринам один раз на день вводили носій впродовж 28 днів. На 0 день, 14 день та 28 день пацюків анестезували ізофтораном та вкладали до положення лежачи на спині з хребтом, розміщеним паралельно довгій осі денситометричного столу. Поперековий відділ хребту сканували з використанням тазових кісток, як маркеру. Для сканування правої великогомілкової кістки лапку за допомогою клейкої стрічки закріплювали у положенні паралельно довгій осі згаданого столу і сканували до місця сполучення зі стегновою кісткою. Аналіз поперекового відділу хребту здійснювали шляхом розділення хребців та міжхребцевих проміжок за допомогою програмного забезпечення для нормального аналізу з включенням лише хребця-мішені до глобальної ділянки зацікавлення. Праву великогомілкову кістку аналізували за допомогою субрегіонарного програмного забезпечення з великою роздільною здатністю з фокусуванням на зоні, яка розпочинається у 3-5мм дистально до ростової пластини, яку раніше було ідентифіковано, як ділянку прискореної рарефікації кісткової тканини внаслідок оваріоектомії. Дані 14 днів та 28 днів не мали статистично значущої різниці. Дані 28 дня наведено на фіг.2.
З посиланням на фіг.2, перорально введена доза їОмкмоль/кг Сполуки Ме9 демонструвала повну агоністичну активність і забезпечувала підтримку мінеральної густини кісткової тканини впродовж 28- денного дослідження на рівні мінеральної густини кісткової тканини пацюків, яких було піддано несправжній оваріоектомії. Біохімічні дані демонструють, що механізм дії полягав у пригніченні резорбції кісткової тканини, що відповідало активності цієї сполуки як агоністу естрогену у кістковій тканині. Мінеральну густину кісткової тканини визначали за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометри з застосуванням кісткового денситометру Ноіодіс ОО-2000 з регіонарним високороздільним програмним забезпеченням.
Довжину та ширину "скану" за умовчанням, інтервал між рядками та роздільну здатність було встановлено на 2 дюйми (25,400мм), 0,75 дюйму (19,0499мм), 0,01 дюйму (0,254мм) та 0,005 дюйму (0,127мм), відповідно.
авт
МАСА М. й
МАТКИ/ їх
МАСА М УецОСІЙ тА 2 5 ЕСТРАДІОЛ (мг/г) : ТеТАМОКСИФЕН 1.5 Х В ї "ШЕ їй В
МЕ Т 9 1 10 44 165 15
ИН КОНТРОЛЬНІ ТВАРИНИ, і4 " ЯКІ БУЛО ПІДДАНО я . | НЕСПРАВЖНІЙ ОВАРІЮВКТОМІЇ
Зміна 127 дк т то
МІНЕРАЛЬНОЇ 10 т ДИ Б | 7 КОНТРОЛЬНІ ТВАРИНИ,
ГУСТИНИ яд ЕК ни ЯКІ БУЛО ПІДДАНО
КІСТКОВОЇ б лу: на ОВАРІОБКТОМІЇ
ТКАНИНИ (5) 44 : 2- щі ши - я -Б й 5 09 5 0 59
Claims (33)
1. Похідні біфенілу формули (1): в! р2 3 7 Ї лу лк ще рі (І) де В! - «СНа)іСсвЗ-СВеВ, ««СНа)птС(Х)МАВА? або ро ре --т (СН»е)р : В2 - Н, -СНз, -ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗз)»; ВЗ - -СНз, -ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗз)2; В - -СМ, -МО», -СНз, -«СНаСНз, -СНаСН»е-У або -У; ВЗ та РЯ незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -С2-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-С4 алкініл або -У; В" - -СМ, -С1-Слалкіл-«ОН, -С(О)ОС(СНз)з, -С(ОМАТОВ", -С(О)МАВЗ, -С1-С4 алкіл-МВ'ОВ", -С(ОВ, - С(ФфювВ!:, -С(ОМА?ОВЗ, -С(ОМНОеТсв':, -С(ОМНОоНгвВ!г, -С(МНгМОВг), -5(0)8!?, -(ОДОХОВ"), - (ОХОХМНСО» В), 0 -РОзВ!?, «РОМА МАВІЗ), 0 -РІОХМАВ'ЗДОВ'ЯЗ, «СОМ '(СНаяОсСНя, С- СОМ (СНг)аМАЗА? або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та 29 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В? та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В!г, ВЗ та в!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -С2-Сі2 алкеніл, -С2-Сі2 алкініл, -О-С1-Сі» алкіл, -0-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цих сполук.
2. Сполука, сіль або сольват зап. 1, дех - о.
3. Сполука, сіль або сольват за п. 1, де В! - «СНаСВЗ-СВеВ.
4. Сполука, сіль або сольват за п. 1, де В" - -СНз, -«СНаСНз або -СНоСНе-СІ.
5. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-4, де В? та Ве незалежно - Н або -С1-Сх алкіл.
6. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-5, де ВЗ та В? незалежно - водень, -С1-С7 алкіл або -С3з-С7 циклоалкіл.
7. Сполука, сіль або сольват за п. 1, де А" - -С(О)ОС(СНз)з, -С(О)МАТОВ", -С(О)МА2ВЗ, -С(О)ОВ", - С(О)МНе(О)В?, 0 -С(МНаМОВ), 0 -В(ОХОХМНСО»В), 0 -РОзВ!?, 0 -Р(ОХМАТВІЗОМАТВЇ) або /- РІОХМА"ВІЗДОВІУ.
8. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-6, де В"», В"З та В"" незалежно - Н, -С1-Сі2 алкіл, -С2-Сі2 алкеніл.
9. Похідні біфенілу формули (1):
в! р2 в3 7 Ї лю ще рі (І) де В! - -СНазасвЗ-СВеВ, -"СНг) тс (Х)МВ8ВУ; або ро ре --т (СН»о)р : В2 - -СНз, -«ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗ)»2; ВЗ - Н, -СНз, -ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗз)»; В - -СМ, -МО», -СНз, -«СНаСНз, -СНаСН»е-У або -У; ВЗ та Р незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -Со-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-Са4 алкініл або -У; В? - -СМ, -С1-Ся алкіл-«ОН, -С(О)ОС(СНз)з, -С(О)МА'В", -С(О)МАВЗ, -С1-С4 алкіл-МАТОВ", -С(О)В, - С(ФфювВ!:, -С(ОМА?ОВЗ, -С(ОМНОеТсв':, -С(ОМНОоНгвВ!г, -С(МНгМОВг), -5(0)8!?, -(ОДОХОВ"), - З(ОХОХМНСО» В), 0 -РОзВ!?, «РОМА ВІЗМАВІЗ), 0 -РІХМАВ'ЗДОВ'ЯЗ, 0 «СОМА'(СНаяОсСНя, С- СОМ (СНг)аМАЗА? або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та 29 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В? та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В!г, ВЗ та в!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -С2-Сі2 алкеніл, -С2-Сі2 алкініл, -О-С1-Сі» алкіл, -0-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цих сполук.
10. Сполука, сіль або сольват зап. 9, дех - о.
11. Сполука, сіль або сольват за п. 9, де В! - -««СНазиСсВ3-СВеВ".
12. Сполука, сіль або сольват за п. 9, де В - -СНз, -«СНаСНз або -«СНеСН»-СІ.
13. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 9-12, де В? та ВУ незалежно - Н або -С1-Са алкіл.
14, Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 9-13, де ВЗ та В? незалежно - водень, -С1-С7 алкіл або -Сз-С7 циклоалкіл.
15. Сполука, сіль або сольват за п. 9, де В" - -С(О)ОС(СНвз)з, -«С(О)МАТОА", -С(О)МА:ВВ, -С(ООВ, - С(О)МНе(О)В?, 0 -С(МНадМОВ), 0 -В(ОХОХМНСО»В), 0 -РОзВ!?, 0 -РОХМАТВІЗДМАТВ) або /- РІОХМА"ВІЗДОВІУ.
16. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 9-14, де В"!2, В"З та В"" незалежно - Н, -С1-Сі2 алкіл, -Со- Сігалкеніл.
17. Похідні біфенілу формули (1):
в! вр2 ВЗ 7 Ї люк ще в (Г) де В! - -СНа)пСсвЗ-СВеВ, -(СНг)птС(Х)МАВА? або ві во -- (СНо)р . В? та ВЗ незалежно - Н, -СНз, -«ОН, -«ОСНз, -ОСНегСНз або -СН(СНЗ)»; Ве - -СМ, -МО», -СНз, -СНаСН»-У або -У; ВЗ та РЯ незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -С2-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-С4 алкініл або -У; В" - -СМ, -С1-С4 алкіл-ОН, -С(О)0С(СНз)з, -С(ОМА ТВ", -С(О)МА2ВЯ, -С1-Сзалкіл-МАТОВ", -(О)В2, - с(ФфОвВ!г, -С(ОМА"ОВЗ, -С(ОМНеТ(св'є, -С(ОМНеНегвВг, -С(МНг МОВ) -5(0)8"2, -(ОХОХОВ), - 5(ОХОХМНОСО» В), 0 -РОзВ!?, 0 -Р(ОХМАВЗуМА:ВІВЗ)І 0 -РОЮХМААЗУДОВ, 0 -СОМА(СНг)юОсн», СС- СОМВ'(СНг)аМАВВЗ або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та Е9 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В! та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В, В"З та В!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -С2-Сі2 алкеніл, -С2-Сі2 алкініл, -О-С1-Сі2 алкіл, -О-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цих сполук.
18. Сполука, сіль або сольват зап. 17, дех - о.
19. Сполука, сіль або сольват за п. 17, де В! - «СНа)пСвЗ-СВеВ".
20. Сполука, сіль або сольват за п. 17, де В? та ВЗ незалежно вибирають з-посеред Н, -«ОН або -ОСН».
21. Сполука, сіль або сольват за п. 20, де В? та ВЗ - Н.
22. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 17-21, де ВЗ та ВЗ незалежно - Н або -С1-Са алкіл.
23. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 17-22, де В? та В? незалежно - водень, -С1-С7 алкіл або -Сз3-С7 циклоалкіл.
24. Сполука, сіль або сольват за п. 17, де В" - -С(О)ОС(СнНвз)з, -С(О)МА'ОВ!!, -С(О)МА:ВЗ, -С(ООВ, - С(ОМНСТсв", -С(МНг МОВ), -ВОХОХМНСО»2В), РОЗВ", -Р(ОХМА2В'ЗУМАВЗ) або - РОМА" ЗХОВУ.
25. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 17-23, де В"?, ВІЗ та В"є незалежно - Н, -С1-Сі2 алкіл, -С2- Сігалкеніл.
26. Спосіб лікування або профілактики остеопорозу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю сполуки, солі або сольвату за будь-яким із пп. 1-25 у кількості, яка є ефективною для згаданого лікування або згаданої профілактики.
27. Спосіб лікування або профілактики артритів, раку молочної залози або серцево-судинного захворювання у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю сполуки формули (І)
в! р2 3 7 Ї ще рі де В! - -СНа)пСсвЗ-СВеВ, -(СНг)птС(Х)МАВА? або ро ре 4---в, (СН»о)р . В2 та З незалежно - Н, -СНз, -ОН, -ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗ)»2; В - -СМ, -МО», -СНз, -«СНаСНз, -СНаСН»-У або -У; ВЗ та Р незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -Со-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-Са4 алкініл або -У; В" - -СМ, -С1-Сзалкіл-ОН, -С(О)0С(СНз)з, -С(О)МА'ЯВ", -С(О)МА2В, -С1-Слалкіл-МАТОВ!", -С(О)82, - С(ФфювВ!:, -С(ОМА?ОВЗ, -С(ОМНОеТсв':, -С(ОМНОоНгвВ!г, -С(МНгМОВг), -5(0)8!?, -(ОДОХОВ"), - З(ОХОХМНСО» В), 0 -РОзВ!?, 0 -Р(ОХМАТВЗОМАТВВ) 0 -РОЮХМА:В'ЗОВЯ, -СОМА(СНгюОснН», СС- СОМВ'(СНг)аМАВВЗ або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та 29 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В? та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В, ВЗ та В!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -Со-Сі2» алкеніл, -С2-Сіг2 алкініл, -О-С1-Сі2 алкіл, -О-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату цієї сполуки, у кількості, яка є ефективною для згаданого лікування або згаданої профілактики.
28. Спосіб за п. 27, який є способом лікування артритів.
29. Спосіб за п. 27, який є способом лікування раку молочної залози.
30. Спосіб за п. 27, який є способом лікування серцево-судинного захворювання.
31. Спосіб за п. 27, який є способом профілактики артритів.
32. Спосіб за п. 27, який є способом профілактики раку молочної залози.
33. Спосіб за п. 27, який є способом профілактики серцево-судинного захворювання.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/232,910 US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
PCT/US1997/013975 WO1999007668A1 (en) | 1994-04-25 | 1997-08-12 | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA65580C2 true UA65580C2 (en) | 2004-04-15 |
Family
ID=26792695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000020770A UA65580C2 (en) | 1994-04-25 | 1997-12-08 | Non-steroidal ligands for the estrogen receptors |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5681835A (uk) |
JP (1) | JP4417548B2 (uk) |
AT (1) | AT500422B1 (uk) |
AU (1) | AU4147297A (uk) |
BR (1) | BR9714820A (uk) |
CA (1) | CA2301189C (uk) |
CH (1) | CH694250A5 (uk) |
CZ (1) | CZ301729B6 (uk) |
DE (2) | DE19782294T1 (uk) |
DK (1) | DK200000198A (uk) |
EE (1) | EE200000070A (uk) |
FI (1) | FI20000294A (uk) |
GB (1) | GB2344589B (uk) |
HK (1) | HK1033126A1 (uk) |
IL (1) | IL134355A0 (uk) |
LU (1) | LU90525B1 (uk) |
LV (1) | LV12515B (uk) |
NO (1) | NO20000657D0 (uk) |
NZ (1) | NZ502625A (uk) |
RO (1) | RO121849B1 (uk) |
SE (1) | SE0000401L (uk) |
SI (1) | SI20268A (uk) |
UA (1) | UA65580C2 (uk) |
WO (1) | WO1999007668A1 (uk) |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
JPH08510451A (ja) | 1993-05-13 | 1996-11-05 | ネオルックス コーポレイション | 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療 |
US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
AR008155A1 (es) * | 1996-09-06 | 1999-12-09 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres. |
ES2186511A1 (es) * | 1997-08-12 | 2003-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Ligandos no esteroideos para receptor de estrogenos. |
HUP0002852A3 (en) * | 1997-08-15 | 2001-11-28 | Univ Durham | A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders using triphenil-ethylene derivatives |
US6222015B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor |
US5990100A (en) * | 1998-03-24 | 1999-11-23 | Panda Pharmaceuticals, L.L.C. | Composition and method for treatment of psoriasis |
HUP0200871A3 (en) | 1999-05-04 | 2004-04-28 | Strakan Int Ltd | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
CA2386095A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
US6417394B2 (en) * | 2000-04-05 | 2002-07-09 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
US6528681B2 (en) * | 2000-04-05 | 2003-03-04 | Bristol-Meyers Squibb Pharma Company | Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
AU2002212957A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-25 | Ionics Incorporated | A process and device for continuous ionic monitoring of aqueous solutions |
EP1512413A3 (en) | 2001-01-16 | 2009-09-23 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer |
US6599921B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-07-29 | Nanodesign, Inc. | Non-steroidal estrogen receptor ligands |
WO2002092102A2 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Endeavor Pharmaceuticals | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
WO2003016270A2 (en) * | 2001-08-11 | 2003-02-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Selective estrogen receptor modulators |
PL378073A1 (pl) | 2003-02-04 | 2006-02-20 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Inhibitor białka oporności raka piersi (BCRP) |
US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
US7196119B2 (en) * | 2003-10-21 | 2007-03-27 | The Regents Of The University Of California | Development of new selective estrogen receptor modulators |
WO2007135547A2 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Hormos Medical Ltd. | Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
EP2821385B1 (en) * | 2007-02-14 | 2016-07-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
UY30915A1 (es) | 2007-02-16 | 2008-09-02 | Smithkline Beecham Corp | Método de tratamiento de canceres |
US20110129550A1 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-02 | Connie Erickson-Miller | Cancer treatment method |
US20110160130A1 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-30 | Connie Erickson-Miller | Cancer treatment method |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
CN101888841B (zh) * | 2007-10-09 | 2012-09-26 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞 |
MX2010004195A (es) | 2007-10-16 | 2010-06-02 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el sindrome metabolico. |
US20090215738A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake |
US8697685B2 (en) | 2008-11-20 | 2014-04-15 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
CN102272134B (zh) | 2008-12-09 | 2013-10-16 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
EP2400964A4 (en) | 2009-01-30 | 2012-08-01 | Glaxosmithkline Llc | CRYSTALLINE FORM OF N - {(1-5) -2-AMINO-1 - [(3-FLUOROPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL) CHLOROHYDRATE 5-YL) -2-THIOPHENE CARBOXAMIDE |
US8410095B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-04-02 | Glaxosmithkline Llc | Thiazolopyrimidinone derivatives as PI3 kinase inhibitors |
CA2771532C (en) | 2009-08-17 | 2021-03-23 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN102770140B (zh) | 2009-08-21 | 2017-06-23 | 诺瓦蒂斯公司 | 治疗癌症的方法 |
US20110065698A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-17 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Novel protein kinase modulators |
AU2010292102B2 (en) | 2009-09-14 | 2015-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of Toll-like receptors |
PE20121093A1 (es) | 2009-10-16 | 2012-09-04 | Glaxosmithkline Llc | Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de mek y un inhibidor de b-raf |
WO2011049825A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
BR112012024380A2 (pt) | 2010-03-25 | 2015-09-15 | Glaxosmithkline Llc | compostos químicos |
ES2627692T3 (es) | 2010-06-10 | 2017-07-31 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos |
US8853423B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
JP6185839B2 (ja) | 2010-09-14 | 2017-08-23 | ノバルティス アーゲー | Braf阻害薬とvegf阻害薬との組み合わせ |
GB2483736B (en) * | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
EA022623B1 (ru) | 2010-10-06 | 2016-02-29 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ |
GB201112607D0 (en) | 2011-07-22 | 2011-09-07 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TWI505828B (zh) | 2010-12-20 | 2015-11-01 | 葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | 新穎醫藥組成物 |
CN103298345B (zh) | 2011-01-11 | 2016-12-14 | 诺瓦蒂斯公司 | 组合 |
CN103613541B (zh) * | 2011-01-28 | 2015-09-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法 |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013011153A2 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) | Method for the prognosis and treatment of metastasis in breast cancer |
SG11201403002RA (en) | 2011-12-14 | 2014-07-30 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof |
JP2015504049A (ja) * | 2011-12-30 | 2015-02-05 | センタウルス・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドCentaurus Biopharma Co.,Ltd. | 新規アリールアルケン誘導体およびその選択的エストロゲン受容体調整剤における使用 |
KR20140117644A (ko) | 2012-01-31 | 2014-10-07 | 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 | 암을 치료하는 방법 |
WO2013130832A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
EP2828243B1 (en) | 2012-03-20 | 2018-10-17 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2013143597A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Glaxo Group Limited | Demethylase enzymes inhibitors |
US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
MX2015006152A (es) | 2012-11-20 | 2016-01-20 | Genentech Inc | Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de mutantes de egfr que contienen t7 9 0m. |
EP3400933A1 (en) | 2012-11-30 | 2018-11-14 | Novartis AG | Novel pharmaceutical trametinib composition |
US20150342957A1 (en) | 2013-01-09 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combination |
EP2943484B1 (en) | 2013-01-10 | 2017-10-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Fatty acid synthase inhibitors |
GB201311910D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel Compounds |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
JP2016520643A (ja) | 2013-06-03 | 2016-07-14 | ノバルティス アーゲー | 抗pd−l1抗体とmek阻害薬および/またはbraf阻害薬の組み合わせ物 |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
KR101797415B1 (ko) | 2013-10-01 | 2017-11-13 | 노파르티스 아게 | 암의 치료를 위한 아푸레세르팁과 조합된 엔잘루타미드 |
US20160228456A1 (en) | 2013-10-01 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Combination |
WO2015056180A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Indoline derivatives as inhibitors of perk |
JP2017500307A (ja) | 2013-12-12 | 2017-01-05 | ノバルティス アーゲー | がんの処置のためのトラメチニブ、パニツムマブおよびダブラフェニブの組合せ |
US20160361309A1 (en) | 2014-02-26 | 2016-12-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126 |
CA2942204A1 (en) | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor |
CA2943611A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
AU2015287773B2 (en) | 2014-07-11 | 2018-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV |
CN106715431A (zh) | 2014-09-16 | 2017-05-24 | 吉利德科学公司 | Toll样受体调节剂的固体形式 |
WO2016055935A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist |
WO2016059602A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
GB201506871D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
RU2018107693A (ru) | 2015-08-04 | 2019-09-05 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Комбинированные виды лечения и их варианты применения и способы |
US20180222990A1 (en) | 2015-08-04 | 2018-08-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination Treatments and Uses and Methods Thereof |
US20180222989A1 (en) | 2015-08-04 | 2018-08-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
CA2994790A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Christopher W. Cluff | Tlr4 agonists and compositions thereof and their use in the treatment of cancer |
WO2017021912A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies |
TW201716084A (zh) | 2015-08-06 | 2017-05-16 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 組合物及其用途與治療 |
WO2017025871A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
WO2017081171A1 (en) | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
JP2019505476A (ja) | 2015-12-01 | 2019-02-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 組合せ処置およびその方法 |
EP3322713B1 (en) | 2015-12-03 | 2021-01-20 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting |
WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
RU2018137389A (ru) | 2016-04-07 | 2020-05-12 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов |
MX2018012333A (es) | 2016-04-07 | 2019-03-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Amidas heterociclicas utiles como moduladores de proteinas. |
US9944632B2 (en) * | 2016-07-12 | 2018-04-17 | Accutar Biotechnology Inc. | Compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof |
CN109789135A (zh) | 2016-07-20 | 2019-05-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为perk抑制剂的异喹啉衍生物 |
EP3494140A1 (en) | 2016-08-04 | 2019-06-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy |
EP3512842B1 (en) | 2016-09-15 | 2024-01-17 | Arvinas, Inc. | Indole derivatives as estrogen receptor degraders |
KR102173464B1 (ko) | 2016-12-01 | 2020-11-04 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 및 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 |
EP3548638A1 (en) | 2016-12-01 | 2019-10-09 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
EP3573977A4 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-23 | Arvinas Operations, Inc. | EESTROGEN RECEPTOR PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHOD OF USE |
WO2018150326A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
AU2018297656B2 (en) | 2017-07-05 | 2021-09-16 | Novartis Ag | Novel pharmaceutical composition |
WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
TW201922721A (zh) | 2017-09-07 | 2019-06-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 化學化合物 |
WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
EP3692033A1 (en) | 2017-10-05 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv |
CA3077337A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Modulators of stimulator of interferon genes (sting) |
WO2019106605A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination treatment for cancer |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
WO2020030571A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof |
WO2020030570A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof |
CN113613724A (zh) | 2018-11-30 | 2021-11-05 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 可用于hiv疗法的化合物 |
MX2021009189A (es) | 2019-02-01 | 2021-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Belantamab mafodotin en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del cáncer. |
EP3969452A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Stingthera, Inc. | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use |
CN114302875A (zh) | 2019-05-16 | 2022-04-08 | 斯汀塞拉股份有限公司 | 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法 |
CA3143211A1 (en) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Il1rap binding proteins |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
WO2021018941A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
CN115038466A (zh) | 2020-01-28 | 2022-09-09 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 联合治疗及其用途和方法 |
WO2023230541A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Viiv Healthcare Company | Piperazine derivatives useful in hiv therapy |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE637389A (uk) * | 1962-09-13 | |||
US3367856A (en) * | 1963-02-07 | 1968-02-06 | Dow Corning | Rearrangement of arylsilanes |
GB1029221A (en) * | 1963-09-02 | 1966-05-11 | Ici Ltd | Triarylalkane derivatives |
GB1079747A (en) * | 1965-07-07 | 1967-08-16 | Ici Ltd | Alkene derivatives |
US3637856A (en) * | 1965-07-12 | 1972-01-25 | Ici Ltd | Trans-1-p-(dialkylaminoalkyl) phenyl-1 2-diphenyl-alk-1-enes and salts thereof |
GB1128379A (en) * | 1966-06-20 | 1968-09-25 | Ici Ltd | Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same |
GB1560274A (en) * | 1977-02-28 | 1980-02-06 | Ici Ltd | Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity |
DE2860900D1 (en) * | 1977-08-22 | 1981-11-05 | Ici Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4206234A (en) * | 1977-08-22 | 1980-06-03 | Imperial Chemical Industries Limited | Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof |
ATE1418T1 (de) * | 1979-05-15 | 1982-08-15 | Imperial Chemical Industries Plc | 1-hydrocarbyloxyphenyl-1.2-diphenylalkenderivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
HU178253B (en) * | 1979-08-15 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives |
DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
FI77839C (fi) * | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
CA1229604A (en) * | 1984-02-14 | 1987-11-24 | Lorne J. Brandes | Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents |
US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
GB8604528D0 (en) * | 1986-02-24 | 1986-04-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
US4859695A (en) * | 1986-06-10 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Antiestrogen agents having anabolic activity in animals |
CA1289570C (en) * | 1986-06-16 | 1991-09-24 | Tetsuji Asao | 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives |
DE3700005A1 (de) * | 1987-01-02 | 1988-07-14 | Elsbett L | Kolbenmechanik und kinematik eines axialmotors |
DE3736682A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten |
US5393785A (en) * | 1988-10-31 | 1995-02-28 | Endorecherche, Inc. | Therapeutic antiestrogens |
US5189212A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
WO1992006068A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof |
CA2109426A1 (en) * | 1991-04-30 | 1992-10-31 | Hiroyuki Kouji | Triphenylethylene derivative and pharmaceutical drug containing the same |
US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
US5965551A (en) * | 1996-02-21 | 1999-10-12 | North Carolina State University | Method of treating alopecia |
-
1994
- 1994-04-25 US US08/232,910 patent/US5681835A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-18 US US08/877,665 patent/US5877219A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 AU AU41472/97A patent/AU4147297A/en not_active Abandoned
- 1997-08-12 NZ NZ502625A patent/NZ502625A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 RO ROA200000152A patent/RO121849B1/ro unknown
- 1997-08-12 IL IL13435597A patent/IL134355A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 GB GB0005931A patent/GB2344589B/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 CZ CZ20000509A patent/CZ301729B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 SI SI9720098A patent/SI20268A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 BR BR9714820-2A patent/BR9714820A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 CA CA002301189A patent/CA2301189C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 DE DE19782294T patent/DE19782294T1/de active Pending
- 1997-08-12 JP JP2000507204A patent/JP4417548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 DE DE19782294A patent/DE19782294B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-12 EE EEP200000070A patent/EE200000070A/xx unknown
- 1997-08-12 AT AT0915597A patent/AT500422B1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-12 WO PCT/US1997/013975 patent/WO1999007668A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-12 CH CH00282/00A patent/CH694250A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 UA UA2000020770A patent/UA65580C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-30 US US09/182,244 patent/US6207716B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-08 LU LU90525A patent/LU90525B1/de active
- 2000-02-09 DK DK200000198A patent/DK200000198A/da not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 SE SE0000401A patent/SE0000401L/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 NO NO20000657A patent/NO20000657D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 LV LVP-00-19A patent/LV12515B/en unknown
- 2000-02-11 FI FI20000294A patent/FI20000294A/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 US US09/735,504 patent/US20010053774A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-05-30 HK HK01103753A patent/HK1033126A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-31 US US10/208,007 patent/US20030073671A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA65580C2 (en) | Non-steroidal ligands for the estrogen receptors | |
AU2011269067B2 (en) | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments | |
WO2015028409A1 (de) | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
CA2858265A1 (en) | 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, and use thereof to produce drugs | |
JP2007536238A (ja) | エストロゲン受容体で活性を持つ化合物 | |
CA2214070C (en) | Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods | |
Pons et al. | Influence of new hydroxylated triphenylethylene (TPE) derivatives on estradiol binding to uterine cytosol | |
RU2200732C2 (ru) | Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания | |
US6599921B2 (en) | Non-steroidal estrogen receptor ligands | |
EP0832881B1 (en) | Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods | |
PL200947B1 (pl) | Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu | |
KR100620509B1 (ko) | 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드 | |
MXPA00001519A (en) | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor | |
LT4812B (lt) | Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui | |
Poirier et al. | Derivatives of ethynylestradiol with oxygenated 17α-alkyl side chain: synthesis and biological activity | |
CN1275976A (zh) | 雌激素受体的非甾体配体 |