KR101797415B1 - 암의 치료를 위한 아푸레세르팁과 조합된 엔잘루타미드 - Google Patents

암의 치료를 위한 아푸레세르팁과 조합된 엔잘루타미드 Download PDF

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마크 제이. 콘펠드
라케시 쿠마
섀넌 르네 모리스
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Abstract

본 발명은 안드로겐 수용체 억제제, 예를 들어 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 AKT 억제 화합물, 예를 들어 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의적인 추가의 항신생물제를 포함하는 신규 조합물; 그를 포함하는 제약 조성물, 및 안드로겐 수용체 억제 및/또는 AKT 억제가 유익한 상태, 예를 들어 암의 치료에서 이러한 조합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한 아푸레세르팁과 조합된 엔잘루타미드 {ENZALUTAMIDE IN COMBINATION WITH AFURESERTIB FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 암을 치료하는 방법 및 이러한 치료에 유용한 조합물에 관한 것이다. 특히, 방법은 안드로겐 수용체 억제제, 적합하게는 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 Akt 억제제, 적합하게는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의적인 추가의 항신생물제를 포함하는 신규 조합물; 그를 포함하는 제약 조성물, 및 안드로겐 수용체 및/또는 AKT의 억제가 유익한 상태, 예를 들어 암의 치료에서 이러한 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
암을 포함하는 과다증식성 장애의 유효 치료는 종양학 분야에서 지속적인 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화 및 아폽토시스 세포 사멸을 제어하는 정상 과정의 탈조절로부터 유발되고, 비제한적 성장, 국부 확장 및 전신 전이에 대한 잠재력을 갖는 악성 세포의 증식을 특징으로 한다. 정상 과정의 탈조절은 신호 전달 경로에서의 이상, 및/또는 유전자 전사의 조절에서의 이상, 및/또는 정상 세포에서 발견되는 것들과 상이한 인자 (예를 들어, 성장 인자)에 대한 반응을 포함한다.
많은 전립선암은 안드로겐 수용체에 대한 의존성 및 안드로겐 수용체 경로에서의 유전자 변경을 특징으로 한다. 전이성 전립선암에 대한 치료의 1차 방식은 안드로겐 수용체에 대한 결합에 이용가능한 리간드 (안드로겐)의 양을 감소시킴으로써 안드로겐-안드로겐 수용체 신호전달을 표적화하는데 역사적으로 초점을 맞추어 왔다.
항안드로겐으로도 공지되어 있는 안드로겐 길항제는 수용체를 차단하거나, 세포 표면 상의 결합 부위에 대해 경쟁하거나 또는 안드로겐 생산에 영향을 미침으로써 안드로겐 경로를 변경한다. 가장 통상적인 항안드로겐은 표적 세포 수준에 대해 작용하며 안드로겐 수용체에 경쟁적으로 결합하는 안드로겐 수용체 길항제이다. 전립선 세포 수용체 상의 결합 부위에 대해 순환 안드로겐과 경쟁함으로써, 항안드로겐은 아폽토시스를 촉진하고, 전립선암 성장을 억제한다.
최근 연구는 안드로겐 수용체의 억제가 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)의 활성화를 촉진한다는 것을 밝히고 있다. (Rini, B.I., and Small, E.J., Hormone-refractory prostate cancer. Curr.Treat. Options Oncol. 2002;3:437; Singh, P., Yam, M., Russell, P.J., and Khatri, A., Molecular and traditional chemotherapy: a united front against prostate cancer. Cancer Lett. 2010;293:1). PI3K 경로는 인간 암에서 가장 통상적으로 활성화된 경로 중 하나이며, 발암에서의 중요성은 널리 확립되어 있다 (Samuels Y and Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006;18:77-82). 신호전달의 개시는 포스파티딜이노시톨-4, 5-비스포스페이트 (PIP2)의 인산화로 시작하여 포스파티딜이노시톨-3, 4, 5-P3 (PIP3)을 생산한다. PIP3은 플렉스트린 상동성 도메인을 함유하는 단백질을 이들이 활성화된 세포 막으로 동원하는 결정적인 제2 메신저이다. 이들 단백질 중 가장 많이 연구된 것은 세포 생존, 성장 및 증식을 촉진하는 AKT이다.
인간 종양에서의 Akt 수준의 분석은 Akt2가 상당수의 난소암 (J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)) 및 췌장암 (J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))에서 과다발현된다는 것을 밝혀내었다. 유사하게, Akt3이 유방암 및 전립선암 세포주에서 과다발현되는 것으로 확인되었다 (Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999)). Akt-2는 난소 암종의 12%에서 과다발현되며 Akt의 증폭은 미분화 종양의 50%에서 특히 빈번한 것으로 입증되었으며, 이는 Akt가 또한 종양 공격성과 연관될 수 있다는 것을 시사한다 (Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995). 증가된 Akt1 키나제 활성은 유방암, 난소암 및 전립선암에서 보고된 바 있다 (Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001)).
PtdIns(3,4,5)-P3의 3' 포스페이트를 특이적으로 제거하는 단백질 및 지질 포스파타제인 종양 억제자 PTEN은 PI3K/Akt 경로의 음성 조절인자이다 (Li et al. Science 275:1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998), Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)). PTEN의 배선 돌연변이는 인간 암 증후군, 예컨대 코우덴병의 원인이 된다 (Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)). PTEN은 높은 백분율의 인간 종양에서 결실되며, 기능적 PTEN이 없는 종양 세포주는 활성화된 Akt의 상승된 수준을 나타낸다 (상기 문헌 [Li et al.], 문헌 [Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997)]).
이들 관찰은 PI3K/Akt 경로가 종양발생 및/또는 암에서 세포 생존 또는 아폽토시스를 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것을 입증한다.
안드로겐 박탈 요법은 여전히 진행성 전립선암의 치료를 위한 표준 치료이다. 초기 유리한 반응에도 불구하고, 거의 모든 환자는 항상 보다 공격성, 거세-저항성 표현형으로 진행된다. 증거는 거세-저항성 전립선암의 발생이 안드로겐 수용체의 계속된 신호전달과 인과적으로 관련된다는 것을 나타낸다.
이는 암의 영향으로 고통받고 있는 개체의 보다 유효한 및/또는 증진된 치료를 제공하는 신규 요법을 제공하는데 유용할 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
(i) 안드로겐 수용체 억제 화합물;
(ii) AKT 억제 화합물; 및
(iii) 임의적인 추가의 항신생물제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는
(i) 안드로겐 수용체 억제 화합물; 및
(ii) 하기 구조 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (본원에서 집합적으로 "화합물 B"로 지칭됨); 및
<화학식 II>
Figure 112016040353747-pct00001
(iii) 임의적인 추가의 항신생물제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는
(i) 하기 구조 I의 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (본원에서 집합적으로 "화합물 A"로 지칭됨);
<화학식 I>
Figure 112016040353747-pct00002
(ii) 하기 구조 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
<화학식 II>
Figure 112016040353747-pct00003
(iii) 임의적인 추가의 항신생물제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는
(i) 안드로겐 수용체 억제 화합물; 및
(ii) AKT 억제 화합물
을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는
(i) 안드로겐 수용체 억제 화합물; 및
(ii) 하기 구조 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
<화학식 II>
Figure 112016040353747-pct00004
을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는
(i) 하기 구조 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
<화학식 I>
Figure 112016040353747-pct00005
(ii) 하기 구조 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
<화학식 II>
Figure 112016040353747-pct00006
을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 안드로겐 수용체 억제 화합물, 및 AKT 억제 화합물, 및 임의적인 추가의 항신생물제의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는, 안드로겐 수용체 억제 화합물 및 AKT 억제 화합물의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는, 안드로겐 수용체 억제 화합물 및 AKT 억제 화합물의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서 조합물의 화합물들은 순차적으로 투여되는 것인,
상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염 및 임의적인 추가의 항신생물제의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는, 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 유리 또는 비염화 화합물; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다
본 발명의 한 실시양태는, 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 유리 또는 비염화 화합물; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서 조합물의 화합물들은 순차적으로 투여되는 것인,
상기 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
도 - 1 도 1은 LNCaP 세포에서의 엔잘루타미드 (화합물 A) 및 AKT 억제제 (아푸레세르팁 또는 화합물 B)의 항증식 효과를 도시한다.
도 - 2 도 2는 LNCaP 세포에서의 세포 신호전달에 대한 엔잘루타미드 (화합물 A) 및 AKT 억제제 (아푸레세르팁 또는 화합물 B)의 효과를 도시한다.
도 - 3 도 3은 LNCaP (A) 및 VCaP (B) 세포에서의 카스파제 3/7 유도에 대한 엔잘루타미드 (화합물 A) 및 AKT 억제제 (아푸레세르팁 또는 화합물 B)의 효과를 도시한다.
본 발명은 항증식 활성을 나타내는 조합물에 관한 것이다. 적합하게는, 방법은 엔잘루타미드 (엑스탄디(Xtandi)®) (하기 구조 I에 의해 나타내어지는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염);
<화학식 I>
Figure 112016040353747-pct00007
및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염 (하기 구조 II에 의해 나타내어지는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염)
<화학식 II>
Figure 112016040353747-pct00008
의 공-투여에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구조 I의 화합물은 암의 치료를 위해 상업적으로 시판된다. 구조 I의 화합물은 일반명 엔잘루타미드 및 상표명 엑스탄디®로 공지되어 있다.
본원에 사용된 안드로겐 수용체 억제제, 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 구조 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 I>
Figure 112016040353747-pct00009
편의상, 가능한 화합물 및 염의 군은 집합적으로 화합물 A로 지칭되며, 이는 화합물 A에 대한 언급이 대안적으로 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 임의의 것을 지칭할 것임을 의미한다.
본원에 사용된 AKT 억제제, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염은 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 II>
Figure 112016040353747-pct00010
편의상, 가능한 화합물 및 그의 염의 군은 집합적으로 화합물 B로 지칭되며, 이는 화합물 B에 대한 언급이 대안적으로 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 것을 지칭할 것임을 의미한다. 화학식 II의 화합물은 일반명 아푸레세르팁으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 조합물"은 안드로겐 수용체 억제 화합물, 적합하게는 화합물 A 및 AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B를 포함하는 조합물을 지칭한다.
화합물 A는 미국 특허 번호 7,709,517에, 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 및 또한 그의 용매화물로서, 특히 암의 치료에서 안드로겐 수용체 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구된다. 화합물 A는 실시예 56의 화합물이다. 화합물 A는 미국 특허 번호 7,709,517에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 B는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (국제 출원 일자 2008년 2월 7일, 국제 공개 번호 WO 2008/098104 및 국제 공개 일자 2008년 8월 14일, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨, 화합물 B는 실시예 96의 화합물임)에, 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 특히 암의 치료에서 AKT 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구된다. 화합물 B는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 화합물 B는 히드로클로라이드 염의 형태이다. 염 형태는 2010년 1월 28일에 출원된 미국 특허 출원 공개: US 2010/0197754 A1 (공개 일자 2010년 8월 5일)의 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량의 투여는, 성분 화합물의 치료 유효량의 개별 투여와 비교했을 때 조합물이 하기 개선된 특성 중 1종 이상을 제공한다는 점에서 개별 성분 화합물에 비해 유리하다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 더 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도로 상승작용적 항암 활성, iii) 감소된 부작용 프로파일을 제공하는 투약 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 범위의 증가, 또는 vi) 성분 화합물 중 하나 또는 둘 다의 생체이용률의 증가.
본원에 사용된 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 비정상적 성장을 지칭하고, 양성, 즉 비-암성 성장 및 악성, 즉 암성 성장을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "신생물성"은 신생물 또는 그와 관련된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 목적하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "항신생물제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 항신생물성 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, "작용제"는 단일 화합물 또는 2종 이상의 화합물의 조합물 또는 조성물일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 치료 요법을 의미한다. 특정한 상태와 관련하여, 치료는 하기를 의미한다: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 개선시킴, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1개 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해함, (3) 상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상 또는 상태 또는 그의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상을 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 지연시킴. 예방 요법이 또한 본원에서 고려된다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발생을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 예방 요법은, 예를 들어 대상체가 암 발병 위험이 높은 것으로 간주되는 경우에, 예컨대 대상체가 강한 암의 가족력을 갖는 경우 또는 대상체가 높은 수준의 방사선 또는 발암물질에 노출된 경우에 적절하다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 모색하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 그의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 안드로겐 수용체 억제 화합물, 적합하게는 화합물 A 및 AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B의 범주 내에 포함된다는 것이 이해된다.
또한, 본 발명의 조합물의 화합물들, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 개별적으로 또는 둘 다 용매화물로서 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 사용된 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예는 비제한적으로 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 용매는 물이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명의 조성물의 성분, 적합하게는 화합물 A 및 B는 다형성으로 공지된 특징인 1종 초과의 형태로 결정화되는 능력을 가질 수 있고, 이러한 다형체 형태 ("다형체")는 화합물 A 및 B의 범주 내에 있는 것으로 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 과정에서의 변동으로 인해 일어날 수 있다. 다형체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 물리적 특징, 예컨대 X선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
또한, 성분, 적합하게는 화합물 A 및/또는 화합물 B 또는 임의적인 추가의 항신생물제를 전구약물로서 투여하는, 본 발명의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.
투약 프로토콜을 언급하는 경우에, 용어 "일", "1일에" 등은 자정에서 시작하여 다음날 자정에 끝나는 1역일 이내의 시간을 지칭한다.
요법에서 사용하기 위해, 본 발명의 성분, 적합하게는 화합물 A 및 B가 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하면서, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 화합물 A 및/또는 화합물 B, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 화합물 A 및 B는 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 제약 제제화가 가능하고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화합물 A 및/또는 화합물 B와 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 이용되는 제약 조성물의 이러한 요소는 개별 제약 조합물로 제공될 수 있거나, 또는 1개의 제약 조성물로 함께 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제약 조성물들 중 하나가 화합물 A 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것인 제약 조성물, 및 화합물 B 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물의 조합물을 추가로 제공한다.
본 발명의 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B는 상기 기재된 바와 같고, 상기 또는 하기 기재된 임의의 조성물에 이용될 수 있다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 용량당 활성 성분의 양은 치료할 상태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 게다가, 이러한 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 성분, 적합하게는 화합물 A 및 B는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 조합물의 수용자의 상태 및 치료할 암에 따라 달라질 수 있다는 것이 인지될 것이다. 투여되는 각각의 작용제는 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있으며 성분, 적합하게는 화합물 A 및 B는 함께 제약 조성물로 배합될 수 있다는 것이 또한 인지될 것이다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우에, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐을 섭취하는 경우에 의약의 이용가능성을 개선시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 과립화될 수 있고, 분말 혼합물이 정제 기계를 통해 구동될 수 있고, 그 결과로 불완전하게 형성된 슬러그가 과립으로 분할된다. 과립은 윤활되어 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 함께, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위한 대안으로서 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가한다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 염료가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 포매시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 작용제는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 작용제는 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서의 모노클로날 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 게다가, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 조성물은 장기간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다.
구강에서의 국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 조성물은 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 조대 분말을 포함하며, 이는 코로 들이마시는 방식으로, 즉 코에 근접하여 유지되는 분말 용기로부터 비강을 통해 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체가 액체인 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 조성물은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물은 계량된 용량의 다양한 유형의 가압 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 조성물로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 이는 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요하도록 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특히 언급된 성분 이외에도, 조성물은 해당 제제의 유형과 관련된 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 투약 프로토콜에서, 투여되는 화합물의 요법은 치료의 시작과 함께 개시하여 치료의 종료와 함께 종결될 필요는 없으며, 단지 화합물 둘 다가 투여되는 연속 일수 및 하나의 성분 화합물만이 투여되는 임의적인 연속 일수, 또는 투여되는 화합물의 양을 포함하는 지시된 투약 프로토콜이 치료 과정 동안의 일부 시점에 이루어지는 것만이 요구된다.
본원에 사용된 용어 "조합물" 및 그의 파생어는, 치료 유효량의 화합물 A 및 화합물 B의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별 순차적 투여를 의미한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 일어나지 않는 경우에, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 게다가, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 국소로 투여될 수 있고, 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 적합하게는, 화합물 둘 다는 경구로 투여된다.
따라서, 한 실시양태에서, 화합물 A의 1개 이상의 용량은 화합물 B의 1개 이상의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 다중 용량은 화합물 B의 다중 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 다중 용량은 화합물 B의 1개의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 1개의 용량은 화합물 B의 다중 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 1개의 용량은 화합물 B의 1개의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
모든 상기 실시양태에서, 화합물 A가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 화합물 B가 먼저 투여될 수 있다.
조합물은 조합 키트로서 제공될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "조합 키트" 또는 "부분들의 키트"는 본 발명에 따라, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B를 투여하는데 사용되는 제약 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 화합물 둘 다가 동시에 투여되는 경우에, 조합 키트는 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B를 단일 제약 조성물, 예컨대 정제 중에, 또는 개별 제약 조성물 중에 함유할 수 있다. 성분, 적합하게는 화합물 A 및 B가 동시에 투여되지 않는 경우에, 조합 키트는 활성물질을 단일 패키지 내의 개별 제약 조성물 중에 또는 개별 패키지 내의 개별 제약 조성물 중에 함유할 것이다.
한 측면에서,
제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 회합된 화합물 A; 및
제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 회합된 화합물 B
를 포함하는 부분들의 키트가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 부분들의 키트는
제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 회합된 화합물 A; 및
제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 회합된 화합물 B
를 포함하며, 여기서 성분은 순차적, 개별 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
한 실시양태에서, 부분들의 키트는
제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 회합된 화합물 A를 포함하는 제1 용기; 및
제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 회합된 화합물 B를 포함하는 제2 용기, 및 상기 제1 및 제2 용기를 함유하기 위한 용기 수단
을 포함한다.
"조합 키트"는 또한 지침, 예컨대 투여량 및 투여 지침에 따라 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침은 예를 들어 약물 제품 라벨에 의해 의사에게 제공되는 종류일 수 있거나, 또는 의사에 의해 제공되는 종류, 예컨대 환자에 대한 지침일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 B는
하기 구조 (클로라이드 염으로 도시됨)를 갖는 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]-1,6-나프티리딘-3(2H)-온에 의해 대체된다.
Figure 112016040353747-pct00011
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 B는
8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]-1,6-나프티리딘-3(2H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 대체된다.
화합물 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]-1,6-나프티리딘-3(2H)-온은 2009년 8월 18일에 허여된 미국 특허 7,576,209에 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 특히 암의 치료에서 AKT 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구된다. 8-[4-(1-아미노시클로부틸)페닐]-9-페닐[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]-1,6-나프티리딘-3(2H)-온은 미국 특허 7,576,209에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 B는 하기 구조 (이하 구조 III으로 지칭됨)를 갖는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 대체된다.
<화학식 III>
Figure 112016040353747-pct00012
화합물 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (국제 출원 일자 2008년 2월 7일; 국제 공개 번호 WO 2008/098104 및 국제 공개 일자 2008년 8월 14일, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 특히 암의 치료에서 AKT 활성의 억제제로서 유용한 것으로서 개시되고 청구되며, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드는 실시예 224의 화합물이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "안드로겐 수용체 억제제" 및 그의 파생어는 달리 정의되지 않는 한, 수용체를 차단하거나, 세포 표면 상의 결합 부위에 대해 경쟁하거나 또는 안드로겐 생산에 영향을 미침으로써 안드로겐 경로를 변경시키는 화합물의 부류를 의미한다. 가장 통상적인 항안드로겐은 표적 세포 수준에 대해 작용하며 안드로겐 수용체에 경쟁적으로 결합하는 안드로겐 수용체 길항제이다. 전립선 세포 수용체 상의 결합 부위에 대해 순환 안드로겐과 경쟁함으로써, 항안드로겐은 아폽토시스를 촉진하고, 전립선암 성장을 억제한다. 여러 안드로겐 수용체 억제제가 시판되거나, 또는 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 A는 대안적 안드로겐 수용체 억제제에 의해 대체된다. 본원에서의 사용을 위한 적합한 대안적 안드로겐 수용체 억제 화합물은 하기를 포함한다.
1. ARN-509, 그의 제약상 허용되는 염 포함. J Clin Oncol. 2013 Oct 1;31(28):3525-30.
ARN-509는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00013
4-{7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥트-5-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
2. ODM-201
본원에 사용된 용어 "부하 용량"은 약물의 혈중 농도 수준을 신속하게 증가시키기 위해 대상체에게 투여되는 유지 용량보다 더 높은 투여량을 갖는 본 발명의 조합물, 적합하게는 화합물 A 또는 화합물 B의 단일 용량 또는 단기간 요법을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 적합하게는, 본원에서의 사용을 위한 단기간 요법은 1 내지 14일; 적합하게는 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 3일 동안; 적합하게는 2일 동안; 적합하게는 1일 동안일 것이다. 일부 실시양태에서, "부하 용량"은 약물의 혈액 농도를 치료 유효 수준으로 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, "부하 용량"은 약물의 유지 용량과 함께 약물의 혈중 농도를 치료 유효 수준으로 증가시킬 수 있다. "부하 용량"은 1일에 1회, 또는 1일에 1회 초과 (예를 들어, 1일에 4회 이하)로 투여될 수 있다. 적합하게는, "부하 용량"은 1일 1회 투여될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일 동안; 적합하게는 2일 동안; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투약 프로토콜이 후속될 것이다.
본원에 사용된 용어 "유지 용량"은 연속적으로 (예를 들어, 적어도 2회) 투여되며 화합물의 혈중 농도 수준을 치료 유효 수준으로 천천히 증가시키거나 또는 이러한 치료 유효 수준을 유지하기 위해 의도되는 용량을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 유지 용량은 일반적으로 1일에 1회 투여되고, 유지 용량의 1일 용량은 부하 용량의 총 1일 용량보다 더 낮다.
적합하게는 본 발명의 조합물은 "명시된 기간" 이내에 투여된다.
본원에 사용된 용어 "명시된 기간" 및 그의 파생어는 본 발명의 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B 중 하나, 및 성분 중 다른 것, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B 중 다른 것의 투여 사이의 시간 간격을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 명시된 기간은 동시 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 둘 다가 1일 1회 투여되는 경우에, 명시된 기간은 하루 동안의 성분 둘 다, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B의 투여를 지칭한다. 본 발명의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 1일 1회 초과로 투여하는 경우에, 명시된 기간은 특정 일의 각각의 화합물의 제1 투여에 기초하여 계산된다. 특정 일 동안에 제1 투여 이후의 본 발명의 화합물의 모든 투여는 명시된 기간을 계산하는 경우에 고려되지 않는다.
적합하게는, 화합물이 "명시된 기간" 이내에 투여되고 동시에 투여되지 않는다면, 이들은 둘 다 서로 약 24시간 이내에 투여되고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 24시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 12시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 12시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 11시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 11시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 10시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 10시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 9시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 9시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 8시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 8시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 7시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 7시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 6시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 6시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 5시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 5시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 4시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 4시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 3시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 3시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 2시간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 2시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로 약 1시간 이내에 투여될 것이다 (이러한 경우에, 명시된 기간은 약 1시간일 것임). 본원에 사용된, 약 45분 미만 간격의 화합물 A 및 화합물 B의 투여는 동시 투여로 간주된다.
적합하게는, 본 발명의 조합물이 "명시된 기간" 동안 투여되는 경우에, 화합물들은 "지속 기간" 동안 공-투여될 것이다.
본원에 사용된 용어 "지속 기간" 및 그의 파생어는 본 발명의 화합물 둘 다가 나타낸 연속 일수 동안 투여된다는 것을 의미한다.
"명시된 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 화합물 둘 다는 적어도 1일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 지속 기간은 적어도 1일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 3일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 5일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 7일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 14일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이러한 경우에, 지속 기간은 적어도 14일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 화합물 둘 다는 적어도 연속 30일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이다 (이러한 경우에, 지속 기간은 적어도 30일일 것임). 치료 과정 동안 화합물 둘 다가 30일 초과 동안 명시된 기간 이내에 투여되는 경우에, 치료는 장기적 치료로 간주되고, 변경 이벤트, 예컨대 암 상태의 재평가 또는 환자 상태의 변화로 프로토콜의 변형이 정당화될 때까지 계속될 것이다.
추가로 "명시된 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 치료 과정 동안, 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 7일 기간에 걸쳐 1 내지 4일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간 중 다른 날 동안 안드로겐 수용체 억제 화합물, 적합하게는 화합물 A가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 주기 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 본 발명의 조합물, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 7일 기간에 걸쳐 1 내지 4일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간 중 다른 날 동안 AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 주기 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다. AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B는 7일 기간 동안에 연속 일 동안 투여된다. 적합하게는, AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B는 각각의 7일 기간 동안에 격일 패턴으로 투여된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 본 발명의 조합물, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 7일 기간에 걸쳐 3일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간 중 다른 날 동안 AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 주기 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다. 적합하게는, 안드로겐 수용체 억제 화합물, 적합하게는 화합물 A는 7일 기간 동안에 연속 3일 투여될 것이다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 본 발명의 조합물, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 7일 기간에 걸쳐 2일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간 중 다른 날 동안 AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 주기 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다. 적합하게는, 안드로겐 수용체 억제 화합물, 적합하게는 화합물 A는 7일 기간 동안에 연속 2일 투여될 것이다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 본 발명의 조합물, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 7일 기간 동안에 1일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고, 7일 기간 중 다른 날 동안 AKT 억제 화합물, 적합하게는 화합물 B가 단독 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜은 2회 주기 또는 14일 동안; 적합하게는 4회 주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복된다.
적합하게는, 화합물이 "명시된 기간" 동안 투여되지 않는 경우에, 이들은 순차적으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "순차적 투여" 및 그의 파생어는 본 발명의 하나의 성분, 적합하게는 화합물 A 또는 화합물 B가 연속 2일 이상 동안 투여되고, 본 발명의 다른 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B 중 다른 것이 후속적으로 연속 2일 이상 동안 투여되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 조합물의 순차적 투여 사이에 이용되는 휴약기가 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 휴약기는 본 발명의 조합물, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B의 순차적 투여 후, 및 본 발명의 또 다른 조합물, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B의 투여 전의, 어떠한 화합물도 투여되지 않는 기간 일수이다. 적합하게는, 휴약기는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일로부터 선택된 기간 일수일 것이다.
순차적 투여에 관하여:
적합하게는, 본 발명의 하나의 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 본 발명의 다른 성분, 적합하게는 화합물 A 및 화합물 B 중 다른 것이 연속 1 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 2 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A 및 화합물 B 중 다른 것이 연속 2 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 2 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A 및 화합물 B 중 다른 것이 연속 2 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 3 내지 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A 및 화합물 B 중 다른 것이 연속 3 내지 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 B가 순서상 먼저 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 3일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 A가 순서상 먼저 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 B가 연속 3일 동안 투여된다.
"명시된 기간" 투여 및 "순차적" 투여 후에 반복 투약이 후속될 수 있거나, 또는 교차 투약 프로토콜이 후속될 수 있으며, 반복 투약 또는 교차 투약 프로토콜 전에 휴약기가 선행될 수 있음이 이해된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양은 (유리 염기 양의 중량 기준) 약 1mg 내지 약 1,000mg으로부터 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 40mg 내지 약 120mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는 상기 양은 약 80mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양은 약 40mg 내지 약 160 mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양은 40mg, 80mg, 120mg, 160mg일 수 있다.
적합하게는, 화합물 A는 경구 투여를 위한 액체-충전된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공된다. 각각의 캡슐은 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드 중의 용액으로서 엔잘루타미드 40 mg을 함유한다. 불활성 성분은 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 젤라틴, 소르비톨 소르비탄 용액, 글리세린, 정제수, 이산화티타늄 및 블랙 산화철이다.
적합하게는, 화합물 A의 선택된 양은 매일 투여된다. 적합하게는, 화합물 A의 선택된 양은 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A의 선택된 양은 1일 1 내지 4회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A는 1일 1회 투여되는 4 X 40mg의 양으로 투여된다. 적합하게는, 화합물 A는 부하 용량으로 투여될 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B의 양은 (유리 염기 양의 중량 기준) 약 1mg 내지 약 500mg으로부터 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 25mg 내지 약 400mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 30mg 내지 약 375mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 35mg 내지 약 350mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 40mg 내지 약 300mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 45mg 내지 약 275mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 50mg 내지 약 250mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 55mg 내지 약 225mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 60mg 내지 약 200mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 65mg 내지 약 175mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 70mg 내지 약 150mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 50mg 내지 약 300mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 75mg 내지 약 150mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 100mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B의 양은 약 5mg 내지 약 500mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B의 양은 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg 또는 500mg일 수 있다. 적합하게는, 화합물 B의 선택된 양은 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 화합물 B의 선택된 양은 1일 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 B의 투여는 부하 용량으로서 시작될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일 동안; 적합하게는 2일 동안; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투약 프로토콜이 후속될 것이다.
본원에 사용된, 화합물 A 및 화합물 B에 대해 명시된 양은 달리 정의되지 않는 한, 유리 또는 비염화 화합물의 양으로서 나타내어진다.
치료 방법
본 발명의 조합물은 AKT의 억제 및/또는 안드로겐 수용체 억제가 유익한 장애에서 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 또한 요법에서, 특히 AKT의 억제 및/또는 안드로겐 수용체 억제가 유익한 장애, 특히 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, AKT의 억제 및/또는 안드로겐 수용체 억제가 유익한 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 AKT의 억제 및/또는 안드로겐 수용체 억제가 유익한 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 조합물의 용도를 제공한다.
전형적으로, 장애는 AKT의 억제 및/또는 안드로겐 수용체 억제가 유익한 효과를 갖도록 하는 암이다. 본 발명의 조합물을 사용한 치료에 적합한 암의 예는 두경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 난소암 및 전립선암의 원발성 및 전이성 형태 둘 다를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는, 암은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암으로부터 선택된다.
추가적으로, 치료될 암의 예는 바렛 선암종; 담도 암종; 유방암; 자궁경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양, 예컨대 원발성 CNS 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종 (예를 들어, 다형성 교모세포종) 및 상의세포종, 및 속발성 CNS 종양 (즉, 중추 신경계의 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 결장직장암, 예컨대 대장 결장 암종; 위암; 두경부의 암종, 예컨대 두경부의 편평 세포 암종; 혈액암, 예컨대 백혈병 및 림프종, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병; 간세포성 암종; 폐암, 예컨대 소세포 폐암 및 비소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신암; 육종; 피부암, 예컨대 흑색종; 및 갑상선암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 암은 PTEN 결핍 암이다. 본원에 사용된 어구 "PTEN 결핍" 또는 "PTEN 결핍증"은 종양 억제자 PTEN (포스파타제 및 텐신 동족체)의 기능에서의 결핍증을 갖는 종양을 기재할 것이다. 이러한 결핍증은 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: i.) PTEN 유전자의 점 돌연변이, ii.) PTEN 야생형과의 비교 시에 PTEN 단백질의 감소 또는 부재, iii.) PTEN 기능 억제를 초래하는 다른 유전자의 돌연변이 또는 부재, iv.) 부분 또는 완전 유전자 결실, 및/또는 v.) PTEN 유전자의 발현을 침묵시키는 방식으로의 PTEN 프로모터 또는 유전자의 후성적 변형.
적합하게는, 본 발명은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 반나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택된 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택된 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 전립선암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 조합물을 추가의 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 추가의 조합물, 상기 조합물을 포함하는 조성물 및 의약, 및 요법에서의, 특히 AKT의 억제 및/또는 안드로겐 수용체 억제에 감수성인 질환의 치료에서의 상기 추가의 조합물, 조성물 및 의약의 용도를 제공한다.
실시양태에서, 본 발명의 조합물은 암 치료의 다른 치료 방법과 함께 이용될 수 있다. 특히, 항신생물 요법에서, 상기 언급된 것들 이외의 다른 화학요법제, 호르몬제, 항체 작용제 뿐만 아니라 외과적 치료 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 고려된다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 화합물 A 및 화합물 B의 투여, 뿐만 아니라 다른 항신생물제를 포함하는 다른 치료제의 임의적인 사용을 포함한다. 작용제의 이러한 조합물은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로, 가까운 시간 및 먼 시간을 두고 순차적으로 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조합물은 화합물 A 및 화합물 B, 및 임의로 적어도 1종의 추가의 항신생물제를 포함한다.
나타낸 바와 같이, 화합물 A 및 화합물 B의 치료 유효량은 상기 논의되어 있다. 본 발명의 추가의 치료제의 치료 유효량은, 예를 들어 환자의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태, 상태의 중증도, 제제의 특성, 치료 하에 있는 질환의 특성 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로, 치료 유효량은 담당 의사의 판단에 달려있을 것이다. 바람직한 조합 치료 효과를 달성하기 위해 투여의 상대적 시점이 선택될 것이다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 외과적 요법 및/또는 방사선요법이다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 적어도 1종의 추가의 항신생물제이다.
치료할 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 조합물에 이용될 수 있다. 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 강력한 미세관 억제제 예컨대 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE) 및 메이탄시노이드 (DM1, DM4), 또는 DNA 결합제 예컨대 피롤로벤조디아제핀 이량체에 화학적으로 접합된 전립선암 표적에 대한 항체인 접합체를 포함하는 말기 발병 약물 치료; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
카바지탁셀, 2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-아세톡시-9-(((2R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-3-페닐프로파노일)옥시)-11-히드록시-4,6-디메톡시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-1H-7,11-메타노시클로데카[3,4]벤조[1,2-b]옥세트-12-일 벤조에이트는 호르몬-불응성 전립선암에 대한 치료 옵션이다. 카바지탁셀은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는 천연 탁소이드 10-데아세틸바카틴 III의 반합성 유도체이다. 카바지탁셀은 튜불린에 결합하고 이를 안정화하여 미세관 탈중합 및 세포 분열의 억제, G2/M 기에서의 세포 주기 정지 및 종양 세포 증식의 억제를 일으킨다.
항미세관제 또는 항유사분열제: 항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관의 β-튜불린 서브유닛에 결합함으로써 이 단백질을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 상기 단백질의 해체가 억제되어 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 후속되는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에서의 임상 용도 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)에 대해 승인되었다. 이는 피부에서의 신생물 (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료에 대한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 다낭성 신장 질환 (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 또한 제시한다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM) (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)를 초과하는 투약의 지속기간과 관련하여 골수 억제 (multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)를 유발한다.
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물은 주사액으로서 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 기 (유사분열)에서 작용한다. 따라서, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열이 중기에서 정지되어 세포 사멸이 후속되는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이것이 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 지시되는 것이 가능하지만, 주로 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제는 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 대해 지시되며, 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서 또한 유용하다. 탈모증 및 신경계 효과는 빈크리스틴의 가장 통상적인 부작용이며, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 영향이 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(NAVELBINE)®)의 주사액으로서 상업적으로 입수가능한 비노렐빈, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 지시된다. 골수억제는 비노렐빈의 가장 통상적인 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물: 백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠아화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 유해한 생물학적 효과를 야기한다. 백금 배위 착물의 예는 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']는 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 지시된다.
알킬화제: 알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실, 및 이미다졸 기를 통한 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란, 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물은 주사액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 주사액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종, 및 난소의 비-절제가능한 상피 암종의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제는 멜팔란의 가장 통상적인 용량 제한 부작용이다.
클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료에 대해 지시된다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트는 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료에 대해 지시된다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 BiCNU®로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종을 위한 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 완화적 치료에 대해 지시된다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드는 물질의 단일 바이알로서 DTIC-Dome®로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 대해, 호지킨병의 2차 치료를 위한 다른 작용제와 조합되어 지시된다.
항생 항신생물제: 항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 야기하여, 핵산의 통상의 기능을 파괴함으로써 세포 사멸을 유발한다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 공지되어 있는 닥티노마이신은 주사가능한 형태로 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료에 대해 지시된다.
다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 리포솜 주사가능한 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 또는 주사가능한 형태로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다.
독소루비신, (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 주사가능한 형태로서 루벡스(RUBEX)®로서 또는 아드리아미신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 지시되지만, 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에 또한 유용한 성분이다.
블레오마이신, 스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다.
토포이소머라제 II 억제제: 토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 야기함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 후속된다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 주사액으로서 부몬(VUMON)®으로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
항대사물 신생물제: 항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나, 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 따라서, S 기는 진행되지 않고, 세포 사멸이 후속된다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유발하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다로 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2 (1H)-피리미디논은 시토사르-U(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내로의 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다.
메르캅토퓨린, 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직 명시되지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직 명시되지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2', 2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)는 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포 진행의 차단에 의해 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합되어 지시되고, 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다.
메토트렉세이트, N-[4[(2,4-디아미노-6-프테리디닐) 메틸]메틸아미노] 벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성을 위해 요구되는 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다.
토포이소머라제 I 억제제: 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함하는 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 입수가능하거나 또는 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드는 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 야기되는 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 대해 지시된다.
토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드는 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은, 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고 DNA 분자의 비틀림 변형에 반응하여 토포이소머라제 I에 의해 야기되는 단일 가닥 파괴의 재라이게이션을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료에 대해 지시된다.
호르몬 및 호르몬 유사체: 호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들) 및 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론 (이는 소아에서 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용함); 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 및 엑세메스탄 (부신피질 암종, 및 에스트로겐 수용체를 함유하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용함); 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 (호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용함); 에스트로겐, 안드로겐, 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드 (전립선 암종 및 양성 전립선 비대의 치료에 유용함); 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219, 및 6,207,716에 기재된 것들 (호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용함); 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제: 신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질 내의 특정한 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 광범위하게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하고, 일반적으로 성장 인자 수용체로 지칭된다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한, 다수의 이들 키나제의 부적절한 또는 비제어된 활성화, 즉 비정상적 키나제 성장 인자 수용체 활성은 비제어된 세포 성장을 유발하는 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서, 이러한 키나제의 비정상적 활성은 악성 조직 성장과 연결되어 왔다. 따라서, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자 -I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 성장 수용체의 여러 억제제는 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 지칭된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나제의 억제제는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK), 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제, 예컨대 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 포함한다. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226]; 미국 특허 번호 6,268,391; 및 문헌 [Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 본 발명에 또한 유용하다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
본 발명에 또한 유용한 것은 미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체이다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써, 항증식제로서 작용하는 것으로 밝혀진 바 있다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 신호 전달 억제제로서 또한 작용할 수 있다. 신호 전달 경로 억제제의 이러한 군은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조).
항혈관신생제: 비-수용체 MEK 혈관신생 억제제를 포함하는 항혈관신생제가 또한 유용할 수 있다. 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들 (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴(Avastin)™]), 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴);
면역요법제: 면역치료 요법에 사용되는 작용제가 또한 화학식 I의 화합물과의 조합에 유용할 수 있다. 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용한 접근법을 포함하는 면역요법 접근법.
아폽토시스촉진제: 아폽토시스촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다.
세포 주기 신호전달 억제제: 세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 지칭되는 단백질 키나제의 패밀리, 및 시클린으로 지칭되는 단백질의 패밀리와의 그의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 상이한 시클린/CDK 복합체의 공조된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행을 위해 필수적이다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함하는 시클린 의존성 키나제 및 이들에 대한 억제제의 예는, 예를 들어 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다. 또한, p21WAF1/CIP1은 시클린-의존성 키나제 (Cdk)의 강력하고 보편적인 억제제로서 기재된 바 있다 (Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)). p21WAF1/CIP1의 발현을 유도하는 것으로 공지되어 있는 화합물은 세포 증식의 억제 및 종양 억제 활성을 갖는 것에 관여하고 (Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), 세포 주기 신호전달 억제제로서 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 p21WAF1/CIP1의 전사 활성화에 관여하고 (Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)), 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 세포 주기 신호전달 억제제이다.
이러한 HDAC 억제제의 예는 하기를 포함한다:
1. 보리노스타트, 그의 제약상 허용되는 염 포함. Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007).
보리노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure 112016040353747-pct00014
N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드
2. 로미뎁신, 그의 제약상 허용되는 염 포함.
Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93.
로미뎁신은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure 112016040353747-pct00015
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-에틸리덴-4,21-디(프로판-2-일)-2-옥사-12,13-디티아-5,8,20,23-테트라아자비시클로[8.7.6]트리코스-16-엔-3,6,9,19,22-펜톤
3. 파노비노스타트, 그의 제약상 허용되는 염을 포함. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007).
파노비노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure 112016040353747-pct00016
(2E)-N-히드록시-3-[4-({[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아크릴아미드
4. 발프로산, 그의 제약상 허용되는 염 포함. Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001).
발프로산은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure 112016040353747-pct00017
2-프로필펜탄산
5. 모세티노스타트 (MGCD0103), 그의 제약상 허용되는 염 포함. Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009).
모세티노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure 112016040353747-pct00018
N-(2-아미노페닐)-4-[[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]메틸] 벤즈아미드
이러한 HDAC 억제제의 추가의 예는 문헌 [Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116]에 포함되어 있다 (특히 하기 나타낸 바와 같은 상기 문헌의 표 3의 화합물).
Figure 112016040353747-pct00019
프로테아솜 억제제는 단백질, 예컨대 p53 단백질을 파괴하는 세포 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 약물이다. 여러 프로테아솜 억제제가 시판되거나 또는 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 프로테아솜 억제제는 하기를 포함한다:
1. 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®), 그의 제약상 허용되는 염 포함. Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11.
보르테조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00020
[(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산
2. 디술피람, 그의 제약상 허용되는 염 포함.
Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20.
디술피람은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00021
1,1',1",1"'-[디술판디일비스(카르보노티오일니트릴로)]테트라에탄
3. 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG), 그의 제약상 허용되는 염 포함. Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74.
에피갈로카테킨 갈레이트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00022
[(2R,3R)-5,7-디히드록시-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)크로만-3-일]3,4,5-트리히드록시벤조에이트
4. 살리노스포라미드 A, 그의 제약상 허용되는 염 포함. Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7.
살리노스포라미드 A는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00023
(4R,5S)-4-(2-클로로에틸)-1-((1S)-시클로헥스-2-에닐(히드록시)메틸)-5-메틸-6-옥사-2-아자비시클로3.2.0헵탄-3,7-디온
5. 카르필조밉, 그의 제약상 허용되는 염 포함. Kuhn DJ, et al., Blood, 2007, 110:3281-3290.
카르필조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00024
(S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)펜탄아미드
70 킬로달톤 열 쇼크 단백질 (Hsp70) 및 90 킬로달톤 열 쇼크 단백질 (Hsp90)은 편재적으로 발현되는 열 쇼크 단백질의 패밀리이다. Hsp70 및 Hsp90은 특정 암 유형에서 과다 발현된다. 여러 Hsp70 및 Hsp90 억제제가 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 Hsp70 및 Hsp90 억제제는 하기를 포함한다:
1. 17-AAG(겔다나마이신), 그의 제약상 허용되는 염 포함. Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32.
17-AAG(겔다나마이신)는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00025
17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신
2. 라디시콜, 그의 제약상 허용되는 염 포함. (Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)
라디시콜은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
Figure 112016040353747-pct00026
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-클로로-9,11-디히드록시-14-메틸-15,15a-디히드로-1aH-벤조[c]옥시레노[2,3-k][1]옥사시클로테트라데신-6,12(7H,14H)-디온
암 대사의 억제제 - 많은 종양 세포는 정상 조직의 대사와 현저하게 상이한 대사를 나타낸다. 예를 들어, 글루코스를 피루베이트로 전환시키는 대사 과정인 당분해의 속도는 증가되고, 생성된 피루베이트는 트리카르복실산 (TCA) 사이클을 통해 미토콘드리아에서 추가로 산화되기보다는 오히려 락테이트로 환원된다. 상기 효과는 심지어 호기성 조건 하에서도 종종 나타나며, 바르부르크(Warburg) 효과로 공지되어 있다.
근육 세포에서 발현되는 락테이트 데히드로게나제의 이소형인 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A)는 락테이트로의 피루베이트의 환원 (이는 이어서 세포 밖으로 유출될 수 있음)을 수행함으로써 종양 세포 대사에서 중추적 역할을 한다. 상기 효소는 많은 종양 유형에서 상향조절되는 것으로 밝혀진 바 있다. 바르부르크 효과에서 기재된 글루코스 대사의 변경은 암 세포의 성장 및 증식에 결정적이고, RNA-i를 사용하여 LDH-A를 녹다운시키는 것은 이종이식편 모델에서 세포 증식 및 종양 성장의 감소를 유발하는 것으로 밝혀진 바 있다.
D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, et al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
높은 수준의 지방산 신타제 (FAS)가 암 전구체 병변에서 발견된 바 있다. FAS의 약리학적 억제는 암 발병 및 유지 둘 다에 관여하는 핵심 종양유전자의 발현에 영향을 미친다.
Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038
LDH-A의 억제제 및 지방산 생합성의 억제제 (또는 FAS 억제제)를 포함하는 암 대사의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화합물 A 및 화합물 B, 및 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 MEK 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스 촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화합물 A 및 화합물 B, 및 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택된 항미세관제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 디테르페노이드이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 빈카 알칼로이드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화합물 A 및 화합물 B, 및 백금 배위 착물인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 파클리탁셀, 카르보플라틴 또는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 카르보플라틴이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또는 용매화물, 및 신호 전달 경로 억제제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 성장 인자 수용체 키나제 VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC, 또는 c-fms의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 세린/트레오닌 키나제 rafk, akt 또는 PKC-제타의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 키나제의 src 패밀리로부터 선택된 비-수용체 티로신 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 c-src의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 안드로겐 수용체의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 파르네실 트랜스퍼라제 및 게라닐게라닐 트랜스퍼라제의 억제제로부터 선택된 Ras 종양유전자의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 PI3K로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 이중 EGFr/erbB2 억제제, 예를 들어 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질) 옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐) 에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (하기 구조)이다:
Figure 112016040353747-pct00027
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물, 및 세포 주기 신호전달 억제제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 세포 주기 신호전달 억제제는 CDK2, CDK4 또는 CDK6의 억제제이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
적합하게는, 본 발명은 각각의 Raf, Ras, MEK 및/또는 PI3K/Pten 신호전달 경로의 개별 성분을 나타내는 다양한 유전자 또는 단백질에 대한 야생형 또는 돌연변이체인 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이는 RAF에 대한 돌연변이체, RAS에 대한 야생형, MEK에 대한 야생형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형; RAF에 대한 돌연변이체, RAS에 대한 돌연변이체, MEK에 대한 야생형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형; RAF에 대한 돌연변이체, RAS에 대한 돌연변이체, MEK에 대한 돌연변이체 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형; 및 RAF에 대한 돌연변이체, RAS에 대한 야생형, MEK에 대한 돌연변이체 및 야생형 PI3K/PTEN인 암을 갖는 환자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
관련 기술분야에서 이해되는 바와 같은 용어 "야생형"은 유전자 변형이 없는 천연 집단에서 발생하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 또한 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, "돌연변이체"는 각각 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 상응하는 아미노산 또는 핵산과 비교하여 아미노산 또는 핵산에 적어도 1개의 변형을 갖는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 용어 돌연변이체에는 가장 일반적으로 발견되는 (야생형) 핵산 가닥과 비교하여 핵산 가닥의 서열에 단일 염기 쌍 차이가 존재하는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 포함된다.
Raf, Ras, MEK에 대한 야생형 또는 돌연변이체, 또는 PI3K/Pten에 대한 돌연변이체인 암은 공지된 방법에 의해 확인된다. 예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 종양 세포는 DNA 증폭 및 서열분석 기술, DNA 및 RNA 검출 기술, 예컨대 비제한적으로 각각 노던 및 서던 블롯, 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술에 의해 확인될 수 있다. 야생형 및 돌연변이 폴리펩티드는 면역진단 기술, 예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯 또는 면역세포화학을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 기술에 의해 검출될 수 있다. 적합하게는, 가피로인산분해-활성화 중합 (PAP) 및/또는 PCR 방법이 사용될 수 있다. Liu, Q et al.; Human Mutation 23:426-436 (2004).
암이 어디까지 확산되었는지를 결정하기 위한 가장 통상적인 시스템은 4-병기 종양/림프절/전이 시스템이다. 양측 고환절제술, 에스트로겐 요법, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제 요법, 항안드로겐 요법, 안드로겐 박탈 요법 및 항부신 요법을 포함하는 여러 다양한 호르몬 접근법이 다양한 병기의 전립선암의 관리에 사용된다. 근치적 전립선절제술은 건강이 우수하며 외과적 개입을 선택한, 전립선에 국한된 종양 (I기 및 II기)을 갖는 환자에 대해 통상적으로 지시된다. 근치적 전립선절제술에 대해 부족한 의학 후보로 간주되며 I기, II기 및 III기의 병리학적 진단으로 확인된 환자는 방사선 요법에 대한 후보이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 근치적 전립선절제술, 방사선 요법, 양측 고환절제술, 에스트로겐 요법, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제 요법, 항안드로겐 요법, 안드로겐 박탈 요법 및/또는 항부신 요법을 포함하는 전립선암 치료 요법과 조합될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조합물은 하기 기재된 바와 같은 공지된 절차에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적 특성에 대해 시험된다.
적합하게는, 본 발명의 조합물은, 일반적으로 하기 조합 세포 증식 검정에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적 특성에 대해 시험된다. 세포를 96 또는 384-웰 플레이트에서 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된, 각각의 세포 유형에 적절한 배양 배지에 500-5000개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션한다. 세포를 96-웰 플레이트 상에서 화합물 A (조합물에 따라 0.1-30 μM로부터 출발하여 3배 희석의 8개 희석물 (화합물이 부재하는 것 포함))로 좌측으로부터 우측으로 격자 방식으로 처리하고, 또한 96-웰 플레이트 상에서 화합물 B (조합물에 따라 1-30 μM로부터 출발하여 3배 희석의 8개 희석물 (화합물이 부재하는 것 포함))로 상부로부터 하부로 처리하고, 상기와 같이 추가로 72시간 동안 인큐베이션한다. 임의적인 추가의 항신생물제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 시차를 두는 방식으로 첨가되고, 인큐베이션 시간은 7일까지 연장될 수 있다. 세포 성장을 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 시약을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 측정하고, 신호를 발광 모드에 대해 세팅된 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision)™ 판독기 상에서 0.5-초 판독으로 판독한다. 데이터를 하기 기재된 바와 같이 분석한다.
결과를 대조군 (비처리 세포)의 백분율로 표현하고, 다양한 농도의 각각의 단일 작용제에 대한 신호에서의 감소를 각각의 단일 작용제 농도의 조합물 처리와 비교한다. 대안적으로, 결과를 t=0 값의 백분율로 표현하고, 화합물(들) 농도에 대해 플롯팅한다. t=0 값을 100%로 정규화하며, 이는 화합물 첨가 시점에 존재하는 세포의 수를 나타낸다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 소프트웨어용 IDBS XL피트 플러그-인(IDBS XLfit plug-in)을 사용한, 농도에 대한 세포 생존율의 4- 또는 6-파라미터 곡선 피트를 사용하여 세포 성장의 50% 억제에 요구되는 농도 (gIC50)를 결정함으로써, 각각의 화합물 및/또는 화합물 조합물에 대한 세포 반응을 결정한다. 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 값을 차감하여 배경 보정을 수행한다. 각각의 약물 조합물에 대해, 조합 지수 (CI), 최고 단일 작용제 대비 초과 (EOHSA) 및 블리스 대비 초과 (EOBliss)를 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 to 55; 및 Berenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335]에 기재된 방법에 따라 계산한다.
검정
화합물 A: 엔잘루타미드
화합물 B: 아푸레세르팁 (AKT 억제제)
방법:
세포 증식 검정: 안드로겐-의존성 전립선암 세포주, LNCaP를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 24시간 동안 10% 목탄-스트리핑 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배양 배지 중에서 웰당 1,000개 세포의 밀도로 성장시켰다. 세포를 합성 안드로겐 (R1881, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미주리주 세인트 루이스)의 존재 하에 다양한 농도의 화합물 A 또는 B 단독 및 조합물로 처리하였다. 7일 후, 총 세포 ATP를 엔비전 플레이트 판독기 상에서 셀타이터-글로 발광 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)을 사용하여 측정하였다. 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 배경 카운트를 차감하고, 데이터를 DMSO-처리된 대조군 세포의 백분율로 제시하였다.
세포 신호전달에 대한 효과 (이뮤노블롯 검정): LNCaP 세포를 6-웰 조직 배양 플레이트에서 48시간 동안 10% 목탄-스트리핑 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배양 배지 중에서 웰당 500,000개 세포의 밀도로 성장시켰다. 세포를 6시간 동안 나타낸 화합물로 처리하고, PBS로 세척하고, 전세포 용해물을 RIPA 완충제 (테크노바(Teknova), 캘리포니아주 홀리스터) 중에서 제조하였다. 세포 용해물을 20,000 상대 원심력, 4℃에서 원심분리에 의해 정화하고, 단백질을 BCA 단백질 검정 키트 (피어스(Pierce), 일리노이주 록포드)를 사용하여 정량화하였다. 동등량의 단백질 용해물을 4-12% 비스-트리스 폴리아크릴아미드 겔 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 사용하여 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 옮기고, 총 및 포스포-AKT, 포스포-PRAS40, 총 및 포스포-S6, 안드로겐 수용체, 및 FKBP5에 대한 항체와 함께 인큐베이션하였다. 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 블롯을 세척하고, IRDye-800 항-마우스 또는 IRDye-680 항-토끼 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 철저한 세척 후, 블롯을 적외선 영상화 시스템 (LI-COR)을 사용하여 분석하였다.
발광 카스파제 3/7 검정: 종양 세포를 96-웰 백색 조직 배양 플레이트에서 100 μL 성장 배지 (10% FBS를 함유하는 배지) 또는 CSS 배지 (10% 목탄 스트리핑 소 태아 혈청을 함유하는 배지) 중에 시딩하였다. LNCaP 세포를 웰당 1,000개 세포의 밀도로 시딩하였고, 반면에 VCaP 세포를 웰당 7,500개 세포로 시딩하였다. 플레이팅 대략 24시간 후, 세포의 2중 또는 3중 플레이트를 발광 카스파제-3/7 및 CTG 판독 둘 다를 위해 나타낸 화합물로 처리하였다. 5일의 인큐베이션 종료 시점에, 플레이트의 절반을 용해시키고, 카스파제-3/7 활성을 카스파제-글로(Caspase-Glo)® 3/7 검정 (프로메가)을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 측정하였다. 간략하게, 카스파제-글로 시약을 각각의 플레이트에 첨가하고, 적어도 45분 동안 인큐베이션하고, 발광 신호를 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision Multilabel Plate Reader) 상에서 0.1초 통합 시간으로 판독하였다. 나머지 플레이트를 용해시키고, ATP 수준을 CTG 검정을 사용하여 측정하였다. 카스파제-3/7 신호를 ATP 신호에 대해 정규화하였다. 정규화된 값을 대조군 웰의 백분율로 표현하였다.
결과:
세포 증식 검정: LNCaP 전립선암 세포는 안드로겐 수용체 양성이며, 세포 성장에 대해 안드로겐에 의존한다. 세포를 목탄-스트리핑 혈청 중에서 성장시켜 혈청으로부터 잠재적 안드로겐을 고갈시켰다. 이들 조건 하에, 세포 성장은 외인성 안드로겐 (예를 들어, R1881)에 의존한다. 합성 안드로겐 (0.1 nM R1881)의 존재 하에, LNCaP 세포 성장은 안드로겐 수용체 길항제, 화합물 A에 의해 농도-의존성 방식으로 억제되었다. 유사하게, 화합물 B가 또한 이들 조건 하에 LNCaP 세포의 성장을 억제하였다. LNCaP 세포를 화합물 둘 다로 병용 처리한 경우에, 상가적 항증식 효과가 있었다 (도 1).
세포 신호전달에 대한 효과: LNCaP 세포를, 모두 0.1 nM 합성 안드로겐 (R1881)의 존재 하에 화합물 B (100 또는 300 nM) 단독으로 또는 화합물 A (3 uM) 의 존재 하에 처리하였다. 화합물 B는 AKT 하류 기질 포스포-PRAS40 및 포스포-S6을 억제하였으며, 이는 화합물 B에 대해 사용된 농도에서 세포의 AKT 키나제 활성의 억제를 시사한다. ATP-경쟁적 AKT 억제제에 대해 이전에 공개된 보고와 일치하게 (Rhodes et al., 2008), 화합물 B의 단독 처리 또는 화합물 A의 존재 하에서의 처리는 포스포-AKT (T308)를 증가시켰다. 상기 시점 (6시간)에 안드로겐 수용체 수준 또는 그의 표적 유전자 (FKBP5) 발현에 대한 화합물 B의 어떠한 유의한 효과도 없었다. (도 2)
카스파제 3/7 활성에 대한 효과: 아폽토시스의 마커인 카스파제 3/7 활성을 화합물 A (10 uM), 화합물 B (1 uM) 또는 둘 다로 처리한 LNCaP 및 VCaP 세포에서 발광 카스파제 3/7 검정을 사용하여 측정하였다. 카스파제 3/7 활성을 정규화하고, 비처리된 대조군 샘플의 백분율로 플롯팅하였다. 2회의 독립적 실험 (N=1, N=2)에 대한 데이터를 제시하고, 중복 처리로부터의 평균 ± std dev를 나타내었다. LNCaP 세포에서, 화합물 A로의 처리 5일 후에 카스파제 3/7 활성의 어떠한 유도도 없었다. 그러나, 화합물 A 처리는 성장 배지 뿐만 아니라 목탄 스트리핑 혈청을 함유하는 배지 둘 다에서 카스파제 3/7 활성의 강한 유도를 일으켰다 (도 3A). 또한, 화합물 A 및 B로의 LNCaP 세포의 공-처리는 화합물 B 단독에 의해 관찰된 카스파제 3/7 유도의 강화를 나타내었다 (도 3A). VCaP 세포에서, 화합물 A로의 처리는 카스파제 3/7 활성를 유도한 반면 (성장 배지에서 2배, CSS 배지에서 11배), 화합물 B 단독으로의 처리는 성장 배지에서는 강한 유도를 가졌지만 목탄 스트리핑 혈청을 함유하는 배지에서는 그렇지 않았다. 화합물 B 및 화합물 A의 조합물은 어느 하나의 단일 작용제에 의해 관찰된 것에 비해 카스파제 3/7 활성을 추가로 증가시켰다 (도 3B).
참고문헌:
1. Rhodes N, Heerding DA, Duckett DR, Eberwein DJ, Knick VB, Lansing TJ, et al. Characterization of an AKT kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res 2008; 68: 2366-74.
본 발명의 조합물이 상기 검정에서 활성이기 때문에, 이들은 암을 치료하는데 유리한 치료적 유용성을 나타낸다.
적합하게는, 본 발명은 전립선암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염 및 임의적인 추가의 항신생물제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 암을 치료하는데 사용하기 위한, 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염 및 임의적인 추가의 항신생물제를 포함하는 조합 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 의약의 제조에서의, 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염을 포함하는 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염을 포함하는 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 히드로클로라이드 염 및 임의적인 추가의 항신생물제의 조합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
하기 실시예는 단지 예시를 위해 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실험 세부사항
실시예 1 - 캡슐 조성물
하기 표 I에 제시된 비율의 성분을 표준 2 피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 본 발명의 조합물을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조하였다.
<표 I>
Figure 112016040353747-pct00028
실시예 2 - 캡슐 조성물
하기 표 II에 제시된 비율의 성분을 표준 2 피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 본 발명의 화합물 중 1종을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조하였다.
<표 II>
Figure 112016040353747-pct00029
실시예 3 - 캡슐 조성물
하기 표 III에 제시된 비율의 성분을 표준 2 피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 본 발명의 화합물 중 1종을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조하였다.
<표 III>
Figure 112016040353747-pct00030
실시예 4 - 정제 조성물
하기 표 IV에 제시된 바와 같은 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 화합물들을 10% 젤라틴 용액과 제시된 비율로 혼합하고, 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합한 다음, 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.
<표 IV>
Figure 112016040353747-pct00031
실시예 5 - 정제 조성물
하기 표 V에 제시된 바와 같은 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 화합물 중 1종을 10% 젤라틴 용액과 제시된 비율로 혼합하고, 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합한 다음, 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.
<표 V>
Figure 112016040353747-pct00032
실시예 6 - 정제 조성물
하기 표 VI에 제시된 바와 같은 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 화합물 중 1종을 10% 젤라틴 용액과 제시된 비율로 혼합하고, 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합한 다음, 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.
<표 VI>
Figure 112016040353747-pct00033
실시예 7 - 주사가능한 비경구 조성물
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 1.5 중량%의 (화합물 A) 및 (화합물 B)를 교반함으로써 본 발명의 조합물을 투여하기 위한 주사가능한 형태를 제조하였다.
실시예 8 - 주사가능한 비경구 조성물
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 1.5 중량%의 (화합물 A)를 교반함으로써 본 발명의 조합물의 화합물을 투여하기 위한 주사가능한 형태를 제조하였다.
실시예 9 - 주사가능한 비경구 조성물
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 1.5 중량%의 (화합물 B)를 교반함으로써 본 발명의 조합물의 화합물을 투여하기 위한 주사가능한 형태를 제조하였다.
실시예 10 - 액체-충전된 연질 젤라틴 캡슐 조성물
화합물 A 40 mg을 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드 중의 용액으로서 연질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 본 발명의 조합물의 화합물을 투여하기 위한 젤라틴 캡슐 형태를 제조하였다. 불활성 성분은 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 젤라틴, 소르비톨 소르비탄 용액, 글리세린, 정제수, 이산화티타늄 및 블랙 산화철이다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 상기 예시되어 있으나, 본 발명은 본원에 개시된 정밀한 지침에 제한되지 않으며 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리를 보유한다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (53)

  1. (i) 하기 구조 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    <화학식 I>

    및
    (ii) 하기 구조 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    <화학식 II>
    Figure 112017077372446-pct00035

    을 포함하는, 전립선암 치료를 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 구조 I의 화합물이 유리 화합물의 형태인 제약 조성물.
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